KR20020008815A - 유기용매에 용해가능한 폴리(알킬렌 옥사이드)-폴리(파라-디옥산온)의 생분해성 블록공중합체, 및 이를 포함하는 약물 전달체 조성물 - Google Patents

유기용매에 용해가능한 폴리(알킬렌 옥사이드)-폴리(파라-디옥산온)의 생분해성 블록공중합체, 및 이를 포함하는 약물 전달체 조성물 Download PDF

Info

Publication number
KR20020008815A
KR20020008815A KR1020017001936A KR20017001936A KR20020008815A KR 20020008815 A KR20020008815 A KR 20020008815A KR 1020017001936 A KR1020017001936 A KR 1020017001936A KR 20017001936 A KR20017001936 A KR 20017001936A KR 20020008815 A KR20020008815 A KR 20020008815A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
poly
copolymer
block copolymer
block
pdo
Prior art date
Application number
KR1020017001936A
Other languages
English (en)
Other versions
KR100431491B1 (ko
Inventor
서민효
최인자
Original Assignee
김윤
주식회사 삼양사
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 김윤, 주식회사 삼양사 filed Critical 김윤
Publication of KR20020008815A publication Critical patent/KR20020008815A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR100431491B1 publication Critical patent/KR100431491B1/ko

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/51—Nanocapsules; Nanoparticles
    • A61K9/5107—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/513—Organic macromolecular compounds; Dendrimers
    • A61K9/5146—Organic macromolecular compounds; Dendrimers obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, polyamines, polyanhydrides
    • A61K9/5153—Polyesters, e.g. poly(lactide-co-glycolide)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A61K9/107—Emulsions ; Emulsion preconcentrates; Micelles
    • A61K9/1075—Microemulsions or submicron emulsions; Preconcentrates or solids thereof; Micelles, e.g. made of phospholipids or block copolymers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1641—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, poloxamers
    • A61K9/1647—Polyesters, e.g. poly(lactide-co-glycolide)
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
    • C08G63/00—Macromolecular compounds obtained by reactions forming a carboxylic ester link in the main chain of the macromolecule
    • C08G63/66—Polyesters containing oxygen in the form of ether groups
    • C08G63/664—Polyesters containing oxygen in the form of ether groups derived from hydroxy carboxylic acids
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B82—NANOTECHNOLOGY
    • B82Y—SPECIFIC USES OR APPLICATIONS OF NANOSTRUCTURES; MEASUREMENT OR ANALYSIS OF NANOSTRUCTURES; MANUFACTURE OR TREATMENT OF NANOSTRUCTURES
    • B82Y5/00—Nanobiotechnology or nanomedicine, e.g. protein engineering or drug delivery
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
    • Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10S977/00—Nanotechnology
    • Y10S977/902—Specified use of nanostructure
    • Y10S977/904—Specified use of nanostructure for medical, immunological, body treatment, or diagnosis
    • Y10S977/906—Drug delivery

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Dispersion Chemistry (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Polymers & Plastics (AREA)
  • Nanotechnology (AREA)
  • Optics & Photonics (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Other Resins Obtained By Reactions Not Involving Carbon-To-Carbon Unsaturated Bonds (AREA)
  • Polyesters Or Polycarbonates (AREA)
  • Compositions Of Macromolecular Compounds (AREA)

Abstract

본 발명은 유기용매에 용해가능한 폴리(알킬렌 옥사이드)와 폴리(p-디옥산온)의 생체적합성 및 생분해성 블록공중합체, 및 이를 함유하는 약물전달체 조성물에 관한 것이다.

Description

유기용매에 용해가능한 폴리(알킬렌 옥사이드)-폴리(파라-디옥산온)의 생분해성 블록공중합체, 및 이를 포함하는 약물 전달체 조성물 {Biodegradable poly(alkylene oxide)-poly(p-dioxanone)block copolymer soluble in organic solvents, and drug delivery composition comprising same}
의약분야에서 활성약제 및 다른 치료학적 화합물들의 서방성을 위해 고분자들을 이용하는 개념이 출현되어 지난 20여년간 광범위하게 개발되어 왔다. 고분자가 생체내의 약리학적 활성약제의 전달을 위해 사용되는 경우, 고분자는 체액에 의해 부식되기 때문에 그 자체로 무독성이고 무독성 제품으로 분해되는 것이 필수적이다. 그러나, 많은 합성 생분해성 고분자는 생체내 부식시 주변 조직에 역으로 상호작용하는 올리고머 및 모노머를 생성시킨다. 고분자 전달체 및 그 분해생성물의 독성을 최소화하기 위해서, 고분자는 자연적으로 발생하는 대사산물을 기본으로 고안되었다.
폴리(락트산)(PLA), 폴리(글리콜산)(PGA), 및 이들의 공중합체는 마이크로스피어(microspheres), 나노스피어(nanospheres), 임플란트제(implants) 및 섬유상(f
ibers) 형태의 약물 전달체로 많이 사용되고 있다. 이들 고분자는 체내에 삽입시 간단히 가수분해되는 폴리에스터이다. 이러한 가수분해의 생성물은 생체에 적합하고 대사가능한 물질(즉, 락트산 및 글리콘산)이며, 이들은 궁극적으로 시트르산 사이클에 의해 인체로부터 제거된다. 이들 고분자로부터 약물방출은 두가지 메카니즘에 의해 일어난다. 첫째, 분산은 임플란트 표면으로부터 약물분자의 방출을 일으키게 한다. 둘째, 후속 방출은 벌크 부식(bulk erosion)으로 정의되는 고분자 주쇄의 분열에 의해 일어난다. 여러 가지 임플란트 연구는 이들 고분자가 매트릭스, 마이크로스피어, 본 임플란트(bone implant) 물질, 외과 봉합재 및 장기 피임약 형태로 사용되었을 때 약물 전달적용에 안전하다는 것을 입증하였다. 따라서 이들 고분자는 다양한 적용분야에 타임-테스트 되었으며 또한 인간에 사용해도안전한 것으로 입증되었다.
그러나 이와 같은 고분자 물질들은 단점들을 가지고 있다. 예를들어, 소수성이 너무 강하여 생체내에서 가수분해되는 속도가 느리기 때문에 약물 방출속도가 느려서 바람직하지 않게 된다. 전달할 약물이 고분자량 단백질 약물인 경우, 소수성 고분자에 단백질 약물이 비교적 오래동안 결합하기 때문에 단백질 약물의 활성이 현저하게 저하된다. 이러한 문제를 해결하기 위해 내부에 친수성 고분자 부위를 도입하는 방식으로, 주로 소수성인 PLA, PGA 또는 다른 소수성 생분해성 고분자에 적절한 정도의 친수성을 부여하기 위해 여러 가지 연구가 행해졌다. 이들 연구에서는 친수성 고분자 블록 형태의 생체 적합성 폴리(에틸렌옥사이드)를 함유하는 PLA, PGA 또는 기타 생분해성 고분자의 블록공중합체가 개선된 약물 전달 고분자조성물을 얻기 위해 개발되었다 (참조: 미합중국 특허 4,862,168호, 4,452,973호, 4,716,203호, 5,683,723호, 4,942,035호, 5,384,333호, 5,476,909호, 5,548,035호, 5,702,717호, 5,449,513호, 5,510,103호 및 5,543,158호).
도디(Doddi)등의 미합중국 특허 4,052,988호는 폴리(p-디옥산온), 즉 고분자 1,4-디옥산-2-온이 수술용 봉합사를 만들기 위해 사용되는 종래의 다른 생분해성 고분자보다 우수한 특성을 갖는 새로운 부류의 생분해성 고분자임을 보고하였다. 봉합사에 적용함에 있어서 폴리(디옥산온)의 유동특성을 더욱 개선하기 위하여 폴리(p-디옥산온)공중합체가 개발되었다(참조: 미국특허 4,643,191호, 5,080,665호 및 5,019,094호).
그러나, 상술한 p-디옥산온의 호모폴리머 및 코폴리머들은 통상의 유기용매에 용해되지 않아 생체적합성/생분해성 약물 전달체로서 사용하는데 적합하지 않다.
본 발명은 유기용매에 용해가능한 폴리(알킬렌 옥사이드)와 폴리(p-디옥산온)의 생체적합성 및 생분해성 블록공중합체에 관한 것이다. 더욱 특히, 본 발명은 생리활성 약제 전달용 블록 공중합체를 함유하는 조성물 및 그의 사용방법에 관한 것이다.
본 발명은 통상의 유기용매에 용해성이 있으며 또한 약물 전달체로서 사용하기 적합한 p-디옥산온 및 알킬렌 옥사이드의 생체적합성 및 생분해성 블록 공중합체를 제공한다.
본 발명은 또한 상기 블록 공중합체를 함유하는 약물 전달용 조성물 및 제형을 제공한다.
본 발명의 블록 공중합체는 약제학적으로 허용되는 용매에 용해성이 있으며, 하나 이상의 폴리(알킬렌옥사이드)블록 및 하나 이상의 p-디옥산온 호모중합체 또는 공중합체 블록을 포함하며, 여기에서 폴리(알킬렌옥사이드)블록의 함량은 블록 공중합체의 총량을 기준으로 25 내지 80 중량% 범위내이다.
본 발명 블록 공중합체 조성물 및 생활성 약제의 전달에 사용되는 방법을 설명하기 전에, 여기서 기술되는 특별한 모형, 프로세스 단계, 및 물질들이 약간 다를 수 있으므로 본 발명은 이러한 모형, 프로세스단계 및 물질들로 제한되지 않는 것으로 이해되어야 한다. 여기서 사용된 용어는 단지 특별한 실시태양을 설명할 목적으로 사용되며 또한 본 발명의 범위가 첨부한 청구범위 및 그의 균등물로만 한정될 것이기 때문에 제한적인 것으로 해석해서는 안된다.
본 명세서 및 첨부된 청구범위에서 사용되는 단수형 "a", "an" 및 "the"는 명세서에 별도로 분명히 지시하지 않는한 복수인용을 포함한다. 따라서 예를들어"a block"을 포함하는 고분자에 대한 언급은 두 개 이상의 이런 블록에 대한 인용을 포함하며 또한 "a drug"에 대한 언급은 두 개 이상의 이런 약물에 대한 인용을 포함한다.
여기서 사용되는 용어 "약물"(drug) 또는 "생활성 약제"(bioactive agent) 또는 다른 유사한 용어는 당업계에 이미 공지된 방법에 의해 및/또는 본 발명에 교시된 방법에 의해 투여하기 적합한 화학적 또는 생물학적 물질 또는 화합물을 의미하며, 또한 목적한 생물학적 또는 약리학적 효과를 유발하며 이들은 (1) 감염 예방과 같은 원하지 않은 생물학적 효과를 예방하여 유기물에 대한 예방효과를 가지며, (2) 질병으로 생기는 컨디션을 경감시키며, 예를들어 질병의 결과로 생기는 고통 또는감염을 완화시키며, 및/또는 (3) 유기물로부터 질병을 완화, 감소 또는 완전히 제거하는 것으로 제한되는 것이 아니다. 이 효과는 국부적이거나, 예를 들어 국부적인 마취효과를 제공하거나, 또는 전신성일 수 있다. 본 발명은 신규한 약물 또는 새로운 부류의 생활성 약제에 관한 것이 아니라, 당업계에 존재하거나 활성약제로서 나중에 입증될 수 있으며 또한 본 발명에 의해 전달하기 적합합한 조성물 및 약물전달방법으로 한정된다. 이러한 물질들은 인체에 정상적으로 전달되는 광범위한 부류의 화합물을 포함한다. 일반적으로 이들은 제한적이지 않지만 항생제 및 항바이러스제 등의 항감염제; 진통제 및 진통성 복합제; 식욕부진치료제; 구충제; 항관절염제; 항천식제; 항경련제; 항우울증제; 항당뇨병제; 지사제; 항히스타민제; 항염증제; 편두통제제; 항구토제; 항종양제; 항파키슨병 제제; 항소양제; 정신병치료제, 해열제; 항경련제; 항콜린작용제; 교감신경흥분제; 잔틴유도체; 심혈관제제 예를들어 칼륨 및 칼슘 통로차단제, 베타-차단제, 알파-차단제 및 항부정맥제; 혈압강하제; 이뇨제 및 항이뇨제; 일반 관상, 말초 및 대뇌를 포함한 혈관확장제; 중추신경계 자극제; 혈관수축제; 충혈제거제를 포함한 기침 및 감기 제제; 코르티코스테로이드를 포함한 에스트라디올 및 기타 스테로이드 등의 호르몬; 최면제; 면역억제제; 근육이완제; 부교감신경억제제; 정신자극제, 진정제; 및 신경안정제를 포함한다. 본 발명의 방법에 의해 이온화 및 비이온화 약제가 고분자량 또는 저분자량의 약제처럼 전달될 수 있다. DNA, RNA 및 올리고뉴클레오티드 등의 핵산도 이들 용어의 범위에 포함된다.
여기에서 사용되는 용어 "유효한 양"은 무독성이나 의약치료에 관여하는 적당한혜택/위험 비(benefit/risk ratio)에서 원하는 국부적 또는 전신적 효과 및 성능을 제공하는데 충분한 약제 또는 생활성약제의 량을 의미한다.
여기서 사용되는 용어 "펩타이드"는 특정한 길이의 펩타이드를 의미하며 단백질을 포함한다. 용어 "폴리펩타이드" 및 "올리고펩타이드"는 특별한 크기가 별도록 언급되지 않는 한 특별히 의도된 크기 제한없이 여기서 사용된다. 사용가능한 대표적인 펩타이드는 옥시토신, 바소프레신, 안드레노코르티코트로픽 호르몬, 표피성장인자, 프로락틴(prolactin), 루리버린(luliberin) 또는 황체호르몬, 이완호르몬, 성장호르몬 이완인자, 인슈린, 소마토스타틴(somatostatin), 글루카곤, 인터페론, 가스트린, 테트라가스트린, 펜타가스트린, 유로가스트린, 세크레틴, 칼시토닌, 엔케팔린, 엔도르핀, 안지오텐신, 레닌, 브라디키닌, 백시트라신, 폴리미신, 콜리스틴, 티로시딘, 그라미시딘, 및 합성 동족물, 변형물 및 그의 약리학적으로 활성 프래그먼트, 모노크로날 항체 및 가용성 백신으로 이루어진 그룹중에서 선택된다. 사용가능한 펩타이드 또는 단백직 약제로만 한정되는 것은 작용성이 있는 것이다.
여기서 사용되는 용어"투여" 및 유사한 용어는 조성물이 표적세포에 결합하는 인체의 각 부위에 전신적으로 순환될 수 있으며 또한 엔도사이토시스에 의해 흡수되도록 치료대상의 개체에 조성물을 전달하는 것을 의미한다. 따라서 조성물은 바람직하게는 개체에 전신적으로 투여되며, 대표적으로는 피하, 근육내, 또는 정맥내 경로로 또는 복강내로 투여된다. 이렇게 사용되는 주사제는 액상용액제 또는 현탁제같은 통상적인 제형으로 제조하거나, 또는 주사전의 액체중에 용액제 또는 현탁제로서, 또는 유화제로서의 제제에 적합한 고체제형으로 제조할 수 있다. 적절한 부형제는 예를들어 물, 염수, 덱스트로스, 글리세롤, 에탄올 등을 포함하며, 필요에 따라, 소량의 보조물질 예를들어 습윤제, 유화제, 완충제 등이 첨가될 수 있다.
본 발명의 블록 공중합체는 적어도 하나의 친수성 폴리(알킬렌옥사이드)의 블록과 적어도 하나의 소수성 p-디옥사논 호모폴리머 또는 코폴리머 블록으로 이루어진다. 본 발명의 블록공중합체는 생체 적합성, 생분해성이며 또한 고분자 약제조성물의 제조에 흔히 사용되는 용매에 용이하게 용해한다. 따라서 약제전달 매개체로서 효과적으로 사용될 수 있다.
구체적으로 본 발명에 따른 블록 공중합체는 하기 화학식 1 내지 4로 나타낼 수 있다.
[화학식 1]
RO-A-B-OH
[화학식 2]
RO-B-A-B-OR
[화학식 3]
RO-A-B-A-OR
[화학식 4]
RO-(A-B)n-OR
상기 식에서,
R은 수소, 탄소수 1 내지 20개를 갖는 알킬 또는 아실이고,
n은 2 내지 100의 정수이며,
A는 폴리(에틸렌옥사이드) 같은 폴리(알킬렌옥사이드), 및 에틸렌옥사이드와 프로필렌옥사이드의 공중합체 및 블록공중합체로 이루어진 그룹중에서 선택된 친수성 블록을 나타내며, 또한 B는 폴리(p-디옥산온); 락트산, 글리콜산 및 카프로락톤으로 이루어진 그룹중에서 선택된 적어도 하나의 코모노머와 1,4-디옥산온의 블록 또는 랜덤 공중합체로 이루어진 그룹중에서 선택된 소수성 블록을 나타낸다.
본 발명에 따르면, 친수성 고분자 A블록의 함량은 블록 공중합체의 25 내지 80 중량%, 바람직하게는 30 내지 75중량% 범위일 수 있다. A블록의 함량이 25중량% 이하이면, 블록 공중합체가 생분해성 고분자 용액을 만드는데 통상적으로 사용되는 용매에 용해되지 않으며, 또한 A블록의 함량이 블록공중합체의 80 중량%를 초과하면 블록공중합체가 친수성이 너무 강해서 약물 전달체로서의 기능을 발휘하지 못한다.
A블록의 함량은 블록공중합체가 1.5g/㎖(25℃) 미만의 수-용해도를 갖도록 조절하는 것이 바람직하다. 친수성 고분자A 블록의 대표적인 예는 다양한 형태의 폴리(알킬렌옥사이드), 바람직하게는 수용성 폴리(알킬렌옥사이드), 에틸렌옥사이드와 프로필렌옥사이드의 수용성 공중합체 및 그의 모노알콕시-말단 유도체를 포함한다. 바람직하게는 상기 공중합체의 A블록의 평균분자량은 200 내지 500,000달톤, 더욱 바람직하게는 2,000 내지 50,000 달톤, 및 가장 바람직하게는 2,000 내지 20,000 달톤 범위이다. 수-용해성 에틸렌-프로필렌 공중합체를 A블록으로 사용하는 경우, 에틸렌-프로필렌 공중합체의 에틸렌 함량은 바람직하게는 50 몰% 이상이다.
본 발명의 블록 공중합체의 적절한 소수성 고분자 블록 B는 폴리(p-디옥산온)을 포함하며 또한 1,4-디옥산-2-온 단일 중합체, 및 1,4-디옥산-2-온과 락트산, 글리콜산 및 카프로락톤 중의 하나 이상과의 블록 또는 랜덤 공중합체를 예시할 수 있다. 소수성 블록B는 생체내 효소에 의해 보조되어 물에 의해 가수분해되므로 블록공중합체의 분해를 조절하는 기능을 한다. 블록B로서 디옥산온 공중합체를 사용하는 경우에 블록공중합체의 소수성 및 가수분해 속도는 락트산, 글리콜산 또는 카프로락톤 등의 코모노머의 함량을 조절하는 식으로 조절할 수 있다. 구체적으로, 소수성 블록의 분해속도는 락트산 또는 카프로락톤의 함량이 증가함에 따라 감소하는 반면, 글리콜산 함량이 증가함에 따라 증가한다. 따라서 이러한 소수성 공중합체를 포함하는 본 발명의 블록 공중합체는 약제의 서방성을 효과적으로 달성할 수 있는 약물전달체를 제공한다.
바람직하게, 본 발명의 공중합체의 소수성 블록B는 500 내지 100,000달톤, 더욱 바람직하게 500 내지 50,000달톤 및 가장 바람직하게 1,000 내지 50,000달톤 범위이다. 1,4-디옥산-2-온과 락트산, 글리콜산 또는 카프로락톤의 공중합체가 블록B로 사용되는 경우, 1,4-디옥산-2온 함량은 바람직하게는 상기 공중합체의 제조에 사용되는 단량체의 총량을 기준으로 적어도 5몰%, 더욱 바람직하게 30 내지 70몰% 범위이다.
PLA, PGA 및 그의 공중합체는 약물전달체의 제조에 사용되는 블록의 소수성 성분으로 사용되어 왔다. 그러나 약 45 내지 65℃의 높은 유리 전이온도(Tg) 및 약 2.0Gpa의 높은 모듈러스 때문에 이들을 약물전달체로 제조하는데 있어서 가공성이나쁘다. 또한 이들 고분자는 무정형이기 때문에 분자량이 3,000달톤 미만인 경우 분말 형태로 가공할 수 없다.
반면, 본 발명에서 소수성 고분자 블록B로서 사용되는 폴리(p-디옥산온)유도체는 약 10℃의 비교적 낮은 Tg, 약 1.5Gpa의 낮은 모듈러스 및 약 55%의 결정도를 갖기 때문에 분자량이 3,000 달톤 미만이더라도 블록 공중합체를 안전한 고체 형태로 유지할 수 있게 한다. 본 발명에서는 비교적 높은 결정성 때문에 폴리(p-디옥산온)을 사용하는 것이 바람직하다.
화학식 (1) 내지 (4)로 나타낸 바와같이, 본 발명은 친수성 A 고분자와 소수성 B고분자의 블록공중합체를 제공하며 여기서 상기 A-B블록은 에스테르, 아미드 또는 우레탄 결합에 의해 연결될 수 있으며 또한 친수성 및 소수성 블록 둘다 효소의 도움으로 수성환경에서 생체내에서 용이하게 분해가능하다. 본 발명의 블록공중합체는 생분해성 고분자 용액의 제조에 통상 사용되는 용매중에 용해될 수 있다는 점에서 현저한 이점을 갖는다. 용매의 대표적인 예로는 메틸렌클로라이드, 클로로포름, 에탄올, 메탄올, 이소프로판올, 부탄올, 아세트산, 포름산, 에틸 아세테이트, 메틸 아세테이트, 아세토니트릴, 아세톤, 1,4-디옥산, N,N-디메틸 포름아마이드, N,N-디메틸 아세트아마이드, 디메틸 술폭사이드, N-메틸피롤리돈 또는 그의 혼합물을 포함한다. 본 발명에서 바람직한 용매는 메틸렌클로라이드, 에탄올, 에틸아세테이트, 아세토니트릴, N,N-디메틸포름아마이드, N-메틸피롤리돈 및 그의 혼합물로 이루어진 그룹중에서 선택된 것이다.
본 발명의 블록 공중합체는 다음과 같이 합성할 수 있다. 메탈 촉매 및 폴리(알킬렌 옥사이드)의 존재하에 1,4-디옥산-2-온은 단독으로 또는 락타이드, 글리콜라이드 또는 카프로락톤과 함께 개환중합 반응을 수행하여 폴리(알킬렌옥사이드)의 한 말단이 알콕시-말단 또는 하이드록시-말단인가 여부에 따라 화학식(1) 또는 (2)의 공중합체를 생성시킨다. 반응은 바람직하게는 70 내지 160℃ 범위의 온도에서 추가용매 없이 수행하며, 더욱 바람직하게는 80 내지 130℃ 범위의 온도에서 3 내지 24시간 수행한다. 상기 반응에 사용할 수 있는 대표적인 촉매는 스태노스옥토에이트(stannous octoate), 트리부틸 알루미늄, 트리에틸 알루미늄, 탄산 아연, 염화 아연, 염화 티타늄 등이 있으며, 가장 바람직한 것은 스테이노스 옥토에이트이다.
합성된 블록공중합체는 디클로로메탄 또는 클로로포름 등의 유기용매중에서 조생성물을 용해시켜 얻은 용액을 1,4-디옥산-2-온 단량체를 용해하나 공중합체를 용해하지 않는 메탄올 또는 디메틸에테르 등의 유기용매에 첨가하여 목적한 공중합체를 침전시킴으로써 정제할 수 있다. 정제된 공중합체의 구조 및 분자량은 H-NMR(핵자기공명), FT-IR 및 GPC (겔 침투 크로마토그래피)에 의해 측정할 수 있다.
본 발명에 따른 화학식(3) 및 (4)의 블록 공중합체는 각각 하기 커플링 반응식 1 또는 2에 따라 화학식(1) 및 (2)의 공중합체를 이용하여 합성할 수 있다..
[반응식 1]
2RO-A-B-OH + X-C(=O)-Y-C(=O)-X →RO-A-B-O-C(=O)-Y(C=O)-B-A-OR
[반응식 2]
nHO-A-B-OH + nX-C(=O)-Y-C(=O)-X →HO-{A-B-O-C(=O)-Y-C(=O)}n-OH
여기에서,
X는 HO, C1 또는 Br이고;
Y는 -(CH2)m-또는-C6H4이고;
m은 0 내지 12의 정수이고;
n은 전술한 바와같다.
상기 커플링 반응에 사용가능한 연결자(linker)로는 한 분자내에 2개의 반응기를 갖고 있는 화합물이면 어느 것이든지 사용할 수 있으나, 바람직하게는 생체내에서 대사될 수 있는 생체적합성 화합물, 즉 옥산산, 말론산, 숙신산, 글루타르산, 아디프산, 프탈산, 및 그의 염화물 및 브로화물로 이루어진 그룹중에서 선택된 유기산을 사용한다. 유기산을 사용할 때에는 커플링 반응을 촉진시키기 위해서 디시클로 카보디이미드, 염화 옥살산, 티오닐 클로라이드 또는 트리페닐 포스핀과 같은 적절한 탈수제를 사용하는 것이 바람직하다.
또한 본 발명의 화학식(3) 및 (4)의 블록공중합체는 각각 다음과 같은 우레탄 커플링 반응식(3) 및 (4)에 따라 디이소시아나이드 유도체를 사용하여 합성할 수 있다.
[반응식 3]
RO-A-B-OH + HO-A-O + O=C=N-Y-N=C=O →RO-A-B-O-C(=O)-NH-Y-NH-(C=O)-O-A-OR
[반응식 4]
nHO-A-B-OH + nO=C=N-Y-N=C=O →HO-{A-B-O-C(=O)-NH-Y-NH-C(=O)-O-B}n-OH
n-A-B-OH
여기에서,
Y 및 n은 전술한 바와같다.
본 발명의 폴리(p-디옥산온)-폴리(알킬렌옥사이드) 블록공중합체는 유기용매 또는 수성 유기용매에 용해가능하기 때문에, 본 발명의 블록공중합체를 다음 제형즉 마이크로스피어, 마이크로캡슐, 나노스피어, 나노캡슐, 폴리머미셀, 스트립(strip)
, 필름스틱(film stick), 섬유, 겔, 졸 등중의 하나로 전환시킬 수 있으며 이는 약물전달체로서 사용될 수 있다.
본 발명의 A-B 타입 디블록 공중합체는 난용성 약물을 운반하는 나노스피어 또는 고분자 미셀의 제조에 유용하며, 이는 혈액중에 약물을 서서히 방출하기 위해 정맥내로 주사할 수 있다. 나노스피어 또는 고분자 미셀 조성물은 바람직하게 10 내지 600nm 및 더욱 바람직하게 10 내지 300nm 범위의 입자크기를 갖는다. 난용성 약물의 예로는 파클리탁셀, 시스플레틴, 카보플레틴, 독소루비신, 캄토테신, 5-플루오로우라실, 싸이토신, 아라비노스, 메토트렉세이트 등의 항암제; 인도메타신, 프로비프로펜, 케토프로펜, 피록시캄, 디클로페낙 등의 소염진통제; 시클로스포린, 이트라코나졸, 케토코나졸, 테트라싸이클린, 미노싸이클린, 독시싸이클린, 오플록사신, 시프로플록사신, 겐타마이신, 암포테린신-B 등의 항균제 등을 예시할 수 있다.
상기 A-B-A 또는 B-A-B 형 삼중 블록 공중합체와 (A-B)n형 다중 블록 공중합체는 용매 증발법, 스프레이 건조법 또는 용매추출법 등의 통상적인 방법으로 제조된생리활성물질 함유 마이크로스피어, 마이크로캡슐, 필름, 스트립, 임플란트제형, 고분자 젤 또는 졸의 형태로 의약조성물의 제조에 사용할 수 있다. 상기 조성물로부터 제조된 제형은 생리활성물질을 서서히 방출하기 위히 피하 조직 또는 근육에 주사하거나 이식할 수 있다. 적절한 생리 생리활성물질은 펩타이드 또는 단백질 의약품, 항암제, 항생제, 항균제, 인간 성장 호르몬, 돼지 성장 호르몬, 소 성장 호르몬 등의 성장 호르몬; 백혈구 증식 인자, 적혈구 증강제, 골 형성 단백질, 혈소판 증감제, 상피세포 성장인자, 골성장인자 등의 성장인자; 루프로레인 아세테이트, 고세릴린 아세테이트 등의 LH-RH 길항제(agonist); 인슐린, 글루카곤, 옥트레오타이드, 칼시토닌, 데카펩틸, 난포자극 호르몬, 인터페론 등의 펩타이드 화합물; 테스토스테론, 프로게스테론, 에스트라디올, 에스트로젠 등의 성호르몬; 백신류; 및 유전자 등이 있다.
하기 실시예 및 비교실시예는 본 발명의 특정한 실시태양을 예시하기 위한 것이며 어떤 식으로든 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 해석되어서는 안된다.
실시예 1
이 실시예는 화학식(1)에 따른 mPEG-PDO [폴리(p-디옥산온)]이중 블록 공중합체의 제조를 예시한다.
폴리(에틸렌글리콜) 모노메틸 에테르(분자량 mPEG 2,000 달톤) 5.0g(0.025mmol)을 2구 100ml 둥근바닥 플라스크에 가한 후 감압(1 mmHg)하에서 3시간 동안 100℃로 건조질소분위기에서 건조시켰다. 주사기를 이용하여 폴리(에틸렌글리콜)모노메틸에테르 1.0몰%에 상응하는 량인 톨루엔중의 스테이너스 옥토에이트 10.3 mg을 플라스크에 가하였다. 수득된 혼합물을 30분 동안 교반한 후 110℃에서 감압(1 mmHg)하에 톨루엔을 증발시켰다. 여기에 정제된 1,4-디옥산-2-온을 가하고 혼합물을 80에서 24시간 반응시켰다.
이렇게하여 수득된 고분자는 디클로로메탄에 용해하고 여기에 디에틸에테르를 교반하며 가하여 고분자를 침전시켰다. 침전된 고분자를 진공오븐에서 48시간 동안 건조시켜 mPEG-PDO이중블록 공중합체(분자량: 2,000-1,180달톤)을 얻었다. 여기서 폴리(p-디옥산온)(PDO)블록은 1,180달톤의 평균분자량을 가졌으며 이 공중합체의 mPEG 함량은 62.9중량%이었다.
실시예 2
이 실시예는 화학식(1)에 따른 mPEG-PDO 이중 블록 공중합체의 제조를 예시한다.
폴리(에틸렌글리콜)모노메틸 에테르(분자량 2,000 달톤) 5g, 1,4-디옥산-2-온 7.5g 및 스테이너스 옥토에이트 10.13mg을 사용하여 실시예 1의 방법으로 반응시켜 mPEG-PDO이중블록 공중합체(분자량 2,000-1,620 달톤)을 얻었다. 이 공중합체의 mPEG 함량은 55.2중량%이었다.
실시예 3
이 실시예는 화학식(1)에 따른 mPEG-PEO 이중 블록 공중합체의 제조를 예시한다.
폴리(에틸렌글리콜)모노메틸 에테르(분자량 2,000 달톤) 5g, 1,4-디옥산-2-온 10g 및 스테이너스 옥토에이트 10.13mg을 사용하여 실시예 1의 방법으로 반응시켜mPEG-PDO 이중블록 공중합체(분자량: 2,000-2,1000달톤)을 얻었다. 이 공중합체의 mPEG 함량은48.8 중량%이었다.
실시예 4
이 실시예는 화학식(1)에 따른 mPEG-PEO 이중 블록 공중합체의 제조를 예시한다.
폴리(에틸렌글리콜)모노메틸 에테르(분자량 5,000 달톤) 5g, 1,4-디옥산-2-온 10g 및 스테이너스 옥토에이트 4.06mg을 사용하여 실시예 1의 방법으로 반응시켜 mPEG-PEO 이중 블록 공중합체(분자량 5,000-5,800달톤)를 얻었다. 이 공중합체의 mPEG함량은 46.3 중량%이었다.
실시예 5
이 실시예는 화학식(1)에 따른 mPEG-PDO 이중 블록 공중합체의 제조를 예시한다.
폴리(에틸렌글리콜)모노메틸 에테르(분자량 12,000 달톤) 5g, 1,4-디옥산-2-온 10g 및 스테이너스 옥토에이트 1.70 mg을 사용하여 실시예 1의 방법으로 반응시켜 mPEG-PDO 이중 블록 공중합체(분자량 12,000-13,200달톤)을 얻었다. 이 공중합체의 mPEG함량은 47.6중량% 이었다.
실시예 6
이 실시예는 화학식(1)에 따른 mPEG-PDO/PLA 이중 블록 공중합체의 제조를 예시한다.
폴리(에틸렌글리콜)모노메틸 에테르(분자량 2,000 달톤) 5g, 1,4-디옥산-2-온2.07g, 락트산 2.93g 및 스테이너스 옥토에이트 1.70mg을 사용하여 110℃의 반응온도에서 실시예 1의 방법으로 반응시켜 mPEG-PDO/PLA 이중 블록 공중합체(분자량 2,000-710/1,120 달톤)을 얻었다. 이 공중합체의 mPEG함량은 52.2중량% 이었다.
실시예 7
이 실시예는 화학식(1)에 따른 mPEG-PDO/PLA 이중 블록 공중합체의 제조를 예시한다.
폴리(에틸렌글리콜)모노메틸 에테르(분자량 5,000 달톤) 5.0g, 1,4-디옥산-2-온 2.07g, 락트산 2.93g 및 스테이너스 옥토에이트 10.13mg을 사용하여 110℃의 반응온도에서 실시예 1의 방법으로 반응시켜 mPEG-PDO/PLA 이중 블록 공중합체(분자량 5,000-1750/2,620 달톤)을 얻었다. 이 공중합체의 mPEG 함량은 54.4중량% 이었다.
실시예 8
이 실시예는 화학식(2)에 따른 PDO-PEG-PDO 삼중 블록 공중합체의 제조를 예시한다.
폴리(에틸렌글리콜)(분자량 1,000 달톤) 10g, 1,4-디옥산-2-온 20g 및 스테이너스 옥토에이트 81.0mg을 사용하여 실시예 1의 방법으로 반응시켜 PDO-PEG-PDO 삼중 블록 공중합체(분자량 580-1,000-580달톤)를 얻었다. 이 공중합체의 PEG함량은 46.3중량% 이었다.
실시예 9
이 실시예는 화학식(2)에 따른 PDO-PEG-PDO 삼중 블록 공중합체의 제조를 예시한다.
폴리(에틸렌글리콜)(분자량 3,400 달톤) 10g, 1,4-디옥산-2-온 40g 및 스테이너스 옥토에이트 23.8mg을 사용하여 실시예 1의 방법으로 반응시켜 PDO-PEG-PDO 삼중 블록 공중합체(분자량 3,640-3,400-3,640달톤)을 얻었다. 이 공중합체의 PEG함량은 31.8중량% 이었다.
실시예 10
이 실시예는 화학식(2)에 따른 PDO-PEG-PDO 삼중 블록 공중합체의 제조를 예시한다.
폴리(에틸렌글리콜)(분자량 12,000 달톤) 10g, 1,4-디옥산-2-온 40g 및 스테이너스 옥토에이트 6.75mg을 사용하여 실시예 1의 방법으로 반응시켜 PDO-PEG-PDO 삼중 블록 공중합체(분자량 12,600-12,000-12,600달톤)을 얻었다. 이 공중합체의 PEG함량은 32.3중량% 이었다.
실시예 11
이 실시예는 화학식(2)에 따른 PDO/PLA-PEG-PDO/PLA 삼중 블록 공중합체의 제조를 예시한다.
폴리(에틸렌글리콜)(분자량 3,400 달톤) 10g, 1,4-디옥산-2-온 8.29g, 락트산 11.71g 및 스테이너스 옥토에이트 23.83mg을 사용하여 실시예 1의 방법으로 반응시켜 PDO/PLA-PEG-PDO/PLA 삼중 블록 공중합체(분자량 1,290/1,710-3,400- 1,290/1,710)을 얻었다. 이 공중합체의 PEG함량은 36.2 중량%이었다.
실시예 12
이 실시예는 화학식(2)에 따른 PDO/PLA-PEG-PDO/PLA 삼중 블록 공중합체의 제조를 예시한다.
폴리(에틸렌글리콜)(분자량 3,400 달톤) 10g, 1,4-디옥산-2-온 12.46g, 락트산 7.54g 및 스테이너스 옥토에이트 23.83mg을 사용하여 실시예 1의 방법으로 반응시켜 PDO/PLA-PEG-PDO/PLA 삼중 블록 공중합체(분자량 2,410/841-3,400-2,410/841 달톤)을 얻었다. 이 공중합체의 PEG함량은 34.3중량%이었다.
실시예 13
이 실시예는 화학식(3)에 따른 mPEG-PDO-mPEG 삼중 블록 공중합체의 제조를 예시한다.
실시예 1에서 합성한 mPEG-PDO-OH(분자량 2,000-1,180달톤)이중블록 공중합체 11.2g(3.5mmole)과 숙신산 염화물 0.4g(4 mmole)을 용기속의 무수 톨루엔 50ml에 가하였다. 이어서 피리딘 1 ml를 용기에 가한 다음 혼합물을 12시간 동안 120℃에서 교반하였다. 톨루엔을 증발시켜 제거하고, 반응생성물을 디클로로메탄에 녹인 후 여과하여 고체침전물을 제거하였다. 상등액을 디에틸에테르에 가하고 침전된 고분자를 여과한 후 진공오븐에서 24시간 동안 건조하여 mPEG-PDO-mPEG 삼중블록공중합체 9.85g(수율 82.08%)를 얻었다. FT-IR 측정결과 3200 내지 3500 cm-1에서의 O-H 진동 흡수띠가 없어진 것으로부터 반응이 완결된 것을 확인하였다. 이 공중합체의 mPEG 함량은 62.9 중량%이었고 또한 이 공중합체의 평균분자량은 6,360 달톤이었다.
실시예 14
이 실시예는 화학식(3)에 따른 mPEG-PDO/PLA-mPEG 삼중 블록 공중합체의 제조를예시한다.
실시예 6에서 합성한 mPEG-PDO/PLA-OH 이중 블록 공중합체 10.0g(0.26mmol)과 1,6-디이소 시아노 헥산 0.356g(0.26mmole)을 사용하여 실시예 13의 방법으로 반응시켜 mPEG-PDO/PLA-mPEG 삼중 블록 공중합체(수율 88.8%)를 얻었다. 이 공중합체의 mPEG 함량은 52.2 중량%이었으며 또한 이 공중합체의 평균분자량은 7,660이었다.
실시예 15
이 실시예는 화학식(4)에 따른 (PDO-PEG)n-다중 블록 공중합체의 제조를 예시한다.
실시예 8에서 합성한 HO-PDO-PEG-PDO-OH 삼중 블록 공중합체 10.0g과 숙신산 염화물 0.72g(4.6 mmol)을 사용하여 실시예 13의 방법으로 반응시켜 (PDO-PEG)n-다중 블록 공중합체 9.54g (수율 90.0 %, 분자량 24,000 달톤)을 얻었다. 이 공중합체의 PEG함량은 46.3 중량%이었다.
실시예 16
이 실시예는 화학식(1)에 따른 mPEG-PDO/PLA 이중 블록 공중합체의 제조를 예시한다.
폴리(에틸렌글리콜)모노메틸 에테르(분자량 5,000 달톤)5.0g, 1,4-디옥산-2-온
1.0g, 락트산 1.5g 및 스테이너스 옥토에이트 10.13 mg을 사용하여 110℃의 반응온도에서 실시예 1의 방법으로 반응시켜 mPEG-PDO/PLA 이중 블록 공중합체(분자량 5,000-780/1,210 달톤)을 얻었다. 이 공중합체의 mPEG 함량은 71.5중량%이었다.
실시예 17
이 실시예는 화학식(2)에 따른 PDO-PEG-PDO 삼중 블록 공중합체의 제조를 예시한다.
폴리(에틸렌글리콜)(분자량 3,400 달톤) 10g, 1,4-디옥산-2-온 8g 및 스테이너스 옥토에이트 23.8mg을 사용하여 80℃의 반응온도에 실시예 1의 방법으로 반응시켜 PDO-PEG-PDO 삼중 블록 공중합체(분자량 720-3,400-720 달톤)을 얻었다. 이 공중합체의 PEG 함량은 70.2 중량%이었다.
실시예 18
이 실시예는 화학식(1)에 따른 mPEG-PDO 이중 블록 공중합체의 제조를 예시한다.
폴리(에틸렌글리콜)모노메틸 에테르(분자량 2,000 달톤) 5.0g, 1,4-디옥산-2-온 40g 및 스테이너스 옥토에이트 10.13 mg을 사용하여 80℃의 반응온도에서 실시예 1의 방법으로 반응시켜 mPEG-PDO 이중 블록 공중합체(분자량 2,000-9,520달톤)을 얻었다. 이 공중합체의 mPEG함량은 17.4 중량%이었다.
실시예 19
이 실시예는 화학식(2)에 따른 PDO-PEG-PDO 삼중 블록 공중합체의 제조를 예시한다.
폴리(에틸렌글리콜)(분자량 1,000 달톤) 5g, 1,4-디옥산-2-온 35g 및 스테이너스 옥토에이트 40.5mg을 사용하여 100℃의 반응온도에서 실시예 1의 방법으로 반응시켜 PDO-PEG-PDO 삼중 블록 공중합체(분자량 2,100-1,000-2,100달톤)을 얻었다. 이 공중합체의 PEG함량은 19.2 중량%이었다.
실시예 20
이 실시예는 화학식(1)에 따른 mPEG-PDO 이중 블록 공중합체의 제조를 예시한다.
폴리(에틸렌글리콜)모노메틸 에테르(분자량 2,000 달톤) 5.0g, 1,4-디옥산-2-온 2.08g 및 스테이너스 옥토에이트 10.13mg을 사용하여 100℃의 반응온도에서 실시예 1의 방법으로 반응시켜 mPEG-PDO 이중 블록 공중합체(분자량 2,000-480달톤)을 얻었다. 이 공중합체의 mPEG함량은 81.0 중량%이었다.
실시예 21
이 실시예는 화학식(2)에 따른 PDO-PEG-PDO 삼중 블록 공중합체의 제조를 예시한다.
폴리(에틸렌글리콜)(분자량 3,400 달톤) 5g, 1,4-디옥산-2-온 0.6g 및 스테이너스 옥토에이트 23.8mg을 사용하여 80℃의 반응온도에서 실시예 1의 방법으로 반응시켜 PDO-PEG-PDO 삼중 블록 공중합체(분자량 200-3,400-200달톤)을 얻었다. 이 공중합체의 PEG함량은 89.0 중량%이었다.
실시예 22
이 실시예는 다양한 용매에 대한 본 발명의 공중합체의 용해성을 예시한다.
상기 실시예 1 내지 21에서 합성한 블록고분자의 디클로로메탄, 클로로포름, 초산, 아세톤, 에탄올 및 증류수에 대한 용해성을 측정하였다. 그 결과를 표 1에 나타내었다.
블록 공중합체의 용해성
실시예번호 디클로로메탄 클로로포름 초산 아세톤 증류수
1 0 0 0 0 ??
2 0 0 0 0 X
3 0 0 0 0 X
4 0 0 0 0 X
5 0 0 0 0 0
6 0 0 0 0 X
7 0 0 0 0 0
8 0 0 0 0 X
9 0 0 0 0 X
10 0 0 0 0 X
11 0 0 0 0 X
12 0 0 0 0 X
13 0 0 0 0 X
14 0 0 0 0 X
15 0 0 0 0 X
16 0 0 X X X
17 0 0 0 0 0
18 X X X X X
19 X X X X X
20 0 0 0 0 Oa)
21 0 0 0 0 Ob)
O: 잘 용해 △: 용해 X : 거의 불용
a) : 용해도 1.8g/mL
b) : 용해도 2.0g/mL
실시예 23
이 실시예는 mPEG-PDO 이중 블록 공중합체 마이크로스피어의 제조를 예시한다.
실시예 4에서 합성한 mPEG-PDO 이중블록공중합체(분자량 5,000-5,800달톤) 0.85g을 디클로메탄 2ml에 용해시키고, 오플록사신 0.15g을 현탁시켰다. 현탁액을 1 중량% 폴리비닐알콜 수용액에 가하고, 1,200 rpm으로 3시간 교반시켜 마이크로스피어 용액을 제조하였다. 수득된 마이크로스피어 용액을 동결 건조하여 평균입자크기 10 ㎛를 가지며 오플록사신 14.6 중량%를 함유하는 마이크로스피어를 얻었다.
실시예 24
이 실시예는 mPEG-PDO 이중 블록 공중합체 나노스피어의 제조를 예시한다.
실시예 3에서 합성한 mPEG-PDO 이중 블록 공중합체(분자량 2,000-2,100달톤)의 샘플 0.85g과 파클리탁셀 0.15g을 아세톤 5ml와 증류수 15ml에 용해하고, 60℃로 가열하여 완전히 용해시킨후 600 rpm에서 1시간 동안 교반하였다. 증류수 15ml를 가하여 용액을 0.8 ㎜ 멤브렌인 필터에 통과시켰다. 수득된 여과물을 동결 건조하여 평균입자크기 0.45 ㎛를 가지며 파클리탁셀 13.6 중량%를 함유하는 나노스피어를 얻었다.
실시예 25
이 실시예는 mPEG-PDO/PLA 이중 블록 공중합체 나노스피어의 제조를 예시한다.
실시예 6에서 합성한 mPEG-PDO/PLA(분자량 2,000-710/1,120달톤)의 샘플 0.85g과 파클리탁셀 0.01g을 아세톤 0.2ml에 녹인 후 증류수 2ml를 가하여 맑은 용액을 제조하였다. 생성된 수용액을 여과하고 여과물을 동결 건조하여 평균입자크기 0.45㎛를 가지며 파클리탁셀 13.6중량%를 함유하는 나노스피어를 얻었다.
실시예 26
이 실시예는 PDO/PLA-PEG-PDO/PLA 삼중 블록 공중합체 마이크로스피어의 제조를 예시한다.
실시예 11에 합성한 PDO/PLA-PEG-PDO/PLA 삼중블록 공중합체(분자량 1,290/1,710-3,400-1,290/1,710달톤)의 샘플0.08g과 파클리탁셀 0.2g을 디클로로메탄 2ml에 용해하고 실시예 16의 방법에 따라 평균입자크기 48㎛를 가지며및 파클리탁셀 19.3 중량%를 함유하는 마이크로스피어를 제조하였다.
실시예 27
이 실시예는 PDO/PLA-PEG-PDO/PLA 삼중 블록 공중합체 마이크로스피어의 제조를 예시한다.
실시예 11에서 합성한 PDO/PLA-PEG-PDO/PLA 삼중 공중합체(분자량1,290/1,710
-3,400-1,290/1,710 달톤)의 샘플 2.40g과 인간 성장호르몬 0.6g을 아세트산 10ml에 녹인 후 동결 건조하여 분말을 얻었다. 수득된 분말을 2톤/㎠의 압력으로 압착하여 직경 1㎜, 길이 1㎝인 원통형의 막대를 제조하였다. 제조한 원통형 막대를 5ml의 인산염 완충용액(10 mM, pH 7.4)에 넣고, 37℃에서 50rpm으로 흔들어 주면서 일정한 간격으로 완충용액 중에 방출된 성장호르몬의 양을 측정하였다. 그 결과는 하기 표 2에 나타내었다.
완충용액에 방출된 약물의 누적량
시간(일) 누적방출율(%)
1 12
3 27
5 39
7 48
9 53
11 58
13 61
15 66
17 69
19 72
21 75
23 78
25 81
27 84
29 87
실시예 28
이 실시예는 PDO/PLA-PEG-PDO 삼중 블록 젤의 제조를 예시한다.
실시예 9에서 합성한 PDO-PEG-PDO 삼중블록 공중합체(분자량 3,640-3,400-3,640달톤)의 샘플 0.80g과 파클리탁셀 0.2g을 N-메틸피롤리돈 3ml에 용해시켜 젤을 제조하였다. 상기 젤을 수용액에 주사하여 파클리탁셀 함유 고분자 임플란트를 형성시켰다.
실시예 29
실시예 20에서 합성한 mPEG-PDO 이중블록공중합체(분자량 2,000-480달톤) 0.8g과 파클리탁셀 0.2g을 아세토니틀릴 1ml에 가하고 녹여서 균일한 용액을 제조한 다음, 수득된 용액을 0.2% 폴리비닐알콜에 가하였다. 그러나 고분자 미셀은 수용액에 대한 고분자 용해도가 너무 높아서 얻어지지 않았다. 이것은 mPEG 8.1중량%를 함유하는 mPEG-PDO 이중블록공중합체가 미셀 함유 약물의 제조에 적합하지 않다는 것을 나타낸다.
실시예 30
실시예 21에서 합성한 PDO-PEG-PDO 삼중 블록공중합체(분자량 200-3,400-200달톤)의 샘플1.8g과 돼지 성장호르몬 0.2g을 증류수 1ml에 녹인 다음 동결 건조하여 돼지 성장호르몬 함유 고분자 입자를 제조하였다. 고분자 입자를 증류수에 가하고 약물 방출속도를 측정하였으나, 입자들은 수용액에 단순히 녹았다. 이것은 mPEG 8.9중량%를 함유하는PDO-PEG-PDO 삼중공중합체가 임플랜트 함유 약물의 제조에 적합하지 않다는 것을 나타낸다.
본 발명은 상술한 실시태양에 의거하여 기술되어 있지만, 당업자들에 의해 다양한 변형 및 변화가 가능하며 이는 첨부된 청구범위에 정의된 바와같은 발명의 범위에 포함된다.

Claims (16)

  1. 하나 이상의 폴리(알킬렌옥사이드)블록 및 하나 이상의 p-디옥산온 호모중합체 또는 공중합체 블록을 포함하는 블록공중합체이며, (a) 상기 블록 공중합체는 유기용매에 용해가능하며, 또한 (b) 상기 폴리(알킬렌옥사이드)블록은 블록 공중합체의 25 내지 80 중량%를 함유하는 블록공중합체.
  2. 제 1 항에 있어서,
    상기 폴리(알킬렌옥사이드)블록이 상기 블록공중합체의 30 내지 75 중량%를 함유하는 블록 공중합체.
  3. 제 1 항에 있어서,
    625 내지 2,000,000 달톤의 평균분자량을 갖는 블록공중합체.
  4. 제 1 항에 있어서,
    폴리(알킬렌옥사이드)블록의 총 분자량이 2000 내지 500,000 달톤 범위내인 블록공중합체.
  5. 제 1 항에 있어서,
    상기 폴리(알킬렌옥사이드)가 폴리(에틸렌옥사이드), 에틸렌옥사이드와 프로필렌옥사이드의 랜던 공중합체 및 폴리(에틸렌옥사이드)와 폴리(프로필렌옥사이드)의 블록공중합체 및 그의 모노알콕시-말단 유도체로 이루어진 그룹중에서 선택된 것인 블록 공중합체.
  6. 제 1 항에 있어서,
    상기 p-디옥사논 공중합체가 글리콜산, 락트산 및 카프로락톤으로 이루어진 그룹중에서 선택된 것과 1,4-디옥사논-2-온의 공중합체인 블록 공중합체.
  7. 제 6 항에 있어서,
    p-디옥산온 공중합체가 상기 공중합체의 제조에 사용되는 단량체 총량을 기준으로 1,4-디옥산-2-온으로부터 유도된 반복단위 적어도 5 몰%를 함유하는 블록 공중합체.
  8. 제 1 항에 있어서,
    상기 블록공중합체가 이중블록 또는 삼중블록 공중합체인 블록 공중합체.
  9. 제 1 항에 있어서,
    상기 블록 공중합체가 RO-A-B-OH, RO-B-A-B-OR, RO-A-B-A-OR 및 RO-(A-B)n-OR로 이루어진 그룹중에서 선택되며, 여기에서 R은 수소, 탄소수 1 내지 20개를 갖는 알킬 또는 알실그룹이고, n은 2 내지 100의 정수이며, A는 폴리(에틸렌옥사이드) 같은폴리(알킬렌옥사이드), 및 에틸렌옥사이드와 프로필렌옥사이드의 공중합체 및 블록공중합체로 이루어진 그룹중에서 선택된 친수성 블록을 나타내며, 또한 B는 폴리(p-디옥산온); 락트산, 글리콜산 및 카프로락톤으로 이루어진 그룹중에서 선택된 적어도 하나의 코모노머와 1,4-디옥산온의 블록 또는 랜덤 공중합체로 이루어진 그룹중에서 선택된 소수성 블록을 나타내는 블록공중합체.
  10. 제 1 항에 있어서,
    상기 유기용매가 메틸렌클로라이드, 클로로포름, 에탄올, 메탄올, 이소프로판올, 부탄올, 아세트산, 포름산, 에틸 아세테이트, 메틸 아세테이트, 아세토니트릴, 아세톤, 1,4-디옥산, N,N-디메틸 포름아마이드, N,N-디메틸 아세트아마이드, 디메틸 술폭사이드, N-메틸피롤리돈 또는 이들의 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택된 것인 블록 공중합체.
  11. 제 1 항의 블록공중합체 및 그 내부에 케이스된 생활성 약제를 함유하는 생활성 약물전달체 조성물.
  12. 제 11 항에 있어서,
    상기 생활성약제가 펩타이드 및 단백질, 항암제, 소염진통제, 항생제, 항균제, 호르몬제, 유전자 또는 백신으로 이루어진 그룹중에서 선택된 것인 조성물.
  13. 제 11 항에 있어서,
    상기 생활성 약제가 파클리탁셀, 시스플레틴, 카보플레틴, 독소루비신, 캄토테신, 5-플루오로우라실, 싸이토신 아라비노스, 메토트렉세이트, 인도메타신, 프로비프로펜, 케토프로펜, 피록시캄, 디클로페낙, 시클로스포린, 이트라코나졸, 케토코나졸, 테트라싸이클린, 미노싸이클린, 독시싸이클린, 오플록사신,시프로플록사신, 켄타마이신, 암포테린신-B, 인간 성장 호르몬, 돼지 성장 호르몬, 소 성장 호르몬(bGH), 백혈구 증식 인자, 적혈구 증강제, 골 형성 단백질, 혈소판 증감제, 상피세포성장인자, 공성장인자. 루프로레인 아세테이트, 고세릴린 아세테이트, 인슐린, 글루카곤, 옥트레오타이드, 칼시토닌, 데카펩틸, 난포자극 호르몬, 인터페론, 테스토스테론, 프로게스테론, 에스트라디올 및 에스트로젠으로 이주어진 그룹중에서 선택된 것인 조성물.
  14. 제 11 항의 조성물을 포함하는 피하 임플랜트 또는 정맥내 주사용 제형.
  15. 제 14 항에 있어서,
    제11항의 조성물이 마이크로스피어, 마이크로캡슐, 필름, 스트립, 섬유, 젤 또는 졸 형태인 제형.
  16. 제 14 항에 있어서,
    제11항의 조성물이 나노스피어, 나노캡슐 또는 고분자 미셀 형태인 제형.
KR10-2001-7001936A 1999-07-20 2000-07-18 유기용매에 용해가능한 폴리(알킬렌 옥사이드)-폴리(파라-디옥산온)의 생분해성 블록공중합체, 및 이를 포함하는 약물 전달체 조성물 KR100431491B1 (ko)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR1019990029269A KR20010010393A (ko) 1999-07-20 1999-07-20 소수성 고분자와 친수성 고분자의 생분해성 블록 공중합체 및이를 포함하는 약물 전달체 조성물
KR1019990029269 1999-07-20

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20020008815A true KR20020008815A (ko) 2002-01-31
KR100431491B1 KR100431491B1 (ko) 2004-05-14

Family

ID=19602907

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1019990029269A KR20010010393A (ko) 1999-07-20 1999-07-20 소수성 고분자와 친수성 고분자의 생분해성 블록 공중합체 및이를 포함하는 약물 전달체 조성물
KR10-2001-7001936A KR100431491B1 (ko) 1999-07-20 2000-07-18 유기용매에 용해가능한 폴리(알킬렌 옥사이드)-폴리(파라-디옥산온)의 생분해성 블록공중합체, 및 이를 포함하는 약물 전달체 조성물

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1019990029269A KR20010010393A (ko) 1999-07-20 1999-07-20 소수성 고분자와 친수성 고분자의 생분해성 블록 공중합체 및이를 포함하는 약물 전달체 조성물

Country Status (14)

Country Link
US (1) US6599519B1 (ko)
EP (1) EP1196149B1 (ko)
JP (1) JP3955759B2 (ko)
KR (2) KR20010010393A (ko)
CN (1) CN1205248C (ko)
AT (1) ATE468848T1 (ko)
AU (1) AU758838B2 (ko)
BR (1) BRPI0012588B8 (ko)
CA (1) CA2379672C (ko)
DE (1) DE60044459D1 (ko)
MX (1) MXPA02000600A (ko)
NZ (1) NZ517035A (ko)
WO (1) WO2001005379A1 (ko)
ZA (1) ZA200200462B (ko)

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2016010388A1 (ko) * 2014-07-17 2016-01-21 주식회사 울트라브이 필러용 폴리디옥사논 입자의 제조방법
KR20180068852A (ko) * 2016-12-14 2018-06-22 주식회사 삼양바이오팜 미셀 안정성이 향상된 양친성 블록 공중합체 조성물 및 이를 포함하는 약학 조성물
KR20210081541A (ko) * 2019-12-24 2021-07-02 성균관대학교산학협력단 에멀젼 조성물, 그리고 이를 포함하는 약물 조성물 및 화장품용 조성물

Families Citing this family (46)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6201072B1 (en) * 1997-10-03 2001-03-13 Macromed, Inc. Biodegradable low molecular weight triblock poly(lactide-co- glycolide) polyethylene glycol copolymers having reverse thermal gelation properties
US7217770B2 (en) * 2000-05-17 2007-05-15 Samyang Corporation Stable polymeric micelle-type drug composition and method for the preparation thereof
US6362308B1 (en) * 2000-08-10 2002-03-26 Alkermes Controlled Therapeutics Inc. Ii Acid end group poly(d,l-lactide-co-glycolide) copolymers high glycolide content
ES2326209T3 (es) * 2000-10-27 2009-10-05 Baxter Healthcare S.A. Produccion de microesferas.
GB0029750D0 (en) * 2000-12-06 2001-01-17 Laporte Performance Chemicals Alkylene oxide-lactone copolymers
EP1343372A2 (en) 2000-12-21 2003-09-17 Nektar Therapeutics Pulmonary delivery of polyene antifungal agents
EP1800670A1 (en) 2001-04-20 2007-06-27 The University of British Columbia Micellar drug delivery systems for hydrophobic drugs
KR100773078B1 (ko) * 2001-06-21 2007-11-02 주식회사 삼양사 결정성이 높은 난용성 약물을 함유하는 고분자 미셀형약물 조성물
US7049285B2 (en) * 2001-10-31 2006-05-23 Myung-Ok Park Biocompatible polymers including peptide spacer
JP4290381B2 (ja) * 2002-04-11 2009-07-01 学校法人 聖マリアンナ医科大学 ピリドンカルボン酸化合物含有エマルション
ES2605402T3 (es) 2002-06-25 2017-03-14 Takeda Pharmaceutical Company Limited Procedimiento para producir una composición de liberación sostenida
KR100502840B1 (ko) * 2002-09-04 2005-07-21 학교법인 포항공과대학교 약물 담지능력이 우수한 블록 공중합체 미셀 조성물
CA2511521C (en) * 2002-12-30 2012-02-07 Angiotech International Ag Drug delivery from rapid gelling polymer composition
CA2536283A1 (en) * 2003-08-20 2005-03-03 Ajinomoto Co., Inc. Pharmaceutical preparations having an improved solubility
KR100597845B1 (ko) 2004-12-29 2006-07-10 호남석유화학 주식회사 폴리파라다이옥산온의 제조방법
EP1960469B1 (en) * 2005-12-06 2016-07-13 Covidien LP Bioabsorbable compounds and compositions containing them
KR100946275B1 (ko) * 2006-09-26 2010-03-08 주식회사 삼양사 수 난용성 캄토테신 유도체의 미세 나노입자 및 그의제조방법
EP1920765A1 (en) * 2006-11-07 2008-05-14 Medigene AG Liposome preparation by single-pass process
ES2641233T3 (es) 2009-10-21 2017-11-08 Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha Copolímero en bloque para su administración intraperitoneal que contiene un agente antineoplásico, preparación micelar del mismo y agente oncoterapéutico que comprende la preparación micelar como principio activo
WO2011119995A2 (en) 2010-03-26 2011-09-29 Cerulean Pharma Inc. Formulations and methods of use
WO2012108606A1 (ko) * 2011-02-08 2012-08-16 이화여자대학교 산학협력단 졸-겔 전이 키토산-폴리머 복합체 및 그의 용도
CA2856520C (en) 2011-11-23 2021-04-06 Therapeuticsmd, Inc. Natural combination hormone replacement formulations and therapies
US9301920B2 (en) 2012-06-18 2016-04-05 Therapeuticsmd, Inc. Natural combination hormone replacement formulations and therapies
US20130338122A1 (en) 2012-06-18 2013-12-19 Therapeuticsmd, Inc. Transdermal hormone replacement therapies
US10806740B2 (en) 2012-06-18 2020-10-20 Therapeuticsmd, Inc. Natural combination hormone replacement formulations and therapies
US10806697B2 (en) 2012-12-21 2020-10-20 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
US20150196640A1 (en) 2012-06-18 2015-07-16 Therapeuticsmd, Inc. Progesterone formulations having a desirable pk profile
AU2012385956B2 (en) 2012-07-23 2017-03-30 Crayola, Llc Dissolvable films and methods of using the same
US20150202313A1 (en) * 2012-08-31 2015-07-23 New York Society For The Ruptured And Crippled Maintaining The Hospital For Special Surgery Macromolecular Prodrugs for Hard Tissue and Methods of Use Thereof
US10568891B2 (en) 2012-12-21 2020-02-25 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
US11246875B2 (en) 2012-12-21 2022-02-15 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
US10537581B2 (en) 2012-12-21 2020-01-21 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
US10471072B2 (en) 2012-12-21 2019-11-12 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
US9180091B2 (en) 2012-12-21 2015-11-10 Therapeuticsmd, Inc. Soluble estradiol capsule for vaginal insertion
US11266661B2 (en) 2012-12-21 2022-03-08 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
US9949928B2 (en) * 2013-05-01 2018-04-24 The Regents Of The University Of Colorado, A Body Corporate Biodegradable copolymers, systems including the copolymers, and methods of forming and using same
AU2015264003A1 (en) 2014-05-22 2016-11-17 Therapeuticsmd, Inc. Natural combination hormone replacement formulations and therapies
CA2969840A1 (en) 2014-12-09 2016-06-16 Sweetwater Energy, Inc. Rapid pretreatment
US10328087B2 (en) 2015-07-23 2019-06-25 Therapeuticsmd, Inc. Formulations for solubilizing hormones
WO2017173044A1 (en) 2016-04-01 2017-10-05 Therapeuticsmd Inc. Steroid hormone compositions in medium chain oils
CA3020153A1 (en) 2016-04-01 2017-10-05 Therapeuticsmd, Inc. Steroid hormone pharmaceutical composition
CA3053773A1 (en) 2017-02-16 2018-08-23 Sweetwater Energy, Inc. High pressure zone formation for pretreatment
KR102013041B1 (ko) 2017-12-21 2019-08-21 포항공과대학교 산학협력단 항암제가 담지된 나노구조체를 유효성분으로 포함하는 간암 치료용 약학조성물
KR102093660B1 (ko) * 2019-07-08 2020-03-26 (주)리젠바이오참 온도감응형 조직유착 방지용 하이드로겔 조성물 및 그 제조방법
EP4077490A1 (en) 2019-12-22 2022-10-26 Sweetwater Energy, Inc. Methods of making specialized lignin and lignin products from biomass
US11633405B2 (en) 2020-02-07 2023-04-25 Therapeuticsmd, Inc. Steroid hormone pharmaceutical formulations

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4052988A (en) 1976-01-12 1977-10-11 Ethicon, Inc. Synthetic absorbable surgical devices of poly-dioxanone
US4643191A (en) 1985-11-29 1987-02-17 Ethicon, Inc. Crystalline copolymers of p-dioxanone and lactide and surgical devices made therefrom
US5019094A (en) 1990-05-09 1991-05-28 Ethicon, Inc. Crystalline copolymers of p-dioxanone and poly(alkylene oxides)
US5080665A (en) 1990-07-06 1992-01-14 American Cyanamid Company Deformable, absorbable surgical device
US5352515A (en) * 1992-03-02 1994-10-04 American Cyanamid Company Coating for tissue drag reduction
US5522841A (en) * 1993-05-27 1996-06-04 United States Surgical Corporation Absorbable block copolymers and surgical articles fabricated therefrom

Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2016010388A1 (ko) * 2014-07-17 2016-01-21 주식회사 울트라브이 필러용 폴리디옥사논 입자의 제조방법
JP2017504707A (ja) * 2014-07-17 2017-02-09 ウルトラ ヴイ カンパニー リミテッド フィラー用ポリジオキサノン粒子の製造方法
US9982090B2 (en) 2014-07-17 2018-05-29 Ultra V Co., Ltd. Method for manufacturing polydioxanone particles for filler
KR20180068852A (ko) * 2016-12-14 2018-06-22 주식회사 삼양바이오팜 미셀 안정성이 향상된 양친성 블록 공중합체 조성물 및 이를 포함하는 약학 조성물
KR20210081541A (ko) * 2019-12-24 2021-07-02 성균관대학교산학협력단 에멀젼 조성물, 그리고 이를 포함하는 약물 조성물 및 화장품용 조성물

Also Published As

Publication number Publication date
US6599519B1 (en) 2003-07-29
NZ517035A (en) 2003-07-25
KR20010010393A (ko) 2001-02-05
EP1196149B1 (en) 2010-05-26
BR0012588B1 (pt) 2013-02-19
CA2379672C (en) 2005-03-22
KR100431491B1 (ko) 2004-05-14
ATE468848T1 (de) 2010-06-15
EP1196149A1 (en) 2002-04-17
EP1196149A4 (en) 2004-04-21
BRPI0012588B8 (pt) 2021-05-25
CN1361684A (zh) 2002-07-31
WO2001005379A1 (en) 2001-01-25
AU6024700A (en) 2001-02-05
DE60044459D1 (de) 2010-07-08
BR0012588A (pt) 2002-04-09
CA2379672A1 (en) 2001-01-25
AU758838B2 (en) 2003-04-03
JP2003504393A (ja) 2003-02-04
CN1205248C (zh) 2005-06-08
MXPA02000600A (es) 2002-07-02
ZA200200462B (en) 2003-03-26
JP3955759B2 (ja) 2007-08-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR100431491B1 (ko) 유기용매에 용해가능한 폴리(알킬렌 옥사이드)-폴리(파라-디옥산온)의 생분해성 블록공중합체, 및 이를 포함하는 약물 전달체 조성물
EP1399501B1 (en) Negatively charged amphiphilic block copolymer as drug carrier and complex thereof with positively charged drug
KR100933580B1 (ko) 약물 전달을 위한 생분해가능 블록 공중합성 조성물
US5683723A (en) Nanoparticles based on a polyoxyethelene and polyactic acid block copolymer
KR100360827B1 (ko) 난용성 약물을 가용화하기 위한 고분자 조성물 및 그의 제조방법
EP2460539A1 (en) Nanosphere or microsphere drug carrier, preparation method, composition and use thereof
KR20010006041A (ko) 포스페이트에 의해 사슬이 확장된 생물분해성 중합체, 조성물, 약품, 그의 제조 방법 및 이용 방법
US20020155092A1 (en) Phosphate based biodegradable polymers
EP1406946B1 (en) Positively charged amphiphilic block copolymer as drug carrier and complex thereof with negatively charged drug
KR20060120217A (ko) 약물 가용화제로서 생물분해성 삼중블록 공중합체 및 이의용도
AU2002319922A1 (en) Positively charged amphiphilic block copolymer as drug carrier and complex thereof with negatively charged drug
EP0245840B1 (de) Biologisch abbaubare Polymere für Depotzubereitungen mit kontrollierter Wirkstoffabgabe
JP6147664B2 (ja) ２−ヒドロキシアルキル酸から調製されたポリマーを含む組成物
KR100752702B1 (ko) 생분해성 고분자 나노입자 및 그 제조방법
JP6148701B2 (ja) ２−ヒドロキシアルキル酸から調製されたポリマーを含む組成物
MXPA01003316A (en) Biodegradable low molecular weight triblock polyester polyethylene glycol copolymers having reverse thermal gelation properties

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant
FPAY Annual fee payment

Payment date: 20130228

Year of fee payment: 10

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20140312

Year of fee payment: 11

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20150310

Year of fee payment: 12

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20160304

Year of fee payment: 13

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20170306

Year of fee payment: 14

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20180305

Year of fee payment: 15

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20190307

Year of fee payment: 16