CN115948034B - 低分子量聚己内酯微球的制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种低分子量聚己内酯的制备方法，所述聚己内酯的重均分子量为5,000‑45,000Da，所述制备方法包括：将聚己内酯溶解于有机溶剂中形成油相；将表面活性剂溶解于水中形成水相；按照质量比1：3‑1：20的比例将所述油相和所述水相混合，经高速混合后得到分散均匀的乳液；将乳液进行升温处理，使温度为51‑100℃，优选55‑70℃，然后快速冷却，得到聚己内酯微球；其特征在于，所述快速冷却满足如下两个条件中的任意一个：(1)平均冷却速率不低于20℃/min，或者，(2)在60±5℃到30±5℃的降温区间内用时不超过90s。本发明的聚己内酯的制备方法成本低，且制得的聚己内酯微球表面圆整光滑，二氯甲烷残留量小于10ppm。

Description

低分子量聚己内酯微球的制备方法

技术领域

本发明涉及生物材料领域，具体地，涉及一种低分子量聚己内酯微球的制备方法。

背景技术

微球在药物载体、医美注射填充以及组织修复领域应用广泛，其制备方法主要有3种，包括乳化法、喷雾干燥法和相分离法。

乳化法是目前应用最广泛的微球制备方法，根据所包载的药物性质可实施单乳法和复乳法。以单乳法为例，将原辅料溶解于有机溶剂中成为油相，然后将乳化剂聚乙烯醇溶解于水性介质中成为水相，在高速剪切条件下，将油相注入水相中，两相以一定比例混合乳化形成水包油乳滴，再利用物理条件如搅拌、升温、抽真空等将乳剂中的有机溶剂挥发去除，最终乳液固化形成微球。

喷雾干燥法是将液体原辅料喷雾到热干燥介质中，使原辅料在喷雾干燥仪中转变成干粉的一种方法。具体的制备过程可分为三步：雾化器将原辅料溶液雾化成小液滴；干燥气体使小液滴固化干燥；将干燥颗粒从干燥介质中分离出来。喷雾干燥法对微球的粒径控制较差，且受到温度的影响，温度过高易使微球形貌变形，并发生聚集，过低易使溶剂残留多。

相分离法是在搅拌下向聚合物-药物-溶剂体系中加入第三组分，利用萃取技术使溶剂和聚合物发生相分离，最终微球固化得到最终的微球。相分离方法所制备的微球有机溶解残留偏高，且无菌度难以保证。

除了以上三种方法外，还有微流控方法和膜乳化技术，目前仅用于研发中的产品，未有相关技术的微球产品上市。

微流控技术制备微球的方法是通过微通道生产液滴，利用体积或压力的驱动力将不相溶的连续相和分散相分别在各自的通道流动，两相在通道的交汇处相遇，利用连续相对分散相进行挤压或剪切作用，促使界面不稳定而断裂，生成分散液滴。微流控方法的基础也是乳化，其优点在于更好的控制粒径的均一性，但其缺点也很明显，生产效率低。

膜乳化方法是分散相在外加压力作用下透过微孔膜的膜孔，在膜表面通过连续流的冲击，通过膜孔的液滴从膜表面剥离，形成乳液。通过控制分散压力和膜孔径，实现乳状液滴的单分散性以制备粒径均一的微球。

虽然微球制备方法较多，但是对于不同的材料，其制备工艺会有较大差别，统一的方法以及简单的参数摸索也难以满足所有材料的微球制备。

聚己内酯(PCL)材料具有较强的疏水性和结晶性，降解时间较长，在可降解材料领域应用不如聚乳酸乙醇酸(PLGA)和聚左旋乳酸(PLLA)应用广泛。但PCL也有其独特的优势，熔点低，易加工成型，相比其他材料具有更好的流变性和粘弹性，在缝合线、3D打印材料中已有很好的应用。PCL用于药物载体时通常做成微球，在医美领域作为注射填充材料也以微球的形式存在，在这些应用中，微球的形态以及表面形貌对其性质影响很大。例如，微球的形态光滑会赋予其在流体中最佳的流动性能，减少在用注射器注射时发生针孔堵塞的风险。此外，在植入体内后，光滑圆整的形貌也会减少对组织的刺激以及减少肉芽肿的形成。因此，微球的形态也是微球应用中的一个关键特性。而目前对微球的研究更多关注其药物释放速率，较少关注其形貌。

对于分子量大于5万的PCL，按照常规的乳化法可通过调整参数得到具有光滑形貌的微球。而分子量低于5万的PCL难以通过常规的方法得到具有光滑形貌的微球。PCL分子量不同，其在体内的降解时间也不同，主要取决于其本身的特性以及植入位置。低分子量的PCL具有更快的降解速率，例如，分子量为1万左右的PCL再吸收时间为约6-15个月，分子量为4万的PCL再吸收时间为18-24个月。在用于药物载体时，为了更快的释放药物，PCL使用低分子量具有更明显的优势，对于需要更快降解速率的组织修复材料的应用，低分子量PCL也尤为必要，在用于医美填充时，过长的再吸收时间可能带来异物长期存在所导致的肉芽肿风险。因此，制备出具有理想形貌的低分子量PCL微球有突出的临床应用前景，一方面使PCL应用更广泛，另一方面可为组织修复、药物载体、医美填充等领域提供新材料满足更多不同的需求。

申请号为201410177510.6的中国专利公开了一种包含PCL的微粒及其用途，可用于治疗皮肤异常或皮肤毁损、控制膀胱功能、胃反流、治疗声带、医疗美容等,微粒直径分布为25-75μm。该专利在中低分子量PCL的制备方法中使用粘度较高的甲基纤维素(MC，100cp至120cp)溶液作为表面活性剂，采用强力搅拌得到微球，然后用传统的方法去除二氯甲烷，得到形貌均匀的微球，该方法所得到的微球形貌光滑。申请号为202210125983.6的中国专利公开了一种包含无菌PCL微球的美容产品，也是将PCL溶解于二氯甲烷所得到的油相逐滴搅拌加入到1％的MC溶液中，得到形貌光滑的微球。这两篇专利均用到了高粘度的甲基纤维素作为水相来控制微球形貌。即使能得到光滑的微球，但甲基纤维素分子量大，粘度高，较难去除，而且使用量大，也会增加生产成本。此外，如果粘度较高的甲基纤维素作为表面活性剂，无法使用过滤灭菌，而常规的微球的制备过程中会用到PVA(聚乙烯醇)作为表面活性剂，PVA溶液粘度较低，可以很容易进行过滤灭菌，更容易实现无菌生产。

但是结合对比专利中的数据以及我们的实验发现，直接用PVA作为表面活性剂，通过常规的技术手段的优化难以得到光滑圆整的低分子量聚己内酯微球。聚己内酯是一种结晶能力很强的聚合物，容易发生结晶，结晶程度不同会进一步影响其降解性能以及形态。PCL的分子量越小，越容易发生结晶，结晶后的聚己内酯虽然分子链排列更规整，但形貌会出现坍塌，在微球的制备过程中易得到表面粗糙的微球。

发明内容

本发明要解决的技术课题

如上所述，在药物载体、组织修复、医美填充等领域，对于低分子量的聚己内酯微球有实际的需求，然而现有的低分子量聚己内酯微球制备方法，或者难以形成光滑圆整的微球，或者需要使用高粘度的甲基纤维素作为表面活性剂，不仅难以除去甲基纤维素，而且无法使用过滤灭菌，造成成本上升。

鉴于上述技术存在的不足，本发明的目的提供一种既能够形成光滑圆整的微球，又避免使用高粘度表面活性剂的新的低分子量聚己内酯微球的制备方法。

解决技术课题的技术方案

本发明为了解决以上问题，在传统的微球制备技术基础之上，创造性地利用了聚己内酯熔点较低的特性，通过提高固化温度使微球长时间处于熔融态，避免了结晶的过早形成，同时在冷却时快速冷却，也使微球表面更好的保持了原始的状态，形成了更好的表面形貌，降低了微球的结晶度。较高的固化温度和较快的降温速率是得到光滑圆整的低分子量聚己内酯球的关键，二者缺一不可。

具体而言，本发明包括如下技术方案。

本发明提供一种低分子量聚己内酯的制备方法，所述聚己内酯的重均分子量为5,000-45,000Da，所述制备方法包括：

将聚己内酯溶解于有机溶剂中形成油相；

将表面活性剂溶解于水中形成水相；

按照质量比1：3-1：20的比例将所述油相和所述水相混合，经高速混合后得到分散均匀的乳液；

将乳液进行升温处理，使温度为51-100℃优选55-70℃，然后快速冷却，

得到聚己内酯微球；

其特征在于，所述快速冷却满足如下两个条件中的任意一个：

(1)平均冷却速率不低于20℃/min，或者，

(2)在60±5℃到30±5℃的降温区间内用时不超过90s。

本发明的低分子量聚己内酯的制备方法中，所述有机溶剂选自二氯甲烷、三氯甲烷、乙酸乙酯、丙酮中的一种或其组合。

本发明的低分子量聚己内酯的制备方法中，所述表面活性剂选自聚乙烯醇、羧甲基纤维素、甲基纤维素、明胶等中的一种或其组合。

本发明的低分子量聚己内酯的制备方法中，所述升温处理包括将乳液直接加热、在乳液中加入具有一定温度的固化液、或者在常规固化步骤后增加升温处理这一步骤。

本发明的低分子量聚己内酯的制备方法中，所述快速冷却条件(1)为：(1)平均冷却速率为30-800℃/min。

本发明的低分子量聚己内酯的制备方法中，所述油相和所述水相按质量比1：5-1：10混合。

本发明的低分子量聚己内酯的制备方法中，所述油相的质量百分浓度为1-20％，优选10-20％；所述水相的质量百分浓度为0.1-2％，优选0.5-1％。

本发明的低分子量聚己内酯的制备方法中，当使用固化液进行升温时，所述固化液为水或聚乙烯醇水溶液，所述固化液和所述乳液的质量比为20：1-3：1；优选10：1-4：1。

本发明的低分子量聚己内酯的制备方法中，所述高速混合可以通过静态混合器、高速剪切机、连续剪切机、均质机、微流控、或膜乳化中的任意一种或多种方式实现。

本发明的低分子量聚己内酯的制备方法中，所述冷却方式选自水冷却、冷凝管冷却、或换热器冷却。水冷却可以使用0-25℃的水，优选冰水。

本发明还提供上述任一项方法制备得到的低分子量聚己内酯微球，所述微球的直径为5-200μm，二氯甲烷残留量小于10ppm。

有益的技术效果

通过本发明提供的低分子量聚己内酯微球的制备方法所制备的微球具有如下特点：

(1)微球表面光滑、球形圆整，微球直径为5-200μm；

(2)减少了二氯甲烷残留，二氯甲烷残留量小于10ppm；

(3)成本低，使用常规的低粘度PVA溶液作为水相即可制备出光滑圆整的PCL微球。

附图说明

图1.实施例1所制备的微球微观形貌。

图2.实施例2所制备的微球微观形貌。

图3.实施例3中编号1-4的冷却条件所制备的光滑圆整的微球。

图4.实施例3中编号5的冷却条件所制备的有褶皱的微球。

图5.实施例4所制备的光滑圆整微球的截面。

图6.实施例1所制备不光滑微球的XRD图谱。

图7.实施例3所制备的光滑微球的XRD图谱。

图8.实施例7所制备的表面粗糙微球。

图9.实施例8所制备的表面粗糙微球。

具体实施方式

本发明提供重均分子量为5,000-45,000Da的低分子量聚己内酯的制备方法，包括：将聚己内酯溶解于有机溶剂中形成油相；将表面活性剂溶解于水中形成水相；按照质量比1：3-1：20的比例将所述油相和所述水相混合，经高速混合后得到分散均匀的乳液；将乳液进行升温处理，使温度为51-100℃，优选55-70℃，然后快速冷却，得到聚己内酯微球；冷却后得到聚己内酯微球；其特征在于，所述快速冷却满足如下两个条件中的任意一个：(1)平均冷却速率不低于20℃/min，或者，(2)在60±5℃到30±5℃的降温区间内用时不超过90s。

其中，本发明的关键改进点一在于，提高固化温度，使微球长时间处于熔融态，避免微球过早发生结晶固化。固化液温度在51℃以上，更容易使微球长时间处于熔融态。本发明优选固化液的温度为51-100℃；更优选55-70℃。

本发明的关键改进点二在于，固化液降温时采用更快的降温速率，使温度快速越过结晶温度，避免微球在从熔融态到固化态的转变过程中发生高度结晶而过度收缩导致原始结构坍塌。本发明经过大量的实验，优选冷却速率不低于20℃/min就可以避免微球结构坍塌，对于冷却速率的上限没有特殊限制，越快越好，从技术的局限性、节约能源、经济性的角度来讲，优选30-800℃/min，更优选40-500℃/min。本发明的要点就是迅速降温，因此，也可以用更直观的降温时间来表征，例如，从60±5℃降到30±5℃的降温时间不超过90s。

本发明对冷却降温方法没有特别限制，可以使用本领域常规的冷却降温方法，例如直接在固化液中加0-25℃的水冷却(优选冰水)、使固化液流经冷凝管冷却或者使用换热器等等。

本发明对固化时间没有特别限制,固化时间取决于所使用的固化罐体积、固化液用量以及真空度等，本领域技术人员可以根据有机溶剂，例如二氯甲烷残留量来选择实际的固化时间。固化时间主要影响有机溶剂的残留，因此，从满足有机溶剂残留量的角度来讲，可以是2小时以上，例如2-4小时。

此外，有机溶剂残留是微球质控中的关键指标，有机溶剂残留量超标会引起其在体内的显著毒性，本发明一方面得到了低分子量聚己内酯的光滑圆整微球，另一方面利用较高的固化温度，还意外加快了固化过程中有机溶剂的挥发，相比其他方法更高效地减少了有机溶剂残留。

传统的微球制备技术虽然在固化时也用到了加热，但通常不超过40℃，且只是为了加快有机溶剂的挥发速率，通常认为(1)固化温度不能超过玻璃化转变温度，否则会引起微球的变形，(2)有机溶剂的去除速率对微球形貌影响较大，有机溶剂的去除涉及到两个过程，一个是从油相中扩散至水相，另一个是从水相中挥发完全去除，这两个过程中有机溶剂的转移速率对于微球形貌影响较大，会导致微球固化收缩速率不均匀，形成不光滑圆整的微球，例如，当有机溶剂去除速率太快时，微球形成快速收缩导致表面形貌出现褶皱或粗糙多孔，当二氯甲烷去除速率太慢时，导致微球皮肤层不稳定，形成火山样形貌。因此，微球制备过程中，一般会将有机溶剂的去除速率控制在一定值来得到形貌较好的微球，而不会盲目快速去除有机溶剂。有机溶剂的去除速率一般通过油水比、搅拌速率、抽提时间等因素来控制，至于固化温度对有机溶剂的去除速率以及形貌的影响如何尚未可知。因此根据常规的微球制备技术，无法得到本发明的任何启示。此外，常规的方法中对于固化后降温速率也没有任何控制，本技术方案中较高的固化温度和较快的降温速率对于形成低分子量聚己内酯光滑微球均至关重要。

本发明中油相的制备中使用的有机溶剂为本领域技术人员常用的有机溶剂，只要能够溶解聚已内酯且能够通过加热或其他方式除去即可，没有特别限定，优选但不限于二氯甲烷、三氯甲烷、乙酸乙酯、丙酮等，还可以包括其他已报道的有机溶剂种类。

本发明中水相的制备中使用的表面活性剂没有特别限定，只要能够发挥表面活性剂的作用即可，例如可以是聚乙烯醇、羧甲基纤维素、甲基纤维素、明胶等中的一种或其组合。

实施例

下面结合实施例对本发明做详细的说明。实施例列举了详细的实施方式和过程，用于充分公开和展示发明可实施，实施例并不代表对发明的限制，本发明的保护范围并不限于下述的实施例。基于本发明中的具体实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动的情况下，所获得的其他所有实施例，都属于本发明的保护范围。

在本发明实施例中，若无特殊说明，所有原料组分均为本领域技术人员熟知的市售产品；在本发明实施例中，若未具体指明，所用的技术手段均为本领域技术人员所熟知的常规手段。本发明反应的进程可采用本领域中的常规监测方法(例如TLC、LCMS或NMR)进行监测，一般以反应底物消失时为反应终点。

说明书实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照本领域常规条件或按照制造厂商所建议的条件。本发明中，如无特别说明，“份”表示质量份，“％”表示质量百分比。本发明中，如无特别说明，“以上”、“以下”、“以内”表示包括本数。

实施例1

将Mw为10,000的10g聚己内酯(PCL)溶解在90g的DCM(二氯甲烷)中，配成质量浓度为10％的PCL/DCM溶液。

将Mw为30,000的0.5g PVA溶解在99.5g且温度为80℃的纯水中，冷却，得到质量浓度为0.5％的PVA水溶液。

然后将PCL/DCM溶液和PVA水溶液以质量比为1：5加入到均质机中，设置剪切速率为1000rpm，得到乳液，然后将乳液加入到25℃的固化水中，固化4小时，经过常规的洗球、筛分、冻干，得到微球形貌为表面粗糙的球。形貌如图1所示。

实施例2

将Mw为10,000的10g聚己内酯溶解在90g的二氯甲烷中，配成质量浓度为10％的PCL/DCM溶液。

将Mw为30,000的0.5gPVA溶解在99.5g且温度为80℃的中，冷却得到质量浓度为0.5％的PVA水溶液。

然后将PCL/DCM溶液和PVA水溶液以质量比为1：5加入到均质机中，设置剪切速率为1000rpm，得到乳液，然后将乳液加入到60℃的固化水中，固化3小时，然后自然降温，经过常规的洗球、筛分、冻干，得到的微球形貌不均一，部分具有褶皱。如附图2所示。

实施例3

将Mw为40,000的15g聚己内酯溶解在85g的DCM中，配成质量浓度为15％的PCL/DCM溶液。

将Mw为30,000的1gPVA溶解在99g且温度为80℃的纯水中，冷却得到质量浓度为1％的PVA水溶液。

然后将PCL/DCM溶液和PVA水溶液以质量比为1：10加入到均质机中，设置剪切速率为1000rpm，得到乳液，然后将乳液加入到60℃的固化水中，固化2小时，然后在固化液中加入两倍固化液体积的冷却水使固化液快速降温，经过常规的洗球、筛分、冻干，得到微球。通过改变冷却水的初始温度，控制降温速率，记录乳液从60℃降温到25℃时所需时间，计算得到降温速率，在不同降温速率下得到的微球形貌描述如下表。通过与不同温度的水混合，可以快速将固化液温度降低到常温，而且该过程由于非常迅速，受限于温度传感器的反应时间，可能实际的降温速率更快，因此以5s作为界限记录降温时间。当冷却水温度高于25℃时，固化液难以快速降到25℃，只能通过自然降温达到目标温度。

表1

实施例3中编号1-4所示的冷却条件所制备的微球光滑圆整，如图3所示。实施例3中编号5的冷却条件所制备的微球有褶皱、且不圆整，如图4所示。

实施例4

将Mw为10,000的10g PCL溶解在90g的DCM中，配成质量浓度为10％的PCL/DCM溶液。

将Mw为30,000的2g PVA溶解在98g且温度为80℃的纯水中，并冷却得到质量浓度为2％的PVA水溶液。

然后将PCL/DCM溶液和PVA水溶液以质量比为1：10加入到均质机中，设置剪切速率为1000rpm，得到乳液，然后将乳液加入到55℃的固化水中，固化3小时，得到已去除二氯甲烷的固化液，然后将固化液通过冷凝管降温，通过调整冷凝管中的冷却介质温度以及冷凝管面积，记录从55℃到30℃的降温时间，计算得到不同的降温速率，微球形貌描述如下表2所示：

表2

编号	降温速率(℃/min)	微球形貌
			1	1000	光滑圆整
2	600	光滑圆整
			3	100	光滑圆整
4	30	光滑圆整
			5	20	有部分褶皱
6	10	有明显褶皱

实施例4所制备的光滑圆整微球的截面如图5所示，由图5可知，制备的微球内部实心无孔。

实施例5考察不同固化时间对PCL微球中DCM残留量的影响

除了将固化时间调整为表3所示的时间外，其余按照与实施例3相同的步骤，分别制备聚己内酯微球，经水洗冻干后，通过气相色谱法测定聚己内酯微球中DCM含量。

称量样品约25mg，置20ml顶空瓶中，精密称定，精密加入稀释剂(二甲基亚砜-水＝1：1)5ml，密封。

对照品溶液：精密称取二氯甲烷，用稀释剂制成0.2μg/ml、2μg/ml、5μg/ml、20μg/ml的溶液，精密量取5ml，置20ml顶空瓶中密封，作为对照品溶液。

不同固化时间所制得的聚己内酯微球的DCM含量如下表3所述：

表3

编号	固化时间	DCM含量
			1	1h	1068ppm
2	2h	75ppm
			3	3h	21ppm
4	4h	3ppm

实施例6聚己内酯微球的结晶度测试

结晶度测试方法：将样品平铺在样品台上，使用CuKα辐射(λ＝0.154nm)，设定电流和电压为150mA和40kV，收集2θ从5°到60°之间的数据，扫描速度为2°/min，得到XRD图谱，可以利用软件计算出结晶度。

图6为实施例1所制备不光滑微球的XRD，结晶度为50％，图7为实施例3所制备的光滑微球的XRD图谱，结晶度为39％，光滑微球的结晶度比不光滑微球的结晶度低。

实施例7

将Mw为50,000的10g PCL溶解在90g的DCM中，配成质量浓度为10％的PCL/DCM溶液。

将Mw为30,000的1g PVA溶解在99g纯水中，并冷却得到质量浓度为1％的PVA水溶液。

然后将PCL/DCM溶液和PVA水溶液以质量比为1：5加入到均质机中，设置剪切速率为1000rpm，得到乳液，然后将乳液加入到常温固化水中，固化4小时，经过常规的洗球、筛分、冻干，即可得到表面光滑的PCL微球。如图8所示。

实施例8

将Mw为30,000的15g PCL溶解在85g的DCM中，配成质量浓度为15％的PCL/DCM溶液。

将Mw为30,000的1g PVA溶解在99g纯水中，并冷却得到质量浓度为1％的PVA水溶液。

然后将PCL/DCM溶液和PVA水溶液以质量比为1：5加入到均质机中，设置剪切速率为1000rpm，得到乳液，然后将乳液加入到50℃的固化水中，固化3小时，然后加0℃冰水5秒内快速降温到25℃，经过常规的洗球、筛分、冻干，得到表面褶皱的PCL微球。如图9所示。

本发明的保护内容不局限于以上实施例。在不背离发明构思的精神和范围下，本领域技术人员能够想到的变化和替换都被包括在本发明中，并以所附的权利要求书界定保护范围。

Claims (11)

1.一种低分子量聚己内酯的制备方法，所述聚己内酯的重均分子量为5,000-45,000Da，所述制备方法包括：

将聚己内酯溶解于有机溶剂中形成油相；

将表面活性剂溶解于水中形成水相；

按照质量比1：3-1：20的比例将所述油相和所述水相混合，经高速混合后得到分散均匀的乳液；

将乳液进行升温处理，使温度为51-100℃，然后快速冷却，得到聚己内酯微球；

其特征在于，所述快速冷却满足如下两个条件中的任意一个：

(1)平均冷却速率不低于30℃/min，或者，

(2)在60℃到30℃的降温区间内用时不超过60s。

2.如权利要求1所述的低分子量聚己内酯的制备方法，其中，所述快速冷却条件(1)为：(1)平均冷却速率为30-800℃/min。

3.如权利要求1或2所述的低分子量聚己内酯的制备方法，其中，所述有机溶剂选自二氯甲烷、三氯甲烷、乙酸乙酯、丙酮中的一种或其组合。

4.如权利要求1或2所述的低分子量聚己内酯的制备方法，其中，所述表面活性剂选自聚乙烯醇、羧甲基纤维素、甲基纤维素、明胶中的一种或其组合。

5.如权利要求1或2所述的低分子量聚己内酯的制备方法，其中，所述油相和所述水相按质量比1：5-1：10混合。

6.如权利要求1或2所述的低分子量聚己内酯的制备方法，其中，所述油相的质量百分浓度为1-20％；所述水相的质量百分浓度为0.1-2％。

7.如权利要求1或2所述的低分子量聚己内酯的制备方法，其中，所述升温处理包括将乳液直接加热、在乳液中加入具有一定温度的固化液、或者在常规固化步骤后增加升温处理这一步骤。

8.如权利要求1或2所述的低分子量聚己内酯的制备方法，其中，所述高速混合通过静态混合器、高速剪切机、连续剪切机、均质机、微流控或膜乳化中的任意一种或多种方式实现。

9.如权利要求1或2所述的低分子量聚己内酯的制备方法，其中，所述冷却方式选自冰水、冷凝管或换热器冷却。

10.如权利要求6所述的低分子量聚己内酯的制备方法，其中，所述油相的质量百分浓度为10-20％；所述水相的质量百分浓度为0.5-1％。

11.根据权利要求1-10中任一项所述的方法制备得到的低分子量聚己内酯微球，所述微球的直径为5-200μm。