KR20210041810A

KR20210041810A - 폴리디옥사논계 필러용 미립구 및 이의 제조방법

Info

Publication number: KR20210041810A
Application number: KR1020190124485A
Authority: KR
Inventors: 허수진; 안상국; 김영하; 백명현
Original assignee: 주식회사 메타바이오메드
Priority date: 2019-10-08
Filing date: 2019-10-08
Publication date: 2021-04-16
Also published as: KR102381291B1

Abstract

본 발명은 PDO 고분자를 밀폐용기 내에 수용되는 클로로포름에 넣고 가압상태에서 가열하여 용액을 제조하는 공정과 제조된 용액을 계면활성제가 포함된 물에 유화시킴으로써 제조되는 폴리디옥사논계 필러용 미립구 및 이의 제조방법이 개시된다. 본 발명의 일 실시예에 따른 폴리디옥사논계 필러용 미립구 및 이의 제조방법은, PDO 고분자(10)를 클로로포름(20)이 수용되는 밀폐용기(1) 내에 투입하여 가압 가열 및 교반하여 PDO 용액(30)을 제조하는 PDO 용액 제조 단계; PDO 용액(30)을 계면활성제 수용액(40)이 수용되는 교반용기(4) 내에 투입한 후, 교반용기(4) 내에 구비되는 교반장치(5)로 교반하여 수중유적형의 고분자-클로로포름 분산액을 제조하며, 고분자-클로로포름 분산액을 증발시켜 PDO 미립구(50)를 제조하는 PDO 미립구 제조 단계; 및 PDO 미립구(50)를 증류수로 세척한 후, 건조장치(6)에 투입하여 완전 건조시키는 PDO 미립구 건조 단계;를 포함한다.

Description

폴리디옥사논계 필러용 미립구 및 이의 제조방법{Microspheres for polydioxanone fillers and preparation method thereof}

본 발명은 폴리디옥사논(polydioxanone, PDO)계 필러용 미립구 및 이의 제조방법에 관한 것으로, 보다 자세하게는 PDO 고분자를 밀폐용기 내에 수용되는 클로로포름(chloroform)에 넣고 가압상태에서 가열하여 용액을 제조하는 공정과 제조된 용액을 계면활성제가 포함된 물에 유화시킴으로써 제조되는 폴리디옥사논계 필러용 미립구 및 이의 제조방법에 관한 것이다.

주름을 치료하고 탄력있는 피부로 보이게 하기 위해서는 피하에 미립구(microsphere)를 주입한 부위에 콜라겐 생성을 유도하는 필러가 효과적이다.

기존의 히알루론산(hyaluronic acid, HA) 필러는 생체적합성이 우수하나, 체내에서 빠르게 분해되기 때문에 유지기간이 짧아 화학적 가교(crosslinking)이 필요하다.

이러한 히알루론산 필러의 단점을 보완하기 위하여, 생분해성 합성고분자로 제조된 필러들이 상품화되고 있다. 이러한 생분해성 고분파 필러로는 폴리락타이드(polylactide, PLA)계 스컬프트라(Sculptra)와 폴리카프로락톤(Polycaprolactone, PCL)계 엘란세(Ellanse)가 있다. 대한민국공개특허 제10-2010-0065309호, "폴리카프로락톤을 포함하는 마이크로입자들 및 그것의 용도"에는 PCL계 마이크로입자의 제조방법과 얻어진 마이크로입자의 피부 조직 결손 치료 등의 다양한 용도가 제시되어 있다.

그러나 PLA계 및 PCL계 고분자는 분해가 너무 느려 피하에 주입한 후 콜라겐 생성까지 오랜 시간이 걸린다는 문제점이 있다. 즉, PLA는 질량이 분해되는데 2년 이상 소요되고, PCL은 더 오래 걸린다.(참고문헌: Recent Developments in Ring Opening Polymerization of Lactones for Biomedical Applications, A. Albertsson, Biomacromolecules 4, 1466-1486 (2003))

PDO는 물성과 생체적합성이 우수한 분해성 고분자로서, 체내흡수성 봉합사 및 수술용 클립 등으로 사용되고 있다. PDO는 체내에서 강도가 약 6주 유지되고, 질량이 6개월 간 지속된다는 점에서 피하에 주입하는 주름제거용 필러로서 유용하다.

PLA와 PCL이 클로로포름, 톨루엔, 아세톤 등 일반 유기용매에 쉽게 용해되는데 반하여, PDO는 이러한 용매에 용해되지 않으므로 미립구로 제조하기가 매우 어렵다. PDO를 용해하는 특수한 용매로서는 HFIP(hexafluorisopropanol), trifluoracetic acid(TFA)와 같은 과불소화 용매 및 1,1,2,2,-tetrachloroethane (T4CE)과 같은 염소화 용매들이 있다.

그러나, HFIP와 TFA는 인체조직 및 장기를 부식시키는 맹독성 용매이므로 (참고문헌: 각각 Sigma-Aldrich사의 물질안전보건자료(safety data sheet)), 생산작업자의 안전이 보장되지 않는 치명적인 문제점이 있다. 또한, T4CE는 급성 독성은 약하지만 발암성이다. (참고문헌: Chlorinated volatile organic compounds (Cl-VOCs) in environment-sources, potential human health impacts, and current remediation technologies, B. Huanga, Environment International 71, 118-138 (2014)).

한편, PDO 고분자에 대한 종래기술로는 대한민국등록특허 제10-1501217호, "필러용 폴리디욱사논 입자의 제조방법"이 개시된 바 있다. 이러한 종래기술은 피부조직의 재생을 위한 주사제로 유용하게 사용될 수 있는 폴리디옥사논 입자를 제조하기 위해 과불소알콜(hexafluorisopropanol)에 용해된 폴리디옥사논 용액을 폴리에틸렌옥사이드-폴리프로필렌옥사이드-폴리에틸렌옥사이드 삼원 공중합체가 포함된 고분자 유화용액에 일정 비율로 혼합하여 폴리디옥사논 입자를 생성시킨 후에, 숙성 및 세척을 통해 회수하는 과정이 포함된 폴리디옥사논 입자의 제조방법으로서, PDO 고분자를 hexafluorisopropanol(HFIP)에 용해한 후, 계면활성제가 포함된 물에 유화시켜 미립구를 제조하는 방법이 개시된다. 그러나 HFIP는 인체조직 및 장기를 부식시키는 맹독성 용매로서 인체에 유해하여 생산 현장에서 사용하기 어려운 문제점이 있다.

따라서, 종래의 HFIP, TFA, T4CE 등과 달리 인체조직 및 장기를 부식시키지 않고 발암성이 없는 저독성 용매에 PDO 고분자를 용해한 후, 계면활성제가 포함된 물에 유화시켜 제조되는 폴리디옥사논계 필러용 미립구와 상기 폴리디옥사논계 필러용 미립구를 제조할 수 있는 제조방법이 필요한 실정이다.

대한민국공개특허 제10-2010-0065309호 대한민국등록특허 제10-1501217호

본 발명은 상기와 같은 문제점을 해결하기 위해 안출된 것으로서, PDO 고분자를 밀폐용기 내에 수용되는 미국약전에 2등급 용매로 규정되어 저독성 용매인 클로로포름에 넣고, 가압상태에서 가열하여 용액을 제조하는 공정과 제조된 용액을 계면활성제가 포함된 물에 유화시킴으로써 제조되는 폴리디옥사논계 필러용 미립구 및 이의 제조방법을 제공하는데 그 목적이 있습니다.

그리고 본 발명은 폴리디옥사논계 필러용 미립구를 동결건조하여 입자의 분산도가 좋고, 특히 표면이 윤활한 구형의 폴리디옥사논계 필러용 미립구 및 이의 제조방법을 제공하는데 그 목적이 있습니다.

또한, 본 발명은 입자의 크기가 작고 흐름성이 좋아 25G(외경 0.508 mm) 이상의 가느다란 주사바늘로 주사가 가능하여 환자가 느끼는 통증과 이물감을 최소화할 수 있으며, 입자의 분산도가 좋고 표면이 윤활한 구형의 폴리디옥사논계 필러용 미립구 및 이의 제조방법을 제공하는데 그 목적이 있습니다.

한편, 본 발명에서 이루고자 하는 기술적 과제는 이상에서 언급한 기술적 과제들로 제한되지 않으며, 언급하지 않은 또 다른 기술적 과제들은 아래의 기재로부터 본 발명이 속하는 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자에게 명확하게 이해될 수 있을 것이다.

상기와 같은 목적을 달성하기 위한 기술적 방법으로서, 본 발명의 일 실시예에 따른 폴리디옥사논계 필러용 미립구 제조방법은, PDO 고분자(10)를 클로로포름(20)이 수용되는 밀폐용기(1) 내에 투입하여 가압 가열 및 교반하여 PDO 용액(30)을 제조하는 PDO 용액 제조 단계; PDO 용액(30)을 계면활성제 수용액(40)이 수용되는 교반용기(4) 내에 투입한 후, 교반용기(4) 내에 구비되는 교반장치(5)로 교반하여 수중유적형의 고분자-클로로포름 분산액을 제조하며, 고분자-클로로포름 분산액을 증발시켜 PDO 미립구(50)를 제조하는 PDO 미립구 제조 단계; 및 PDO 미립구(50)를 증류수로 세척한 후, 건조장치(6)에 투입하여 완전 건조시키는 PDO 미립구 건조 단계;를 포함한다.

그리고 PDO 용액 제조 단계는, PDO 고분자(10)를 클로로포름(20)에 4~12 % wt/v의 농도로 투입한다.

또한, PDO 용액 제조 단계는, PDO 용액(30)을 가압 가열하기 위한 온도 범위는 70~112 ℃이며, 압력 범위는 1.4~4.2 atm이다.

그리고 PDO 미립구 제조 단계는, 계면활성제 수용액(40)의 농도가 0.8~1.5 % wt/v이다.

또한, 계면활성제는, 폴리비닐알콜계, 폴리비닐피롤리돈계, 폴리에틸렌옥사이드-폴리프로필렌옥사이드-폴리에틸렌옥사이드계, 폴리옥시에틸렌알킬에테르계, 폴리옥시에틸렌알킬페닐에테르계의 비이온성 계면활성제; 알킬벤젠설폰산계, 알킬황산에스테르염계의 음이온형 계면활성제; 테트라알킬암모늄염계, 트리알킬벤질암모늄염계의 양이온형 계면활성제; 알지네이트, 알킬셀루로즈와 같은 다당류계 계면활성제; 중에서 선택 사용된다.

그리고 PDO 미립구 제조 단계는, 계면활성제로서 폴리비닐알콜계를 사용한다.

또한, PDO 미립구 제조 단계는, PDO 미립구(50)의 크기는 PDO 고분자(10)의 농도, 계면활성제 수용액(40)의 농도 및 교반장치(5)의 교반속도에 따라 10~100 um 내에서 변경된다.

그리고 PDO 미립구 건조 단계는, 건조장치(6)가 완전 건조 방식별로 PDO 미립구(50)의 입자 표면과 입자의 분산도가 달라지도록, PDO 미립구(50)를 트레이 건조, 트레이 감압 건조, 동결건조 중 적어도 하나의 건조 방식으로 완전 건조시킨다.

본 발명의 일 실시예에 따르면, PDO 고분자를 인체조직 및 장기를 부식시키지는 HFIP 용매 대신에 저독성 용매인 클로로포름에 용해시켜 PDO 미립구(폴리디옥사논계 필러용 미립구)를 제조할 수 있다는 점에서, 사용자의 편의성을 향상시킬 수 있다.

그리고 본 발명의 일 실시예에 따르면, 폴리디옥사논계 필러용 미립구 제조방법을 통해 제조된 PDO 미립구는 입자의 크기가 작고 흐름성이 좋아 25G 이상의 가느다란 주사바늘로 주사가 가능하여 환자가 느끼는 통증과 이물감을 최소화할 수 있다.

한편, 본 발명에서 얻을 수 있는 효과들은 이상에서 언급한 효과들로 제한되지 않으며, 언급하지 않은 또 다른 효과들은 아래의 기재로부터 본 발명이 속하는 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자에게 명확하게 이해될 수 있을 것이다.

도 1은 본 발명의 일 실시예에 따른 폴리디옥사논계 필러용 미립구 제조방법의 과정을 나타내는 흐름도이다.
도 2는 PDO 용액 제조 단계의 세부 과정을 나타내는 흐름도이다.
도 3은 PDO 용액 제조 단계의 세부 과정을 나타내는 모식도이다.
도 4는 PDO 미립구 제조 단계의 세부 과정을 나타내는 흐름도이다.
도 5는 PDO 미립구 제조 단계의 세부 과정을 나타내는 모식도이다.
도 6은 PDO 미립구 건조 단계의 세부 과정을 나타내는 흐름도이다.
도 7은 건조된 PDO 미립구를 확대한 이미지이다.
도 8은 건조장치의 건조 방식을 나타내는 블록도이다.
도 9는 건조 방식별로 건조된 PDO 미립구 입자의 형상을 나타내는 이미지이다.

이하에서는, 첨부한 도면을 참고로 하여 본 발명의 실시 예에 대하여 본 발명이 속하는 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자가 용이하게 실시할 수 있도록 상세히 설명한다. 그러나 본 발명에 관한 설명은 구조적 내지 기능적 설명을 위한 실시 예에 불과하므로, 본 발명의 권리범위는 본문에 설명된 실시 예에 의하여 제한되는 것으로 해석되어서는 아니 된다. 즉, 실시 예는 다양한 변경이 가능하고 여러 가지 형태를 가질 수 있으므로 본 발명의 권리범위는 기술적 사상을 실현할 수 있는 균등물들을 포함하는 것으로 이해되어야 한다. 또한, 본 발명에서 제시된 목적 또는 효과는 특정 실시예가 이를 전부 포함하여야 한다거나 그러한 효과만을 포함하여야 한다는 의미는 아니므로, 본 발명의 권리범위는 이에 의하여 제한되는 것으로 이해되어서는 아니 될 것이다.

본 발명에서 서술되는 용어의 의미는 다음과 같이 이해되어야 할 것이다.

"제1", "제2" 등의 용어는 하나의 구성요소를 다른 구성요소로부터 구별하기 위한 것으로, 이들 용어들에 의해 권리범위가 한정되어서는 아니 된다. 예를 들어, 제1 구성요소는 제2 구성요소로 명명될 수 있고, 유사하게 제2 구성요소도 제1 구성요소로 명명될 수 있다. 어떤 구성요소가 다른 구성요소에 "연결되어" 있다고 언급된 때에는, 그 다른 구성요소에 직접적으로 연결될 수도 있지만, 중간에 다른 구성요소가 존재할 수도 있다고 이해되어야 할 것이다. 반면에, 어떤 구성요소가 다른 구성요소에 "직접 연결되어" 있다고 언급된 때에는 중간에 다른 구성요소가 존재하지 않는 것으로 이해되어야 할 것이다. 한편, 구성요소들 간의 관계를 설명하는 다른 표현들, 즉 "~사이에"와 "바로 ~사이에" 또는 "~에 이웃하는"과 "~에 직접 이웃하는" 등도 마찬가지로 해석되어야 한다.

단수의 표현은 문맥상 명백하게 다르게 뜻하지 않는 한 복수의 표현을 포함하는 것으로 이해되어야 하고, "포함하다" 또는 "가지다" 등의 용어는 설시된 특징, 숫자, 단계, 동작, 구성요소, 부분품 또는 이들을 조합한 것이 존재함을 지정하려는 것이며, 하나 또는 그 이상의 다른 특징이나 숫자, 단계, 동작, 구성요소, 부분품 또는 이들을 조합한 것들의 존재 또는 부가 가능성을 미리 배제하지 않는 것으로 이해되어야 한다.

여기서 사용되는 모든 용어들은 다르게 정의되지 않는 한, 본 발명이 속하는 분야에서 통상의 지식을 가진 자에 의해 일반적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 가진다. 일반적으로 사용되는 사전에 정의되어 있는 용어들은 관련 기술의 문맥상 가지는 의미와 일치하는 것으로 해석되어야 하며, 본 발명에서 명백하게 정의하지 않는 한 이상적이거나 과도하게 형식적인 의미를 지니는 것으로 해석될 수 없다.

<폴리디옥사논계 필러용 미립구 제조방법>

이하에서는, 첨부된 도면들을 참조하여 본 발명의 일 실시예에 따른 폴리디옥사논계 필러용 미립구 제조방법에 대해 자세히 설명하도록 하겠다.

도 1은 본 발명의 일 실시예에 따른 폴리디옥사논계 필러용 미립구 제조방법의 과정을 나타내는 흐름도이며, 도 2는 PDO 용액 제조 단계의 세부 과정을 나타내는 흐름도이고, 도 3은 PDO 용액 제조 단계의 세부 과정을 나타내는 모식도이며, 도 4는 PDO 미립구 제조 단계의 세부 과정을 나타내는 흐름도이고, 도 5는 PDO 미립구 제조 단계의 세부 과정을 나타내는 모식도이며, 도 6은 PDO 미립구 건조 단계의 세부 과정을 나타내는 흐름도이고, 도 7은 건조된 PDO 미립구를 확대한 이미지이며, 도 8은 건조장치의 건조 방식을 나타내는 블록도이고, 도 9는 건조 방식별로 건조된 PDO 미립구 입자의 형상을 나타내는 이미지이다.

본 발명의 일 실시예에 따른 폴리디옥사논계 필러용 미립구 제조방법은 먼저, 폴리디옥사논계 필러용 미립구(이하에서는, "PDO 미립구"라 한다.)를 제조하기 위한 PDO 용액(30)을 제조한다(S10). 이러한 PDO 용액(30)을 제조하는 단계(S10)는 도 2 내지 도 3에 도시된 바와 같이 세부 과정으로 나누어진다.

구체적으로, PDO 용액(30)을 제조하는 단계(S10)는 PDO 고분자(10)를 클로로포름(20)이 수용되는 밀폐용기(1) 내에 투입하며(S11), PDO 고분자(10)와 클로로포름(20)이 혼합되는 PDO 용액(30)을 가압 가열 및 교반한다(S12). 여기서, PDO 용액(30)은 상기의 가압 가열 및 교반을 통해 최종적으로 제조되는 것이다.

또한, 클로로포름(20)은 미국약전에 2등급 용매로 규정되어 저독성 용매로서 본 발명에 적합한 용매이다.(참고문헌: 미국약전(United States Pharmacopeia) 40 Chemical Tests <467>. Residual Solvents)

PDO 고분자(10)를 클로로포름(20)이 수용되는 밀폐용기(1) 내에 투입하는 단계(S11)에서는, PDO 고분자(10)가 클로로포름(20)에 1~30% wt/v의 농도로 투입된다. 다만, PDO 고분자(10)는 농도가 15% wt/v 이상이면 용액의 점도가 너무 커지기 때문에, 바람직하게는 클로로포름(20)에 4~12% wt/v의 농도로 투입될 수 있다.

PDO 고분자(10)와 클로로포름(20)이 혼합되는 PDO 용액(30)을 가압 가열 및 교반하는 단계(S12)에서는, PDO 용액(30)을 가압 가열하기 위한 온도 범위가 상온(20±5 ℃)~135 ℃로 설정되며, 적절한 PDO 용액(30)을 획득하기 위해 더 바람직한 PDO 용액(30)의 가압 가열 온도 범위가 70~112 ℃로 설정될 수 있다. 그리고 PDO 용액(30)을 가압 가열하기 위한 압력 범위가 상압(약 1기압)~7 atm으로 설정되며, 적절한 PDO 용액(30)을 획득하기 위해 더 바람직한 PDO 용액(30)의 압력 범위가 1.4~4.2 atm으로 설정될 수 있다.

PDO 고분자(10)의 가압 가열 및 교반 단계(S12)가 종료된 후, PDO 용액(30)으로부터 PDO 미립구(50)를 제조한다(S20). 이러한 PDO 미립구 제조 단계(S20)는 도 4 내지 도 5에 도시된 바와 같이 세부 과정으로 나누어진다.

구체적으로, PDO 미립구 제조 단계(S20)는 PDO 용액(30)을 계면활성제 수용액(40)이 수용되는 교반용기(4) 내에 투입하며(S21), PDO 용액(30)과 계면활성제 수용액(40)을 교반용기(4) 내에 위치되는 교반장치(5)의 교반익을 이용하여 교반한다(S22). 여기에 사용되는 계면활성제로는 폴리비닐알콜계, 폴리비닐피롤리돈계, 폴리에틸렌옥사이드-폴리프로필렌옥사이드-폴리에틸렌옥사이드계, 폴리옥시에틸렌알킬에테르계, 폴리옥시에틸렌알킬페닐에테르계의 비이온성 계면활성제; 알킬벤젠설폰산계, 알킬황산에스테르염계의 음이온형 계면활성제; 테트라알킬암모늄염계, 트리알킬벤질암모늄염계의 양이온형 계면활성제; 알지네이트, 알킬셀루로즈와 같은 다당류계 계면활성제; 중에서 선택 사용될 수 있다. 이 중에서 폴리비닐알콜이 미립구를 안정시키는 효과가 제일 우월하므로, 계면활성제로 선택 사용되는 것이 바람직할 것이다.

그리고 PDO 용액(30)을 계면활성제 수용액(40)이 수용되는 교반용기(4) 내에 투입하는 단계(S21)에서, 계면활성제 수용액(40)은 농도가 0.3~5 % wt/v 인 상태로 교반용기(4) 내에 투입된다. 다만, PDO 용액(30)이 계면활성제 수용액(40)에 의해 과하게 희석되는 것을 방지하기 위한 더 바람직한 계면활성제 수용액(40)의 농도는 0.8~1.5 % wt/v 일 수 있다.

PDO 용액(30)과 계면활성제 수용액(40)이 교반되는 단계(S22)가 이루어지게 되면, 교반용기(4) 내에는 교반에 의한 수중유적형(oil-in-water type)의 고분자-클로로포름 분산액이 제조된다(S23). 여기서, 수중유적형이라 함은 물과 기름을 혼합할 때, 분산매인 물 속에 기름이 가는 입자모양으로 분산되어 있는 유탁액(emulsion)을 의미한다. 이러한 수중유적형의 고분자-클로로포름 분산액은 상측의 1상 용액이 유상으로 이루어지며, 1상 용액의 하측이 수상으로 이루어진다.

수중유적형의 고분자-클로로포름 분산액이 제조되는 단계(S23)가 이루어지게 되면, 고분자-클로로포름 분산액을 서서히 증발시켜(S24), PDO 미립구(50)를 획득한다(S25).

또한, PDO 미립구(50)를 획득하는 단계(S25)에서, PDO 미립구(50)의 크기는 PDO 고분자(10)의 농도, 계면활성제 수용액(40)의 농도 및 교반장치(5)의 교반속도에 따라 10~100 um 내에서 변경될 수 있다.

이와 같은, PDO 미립구(50)의 크기를 10~100 um 내에서 변경되도록 하는 것은 후술될 PDO 미립구(50) 건조 단계(S30)를 통해 최종적으로 획득되는 PDO 미립구(50)가 25G(외경 0.508 mm) 이상의 주사바늘로 주사가 가능하도록 하기 위함이다. 이를 통해, 환자는 느끼는 통증과 이물감이 최소화될 수 있다.

PDO 미립구(50)의 획득 단계(S25)가 이루어지게 되면, 획득한 PDO 미립구(50)를 침전 및 수세시킨다(S26). 이러한 PDO 미립구(50)의 침전 및 수세 과정은 PDO 미립구(50)를 고분자-클로로포름 분산액으로부터 분리시켜 PDO 미립구(50)만을 획득하기 위해 적어도 한 번 이상 수행되는 것이 바람직할 것이다.

한편, 상기의 PDO 미립구(50) 제조 단계(S21~S26)에서 제조된 PDO 미립구(50)는 환자에게 주사될 최종적인 PDO 미립구(50)는 아니며, 1차적으로 제조되는 미립구를 의미한다.

PDO 미립구(50)를 침전 및 수세시키는 단계(S26)가 종료된 후, 최종적인 PDO 미립구(50)를 제조하기 위해 PDO 미립구(50)를 건조한다(S30). 이러한 PDO 미립구 건조 단계(S30)는 도 6 내지 도 9에 도시된 바와 같이 세부 과정으로 나누어진다.

구체적으로, PDO 미립구 건조 단계(S30)는 PDO 미립구(50)를 증류수로 세척하고(S31), 증류수로 세척된 PDO 미립구(50)를 건조장치(6)에 투입하여 완전 건조시킨다(S32).

이러한 PDO 미립구 건조 단계(S31, S32)를 통해 완전 건조되는 PDO 미립구(50)는 도 7에 도시된 바와 같이, 입자의 분산도가 좋고 표면이 윤활한 구형의 PDO 미립구(50)로 제조될 수 있다.

그리고 PDO 미립구(50)를 건조장치(6)에 투입하여 완전 건조시키는 단계(S32)에서, 건조장치(6)는 도 8에 도시된 바와 같이 트레이 건조(S320), 트레이 감압 건조(S321), 동결건조(S322) 중 적어도 하나의 건조 방식으로 PDO 미립구(50)를 완전 건조시킨다.

더 나아가, 건조장치(6)는 트레이 건조(S320), 트레이 감압 건조(S321), 동결건조(S322)을 통해 PDO 미립구(50)를 건조함으로써, 입자의 표면 및 분산도가 다른 PDO 미립구(60)를 제조하게 된다.

구체적으로, 건조장치(6)는 트레이 건조(S320) 방식으로 PDO 미립구(50)를 건조하게 되면, 도 9의 (a)에 도시된 바와 같이 입자의 표면이 평탄하지 않고 속이 빈 형태가 많은 PDO 미립구(50)를 제조하게 된다.

또한, 건조장치(6)는 트레이 감압 건조(S321) 방식으로 PDO 미립구(50)를 건조하게 되면, 도 9의 (b)에 도시된 바와 같이 입자의 표면 굴곡이 매우 크고 다공성인 PDO 미립구(50)를 제조하게 된다.

그리고 건조장치(6)는 동결건조(S322) 방식으로 PDO 미립구(50)를 건조하게 되면, 도 9의 (c)에 도시된 바와 같이 입자의 분산도가 우수하고 표면이 평탄(윤활)한 구형의 PDO 미립구(50)를 제조하게 된다.

이와 같은, 건조장치(6)의 건조 방식 중 동결건조(S322) 방식은 입자의 분산도가 좋고, 특히 표면이 윤활한 구형으로 이루어지기 때문에, 25G 이상의 주사바늘로 환자에게 주사될 경우, 다른 건조 방식보다 콜라겐 생성의 유도가 효과적일 수 있다.

밀폐용기(1)에 클로로포름(20)을 100ml 넣고, 폴리디옥사논(PDO: 중량평균분자량 60,000, 메타바이오메드 제조) 4g을 넣으며, 온도를 90 ℃로 하여 가압 가열하여 PDO 용액(30)을 제조한다. 이때, 내부 압력은 약 3.0 기압에 도달하게 된다.

한편, 별도로 0.8 % 무게/부피의 폴리비닐알콜(분자량 50,000, 제조사 시그마-알드리치, 87% 탈아세틸화) 용액을 제조한다.

그 후, PDO 용액(30)을 폴리비닐알콜 용액에 천천히 적하하며 강하게 교반하여 PDO 유화액을 제조한다. 약 30분간 교반하여 생성된 PDO 입자를 안정화시킨 후 클로로포름(20)을 천천히 증발시켜 PDO 미립구(50)를 제조한다.

이와 같이, 제조된 PDO 미립구(50)를 여과하고, 물로 2회 세척한 후 동결건조(S322)하면, 도면 9의 (c)에 도시된 바와 같이, 표면이 윤활하고 입자 구형 상태가 우수한 PDO 미립구(50)가 얻어진다. 이때, PDO 미립구(50)의 입자 크기는 10~90 um로 균일하였다.

상기의 실시예 1과 동일한 방법으로 PDO 미립구(50)를 제조하여 세척한 후, 트레이 감압 건조(S321)하면, 도면 9의 (b)에 도시된 바와 같이 상기의 실시예 1에 비해 표면이 윤활하지 못한 PDO 미립구(50)가 얻어진다.

상기의 실시예 1과 동일한 방법으로 PDO 미립구(50)를 제조하여 세척한 후, 트레이 건조(S320)하면, 도면 9의 (a)에 도시된 바와 같이, 구형이 깨진 입자가 많고 표면이 윤활하지 못한 PDO 미립구(50)가 얻어진다.

상기의 실시예 1과 동일한 방법으로 PDO 미립구(50)를 제조하되, PDO의 농도를 1 %, 3 %, 4 %, 7 %, 9 %로 변경시켰다. 이때, 동결건조(S322)된 PDO 미립구(50)의 입자경은 하기의 [표 1]과 같다.

PDO용액의 농도 (무게/부피%)	1	3	4	7	9
입자 크기(um)	5-50	10-70	10-90	25-100	30-120

상기의 실시예 1과 동일한 방법으로 PDO 미립구(50)를 제조하되, 폴리비닐알콜 용액의 농도를 0.1 %, 0.3 %, 0.5 %, 0.8 %, 1.0 %로 변경시켰다. 이때, 동결건조(S322)된 PDO 미립구(50)의 입자경은 하기의 [표 2]와 같다.

PDO용액의 농도 (무게/부피%)	0.1	0.3	0.5	0.8	1.0
입자 크기(um)	20-120	20-110	15-100	10-90	10-90

상기의 실시예 1과 동일한 방법으로 PDO 미립구(50)를 제조하되, 폴리비닐알콜 대신에 1% 무게/부피의 폴리비닐피를리돈(분자량 40,000, 시그마-알드리치사 제조) 용액을 사용하였다. 이때, 동결건조(S322)된 PDO 미립구(50)의 입자 크기는 40~120 um로 균일하였다.

상술한 바와 같이 개시된 본 발명의 바람직한 실시예들에 대한 상세한 설명은 당업자가 본 발명을 구현하고 실시할 수 있도록 제공되었다. 상기에서는 본 발명의 바람직한 실시 예들을 참조하여 설명하였지만, 해당 기술 분야의 숙련된 당업자는 본 발명의 영역으로부터 벗어나지 않는 범위 내에서 본 발명을 다양하게 수정 및 변경시킬 수 있음을 이해할 수 있을 것이다. 예를 들어, 당업자는 상술한 실시 예들에 기재된 각 구성을 서로 조합하는 방식으로 이용할 수 있다. 따라서, 본 발명은 여기에 나타난 실시형태들에 제한되려는 것이 아니라, 여기서 개시된 원리들 및 신규한 특징들과 일치하는 최광의 범위를 부여하려는 것이다.

본 발명은 본 발명의 정신 및 필수적 특징을 벗어나지 않는 범위에서 다른 특정한 형태로 구체화될 수 있다. 따라서, 상기의 상세한 설명은 모든 면에서 제한적으로 해석되어서는 아니 되고 예시적인 것으로 고려되어야 한다. 본 발명의 범위는 첨부된 청구항의 합리적 해석에 의해 결정되어야 하고, 본 발명의 등가적 범위 내에서의 모든 변경은 본 발명의 범위에 포함된다. 본 발명은 여기에 나타난 실시형태들에 제한되려는 것이 아니라, 여기서 개시된 원리들 및 신규한 특징들과 일치하는 최광의 범위를 부여하려는 것이다. 또한, 특허청구범위에서 명시적인 인용 관계가 있지 않은 청구항들을 결합하여 실시 예를 구성하거나 출원 후의 보정에 의해 새로운 청구항으로 포함할 수 있다.

1: 밀폐용기,
2: 가열장치,
4: 교반용기,
5: 교반장치,
6: 건조장치,
10: PDO 고분자,
20: 클로로포름,
30: PDO 용액,
40: 계면활성제 수용액,
50: PDO 미립구.

Claims

PDO 고분자(10)를 클로로포름(20)이 수용되는 밀폐용기(1) 내에 투입하여 가압 가열 및 교반하여 PDO 용액(30)을 제조하는 PDO 용액 제조 단계;
상기 PDO 용액(30)을 계면활성제 수용액(40)이 수용되는 교반용기(4) 내에 투입한 후, 상기 교반용기(4) 내에 구비되는 교반장치(5)로 교반하여 수중유적형의 고분자-클로로포름 분산액을 제조하며, 상기 고분자-클로로포름 분산액을 증발시켜 PDO 미립구(50)를 제조하는 PDO 미립구 제조 단계; 및
상기 PDO 미립구(50)를 증류수로 세척한 후, 건조장치(6)에 투입하여 완전 건조시키는 PDO 미립구 건조 단계;를 포함하는 것을 특징으로 하는 폴리디옥사논계 필러용 미립구 제조방법.
제 1 항에 있어서,
상기 PDO 용액 제조 단계는,
상기 PDO 고분자(10)를 상기 클로로포름(20)에 4~12 % wt/v의 농도로 투입하는 것을 특징으로 하는 폴리디옥사논계 필러용 미립구 제조방법.
제 1 항에 있어서,
상기 PDO 용액 제조 단계는,
상기 PDO 용액(30)을 가압 가열하기 위한 온도 범위는 70~112 ℃이며, 압력 범위는 1.4~4.2 atm인 것을 특징으로 하는 폴리디옥사논계 필러용 미립구 제조방법.
제 1 항에 있어서,
상기 PDO 미립구 제조 단계는,
상기 계면활성제 수용액(40)의 농도가 0.8~1.5 % wt/v인 것을 특징으로 하는 폴리디옥사논계 필러용 미립구 제조방법.
제 1 항 및 제 4 항에 있어서,
상기 계면활성제는,
폴리비닐알콜계, 폴리비닐피롤리돈계, 폴리에틸렌옥사이드-폴리프로필렌옥사이드-폴리에틸렌옥사이드계, 폴리옥시에틸렌알킬에테르계, 폴리옥시에틸렌알킬페닐에테르계의 비이온성 계면활성제; 알킬벤젠설폰산계, 알킬황산에스테르염계의 음이온형 계면활성제; 테트라알킬암모늄염계, 트리알킬벤질암모늄염계의 양이온형 계면활성제; 알지네이트, 알킬셀루로즈와 같은 다당류계 계면활성제; 중에서 선택 사용되는 것을 특징으로 하는 폴리디옥사논계 필러용 미립구 제조방법.
제 1 항 및 제 4 항에 있어서,
상기 PDO 미립구 제조 단계는,
계면활성제로서 폴리비닐알콜계를 사용하는 것을 특징으로 하는 폴리디옥사논계 필러용 미립구 제조방법.
제 1 항에 있어서,
상기 PDO 미립구 제조 단계는,
상기 PDO 미립구(50)의 크기는 상기 PDO 고분자(10)의 농도, 상기 계면활성제 수용액(40)의 농도 및 교반장치(5)의 교반속도에 따라 10~100 um 내에서 변경되는 것을 특징으로 하는 폴리디옥사논계 필러용 미립구 제조방법.
제 1 항에 있어서,
상기 PDO 미립구 건조 단계는,
상기 건조장치(6)가 완전 건조 방식별로 상기 PDO 미립구(50)의 입자 표면과 입자의 분산도가 달라지도록, 상기 PDO 미립구(50)를 트레이 건조, 트레이 감압 건조, 동결건조 중 적어도 하나의 건조 방식으로 완전 건조시키는 것을 특징으로 하는 폴리디옥사논계 필러용 미립구 제조방법.
제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항의 폴리디옥사논계 필러용 미립구 제조방법을 통해 제조되는 PDO 미립구.