KR20070005239A - 수중유적 및 용매 증발법을 이용한 이중층 미립구의제조방법 - Google Patents

수중유적 및 용매 증발법을 이용한 이중층 미립구의제조방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 수중유적 및 용매 증발법을 이용한 이중층 미립구의 제조방법에 관한 것으로서, 더욱 상세하게는 비점이 낮은 유기용매에 용해된 생분해성 고분자의 분산상과 수용성 고분자의 분산매를 이용한 수중유적 공정을 수행한 다음, 이를 장시간의 물리적 교반에 의해 상기 낮은 비점의 유기용매를 증발시켜 석출하는 일련의 공정으로, 내부에 친수성의 수용성 고분자층과 외부에 소수성의 생분해성 고분자층의 이중 구조를 갖는 미립구의 형성이 가능할 뿐만 아니라 종래에 비해 외부와 내부의 붕괴를 막아 형성된 이중층의 유지가 용이하고, 공정이 단순화되어 경제성이 향상된 수중유적 및 용매 증발법을 이용하여 이중층 미립구를 제조하는 방법에 관한 것이다.
생분해성 고분자, 수용성 고분자, 수중유적, 용매 증발법, 이중층 미립구

Description

수중유적 및 용매 증발법을 이용한 이중층 미립구의 제조방법{Preparation method of double-layered sphere using oil-in-water and solvent evaporation}
도 1은 본 발명에 따른 실시예 1에서 제조한 이중층 미립구의 전자 주사 현미경 사진을 나타낸 것이다.
도 2는 본 발명에 따른 실시예 1에서 제조한 이중층 미립구의 형광 현미경 사진을 나타낸 것이다.
도 3은 본 발명에 따른 실시예 2에서 제조한 이중층 미립구의 형광 현미경 사진을 나타낸 것이다.
도 4는 비교예 1에서 제조된 미립구의 투과 전자 현미경 사진을 나타낸 것이다.
도 5는 본 발명에 따른 실시예 1에서 제조한 이중층 미립구의 전자 주사 현미경 사진을 나타낸 것이다.
본 발명은 수중유적 및 용매 증발법을 이용한 이중층 미립구의 제조방법에 관한 것으로서, 더욱 상세하게는 비점이 낮은 유기용매에 용해된 생분해성 고분자의 분산상과 수용성 고분자의 분산매를 이용한 수중유적 공정을 수행한 다음, 이를 장시간의 물리적 교반에 의해 상기 낮은 비점의 유기용매를 증발시켜 석출하는 일련의 공정으로, 내부에 친수성의 수용성 고분자층과 외부에 소수성의 생분해성 고분자층의 이중 구조를 갖는 미립구의 형성이 가능할 뿐만 아니라 종래에 비해 외부와 내부의 붕괴를 막아 형성된 이중층의 유지가 용이하고, 공정이 단순화되어 경제성이 향상된 수중유적 및 용매 증발법을 이용하여 이중층 미립구를 제조하는 방법에 관한 것이다.
약물전달시스템은 질병 부위에 효과적으로 약물을 전달하고, 그 효과를 극대화시킴으로서 질병 치료 시에 약물을 최적화 하는 데 그 목적이 있다. 이러한 목적을 달성하기 위해, 보다 안정적이고 효과적인 약물을 개발하기 위하여 현재 연구가 활발히 진행 중이다.
이중 약물의 방출제어는 약물전달 시스템의 새로운 영역인 장용피 코팅의 등장으로 발전하게 되었다.
현재까지 약물의 방출제어를 위한 방법으로서, 난용성 약물을 고분자 내에 나노 크기로 분산시켜 표면적 증가, 약물의 용해도 및 생체 이용률을 증가시키는 고체 분산체[S. C. Shin, I. J. Oh, and I. B. Koh, J. Kor, Pharm. Sci., 20, 193 (1990)], 바구니형, 및 통형 또는 층상의 격자 중에 다른 분자가 둘러싸인 고형복합체인 포접복합체[A. Mallick, B. Haldar,and N. Chattopadhyay, J. Photochem. Photobiol. B, 78 215 (2005)], 그리고 수용성 염[Y. B. Jun, S. I. Kim, and Y. I. Kim, J. Kor. Pharm. Sci., 20, 99 (1990)] 등에 대한 연구가 활발히 진행 중이다. 이와 같은 방법들은 난용성 약물의 용해도를 증가시켜 가용화율을 향상성, 국부 지향성 및 방출제어를 할 수 있는 장점을 지니고 있다.
또 다른 약물의 방출제어를 위한 방법으로 이중층 미립구를 형성하는 방법이 있다.
이중층 미립구의 형성은 서로 다른 두 가지의 고분자를 용매에 용해시켜 섞은 후 상 분리 현상을 이용하는 방법으로 다중유제 이중 유화 용매 증발법[K. D. Hong, Y. S. Ahn, J. T. Ko, S. H. Yuk. H. S. Shin, J. M. Rhee, G. Khang, and H. B. Lee, Korea Polymer J.,(submitted)]과, 유중유형(oil-in-oil, O/O)[J. C. Cho, D. Yun, G. Khang, J. M. Rhee, Y. S. Kim, J. S. Lee and H. B. Lee, Biomaterials Research., 4, 136 (2000)] 및 유중수형(water-in-oil, W/O)[R. Liu, G. Ma, Fan-Tao Meng, Zhi-Guo Su, J. Control. Rel., 103, 31 (2005)]의 용매 증발법 등이 있다.
또한, 내부를 우선적으로 형성한 다음, 바깥 부분을 서로 다른 고분자를 이용하여 코팅하는 방법으로서, 동축 초고주파분쇄 분무기(coaxial ultrasonic atomizer) [ultrasonic dismembrator model 500, Fisher Scientific, USA]를 이용한 단백질 코팅 방법이 있다.
이상과 같이 형성된 이중층 미립구는 단일층의 미립구에 비해 초기 방출이 적으며 약물의 방출제어 조절, 및 국부 지향성 부여 등의 우수한 장점을 갖고 있는 반면에 포접 방식이 까다롭고, 제조 시 2단계 이상의 공정이 요구되며, 특히, 나노 미립구 제조 시 크기조절이 어렵다는 단점을 갖고 있다.
이에, 본 발명자들은 종래 이중층 미립구의 제조공정의 복잡성 및 제조된 미립구 입자의 크기조절, 액상간 계면 면적의 증가로 인하여 빠른 시간 내에 붕괴되는 현상을 해결하고자 연구 노력하였다. 그 결과, 비점이 낮은 유기용매에 용해된 생분해성 고분자의 분산상과 수용성 고분자의 분산매를 이용한 수중유적(oil-in-water)을 수행한 후, 이를 장시간의 물리적 교반하여, 상기 낮은 비점의 유기용매를 증발시켜 입자를 석출하는 일련의 공정으로, 내부에 친수성의 수용성 고분자층과 외부에 소수성의 생분해성 고분자층의 이중 구조를 갖는 미립구의 형성이 가능할 뿐만 아니라, 시간이 지나도 이중층 미립구의 형태가 붕괴되지 않으며, 종래에 비해 현저히 단순화된 공정으로 경제성이 향상된다는 것을 알게되어 본 발명을 완성하게 되었다.
따라서, 본 발명은 수중유적(oil-in-water)과 용매 증발의 공정 등의 단순한 공정으로 시간이 지나도 붕괴되지 않는 안정한 이중층 미립구를 제조하는 방법을 제공하는 데 그 목적이 있다.
본 발명은 비점이 35 ∼ 45 ℃인 유기용매 1 중량부에, 생분해성 고분자 0.005 ∼ 0.3 중량부를 용해시켜 분산상을 제조하는 1단계;
물 1 중량부에, 계면활성제 0.01 ∼ 0.06 중량부 및 수용성 고분자 0.01 ∼ 0.05 중량부를 용해시켜 분산매를 제조하는 2단계; 및
상기 2단계에서 제조된 분산매에 1단계에서 제조된 분산상을 한 방울씩 떨어뜨린 다음, 300 ∼ 1500 rpm 속도에서 7 ∼ 15 시간동안 물리적 교반을 수행하여 미립구를 제조하는 3단계를 포함하여 이루어진 이중충 미립구의 제조방법에 그 특징이 있다.
또한, 본 발명은 유기용매 1 중량부에, 생분해성 고분자 0.005 ∼ 0.3 중량부를 용해시켜 분산상을 제조하는 1단계;
물 1 중량부에, 계면활성제 0.01 ∼ 0.06 중량부 및 수용성 고분자 0.01 ∼ 0.05 중량부를 용해시켜 분산매를 제조하는 2단계; 및
상기 1단계 분산상과 2단계 분산매를 혼합하여 초고주파 분쇄를 수행한 다음, 300 ∼ 1500 rpm 속도에서 7 ∼ 15 시간동안 물리적 교반을 수행하여 미립구를 제조하는 3단계를 포함하여 이루어진 이중충 미립구의 제조방법에 또 다른 특징이 있다.
이하, 본 발명을 상세히 설명하면 다음과 같다.
본 발명은 수중유적(oil-in-water)과 용매 증발 공정을 이용하여 이중층 구조의 미립구를 제조하는 방법에 관한 것으로, 종래의 다중 유제(water-in-oil-in-water, W/O/W) 및 용매 증발법[K. D. Hong, Y. S. Ahn, J. T. Ko, S. H. Yuk. H. S. Shin, J. M. Rhee, G. Khang, and H. B. Lee, Korea Polymer J.,(submitted)]의 절차를 간소화시킨 것이다.
즉, 비점이 낮은 유기용매에 용해된 생분해성 고분자의 분산상과 수용성 고분자의 분산매를 이용한 수중유적(oil-in-water)을 이용하여, 종래의 이중층 미립자의 제조에 통상적으로 사용된 다중 유제(water-in-oil-in-water)의 공정을 단순화한 것으로, 이는 분산매가 용해되어 있는 수용액과 분산상이 용해되어 있는 유기 용매의 장력차이 및 분산매와 분산상에 각각 쓰인 생분해성 고분자와 다당류 간의 상 분리 효과가 발휘됨으로써 가능하게 되며, 또한 상기 수중유적을 수행한 후에, 물리적 교반기를 이용하여 장시간의 혼합공정으로 비점이 낮은 유기용매를 증발시켜 내부에 친수성의 수용성 고분자층과 외부에 소수성의 생분해성 고분자층의 이중 구조를 갖는 미립구를 형성하게 된다.
이러한 용매 증발법은 종래와 비교하여 절차가 간소화된 특성을 갖는 것으로, 이는 간단하면서도 제조가 쉬운 효과를 갖는다. 또한 종래의 다중유적 방법으로 이중층 미립구 제조 시 액상간의 계면 면적의 증가로 계 전체의 자유에너지가 커져 빠른 시간 내에 O/W 에멀젼으로 파괴되는 문제점[Y. Yoo, and S. Y. Lim, Korea Polymer J., 21, 490 (1997)]을 갖고 있는 반면, 상기 수중 유적 방법을 사용하여 제조 시에는 액상간의 계면 면적이 변함없어 계 전체 에너지의 불변으로 파괴현상이 나타나지 않아 이중층 제조에 보다 효과적이다.
본 발명에 따른 이중충 미립구를 제조하는 방법을 보다 구체적으로 살펴보면 다음과 같다.
먼저, 비점이 낮은 유기용매에, 생분해성 고분자를 용해시켜 분산상을 제조 한다.
이때, 유기용매의 비점은 35 ∼ 45 ℃ 범위를 하는 갖는 것으로, 구체적으로 살펴보면, 메틸렌클로라이드, 헥사 플로로이소프로판올, 아세톤, 테트라하이드로 퓨란, 에틸아세테이트 및 클로로포름을 선택 사용하는 것이 바람직하다. 상기 비점이 35 ℃ 미만이면 유기 용매의 잔존으로 15시간 이상의 교반 시간이 필요하고 비점이 45 ℃를 초과하는 경우에는 상압, 상온의 조건에서 휘발성이 저하되어 이중층 미립자의 형성이 저하되므로 상기 범위를 유지하는 것이 바람직하다.
이중층 미립구의 외부를 형성하는 상기 생분해성 고분자는 당 분야에서 통상적으로 사용되는 것으로 특별히 한정하지는 않으나, 인체 내에서 해가 되지 않는 물질로 분해되며 생체 적합성 및 혈액 적합성을 갖는 것으로 구체적으로 예를 들면 폴리락타이드, 폴리글리콜라이드, 폴리(락타이드-글리콜라이드)공중합체, 폴리카프로락톤, 폴리오쏘에스터, 폴리이미노카보네이트, 폴리안하이드라이드(poly(SA-HDA 안하이드라이드)), 폴리에틸 글루타메이트 및 폴리디옥사논 중에서 선택 사용하는 것이 바람직하다. 이러한 생분해성 고분자는 유기용매 1 중량부에 대하여 0.005 ∼ 0.3 중량부 사용하며, 상기 사용량이 0.005 중량부 미만이면 다당류가 포접되지 않는 단일층 미립구를 형성하고, 0.3 중량부를 초과하는 경우에는 생분해성 고분자의 점도가 증가하여 1 mm 이상의 이중층 미립구를 형성하며 회합 현상이 발생하는 문제를 형성하므로 상기 범위를 유지하는 것이 바람직하다.
다음으로, 물에 계면활성제 및 수용성 고분자를 용해시켜 분산매를 제조한다. 이때, 계면활성제와 수용성 고분자를 동시에 용해하는 경우에는 에멀젼을 형성하여 상기 두 성분이 모두 용해되지 않으므로, 각각 용해시키는 것이 바람직하다. 또한, 상기 계면활성제는 45 ∼ 60 ℃로 가열하여 수행하는 것이 좋으며, 상기 온도 범위를 벗어나는 경우에는 계면활성제의 기포가 발생하며, 바닥에 석출되는 현상을 보인다.
상기 물은 통상적으로 되도록 불순물이 첨가되지 않은 순수를 사용하는 것이 바람직한 바, 본 발명에서는 3차 증류수를 사용하는 것이 좋다.
상기 계면 활성제는 분산상과 분산매로부터 미립구를 형성 및 형성된 미립구를 유지하고 안정화하는 역할을 수행하는 것으로, 당 분야에서 통상적으로 사용되는 것으로 특별히 한정하지는 않으나, 구체적으로 예를 들면 고분자계 계면활성제인 폴리비닐알코올, 틴(tween) 20, 40, 60, 및 80, 천연고분자인 젤라틴, 고급지방산 알칼리염 등이 선택 사용될 수 있다. 이러한 계면 활성제는 상기 물 1 중량부에 대하여 0.01 ∼ 0.06 중량부 사용하며, 상기 사용량이 0.01 중량부 미만이면 그 양이 너무 미미하여 계면 활성제로서의 역할 수행이 어려우며, 사용량이 0.06 중량부를 초과하는 경우에는 세척과정에서 실시하는 초원심 분리를 실시할 때 계면활성제가 석출되어 이중층 미립구와의 회합현상이 발생하는 문제가 발생하므로 상기 범위를 유지하는 것이 바람직하다.
이중층 미립구의 내부를 형성하는 수용성 고분자는 당 분야에서 통상적으로 사용되는 것으로 특별히 한정하지는 않으나, 구체적으로 예를 들면 알긴산, 덱스트란, 전분, 글리코겐, 셀룰로오스, 아밀로펙틴, 키틴, 갈락탄, 라미나난, 헤파린, 황상 콘드로이친 및 히알루론산 중에서 선택 사용하는 것이 좋다. 이러한 수용 성 고분자는 상기 물 1 중량부에 대하여 0.01 ∼ 0.05 중량부 사용하며, 상기 사용량이 0.01 중량부 미만이면 그 양이 너무 미미하여 생분해성 고분자가 다당류를 포접하지 못하여 단일층 미립구를 형성하며, 상기 0.05 중량부를 초과하는 경우에는 수용액의 높은 점도로 인해 생분해성 고분자가 고루 분산되지 못하고 뭉치는 문제가 발생하므로 상기 범위를 유지하는 것이 바람직하다.
상기와 같이 형성된 분산상과 분산매를 사용하여 수중유적 공정을 수행하여 이중층 미립자를 형성한 후, 물리적 교반기를 이용하여 용매 증발 공정을 수행하여 상기 형성된 이중층 미립자를 석출하는 데 기술 구성의 특징이 있는 바, 상기 수중유적의 공정은 다음과 같은 두 가지 방법으로 수행될 수 있다.
첫 번째로는 상기 수용성 고분자가 용해된 분산매에, 생분해성 고분자가 용해된 분산상을 한 방울씩 떨어뜨려 이중층의 미립자를 형성하는 방법이 사용될 수 있다. 이때, 분산상을 한방울 씩 적가하는 벙법으로는 당 분야에서 일반적으로 사용되는 주사기, 피펫 및 스포이드를 이용할 수 있다.
둘째로 상기 분산매와 분산상을 혼합한 후, 초고주파 분쇄하여 이중층을 미립자를 형성하는 방법을 수행할 수 있다. 이때, 사용되는 초고주파 분쇄는 출력이 30 ∼ 50 %범위인 분쇄기를 이용하여 30초 ∼ 1분 동안 수행하는 것이 바람직한 바, 본 발명에서는 Sonic dismembrator(Model 500, Fisher sceintific)을 이용하여 수행한다. 상기 분쇄 시간이 30초 미만으로 단시간동안 수행하는 경우에는 분산상이 고루 분산되지 못하여 생분해성 고분자간의 뭉침 현상인 회합 현상이 일어나게 된다.
상기 방법으로 형성된 이중층 미립자는 장시간의 물리적 교반기를 이용하여 비점이 낮은 용매를 증발시켜 미립자를 석출한다. 상기 물리적 교반기는 당 분야에서 일반적으로 사용되는 것으로 특별히 한정하지는 않는 바, 이러한 물리적 교반기는 마그네틱바를 이용한 교반과는 달리 직접적으로 교반을 위한 프로펠러를 형성하고 있어 보다 강력한 교반 효과를 가지며, 이러한 프로펠러가 미세한 각도를 형성하고 있어 입자를 보다 미세하게 형성할 수 있다. 본 발명에서 사용된 물리적 교반기는 Mechanical stirrer(RZR 2102 control, Heidolph Instruments GmbH & Co. KG))를 사용한다.
이러한 교반은 300 rpm 이상, 보다 바람직하기로는 500 ∼ 1500 rpm 속도 범위에서 7 시간 이상 보다 바람직하기로는 9 ∼ 12 교반 시간동안 수행하는 것이 바람직하며, 상기 교반속도가 300 rpm 미만이면 생분해성 고분자를 포함하는 유기용매인 분산상의 농도로 인하여 다당류를 포함하는 분산매에 고루 분포되지 못하게 되어 형성된 이중층 미립자간의 상호작용이 발생하여 구형을 형성하지 못하고, 1500 rpm 초과하는 경우에는 너무 빠른 회전으로 미립구의 크기가 너무 작아져 다당류를 포접하지 못하여 단일층 미립구가 되는 문제가 발생한다. 또한, 교반 시간이 7 미만이면 계면활성제에 의한 이중층 미립구의 안정화 작용이 불완전하여 증류수 세척 시 미립구의 형태가 붕괴되는 현상이 발생하고, 12 시간을 초과하는 경우에는 계면 활성화제의 침전으로 이중층 미립구 간에 회합 현상이 발생한다.
상기에서 제조된 이중층 미립구는 물리적 교반 과정을 수행한 후에, 원심 분리기를 이용하여 미립구를 가라앉힌 다음 상등액을 버리고 새로운 증류수로 세척한 다. 이때, 세척은 증류수를 사용하여 5회 이상 실시하고, 원심분리는 1500 ∼ 2000 rpm에서 4 ∼ 6 분간 수행한다. 상기 세척이 끝난 이중층 미립구는 동결건조기를 이용하여 건조한다. 상기 동결건조는 -49 ∼ -56 ℃, 80 ∼ 9 mtorr의 조건에서 5 ∼ 7 일 동안 수행하는 것이 좋다.
상기한 바와 같이 본 발명에 따라 수중유적 및 용매증발법을 이용하여 내부에 친수성의 수용성 고분자층과 외부에 소수성의 생분해성 고분자층의 이중 구조를 갖는 400 ㎚ ∼ 500 ㎛ 크기의 미립구 형성이 가능할 뿐만 아니라 종래에 비해 현저히 단순화된 공정으로 경제성이 향상된다. 또한, 이중층 구조로 수용성 약물의 과다한 초기 방출량으로 인해 발생하는 부작용과 이로 인해 발생하는 경제적, 시간적 손실을 감소시킬 수 있다.
이하, 본 발명은 다음 실시예에 의거하여 더욱 상세히 설명하겠는바, 본 발명이 이에 한정되는 것은 아니다.
실시예 1
3차 증류수 1 중량부에, 상기 증류수 1 중량부에 대하여 덱스트란 0.01 중량부와 폴리비닐알코올 0.03 중량부를 혼합하여 수용액상의 분산매를 제조하였다. 또한, 디클로로메탄 1 중량부에, 상기 디클로로메탄 1 중량부에 대하여 폴리(락타이드-글리콜라이드)공중합체 0.04 중량부를 혼합하여 분산상을 제조하였다. 상기 분산매에 분산상을 한 방울씩 떨어뜨리면서 동시에 물리적 교반기를 이용하여 300 rpm에서 7시간 이상을 지속적으로 교반을 실시하여 이중층 미립구를 제조하였다.
상기 제조된 미립구는 3차 증류수를 이용하여 5회 이상 세척하였다. 이때, 매회 마다 원심분리기를 이용하여 이중층 미립구를 침전시켜 상등액은 걸러서 버린 후 새로운 3차 증류수로 교체하였다. 상기 걸러진 이중층 미립구는 -56 ℃, 80 mtorr의 조건에서 일주일동안 동결건조를 실시하여 이중층 미립구를 추출하여 정제된 이중층 미립구를 제조하였다.
실시예 2
3차 증류수 1 중량부에, 상기 증류수 1 중량부에 대하여 덱스트란 0.01 중량부와 폴리비닐알코올 0.03 중량부를 혼합하여 수용액상의 분산매를 제조하였다. 또한, 디클로로메탄 1 중량부에, 상기 디클로로메탄 1 중량부에 대하여 폴리(락타이드-글리콜라이드)공중합체 0.04 중량부를 혼합하여 분산상을 제조하였다. 상기 분상매와 분산상을 혼합함 후, 30초 동안 30%의 출력으로 초고주파 분쇄 실시한 후 7시간 이상을 지속적으로 교반을 실시하여 이중층 미립구를 제조하였다.
상기 제조된 미립구는 3차 증류수를 이용하여 5회 이상 세척하였다. 이때, 매회 마다 원심분리기를 이용하여 이중층 미립구를 침전시켜 상등액은 걸러서 버린 후 새로운 3차 증류수로 교체한다. 상기 걸러진 이중층 미립구는 -56 ℃, 80 mtorr의 조건에서 일주일동안 동결건조를 실시하여 이중층 미립구를 추출하여 정제된 이중층 미립구를 제조하였다.
비교예 1
종래의 다중유적 및 용매증발법으로서 인산염 완충용액 1 중량부에, 상기 인산염 완충용액 1 중량부에 대하여 덱스트란이 100 중량부가 혼합된 수용액을 제조한 후, 상기 폴리비닐알코올을 0.0003 중량부를 혼합하여 수용액 혼합물을 제조하였다. 또한, 디클로로메탄 1 중량부에, 디클로로메탄 1 중량부에 대하여 폴리(락타이드-글리콜라이드)공중합체 15.6 중량부를 용해시켜 유기용액 혼합물을 제조하였다. 이후에 상기 수용액 혼합물과 유기용액 혼합물을 섞은 후, 초고주파 분쇄를 이용하여 5초간 실시한 다음, 상기 인산염 완충용액 1 중량부에 대하여 1666.67 중량부의 인산염 완충용액에 첨가하면서 교반을 수행하였다. 이때, 상기 반응온도는 20 ℃이고, 습도는 65%였다.
상기에서 제조한 용액을 3.5 시간동안 교반을 수행하는 바, 교반 시에는 반드시 용기의 개구부를 열어 디클로로메탄을 증발시켰다. 인산염 완충용액에서의 디클로로메탄의 침전이 일어나지 않는 상태에서 교반을 중지시킨 후, 여과시켜 증류수 세척 과정과 동결건조 과정을 실시하여 이중층 미립구를 추출하였다.
실험예 1 : 모폴로지 관찰
이중층 미립구의 단면과 외부의 모폴로지를 관찰하기 위하여, 상기 실시예 1에서 제조된 이중층 미립구를 이용하여 백금 코팅을 실시한 후 전자 주사현미경을 이용하여 ×500 로 관찰하였다. 상기 전자 주사현미경 사진은 도 1에 나타내었 다.
실험예 2 : 동초점 현광 현미경 관찰
이중층 미립구의 내부 물질과 외부 물질의 파악을 위하여 상기 실시예 1 ∼ 2 및 비교예 1에 형광 물질이 결합되어 있는 수용성 고분자를 이용하여 ×200 배율의 동초점 레이저 현미경으로 관찰하였다.
이때, 도 2는 초고주파 분쇄없이 제조한 이중층 미립구의 형광 현미경 사진이고, 도 3은 초고주파 분쇄를 실시하여 제조한 이중층 미립구의 형광 현미경 사진을 나타낸 것이며, 도 4는 다중 유제 방법으로 제조한 이중층 미립구의 투과전자 현미경 사진을 나타낸 것이고 도 5는 본 발명의 실시예 1에서 제조한 이중층 미립구의 전자 투과 현미경으로 본 발명의 이증층 미립구가 외벽과 내부가 확실히 구분되며 매끄러운 표면을 갖는 구형임을 확인할 수 있었으며, 이중충 미립구의 직경이 400 ㎚ ∼ 500 ㎛ 범위를 형성한다는 것을 확인할 수 있었다.
이상에서 상술한 바와 같이, 본 발명에 따른 수중유적 및 용매 증발법으로 내부의 친수성의 수용성 고분자층과 외부의 소수성의 생분해성 고분자층의 이중 구조를 갖는 미립구의 형성이 가능할 뿐만 아니라 시간이 지나도 붕괴되지 않는 안정한 형태의 구형을 이루며 종래에 비해 공정을 현저히 간소화하여 경제적, 시간적 손실을 감소시킬 수 있다.

Claims (7)

  1. 비점이 35 ∼ 45 ℃인 유기용매 1 중량부에, 생분해성 고분자 0.005 ∼ 0.3 중량부를 용해시켜 분산상을 제조하는 1단계;
    물 1 중량부에, 계면활성제 0.01 ∼ 0.06 중량부 및 수용성 고분자 0.01 ∼ 0.05 중량부를 용해시켜 분산매를 제조하는 2단계; 및
    상기 2단계에서 제조된 분산매에 1단계에서 제조된 분산상을 한 방울씩 떨어뜨린 다음, 300 ∼ 1500 rpm 속도에서 7 ∼ 15 시간동안 물리적 교반을 수행하여 미립구를 제조하는 3단계
    를 포함하여 이루어진 것을 특징으로 하는 이중충 미립구의 제조방법.
  2. 유기용매 1 중량부에, 생분해성 고분자 0.005 ∼ 0.3 중량부를 용해시켜 분산상을 제조하는 1단계;
    물 1 중량부에, 계면활성제 0.01 ∼ 0.06 중량부 및 수용성 고분자 0.01 ∼ 0.05 중량부를 용해시켜 분산매를 제조하는 2단계; 및
    상기 1단계 분산상과 2단계 분산매를 혼합하여 초고주파 분쇄를 수행한 다음, 300 ∼ 1500 rpm 속도에서 7 ∼ 15 시간동안 물리적 교반을 수행하여 미립구를 제조하는 3단계
    를 포함하여 이루어진 것을 특징으로 하는 이중충 미립구의 제조방법.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 상기 생분해성 고분자는 폴리락타이드, 폴리글리콜라이드, 폴리(락타이드-글리콜라이드)공중합체, 폴리카프로락톤, 폴리오쏘에스터, 폴리이미노카보네이트, 폴리안하이드라이드, 폴리에틸 글루타메이트 및 폴리디옥사논 중에서 선택된 것을 특징으로 하는 이중충 미립구의 제조방법.
  4. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 상기 유기용매는 메틸렌클로라이드, 헥사 플로로이소프로판올, 아세톤, 테트라하이드로 퓨란, 에틸아세테이트, 및 클로로포름 중에서 선택된 것을 특징으로 하는 이중충 미립구의 제조방법.
  5. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 상기 수용성 고분자는 알긴산, 덱스트란, 전분, 글리코겐, 셀룰로오스, 아밀로펙틴, 키틴, 갈락탄, 라미나난, 헤파린, 황상 콘드로이친 및 히알루론산 중에서 선택된 것을 특징으로 하는 이중충 미립구의 제조방법.
  6. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 상기 계면활성제는 고분자계 계면활성제인 폴리비닐알코올, 틴(tween) 20, 40, 60, 및 80, 천연고분자인 젤라틴, 고급지방산 알칼리염 중에서 선택된 것을 특징으로 하는 이중충 미립구의 제조방법.
  7. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 상기 이중충 미립구의 직경은 400 ㎚ ∼ 500 ㎛ 범위인 것을 특징으로 하는 이중충 미립구의 제조방법.
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