WO2016010388A1 - 필러용 폴리디옥사논 입자의 제조방법 - Google Patents

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polydioxanone
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최명
김상진
장병모
길버트 더글라스마이클
권한진
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Definitions

  • the present invention relates to a method for preparing polydioxanone particles for a filler, and more particularly, to a polydioxanone solution dissolved in a perfluoroalcohol, in which a polymer emulsion containing a polyethylene oxide-polypropylene oxide-polyethylene oxide terpolymer
  • the present invention relates to a method for producing polydioxanone particles including a process of recovering through aging and washing after mixing the solution at a predetermined ratio to produce polydioxanone particles.
  • Examples of the method for producing the polymer particles include emulsion polymerization, dispersion polymerization, seed polymerization and suspension polymerization.
  • emulsion polymerization method it is easy to manufacture particles having an extremely uniform particle size distribution, and is currently used most widely.
  • the polymer particles produced by the emulsion polymerization method does not exceed 1 ⁇ m in diameter, and the surfactant used to impart the stability of the particles is adsorbed on the surface of the particles, resulting in foaming or deterioration of the physical properties of the polymer. There is this.
  • Dispersion polymerization may be used as a reaction medium used in the polymerization reaction alone, ethanol and methanol, or mixed with a heterogeneous organic solvent such as toluene, benzene, 2-methoxyethanol or a small amount of water as a cosolvent.
  • a heterogeneous organic solvent such as toluene, benzene, 2-methoxyethanol or a small amount of water as a cosolvent.
  • the size of the polymer particles produced by the dispersion polymerization using the medium is usually less than 1 ⁇ m.
  • the dispersion polymerization method is very sensitive to the reaction environment, such as the change of the reaction composition, the presence of oxygen, such that the polymerization process to obtain a uniform particle not only changes the particle distribution in various ways, but also has a disadvantage of poor reproducibility of the process.
  • Seed polymerization is a method for producing polymer particles having a uniform particle size distribution of the micron unit by dispersing the particles of a uniform size prepared by emulsion polymerization or dispersion polymerization in a dispersion medium, and then swelling the monomers. While the seed polymerization is easy to control the particle size, the polymerization procedure is very demanding and it takes a long time because it takes two or three stages of the polymerization process.
  • Suspension polymerization is a method of producing polymer particles using a monomer which is insoluble in water in the presence of a polymer stabilizer using water as a dispersion medium.
  • this polymerization is produced by dispersing the monomer present in the aqueous solution by mechanical force, so that the obtained polymer particles have a very wide distribution of 0.1 to 1000 ⁇ m, and thus an additional mechanical device is required to lower the particle size distribution.
  • U.S. Patent Nos. 4,017,670, 4,071,670, 4,085,169, 4,129,706, and European Patent No. 0,443,609 are subjected to suspension polymerization at very high stirring speeds of 10,000 to 30,000 rpm using triple reactors connected in series and in parallel.
  • U.S. Patent No. 5,852,140 discloses polymerization by first monomer polymerization through bulk polymerization until the conversion rate reaches about 50%, and then disperses the oligomer in an aqueous solution in the presence of a dispersion medium using a strong stirrer mixer.
  • a method for producing polymer particles having a size of 5 ⁇ m is disclosed.
  • Japanese Patent Laid-Open No. 11-6-615 and International Patent Publication No. WO99 / 19370 disclose SPG (Shirasu). porous glass)
  • a method having a uniform size having a diameter of 1 to 10 ⁇ m by a suspension polymerization method after forming an aqueous solution in the presence of a dispersant by forming monomer droplets having a relatively uniform size using a film emulsification method is disclosed.
  • An object of the present invention is to provide a method for producing polydioxanone particles which are easy to apply in vivo and excellent in biocompatibility, and which can be injected into a living body to impart skin volume for several months between tissues.
  • the present invention is characterized in that the injection for the skin cosmetic molding and recessed tissue reconstruction containing the polydioxanone particles produced by the above method.
  • polydioxanone particles having a desired size can be produced by the content of polyethylene oxide (PEO) -polypropylene oxide (PPO) -polyethylene oxide (PEO) terpolymer and the content of acid. There is.
  • the production method of the present invention is simple compared to the conventional particle production method is not necessary to add the initial cost and additional processes, and also to reduce the additional cost by mass production in a short time during the production of particles, polydioxanone Despite the relatively low solubility in solvents, particles can be produced even with the use of a minimum amount of organic solvents due to the interaction of terpolymers with water and acid using a minimum amount of solvents.
  • Polydioxanone particles produced by the method of the present invention is made of a material that is easy to apply in vivo and excellent in biocompatibility, and injected into the body to activate the dermal dermal layer to regenerate the cells around the particles to make the skin more elastic and lively It is effective to maintain elasticity.
  • Polydioxanone particles produced by the method of the present invention is injected into the skin can maintain the skin volume for several months has the effect of being widely applied as a filler.
  • 1 is an electron micrograph ( ⁇ 100) of amorphous polydioxanone particles produced by the production method of the present invention.
  • FIG. 2 is an electron micrograph ( ⁇ 100) of amorphous polydioxanone particles prepared by a conventional seed polymerization method.
  • Figure 3 is a photograph of the polydioxanone particles prepared by the conventional suspension polymerization method, the particles were not formed.
  • the present invention relates to a method for producing polydioxanone particles that are easy to apply in vivo and excellent in biocompatibility, and injected into a living body to show useful effects in tissue growth, and thus are used in a wide range of applications in the field of tissue engineering.
  • step by step as follows.
  • the first step is to prepare a polydioxanone solution.
  • polydioxanone solution is prepared by dissolving polydioxanone in perfluoroalcohol.
  • Polydioxanone (PDO) is a biocompatible biodegradable polymer having a weight average molecular weight in the range of 200,000 to 250,000.
  • Perfluoroalcohol is used as a solvent for dissolving the polydioxanone.
  • Perfluoroalcohol is an alcohol compound having 1 to 6 carbon atoms in which 3 to 13 fluorine atoms are substituted.
  • 1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-propanol may be included.
  • the polydioxanone solution maintains the concentration of polydioxanone in the range of 1.0 to 5.0% by weight.
  • concentration exceeds the range, the layer separation into the water / organic layer is performed in the subsequent polydioxanone particle generation step.
  • the particles do not form stably generated, the size of the resulting particles are non-uniform.
  • the second step is to prepare a polymer emulsion solution.
  • a polymer emulsion solution is prepared by mixing and stirring a polyethylene oxide (PEO) -polypropylene oxide (PPO) -polyethylene oxide (PEO) terpolymer, an acid, water, and a surfactant.
  • PEO polyethylene oxide
  • PPO polypropylene oxide
  • PEO polyethylene oxide
  • the PEO-PPO-PEO terpolymer serves as a stabilizer to disperse the polydioxanone solution stably in water.
  • the PEO-PPO-PEO terpolymer has a weight average molecular weight in the range of 1,000 to 50,000 g / mol, and preferably in the range of 10,000 to 20,000 g / mol.
  • PEO-PPO-PEO terpolymer in the present invention is adsorbed on the surface of the polydioxanone serves to prevent the interaction between the particles.
  • the dispersed polydioxanone particles are entangled with each other by hydrophobic interaction to cause precipitation. prevent.
  • the hydrophobic group of the PEO-PPO-PEO terpolymer copolymer which is dispersed with the polydioxanone solution, encapsulates the polydioxanone dissolved in the solvent to emulsify it to form an adsorption membrane on the particles to prevent aggregation. do.
  • PEO-PPO-PEO terpolymer may be included in the polymer emulsion solution at a concentration of 0.1 to 2.0% by weight. If the concentration of the PEO-PPO-PEO terpolymer contained in the polymer emulsion solution is less than 0.1% by weight, polydioxanone may not be dispersed evenly in the solvent and may aggregate with each other. If the concentration exceeds 2.0% by weight, There is a problem that the size and shape of the polydioxanone particles are not kept constant.
  • an acid is included in the process of preparing the polymer emulsion solution.
  • Acids serve to help form polydioxanone particles in the presence of PEO-PPO-PEO terpolymers.
  • the acid may be one or more selected from the group consisting of hydrochloric acid, nitric acid, acetic acid, sulfuric acid, carbonic acid, phosphoric acid, and boric acid, and may be dissolved and dissolved in water at a concentration of 20 to 40% by weight to prepare an aqueous solution. .
  • the acid may be used in the range of 0.5 to 3.5 parts by weight based on 100 parts by weight of a solution containing a PEO-PPO-PEO terpolymer when the acid solution of 40% by weight concentration is used, and the acid solution may be used in the pH of the polymer emulsion solution. It can be used in the content range that can be adjusted to 1.5 to 4.5 range. If the amount of the acid (acid) used exceeds the above range, the size of the polydioxanone particles may be non-uniform, or there is a problem that the particles are not formed due to the layer separation phenomenon.
  • Water and surfactants are used for emulsion formation.
  • the water and the surfactant used for forming the emulsion may be used in the range of 1: 0.001 to 1: 0.02 weight ratio, and preferably in the range of 1: 0.01 to 1: 0.02.
  • As the surfactant a conventional surfactant is used, and both anionic, cationic or amphoteric surfactants can be used.
  • a commercially available Tween product is typically used as a surfactant.
  • polyoxyethylene sorbitan monolaurate Tween 20
  • polyoxyethylene sorbitan monopalmitate Twin 40
  • Commodity polyoxyethylene sorbitan monostearate
  • Twin 80 commodity polyoxyethylene sorbitan monooleate
  • Twin 85 commodity polyoxyethylene sorbitan trioleate
  • the third step is to produce polydioxanone particles.
  • polydioxanone particles having an average particle diameter of 1 to 150 ⁇ m and uniform particle size are prepared by mixing the polydioxanone solution with the above-described polymer emulsion solution and stirring the mixture.
  • a particle stabilization method commonly used in the art such as using ultrasonic vibration or a high speed stirrer to form even particles.
  • the particle stabilization method performed in the polydioxanone particle generation step is not particularly limited.
  • the fourth step is the step of aging the resulting polydioxanone particles.
  • the stabilizer is added to the dispersion solution in which the polydioxanone particles are dispersed and stirred to mature the particles.
  • a stabilizer is added so that the particles can stably mature.
  • the stabilizer is selected from the group consisting of alcohols having 1 to 4 carbon atoms (for example, methanol, ethanol, isopropanol, butanol), ethyl acetate, acetic acid, acetaldehyde, methylene chloride, chloroform, acetone, dimethylformamide and an aqueous solution thereof. 1 or more types can be used.
  • ethanol or an aqueous ethanol solution was mainly used as a stabilizer, but the stabilizer in the present invention is not limited thereto.
  • the stabilizer may be used in the range of 100 to 500 parts by weight based on 100 parts by weight of the polymer emulsion solution, and if it exceeds the above range, polydioxanone particles having a desired size may not be obtained.
  • the fifth step is to purify the polydioxanone particles.
  • the polydioxanone nanoparticles are recovered from the solution, and then washed with a solvent and purified.
  • a solvent and purified In addition to water, at least one selected from ethanol, isopropyl alcohol, diethyl ether, ethyl acetate, and acetic acid may be used as the washing solvent. More preferably, a mixed solvent of water and ethanol is used, and the water: ethanol is washed while changing from 5: 5 to 9: 1 weight ratio.
  • Polydioxanone particles produced by the above manufacturing method is made of a material that is easy to apply to the living body and excellent in biocompatibility, so it is useful as an injection for skin cosmetic molding and reconstructed tissue reconstructed.
  • Polydioxanone particles produced from the production method of the present invention is injected into the skin to activate the dermal dermal layer to regenerate cells around the particles to maintain more elastic and lively skin elasticity. It can also be injected into the skin to maintain skin volume for months.
  • the present invention includes the injection for the filler containing the polydioxanone particles produced by the above production method in the right range.
  • the above-mentioned polydioxanone particles may be used as an active ingredient, and in addition, a conventional filler additive used for cosmetic molding may be further included.
  • Filler additives that can be used in the present invention include aluonic acid, heparin, dextran, alginic acid, collagen, albumin, gelatin, chitosan, polytetrafluoroethylene, polyethylene, polyurethane, polyethylene glycol, polyglycol, polylactide, polyhydro At least one member selected from the group consisting of oxyvalate, alginate, and carboxymethyl cellulose.
  • the amount of the filler additive is generally used in the art, and the present invention does not particularly limit the method of preparing the filler injection or the content of the filler additive.
  • a polydioxanone solution was prepared by dissolving 0.5 g of polydioxanone (PDO; weight average molecular weight 200,000) in 50 g of 1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-propanol.
  • PDO polydioxanone
  • polyethylene (PEO) -polypropylene (PPO) -polyethylene (PEO) terpolymer product of BASF, product name F127, weight average molecular weight 12,600
  • PPO polypropylene
  • PEO polyethylene
  • terpolymer product of BASF, product name F127, weight average molecular weight 12,600
  • the mixture was stirred at high speed at 1500 rpm to prepare a dispersion solution in which the polydioxanone particles were evenly dispersed.
  • 1025 g of ethanol was added to 1025 g of the dispersion solution as a stabilizer, and the particles were aged while stirring at 100 rpm.
  • the aged polydioxanone particles were filtered off, washed with water and dried.
  • the polydioxanone particles can be formed when the concentration of the polydioxanone solution is 1 to 5% by weight.
  • concentration of the polydioxanone solution is 2 to 4 wt%, it can be confirmed that polydioxanone particles having a more uniform size can be prepared.
  • Polydioxanone particles were prepared in the same manner as in Example 1, but polydioxanone particles were prepared while varying the content of the PEO-PPO-PEO terpolymer used in the preparation of the polymer emulsion solution. That is, the PEO-PPO-PEO terpolymer changed the concentration in the polymer emulsion solution to 0.05, 0.1, 0.5, 1.0, 1.5, 2.0, 2.5% by weight, and polydioxanone particles prepared according to the composition of the polymer emulsion solution. Yield and size of the was measured, and summarized in Table 2 below.
  • the polydioxanone particles can be formed when the concentration of the PEO-PPO-PEO terpolymer in the polymer emulsion solution is 0.1 to 2.0% by weight.
  • concentration of the PEO-PPO-PEO terpolymer 0.1% by weight or 2.5% by weight it can be confirmed that the polydioxanone particles are not formed or the particle size is irregular.
  • Polydioxanone particles were prepared in the same manner as in Example 1, but polydioxanone particles were prepared while varying the weight ratio of water and surfactant used for emulsion formation in preparing a polymer emulsion solution. That is, the weight ratio of the water / surfactant was changed to 1/0, 1 / 0.001, 1 / 0.01, 1 / 0.02, 1 / 0.1, and the yield and size of the polydioxanone particles prepared according to the composition of the polymer emulsion solution. was measured and summarized in Table 3 below.
  • the polydioxanone particles may be formed when the weight ratio of water / surfactant included in the polymer emulsion solution is 1 / 0.001 to 1 / 0.02 weight ratio.
  • polydioxanone particles were not formed when the weight ratio of water / surfactant was 1 / 0.1.
  • Polydioxanone particles were prepared in the same manner as in Example 1, but polydioxanone particles were prepared while varying the amount of the hydrochloric acid aqueous solution added during the preparation of the polymer emulsion solution. That is, the pH of the polymer emulsion solution was adjusted by adding 40 wt% hydrochloric acid aqueous solution, and the yield and size of the particles produced according to the pH of the polymer emulsion solution were measured and summarized in Table 4 below.
  • Polydioxanone (PDO: Polydioxanone) particles were prepared by seed polymerization.
  • Polydioxanone (PDO: Polydioxanone) particles were prepared by suspension polymerization.
  • Suspension polymerization is a method for producing particles using a monomer insoluble in water in the presence of a stereo stabilizer of polydioxanone (PDO) using water as a dispersion medium.
  • PDO polydioxanone
  • suspension polymerization is prepared by dispersing the monomer present in the aqueous solution by mechanical force, so that the size of the polymer particles obtained is very nonuniform or the solubility of polydioxanone (PDO: Polydioxanone) is significantly reduced as shown in FIG. And no particles are produced.
  • Figures 1 to 3 polydioxanone particles produced by the method of Example 1 according to the present invention (Fig. 1), polydioxanone particles prepared by the seed polymerization method according to Comparative Example 1 (Fig. 2) And the electron micrograph of the polydioxanone particle
  • the polydioxanone particles prepared in Example 1 has a uniform size and shape.
  • the polydioxanone particles produced by the seed polymerization method of Figure 2 was amorphous, but the size was very non-uniform, the suspension polymerization method of Figure 3 according to the suspension polymerization process polydioxanone occurs due to the particle formation process No particles were produced.
  • Inherent Viscosity is a value measured using a very small amount of high frequency viscometer. First, samples (0.1 g) before and after the process are taken, and then HFIP (1,1,1,3,3) at 30 ° C. 0.1 mg (w / v) was prepared in, 3-hexafluoro-2-propanol) solvent, and 5 mg of the solution was measured.
  • Tg glass transition temperature
  • Tm melting point
  • polydioxanone is a biodegradable, biocompatible material
  • polydioxanone (PDO) particles prepared by the method of the present invention may be usefully used as an injection for regenerating skin tissue.

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Abstract

본 발명은 필러용 폴리디옥사논 입자의 제조방법에 관한 것으로서, 더욱 상세하게는 과불소알콜에 용해된 폴리디옥사논 용액을 폴리에틸렌옥사이드-폴리프로필렌옥사이드-폴리에틸렌옥사이드 삼원 공중합체가 포함된 고분자 유화용액에 일정 비율로 혼합하여 폴리디옥사논 입자를 생성시킨 후에, 숙성 및 세척을 통해 회수하는 과정이 포함된 폴리디옥사논 입자의 제조방법에 관한 것이다. 본 발명의 제조방법으로 제조된 폴리디옥사논 (PDO) 입자는 피부조직의 재생을 위한 주사제로 유용하게 사용될 수 있다.

Description

필러용 폴리디옥사논 입자의 제조방법
본 발명은 필러용 폴리디옥사논 입자의 제조방법에 관한 것으로서, 더욱 상세하게는 과불소알콜에 용해된 폴리디옥사논 용액을 폴리에틸렌옥사이드-폴리프로필렌옥사이드-폴리에틸렌옥사이드 삼원 공중합체가 포함된 고분자 유화용액에 일정 비율로 혼합하여 폴리디옥사논 입자를 생성시킨 후에, 숙성 및 세척을 통해 회수하는 과정이 포함된 폴리디옥사논 입자의 제조방법에 관한 것이다.
고분자 입자의 제조방법으로서는 크게 유화중합법, 분산중합법, 씨드중합법 및 현탁중합 등이 있다. 그 중에서도 유화중합법에 의하면 입자크기 분포도가 극히 균일한 입자를 제조하는 것이 용이하여 현재 가장 널리 사용되고 있다. 하지만, 유화중합법으로 제조되는 고분자 입자는 직경이 1 ㎛를 넘지 못하며, 입자의 안정성을 부여하기 위하여 사용되는 계면활성제가 입자의 표면에 흡착되어 이로 인해 거품이 일어나거나 고분자의 물성 저하 등의 단점이 있다.
분산중합은 중합 반응에 사용되는 반응매질로는 에탄올 및 메탄올 등을 단독 사용하거나, 또는 톨루엔, 벤젠, 2-메톡시에탄올 등의 이종의 유기용매 또는 소량의 물과 함께 혼합하여 공용매로 사용할 수 있으며, 상기 매질를 이용한 분산중합으로 생성되는 고분자 입자의 크기는 통상 1 ㎛ 미만이다. 또한, 분산중합법은 균일한 입자를 얻는 중합과정이 반응 조성물의 변화, 산소의 존재 등과 같은 반응 환경에 매우 민감하게 반응하므로 입자 분포도가 다양하게 변할 뿐 아니라 공정의 재현성이 좋지 않은 단점이 있다.
씨드중합은 유화중합 또는 분산중합에 의하여 제조된 균일한 크기의 입자를 분산매에 분산시킨 후, 단량체의 팽윤과정을 통하여 마이크론 단위의 균일한 입도 분포도를 가지는 고분자 입자를 제조하는 방법이다. 이러한 씨드중합은 입자크기 조절이 용이한 반면에 중합 절차가 매우 까다롭고 2 또는 3단계의 중합 과정이 소요되므로 장시간이 요구되는 단점을 가지고 있다.
현탁중합은 물을 분산매로 하여 고분자의 입체 안정제 존재 하에서 물에 불용성인 단량체를 이용하여 고분자 입자를 제조하는 방법이다. 그러나, 이 중합은 기계적인 힘에 의하여 수용액상에 존재하는 단량체를 분산시켜 제조하므로, 얻어지는 고분자 입자의 크기가 0.1～1000 ㎛의 매우 넓은 분포도를 갖게 되어 입자 크기 분포도를 낮추기 위하여 추가적인 기계 장치를 필요로 한다. 미국특허 제 4,017,670호, 제4,071,670호, 제4,085,169호, 제4,129,706호, 유럽특허 제0,443,609호에는 직렬 및 병렬식으로 연결된 삼중 반응기를 이용하여 10,000～30,000 rpm의 매우 높은 교반 속도하에서 현탁중합을 실시하여 최종 수득되는 입자 크기가 5～50 ㎛인 고분자 입자의 제조방법이 개시되어 있다. 미국특허 제 5,852,140호에는 일차적으로 괴상중합을 통하여 단량체를 전환율이 약 50%에 도달할 때까지 중합을 시킨 후, 이 올리고머를 강한 교반기믹서를 이용하여 분산매 존재하의 수용액에 분산시키는 이차 중합으로 0.1～5 ㎛ 크기를 갖는 고분자 입자를 제조하는 방법이 개시되어 있다.
그러나 이러한 현탁중합으로 입자크기가 균일한 고분자 입자를 제조하기에는 여러 어려움이 따르는데, 이를 해결하기 위한 방법으로 일본특허공개 평11-6-615호, 및 국제특허공개 WO99/19370호에는 SPG(Shirasu porous glass) 막유화 방법을 이용하여 비교적 크기가 균일한 단량체 액적을 분산제 존재하의 수용액을 형성시킨 후, 현탁중합법으로 직경이 1～10 ㎛의 균일한 크기를 갖는 방법이 개시되어 있다. 하지만 상기 방법은 막유화 장치의 추가적인 공정이 필요하며, 또한 폴리디옥사논(PDO) 입자를 제조할 때 고가의 용매인 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-프로판올을 사용하여 경제성이 부족하다는 단점이 있다.
본 발명은 생체 적용이 용이하면서도 생체 친화성이 우수하고, 생체 내에 주입되어 조직 간에 수개월간 피부 볼륨감을 부여할 수 있는 폴리디옥사논 입자의 제조방법 제공을 목적으로 한다.
또한, 본 발명은 상기한 방법으로 제조된 입자를 피부 미용성형용 또는 함몰된 조직 재건용 주사제로 사용하는 용도 제공을 다른 목적으로 한다.
상기한 과제 해결을 위하여, 본 발명은
a)과불소알콜에 폴리디옥사논을 용해시켜 폴리디옥사논 용액을 제조하는 단계;
b)폴리에틸렌옥사이드-폴리프로필렌옥사이드-폴리에틸렌옥사이드 삼원 공중합체, 산(acid), 물 및 계면활성제를 혼합 교반하여 고분자 유화용액을 제조하는 단계;
c)상기 고분자 유화용액에 상기 폴리디옥사논 용액을 혼합 및 교반하여 폴리디옥사논 입자를 생성시키는 단계;
d)폴리디옥사논 입자가 분산되어 있는 분산용액에 안정화제를 첨가하고 교반하여 입자를 숙성시키는 단계; 및
e)폴리디옥사논 입자를 회수한 후에 세척하여 정제하는 단계;
를 포함하는 필러용 폴리디옥사논 입자의 제조방법을 그 특징으로 한다.

또한, 본 발명은 상기의 방법으로 제조된 폴리디옥사논 입자가 포함된 피부 미용 성형 및 함몰된 조직 재건용 주사제를 그 특징으로 한다.
본 발명의 제조방법에 의하면 폴리에틸렌옥사이드(PEO)-폴리프로필렌옥사이드(PPO)-폴리에틸렌옥사이드(PEO) 삼원 공중합체 함유량 및 산(acid)의 함유량에 의해 원하는 크기의 폴리디옥사논 입자 제조가 가능한 효과가 있다.
본 발명의 제조방법은 기존의 입자 제조방법에 비해 공정이 단순하여 초기 비용 및 추가적인 공정의 투입이 불필요하며 또한 입자제조 시 단시간에 대량생산이 가능하여 추가적인 비용을 절감하게 되고, 폴리디옥사논이 비교적 용매에 대한 용해도가 낮음에도 불구하고 최소한의 용매를 사용하여 산 및 물과 삼원공중합체의 상호작용으로 최소한의 유기용매의 사용으로도 입자 제조가 가능한 효과가 있다.
본 발명의 방법으로 제조된 폴리디옥사논 입자는 생체 적용이 용이하면서도 생체 친화성이 우수한 소재로 이루어지고, 생체 내에 주입되어 피부 진피층을 활성화시켜 입자 주변의 세포들이 재생되어 보다 탄력있고 생동감 있는 피부 탄력을 유지시키는 효과가 있다.
본 발명의 방법으로 제조된 폴리디옥사논 입자는 피부 내부에 주입되어 수개월간 피부 볼륨감을 유지할 수 있으므로 필러제로서 광범위하게 적용되는 효과가 있다.
도 1은 본 발명의 제조방법으로 제조된 비정형의 폴리디옥사논 입자의 전자 현미경 사진(×100)이다.
도 2는 기존의 씨드중합법으로 제조한 비정형의 폴리디옥사논 입자의 전자 현미경 사진(×100)이다.
도 3은 기존의 현탁중합법으로 제조한 폴리디옥사논 입자에 대한 사진으로, 입자가 형성되지 않았다.
본 발명은 생체 적용이 용이하면서도 생체 친화성이 우수하고, 생체 내에 주입되어 조직성장에 유용한 효과를 보이므로 조직공학 분야에서 광범위한 용도로 사용되는 폴리디옥사논 입자의 제조방법에 관한 것이다.
본 발명에 따른 폴리디옥사논 입자의 제조방법을 단계별로 보다 구체적으로 설명하면 하기와 같다.
첫 번째 단계는 폴리디옥사논 용액을 제조하는 단계이다.
즉, 과불소알콜에 폴리디옥사논을 용해시켜 폴리디옥사논 용액을 제조한다. 폴리디옥사논(Polydioxanone; PDO)은 생체 적합한 생분해성 고분자로서, 중량평균분자량이 200,000～250,000 범위인 것을 사용한다.
상기 폴리디옥사논을 녹이는 용매로는 과불소알콜을 사용한다. 과불소알콜은 불소원자가 3 내지 13개 치환된 탄소수 1 내지 6의 알콜화합물으로, 예를 들면 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-프로판올이 포함될 수 있다.
상기 폴리디옥사논 용액은 폴리디옥사논의 농도가 1.0 내지 5.0 중량%를 유지하도록 하는데, 그 농도가 상기 범위를 초과하면 이후에 실시되는 폴리디옥사논 입자 생성단계에서 물/유기층으로 층분리가 발생하여 안정적으로 입자가 형성되지 않으며, 생성된 입자의 크기가 불균일한 문제가 있다.

두 번째 단계는 고분자 유화용액을 제조하는 단계이다.
즉,폴리에틸렌옥사이드(PEO)-폴리프로필렌옥사이드(PPO)-폴리에틸렌옥사이드(PEO) 삼원 공중합체, 산(acid), 물 및 계면활성제를 혼합 교반하여 고분자 유화용액을 제조한다.
상기 PEO-PPO-PEO 삼원 공중합체는 폴리디옥사논 용액이 물에 안정적으로 고루 분산되도록 하는 안정제로서의 역할을 수행한다. 상기 PEO-PPO-PEO 삼원 공중합체는 중량평균분자량이 1,000 내지 50,000 g/mol 범위인 것을 사용하며, 바람직하기로는 10,000 내지 20,000 g/mol 범위인 것을 사용한다. 본 발명에서 PEO-PPO-PEO 삼원 공중합체는 폴리디옥사논의 표면에 흡착되어 입자간의 상호작용을 막아주는 역할을 한다. 즉, PEO-PPO-PEO 삼원 공중합체 수용액과 폴리디옥사논 입자 사이에서 다리 역할을 하여줌으로써, 분산된 폴리디옥사논 입자가 소수성 상호작용(hydrophobic interaction)에 의해 서로 엉기어 침전을 일으키는 현상을 방지한다. 구체적으로는 폴리디옥사논 용액과 분산되어서는 PEO-PPO-PEO 삼원 공중합체의 소수성 그룹이 용매에 녹아 있는 폴리디옥사논을 감싸 마이크로 에멀젼화 하여 입자에 흡착막을 형성하여 응집을 막아주는 작용을 한다. PEO-PPO-PEO 삼원 공중합체는 고분자 유화용액 중에 0.1 내지 2.0 중량% 농도로 포함되도록 하는 것이 좋다. 만약 고분자 유화용액 중에 포함된 PEO-PPO-PEO 삼원 공중합체의 농도가 0.1 중량% 미만이면 폴리디옥사논이 용매 내에 고루 분산되지 못하고 서로 응집되는 현상이 일어날 수 있고, 2.0 중량% 농도를 초과하면 폴리디옥사논 입자의 크기 및 모양이 일정하게 유지되지 않는 문제가 있다.
본 발명에서는 고분자 유화용액을 제조하는 과정에서 산(acid)을 포함시킨다. 산(acid)은 PEO-PPO-PEO 삼원 공중합체의 존재 하에서 폴리디옥사논 입자 형성을 도와주는 역할을 한다. 상기 산(acid)은 염산, 질산, 아세트산, 황산, 탄산, 인산 및 붕산으로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상을 사용할 수 있으며, 물에 20 내지 40 중량% 농도로 용해시켜 수용액으로 제조하여 사용할 수 있다. 상기 산은 40 중량% 농도의 산 용액을 사용하는 경우, PEO-PPO-PEO 삼원 공중합체가 포함된 용액 100 중량부를 기준으로 0.5 내지 3.5 중량부 범위로 사용할 수 있으며, 산 용액은 고분자 유화용액의 pH를 1.5 내지 4.5 범위로 조절할 수 있는 함량 범위로 사용될 수 있다. 만약 산(acid)의 사용량이 상기 범위를 초과하면 폴리디옥사논 입자의 크기가 불균일할 수 있고, 또는 층분리 현상으로 인하여 입자가 형성되지 않는 문제가 있다.
물과 계면활성제는 에멀젼 형성을 위해 사용된다. 에멀젼 형성을 위해 사용되는 물과 계면활성제는 1:0.001 내지 1:0.02 중량비 범위로 사용하는 것이 좋고, 바람직하기로는 1:0.01 내지 1:0.02 범위로 사용하는 것이 좋다. 상기 계면활성제로는 통상의 계면활성제를 사용하며, 음이온성, 양이온성 또는 양쪽성의 계면활성제를 모두 사용할 수 있다. 본 발명에서는 계면활성제로서 대표적으로 시중에서 시판되고 있는 트윈(Tween) 제품을 사용하였는데, 예를 들면 폴리옥시에틸렌 솔비탄 모노라우레이트(트윈 20 상품), 폴리옥시에틸렌 솔비탄 모노팔미테이트(트윈 40 상품), 폴리옥시에틸렌 솔비탄 모노스테아레이트(트윈 60 상품), 폴리옥시에틸렌 솔비탄 모노올레에이트(트윈 80 상품) 폴리옥시에틸렌 솔비탄 트리올레에이트(트윈 85 상품) 등이 포함될 수 있다.

세 번째 단계는 폴리디옥사논 입자를 생성시키는 단계이다.
즉, 상기에서 준비한 고분자 유화용액에 상기 폴리디옥사논 용액을 혼합한 후에 교반하여줌으로써 평균입경이 1 ～ 150 ㎛이고, 입경 크기가 고른 폴리디옥사논 입자를 제조한다. 상기 교반 과정에서는 고른 입자 형성을 위하여 초음파 진동 또는 고속교반기를 사용하는 등 당 분야에서 통용되는 입자 안정화 방법을 추가로 수행할 수 있다. 본 발명에서는 폴리디옥사논 입자 생성단계에서 수행하는 입자 안정화 방법에 대해서는 특별히 제한을 두지 않는다.

네 번째 단계는 생성된 폴리디옥사논 입자를 숙성시키는 단계이다.
즉, 폴리디옥사논 입자가 분산되어 있는 분산용액에 안정화제를 첨가하고 교반하여 입자를 숙성시킨다. 본 발명에서는 입자가 안정적으로 숙성될 수 있도록 안정화제를 첨가한다. 상기 안정화제는 탄소수 1 내지 4의 알콜(예를 들면, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 부탄올), 에틸아세테이트, 아세트산, 아세트알데히드, 메틸렌클로라이드, 클로로포름, 아세톤, 디메틸포름아마이드 및 이의 수용액으로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상을 사용할 수 있다. 본 발명의 실시예에서는 주로 안정화제로서 에탄올 또는 에탄올 수용액을 사용하였는데, 본 발명에서의 안정화제가 이들로 제한되는 것은 결코 아니다. 상기 안정화제는 고분자 유화용액 100 중량부를 기준으로 100 내지 500 중량부 범위로 사용할 수 있으며, 상기 범위를 초과하면 본 발명이 목적하는 크기를 가지는 폴리디옥사논 입자를 얻을 수 없다.

다섯 번째 단계는 폴리디옥사논 입자를 정제하는 단계이다.
즉, 용액으로부터 폴리디옥사논 나노입자를 회수한 후에 용매로 세척하여 정제한다. 세척용 용매로는 물 이외에도 에탄올, 이소프로필알콜, 디에틸 에테르, 에틸아세테이트, 아세트산 중에서 선택된 1종 이상을 사용할 수 있다. 보다 좋기로는 물과 에탄올의 혼합용매를 사용하는 것으로, 물:에탄올을 5:5 → 9:1 중량비로 변화시키면서 세척하는 것이다.

이상의 제조방법을 통해 제조된 폴리디옥사논 입자는 생체 적용이 용이하면서도 생체 친화성이 우수한 소재로 이루어져 있으므로 피부 미용 성형 및 함몰된 조직 재건용 주사제로 유용하다. 본 발명의 제조방법으로부터 제조된 폴리디옥사논 입자는 피부 내에 주입되어 피부 진피층을 활성화시켜 입자 주변의 세포들이 재생되어 보다 탄력있고 생동감 있는 피부 탄력을 유지시킨다. 또한, 피부 내부에 주입되어 수개월간 피부 볼륨감을 유지할 수 있다.
따라서 본 발명은 상기의 제조방법으로 제조된 폴리디옥사논 입자를 함유한 필러용 주사제를 권리범위로 포함한다. 필러용 주사제로 제조함에 있어서는 상기한 폴리디옥사논 입자를 유효성분으로 사용하고, 그 밖에 미용성형을 목적으로 사용된 통상의 필러 첨가제가 더 포함될 수 있다. 본 발명에서 사용될 수 있는 필러 첨가제는 알루론산, 헤파린, 덱스트란, 알긴산, 콜라겐, 알부민, 젤라틴, 키토산, 폴리테트라플르오르에틸렌, 폴리에틸렌, 폴리우레탄, 폴리에틸렌글리콜, 폴리글리콜, 폴리락티드, 폴리히드로옥시발레이트, 알지네이트, 카르복시메틸셀룰로오즈로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상이다. 상기 필러 첨가제의 사용량은 당분야에서 통상적으로 사용되는 함량범위로서, 본 발명은 필러용 주사제의 제조방법이나 필러 첨가제의 함량에 대해서는 특별한 제한을 두지 않는다.

이상에서 설명한 바와 같은 본 발명은 하기의 실시예에 의거하여 더욱 상세히 설명하겠는 바, 본 발명이 이에 한정되는 것은 아니다.

[실시예]

실시예 1.
1,1,1,3,3,3-헥사플로우로-2-프로판올 50 g에 폴리디옥사논(PDO; 중량평균분자량 200,000) 0.5 g을 녹여서 폴리디옥사논 용액을 제조하였다.
별도의 용기에 폴리에틸렌(PEO)-폴리프로필렌(PPO)-폴리에틸렌(PEO) 삼원 공중합체 (바스프사 제품, 제품명 F127, 중량평균분자량 12,600) 10 g, 40% 염산 수용액 25 g, 물 940 g 및 계면활성제로서 트윈-80 (Tween-80) 0.1 g을 넣고 교반하여 pH 2.5 정도의 고분자 유화용액을 제조하였다.
상기 폴리디옥사논 용액과 고분자 유화용액을 혼합한 후에 1500 rpm으로 고속교반하여, 폴리디옥사논 입자가 고루 분산되어 있는 분산용액을 제조하였다. 상기 분산용액 1025 g에 안정화제로서 에탄올 1025 g을 첨가하고, 100rpm으로 교반하면서 입자를 숙성시켰다. 숙성된 폴리디옥사논 입자는 여과한 후, 물로 세척하고 건조하였다.
상기 제조방법을 통해 제조된 폴리디옥사논 입자의 크기 및 물성 측정한 결과는 하기 표 1에 나타내었다.

실시예 2. 폴리디옥사논 용액의 농도별 폴리디옥사논 입자의 특성
상기 실시예 1과 동일한 방법으로 폴리디옥사논 입자를 제조하되, 폴리디옥사논 용액 제조시에 폴리디옥사논의 농도를 0.5, 1.0, 2.0, 3.0, 4.0, 5.0 및 5.5로 변경시키면서 폴리디옥사논 입자를 제조하였다. 폴리디옥사논 용액의 농도별로 제조된 폴리디옥사논 입자의 수율 및 크기를 측정하여, 하기 표 1에 정리하여 나타내었다.
Figure PCTKR2015007414-appb-T000001
상기 표 1에 의하면, 폴리디옥사논 용액의 농도가 1 내지 5 중량% 일 때 폴리디옥사논 입자가 형성될 수 있음을 확인할 수 있다. 좋기로는 폴리디옥사논 용액의 농도가 2 내지 4 중량% 일 때, 보다 균일한 크기의 폴리디옥사논 입자를 제조할 수 있음을 확인할 수 있다.

실시예 3. 고분자 유화용액내 삼원 공중합체의 농도별 폴리디옥사논 입자의 특성
상기 실시예 1과 동일한 방법으로 폴리디옥사논 입자를 제조하되, 고분자 유화용액 제조시에 사용되는 PEO-PPO-PEO 삼원 공중합체의 함량을 달리하면서 폴리디옥사논 입자를 제조하였다. 즉, PEO-PPO-PEO 삼원 공중합체는 고분자 유화용액 중의 농도를 0.05, 0.1, 0.5, 1.0, 1.5, 2.0, 2.5 중량%로 변경시켰으며, 고분자 유화용액의 조성별로 제조된 폴리디옥사논 입자의 수율 및 크기를 측정하여, 하기 표 2에 정리하여 나타내었다.
Figure PCTKR2015007414-appb-T000002
상기 표 2에 의하면, 고분자 유화용액 중 PEO-PPO-PEO 삼원 공중합체의 농도가 0.1 내지 2.0 중량%일 때 폴리디옥사논 입자가 형성될 수 있음을 확인할 수 있다. PEO-PPO-PEO 삼원 공중합체의 농도가 0.1 중량% 또는 2.5 중량% 일 때는 폴리디옥사논 입자가 형성되지 않거나 입자크기가 불규칙하였음을 확인할 수 있다.

실시예 4. 고분자 유화용액내 물과 계면활성제의 농도별 폴리디옥사논 입자의 특성
상기 실시예 1과 동일한 방법으로 폴리디옥사논 입자를 제조하되, 고분자 유화용액 제조시에 에멀젼 형성을 위해 사용되는 물과 계면활성제의 중량비를 달리하면서 폴리디옥사논 입자를 제조하였다. 즉, 물/계면활성제의 중량비를 1/0, 1/0.001, 1/0.01, 1/0.02, 1/0.1 로 변경시켰으며, 고분자 유화용액의 조성별로 제조된 폴리디옥사논 입자의 수율 및 크기를 측정하여, 하기 표 3에 정리하여 나타내었다.
Figure PCTKR2015007414-appb-T000003
상기 표 3에 의하면, 고분자 유화용액 중에 포함되는 물/계면활성제의 중량비가 1/0.001 내지 1/0.02 중량비일 때 폴리디옥사논 입자가 형성될 수 있음을 확인할 수 있다. 반면에 물/계면활성제의 중량비가 1/0.1일 때는 폴리디옥사논 입자가 형성되지 않았다.

실시예 5. 고분자 유화용액내 염산의 첨가량별 폴리디옥사논 입자의 특성
상기 실시예 1과 동일한 방법으로 폴리디옥사논 입자를 제조하되, 고분자 유화용액 제조시에 첨가되는 염산 수용액의 첨가량를 달리하면서 폴리디옥사논 입자를 제조하였다. 즉, 40 중량% 염산 수용액을 첨가하여 고분자 유화용액의 pH를 조절하였으며, 고분자 유화용액의 pH에 따라 생성되는 입자의 수율 및 크기를 측정하여, 하기 표 4에 정리하여 나타내었다.
Figure PCTKR2015007414-appb-T000004
상기 표 4에 의하면, 고분자 유화용액의 pH를 1.5 내지 4.5 범위로 유지할 때 입자의 평균크기가 1 ～ 150 ㎛를 유지함을 확인할 수 있다. 그러나 고분자 유화용액의 pH가 높아짐에 따라 입자 크기가 증가하는 경향을 보였으며, pH 1.0 미만이면 입자가 형성되지 않거나 1 ㎛ 미만의 미세입자가 형성되었고, pH 5.0 초과하면 150 ㎛ 이상의 거대입자 형성됨을 확인할 수 있다.

비교예 1
폴리디옥사논 (PDO : Polydioxanone) 입자를 씨드중합으로 제조하였다.
즉, 폴리디옥사논 씨드입자를 1,1,1,3,3,3-헥사플로우로-2-프로판올의 분산매에 분산시킨 후, 단량체의 팽윤과정을 통하여 마이크론 단위의 균일한 입도 분포도를 가지는 상기 폴리디옥사논 (PDO : Polydioxanone)입자를 제조하였다.

비교예 2
폴리디옥사논 (PDO : Polydioxanone)입자를 현탁중합으로 제조하였다.
현탁중합은 물을 분산매로 하여 폴리디옥사논 (PDO : Polydioxanone)의 입체 안정제 존재 하에서 물에 불용성인 단량체를 이용하여 입자를 제조하는 방법이다. 그러나, 현탁중합은 기계적인 힘에 의하여 수용액상에 존재하는 단량체를 분산시켜 제조하므로, 얻어지는 고분자 입자의 크기가 매우 불균일하거나 도 3에서 보듯이 폴리디옥사논 (PDO : Polydioxanone)의 용해도가 현저히 저하되어 입자가 생성되지 않는다.
Figure PCTKR2015007414-appb-T000005
한편, 도 1 ～ 도 3에는 본 발명에 따른 실시예 1의 방법으로 제조된 폴리디옥사논 입자(도 1), 비교예 1에 따른 씨드중합법으로 제조한 폴리디옥사논 입자(도 2) 및 비교예 2에 따른 현탁중합법으로 제조한 폴리디옥사논 입자(도 3)의 전자 현미경 사진이 첨부되어 있다.
도 1에 의하면, 실시예 1에서 제조된 폴리디옥사논 입자는 균일한 크기 및 형태를 가지고 있음을 확인할 수 있다. 반면에, 도 2의 씨드중합법으로 제조된 폴리디옥사논 입자는 형태가 비정형이었지만 그 크기가 매우 불균일하였고, 도 3의 현탁중합법에 의하면 입자 형성과정에서 응집현상이 발생하여 폴리디옥사논 입자가 제조되지 않았다.

실험예 1. PDO 원료와 PDO 입자의 특성 비교
본 실험에서는 폴리디옥사논 원료와 상기 원료를 사용하여 본 발명의 입자화 방법을 통해 제조된 폴리디옥사논 입자의 물리화학적 특성을 하기의 실험방법으로 측정하여 비교하였다.
[실험방법]
1) 고유점도(Inherent Viscosity; I.V)는 극소량 고주파 점도계를 이용하여 측정한 값으로서, 먼저 공정 전·후의 샘플(0.1 g)을 각각 취한 후 30℃에서 HFIP(1,1,1,3,3,3-헥사플로우로-2-프로판올)용매에 0.1 %(w/v)을 제조한 후 5 mg를 취하여 측정하였다.
2) 유리전이온도(Tg) 및 용융점(Tm)은 DSC (시차주사열량계, Differential Scanning Carorimetry)를 이용하여 1℃/1분의 승온속도로 상승시켜, -20℃에서부터 150℃까지 승온시키면서 측정하였다.
3) 평균분자량은 THF-GPC를 이용하여 측정하였으며, 전개용매로는 HFIP(1,1,1,3,3,3-헥사플로우로-2-프로판올)하에서 표준물질로서 PMMA(폴리메틸메타아크릴레이트)를 사용하여 상온(25±1℃)에서 측정하였다.
Figure PCTKR2015007414-appb-T000006
상기 표 6에 의하면, 고유점도, 유리전이온도, 융점 및 평균분자량에 있어 각별한 차이가 없음을 확인할 수 있다. 따라서 본 발명의 입자화 방법에 의해 폴리디옥사논의 물리화학적인 변화는 거의 없음을 알 수 있다.
이상에서 설명한 바와 같이, 폴리디옥사논은 생분해성, 생체적합성 재료이고, 본 발명의 제조방법으로 제조된 폴리디옥사논 (PDO) 입자는 피부조직의 재생을 위한 주사제로 유용하게 사용될 수 있다.

Claims (12)

  1. a)과불소알콜에 폴리디옥사논을 용해시켜 폴리디옥사논 용액을 제조하는 단계;
    b)폴리에틸렌옥사이드-폴리프로필렌옥사이드-폴리에틸렌옥사이드 삼원 공중합체, 산(acid), 물 및 계면활성제를 혼합 교반하여 고분자 유화용액을 제조하는 단계;
    c)상기 고분자 유화용액에 상기 폴리디옥사논 용액을 혼합 및 교반하여 폴리디옥사논 입자를 생성시키는 단계;
    d)폴리디옥사논 입자가 분산되어 있는 분산용액에 안정화제를 첨가하고 교반하여 입자를 숙성시키는 단계; 및
    e)폴리디옥사논 입자를 회수한 후에 세척하여 정제하는 단계;
    를 포함하는 필러용 폴리디옥사논 입자의 제조방법.
  2. 제 1 항에 있어서,
    상기 a)단계에서의 과불소알콜은 불소원자가 3 내지 13개 치환된 탄소수 1 내지 6의 알콜화합물인 것을 특징으로 하는 필러용 폴리디옥사논 입자의 제조방법.
  3. 제 2 항에 있어서,
    상기 a)단계에서의 과불소알콜은 1,1,1,3,3,3-헥사플로우로-2-프로판올인 것을 특징으로 하는 필러용 폴리디옥사논 입자의 제조방법.
  4. 제 1 항에 있어서,
    상기 a)단계에서의 폴리디옥사논 용액은 폴리디옥사논의 농도가 1.0 내지 5.0 중량%인 것을 특징으로 하는 필러용 폴리디옥사논 입자의 제조방법.
  5. 제 1 항에 있어서,
    상기 b)단계에서의 고분자 유화용액은 폴리에틸렌옥사이드-폴리프로필렌옥사이드-폴리에틸렌옥사이드 삼원 공중합체의 농도가 0.1 내지 2.0 중량%인 것을 특징으로 하는 필러용 폴리디옥사논 입자의 제조방법.
  6. 제 1 항에 있어서,
    상기 b)단계에서의 폴리에틸렌옥사이드-폴리프로필렌옥사이드-폴리에틸렌옥사이드 삼원 공중합체는 중량평균분자량이 1,000 내지 50,000 g/mol 범위인 것을 특징으로 하는 필러용 폴리디옥사논 입자의 제조방법.
  7. 제 1 항에 있어서,
    상기 b)단계에서의 산(acid)은 염산, 질산, 아세트산, 황산, 탄산, 인산 및 붕산으로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상이며, 물에 20 내지 40 중량% 농도로 용해시켜 수용액으로 사용하는 것을 특징으로 하는 필러용 폴리디옥사논 입자의 제조방법.
  8. 제 1 항에 있어서,
    상기 b)단계에서의 산(acid)은 고분자 유화용액의 pH가 1.5 내지 4.5 되도록 사용하는 것을 특징으로 하는 필러용 폴리디옥사논 입자의 제조방법.
  9. 제 1 항에 있어서,
    상기 b)단계에서의 계면활성제는 폴리옥시에틸렌 솔비탄 모노라우레이트, 폴리옥시에틸렌 솔비탄 모노팔미테이트, 폴리옥시에틸렌 솔비탄 모노스테아레이트, 폴리옥시에틸렌 솔비탄 모노올레에이트, 폴리옥시에틸렌 솔비탄 트리올레에이트로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상인 것을 특징으로 하는 필러용 폴리디옥사논 입자의 제조방법.
  10. 제 1 항에 있어서,
    상기 c)단계에서의 교반은 초음파 진동 또는 고속교반기를 사용하는 조건에서 수행되는 것을 특징으로 하는 필러용 폴리디옥사논 입자의 제조방법.
  11. 제 1 항에 있어서,
    상기 d)단계에서의 안정화제는 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 부탄올, 에틸아세테이트, 아세트산, 아세트알데히드, 메틸렌클로라이드, 클로로포름, 아세톤, 디메틸포름아마이드 및 이의 수용액으로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상인 것을 특징으로 하는 필러용 폴리디옥사논 입자의 제조방법.
  12. 제 1 항에 있어서,
    상기 d)단계에서의 안정화제는 상기 고분자 유화용액 100 중량부를 기준으로 100 내지 500 중량부 사용하는 것을 특징으로 하는 필러용 폴리디옥사논 입자의 제조방법.
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