CN113018461B - 一种可磁共振成像的岩藻多糖栓塞微球及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种可磁共振成像的岩藻多糖栓塞微球及其制备方法,对岩藻多糖进行修饰,制备包含不饱和键的岩藻多糖;将包含不饱和键的岩藻多糖与造影剂交联,制得具有可磁共振成像的岩藻多糖;对可磁共振成像的岩藻多糖进行加压静电处理以形成预处理栓塞微球,对预处理栓塞微球进一步交联,制得可磁共振成像的岩藻多糖栓塞微球。本发明将岩藻多糖与造影剂交联,制备可磁共振成像的岩藻多糖栓塞微球,将可磁共振成像的岩藻多糖栓塞微球介入治疗后,能够便于术后监测栓塞微球的位置,替代现有国内外昂贵的栓塞微球。
Description
技术领域
本发明涉及一种可磁共振成像的岩藻多糖栓塞微球及其制备方法,属于医疗材料领域。
背景技术
肝癌是最常见的恶性肿瘤之一,但由于肝癌的隐匿性,超过80%的肝癌患者在发现时已经处于肝癌晚期,经导管动脉栓塞(TACE)作为一种重要的介入治疗手段,已经广泛的应用于中晚期肝癌的治疗,TACE治疗的原理是医生在造影剂及影像设备的辅助下通过导管将栓塞剂注入到肿瘤血管,从而阻断肿瘤的血供,达到饿死肿瘤的目的。
作为TECE治疗的关键,栓塞剂的性能至关重要,栓塞微球因为其独特的球形结构,良好的弹性以及优异的载药性能,使其在TACE治疗中得到广泛的认可,但是目前临床使用的栓塞微球仍然存在一些问题:临床使用的栓塞微球均不具备成像功能,理想的栓塞剂应具有可视化的性能,便于监测术后栓塞微球的位置,此外,栓塞微球的技术门槛高,可选择性小,价格昂贵,大大增加了患者经济负担,因此,开发一款可成像的,价格低廉且性能优异的栓塞微球十分必要。
岩藻多糖是一种水溶性的硫酸杂多糖,多用于制作诸如食品、饮料等物质,在实际应用中表现出良好的生物相容性,并且岩藻多糖还表现出其他多种生物学功能。岩藻多糖的分子结构中含有大量的硫酸基,表现出非常强的电负性,从而能够快速、高效的吸附带正电的抗肿瘤药物。此外,研究表明岩藻多糖本身还具有抗癌功能,主要体现在以下几个方面:(1)抑制细胞分裂,诱导癌细胞凋亡;(2)抑制肿瘤血管新生,抑制癌细胞转移;(3)增强机体免疫力,激活免疫系统。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术中的不足,提供一种可磁共振成像的岩藻多糖栓塞微球及其制备方法,通过对岩藻多糖进行功能化修饰,能够制得具有可磁共振成像的岩藻多糖栓塞微球,降低临床上对栓塞微球的使用成本。
为解决上述技术问题,本发明是采用下述技术方案实现的:
第一方面,本发明提供一种可磁共振成像的岩藻多糖栓塞微球的制备方法,对岩藻多糖进行修饰,制备包含不饱和键的岩藻多糖;将包含不饱和键的岩藻多糖与造影剂交联,制得具有可磁共振成像的岩藻多糖;对可磁共振成像的岩藻多糖进行静电处理以形成预处理栓塞微球,对预处理栓塞微球进一步交联,制得可磁共振成像的岩藻多糖栓塞微球。
作为一种优选实施方式,制备具有可磁共振成像的岩藻多糖的方法为:将岩藻多糖溶解于碱性溶液中,混合均匀,制得混合溶液;
向混合溶液中加入丙烯酸和经羧基修饰的四氧化三铁纳米颗粒,并加热搅拌,制得可磁共振成像的岩藻多糖溶液;
作为一种优选实施方式,加压静电处理的步骤包括:
将岩藻多糖喷球溶液加入到注射器中,形成注射液;
在注射器针头处施加电压;
将注射液注射到收集液中,以形成预处理栓塞微球。
作为一种优选实施方式,对可磁共振成像的岩藻多糖进行加压静电处理前还包括:将可磁共振成像的岩藻多糖溶液进行沉淀、洗涤、干燥处理后,溶于水中并排除气泡,制得岩藻多糖喷球溶液。
作为一种优选实施方式,采用偶氮二异丁腈与预处理栓塞微球进行进一步交联反应,所述交联反应温度为50-70℃。
作为一种优选实施方式,所述四氧化三铁与岩藻多糖的物质的量比为(1:5)-(1:10),所述丙烯酸与岩藻多糖的物质的量比为(1:3)-(1:2)。
作为一种优选实施方式,所述注射器针头尺寸为18-28G,对针头处的施加电压为5-15kV,注射速度为5-14mL/h。
作为一种优选实施方式,所述岩藻多糖喷球溶液中可磁共振成像的岩藻多糖的质量浓度为5-17%。
作为一种优选实施方式,所述收集液包括乙醇或丙酮。
第二方面,本发明还提供一种由上述方法制得的可磁共振成像的岩藻多糖栓塞微球。
与现有技术相比,本发明所达到的有益效果:
1、本发明提供的一种可磁共振成像的岩藻多糖栓塞微球制备方法,通过化学反应将磁共振成像造影剂与岩藻多糖交联,造影剂可以稳定地与岩藻多糖分子结合,赋予了栓塞微球磁共振成像性能,通过将岩藻多糖与造影剂交联,制得的可磁共振成像的岩藻多糖栓塞微球,在介入治疗能够便于术后监测栓塞微球的位置,替代现有国内外昂贵的栓塞微球产品。
2、本发明提供的一种可磁共振成像的岩藻多糖栓塞微球,不仅可以利用岩藻多糖自身的一些优异性能,而且其磁共振成像性能能够便于术后监测栓塞微球的位置,具有磁共振成像功能的岩藻多糖栓塞微球可以替代目前临床使用的价格高昂的栓塞微球产品,能够降低监测成本。
3、本发明制备成本低廉,能够在栓塞治疗术后定位栓塞微球的位置,评估栓塞效果。本实施例将经修饰的岩藻多糖在加压静电作用下,雾化成尺寸均匀的带电小液滴,小液滴在收集液中固化成预处理栓塞微球,预处理栓塞微球经过进一步交联反应,制得岩藻多糖栓塞微球,通过调整注射器针头尺寸、针头处所施加的电压、注射液的浓度以及注射器针头到收集液面的距离,能够控制岩藻多糖栓塞微球的尺寸,使得栓塞微球的尺寸可以在50-1500μm之间进行改变,从而能够满足对各类栓塞治疗的需求。
附图说明
图1是本发明实施例1提供的一种可磁共振成像的栓塞微球制备方法的流程图;
图2是本发明实施例3制备的可磁共振成像的栓塞微球的光学显微镜图;
图3是本发明实施例2制备的可磁共振成像的栓塞微球的光学显微镜图;
图4是本发明实施例1制备的可磁共振成像的栓塞微球的光学显微镜图;
图5是本发明实施例4制备的可磁共振成像的栓塞微球的光学显微镜图;
图6是本发明实施例1提供的一种可磁共振成像的栓塞微球在不同浓度下的磁共振成像效果图;
具体实施方式
下面结合附图对本发明作进一步地详细阐述,所述实施例只用于解释本发明,并非用于限定本发明的范围。下述实施例中所使用的试验方法如无特殊说明,均为常规方法;所使用的材料、试剂等,如无特殊说明,为可从商业途径的到试剂和材料。
实施例1:
本发明提供一种可磁共振成像的栓塞微球制备方法,请参见图1,所述方法包括以下步骤:
步骤一:将8g岩藻多糖加入到92ml的pH为7.5的碳酸钠水溶液中,加热到50℃,并以500rpm的转速搅拌3h,待岩藻多糖完全溶解,然后向体系中加入0.8mL丙烯酸和1g羧基修饰的四氧化三铁纳米颗粒,继续反应6h,即可得到不饱和键和四氧化三铁修饰的岩藻多糖,最后用乙醇反相沉淀,水洗,沉淀水洗3次后过滤,真空干燥,得到具有磁共振成像性能的功能化岩藻多糖中间体。
步骤二:取上述功能化岩藻多糖中间体5g溶解于45mL纯水中,加热到50℃并以500rpm的转速搅拌3h,使岩藻多糖中间体完全溶解,冷却至室温,将完全溶解的岩藻多糖中间体置于真空脱泡机中真空脱泡,得到质量分数为10%的功能化岩藻多糖注射液。
步骤三:将步骤二中的岩藻多糖注射液加入到10mL注射器中,安装25G的注射器针头,同时将注射器于注射泵连接,调整注射速度为5mL/h,调整注射器针头到收集液面的距离为5cm,将针头接通电源,调节电压为11kV,开启注射泵将功能化的岩藻多糖从针头推出,滴落到收集液中形成预处理栓塞微球。
步骤四:取1g偶氮二异丁腈加入到步骤三中,充分溶解,加热到60℃,400rpm搅拌6h,过滤,乙醇洗2次,水洗1次,得到尺寸为500μm的可磁共振成像的岩藻多糖栓塞微球。
图4为本发明实施例1制备的可磁共振成像的栓塞微球的光学显微镜图,从图中可以看出,采用本方法制得的岩藻多糖栓塞微球为表面光滑的球状,每个微球的尺寸较为均匀,大小为500μm左右。
实施例2:
本发明提供一种可磁共振成像的岩藻多糖栓塞微球制备方法,所述方法包括以下步骤:
步骤一:将8g岩藻多糖加入到92mL的pH为7.8的碳酸钠水溶液中,加热到50℃并以500rpm的转速搅拌3h,待岩藻多糖完全溶解,然后向体系中加入0.8mL丙烯酸和1.5g羧基修饰的四氧化三铁纳米颗粒,继续反应6h,即可得到不饱和键和四氧化三铁修饰的岩藻多糖,最后用乙醇反相沉淀,水洗,沉淀水洗3次后过滤,真空干燥,得到具有磁共振成像性能的功能化岩藻多糖中间体。
步骤二:取上述功能化岩藻多糖中间体5g溶解于95mL纯水中,加热到50℃并以500rpm的转速搅拌3h,使岩藻多糖中间体完全溶解,冷却至室温,将完全溶解的岩藻多糖中间体置于真空脱泡机中真空脱泡,得到质量分数为5%的功能化岩藻多糖注射液。
步骤三:将步骤二中的岩藻多糖注射液加入到10mL注射器中,安装20G的注射器针头,同时将注射器于注射泵连接,调整注射速度为8mL/h,调整注射器针头到收集液面的距离为4cm,将针头接通电源,调节电压为13kV,开启注射泵将功能化的岩藻多糖从针头推出,滴落到收集液中形成预处理栓塞微球。
步骤四:取1g偶氮二异丁腈加入到步骤三中,充分溶解,加热到65℃,400rpm搅拌6h,过滤,乙醇洗2次,水洗1次,得到尺寸为300μm的可磁共振成像的岩藻多糖栓塞微球。
图3为本发明实施例2制备的可磁共振成像的栓塞微球的光学显微镜图,从图中可以看出,采用本方法制得的栓塞微球为表面光滑的球状,每个微球的尺寸较为均匀,大小为300μm左右。
实施例3:
本发明提供一种可磁共振成像的岩藻多糖栓塞微球制备方法,所述方法包括以下步骤:
步骤一:取8g岩藻多糖加入到92mL的pH为8.0的碳酸钠水溶液中,加热到50℃并以500rpm的转速搅拌3h,待岩藻多糖完全溶解,然后向体系中加入0.9ml丙烯酸和1.1g羧基修饰的四氧化三铁纳米颗粒,继续反应6h,即可得到不饱和键和四氧化三铁修饰的岩藻多糖,最后用乙醇反相沉淀,水洗,沉淀水洗3次后过滤,真空干燥,得到具有磁共振成像性能的功能化岩藻多糖中间体。
步骤二:取上述功能化岩藻多糖中间体5g溶解于57.5mL纯水中,加热到50℃并以500rpm的转速搅拌3h,使岩藻多糖中间体完全溶解,冷却至室温,将完全溶解的岩藻多糖中间体置于真空脱泡机中真空脱泡,得到质量分数为8%的功能化岩藻多糖注射液。
步骤三:将步骤二中的岩藻多糖注射液加入到10mL注射器中,安装28G的注射器针头,同时将注射器于注射泵连接,调整注射速度为8mL/h,调整注射器针头到收集液面的距离为3cm,将针头接通电源,调节电压为14kV,开启注射泵将功能化的岩藻多糖从针头推出,落到收集液中形成预处理栓塞微球。
步骤四:取1g偶氮二异丁腈加入到步骤三中,充分溶解,加热到60℃,400rpm搅拌6h,过滤,乙醇洗2次,水洗1次,得到尺寸为100μm的可磁共振成像的岩藻多糖栓塞微球。
图2为本发明实施例3制备的可磁共振成像的栓塞微球的光学显微镜图,从图中可以看出,采用本方法制得的栓塞微球为表面光滑的球状,每个微球的尺寸较为均匀,大小为100μm左右。
实施例4:
本发明提供一种可磁共振成像的岩藻多糖栓塞微球制备方法,所述方法包括以下步骤:
步骤一:取8g岩藻多糖加入到92ml的pH为8.2的碳酸钠水溶液中,加热到50℃并以500rpm的转速搅拌3h,待岩藻多糖完全溶解,然后向体系中加入0.8mL丙烯酸和1.2g羧基修饰的四氧化三铁纳米颗粒,继续反应6h,即可得到不饱和键和四氧化三铁修饰的岩藻多糖,最后用乙醇反相沉淀,水洗,沉淀水洗3次后过滤,真空干燥,得到具有磁共振成像性能的功能化岩藻多糖中间体。
步骤二:取上述功能化岩藻多糖中间体6g溶解于34mL纯水中,加热到50℃并以500rpm的转速搅拌3h,使岩藻多糖中间体完全溶解,冷却至室温,将完全溶解的岩藻多糖中间体置于真空脱泡机中真空脱泡,得到质量分数为15%的功能化岩藻多糖注射液。
步骤三:将步骤二中的岩藻多糖注射液加入到10mL注射器中,安装18G的注射器针头,同时将注射器于注射泵连接,调整注射速度为7mL/h,调整注射器针头到收集液面的距离为7cm,将针头接通电源,调节电压为7kV,开启注射泵将功能化的岩藻多糖从针头推出,滴落到收集液中形成预处理栓塞微球。
步骤四:取1g偶氮二异丁腈加入到步骤三中,充分溶解,加热到50℃,400rpm搅拌6h,过滤,乙醇洗2次,水洗1次,得到尺寸为700μm的可磁共振成像的岩藻多糖栓塞微球。
图5为本发明实施例4制备的可磁共振成像的栓塞微球的光学显微镜图,从图中可以看出,采用本方法制得的栓塞微球为表面光滑的球状,每个微球的尺寸较为均匀,大小为700μm左右。
实施例5:
本发明提供一种可磁共振成像的栓塞微球制备方法,请参见图1,所述方法包括以下步骤:
步骤一:将8g岩藻多糖加入到92ml的pH为8.5的碳酸钠水溶液中,加热到50℃,并以500rpm的转速搅拌3h,待岩藻多糖完全溶解,然后向体系中加入0.8mL丙烯酸和0.76g羧基修饰的四氧化三铁纳米颗粒,继续反应6h,即可得到不饱和键和四氧化三铁修饰的岩藻多糖,最后用乙醇反相沉淀,水洗,沉淀水洗3次后过滤,真空干燥,得到具有磁共振成像性能的功能化岩藻多糖中间体。
步骤二:取上述功能化岩藻多糖中间体5g溶解于25mL纯水中,加热到50℃并以500rpm的转速搅拌3h,使岩藻多糖中间体完全溶解,冷却至室温,将完全溶解的岩藻多糖中间体置于真空脱泡机中真空脱泡,得到质量分数约为17%的功能化岩藻多糖注射液。
步骤三:将步骤二中的岩藻多糖注射液加入到10mL注射器中,安装20G的注射器针头,同时将注射器于注射泵连接,调整注射速度为5mL/h,调整注射器针头到收集液面的距离为6cm,将针头接通电源,调节电压为11kV,开启注射泵将功能化的岩藻多糖从针头推出,滴落到收集液中形成预处理栓塞微球。
步骤四:取1g偶氮二异丁腈加入到步骤三中,充分溶解,加热到70℃,400rpm搅拌6h,过滤,乙醇洗2次,水洗1次,得到尺寸为600μm的可磁共振成像的岩藻多糖栓塞微球。
实施例6:
本发明提供一种可磁共振成像的岩藻多糖栓塞微球制备方法,所述方法包括以下步骤:
步骤一:取8g岩藻多糖加入到92mL的pH为8.0的碳酸钠水溶液中,加热到50℃并以500rpm的转速搅拌3h,待岩藻多糖完全溶解,然后向体系中加入1.2ml丙烯酸和1g羧基修饰的四氧化三铁纳米颗粒,继续反应6h,即可得到不饱和键和四氧化三铁修饰的岩藻多糖,最后用乙醇反相沉淀,水洗,沉淀水洗3次后过滤,真空干燥,得到具有磁共振成像性能的功能化岩藻多糖中间体。
步骤二:取上述功能化岩藻多糖中间体5g溶解于57.5mL纯水中,加热到50℃并以500rpm的转速搅拌3h,使岩藻多糖中间体完全溶解,冷却至室温,将完全溶解的岩藻多糖中间体置于真空脱泡机中真空脱泡,得到质量分数为8%的功能化岩藻多糖注射液。
步骤三:将步骤二中的岩藻多糖注射液加入到10mL注射器中,安装22G的注射器针头,同时将注射器于注射泵连接,调整注射速度为14mL/h,调整注射器针头到收集液面的距离为4cm,将针头接通电源,调节电压为5kV,开启注射泵将功能化的岩藻多糖从针头推出,落到收集液中形成预处理栓塞微球。
步骤四:取1g偶氮二异丁腈加入到步骤三中,充分溶解,加热到55℃,400rpm搅拌6h,过滤,乙醇洗2次,水洗1次,得到尺寸为120μm的可磁共振成像的岩藻多糖栓塞微球。
图6是本发明实施例1提供的一种可磁共振成像的岩藻多糖栓塞微球在不同浓度下的磁共振成像效果图,所述可磁共振成像的岩藻多糖栓塞微球浓度分别为0.05g/mL、0.1g/mL、0.2g/mL、0.4g/mL、0.8g/mL,其中1-5号为别对应0.05g/mL、0.1g/mL、0.2g/mL、0.4g/mL、0.8g/mL的岩藻多糖栓塞微球,6号是超纯水的磁共振成像效果。通过大量的实验数据发现,岩藻多糖栓塞微球的浓度为0.05g/mL时,栓塞微球具有磁共振成像效果,当岩藻多糖栓塞微球的浓度越大,磁共振成像效果越明显。
本实施例将经修饰的岩藻多糖在加压静电作用下,雾化成尺寸均匀的带电小液滴,小液滴在收集液中固化成预处理栓塞微球,预处理栓塞微球经过进一步交联反应,制得岩藻多糖栓塞微球,通过调整注射器针头尺寸、针头处所施加的电压、注射液的浓度以及注射器针头到收集液面的距离,能够控制岩藻多糖栓塞微球的尺寸,使得栓塞微球的尺寸可以在50-1500μm之间进行改变,且栓塞微球的尺寸分布偏差在±5%以内,同时,采用本发明方法制备的栓塞微球具有较好的弹性,其压缩比高达80%,能够满足对各类栓塞治疗的需求。
需要说明的是,本领域的技术人员在研究本发明后,将更容易理解本发明的实质内容,本发明所述的造影剂为羧基修饰的四氧化三铁纳米颗粒,但本发明并不限于此,例如,造影剂可以是Gd-DTPA、Mn-DPDP,也可以是其他替代材料,其中,造影剂在微球中的含量可以在6wt%至20wt%之间。所述收集液可以是乙醇或丙酮中的任一种,所述碱性溶液包括但不限于碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠中的任意一种。注射器针头到收集液面的距离可以是3-7cm,但不限于此。本发明通过对岩藻多糖进行改性,同时结合岩藻多糖自身的优异效果,而且其磁共振成像性能便于术后监测栓塞微球的位置,为制备栓塞微球提供了新的技术方案,能够满足对各类栓塞治疗的需求。
以上所述仅是本发明的优选实施方式,应当指出,对于本技术领域的普通技术人员来说,在不脱离本发明技术原理的前提下,还可以做出若干改进和变形,这些改进和变形也应视为本发明的保护范围。
Claims (8)
1.一种可磁共振成像的岩藻多糖栓塞微球制备方法,其特征在于,对岩藻多糖进行修饰,制备包含不饱和键的岩藻多糖;
将包含不饱和键的岩藻多糖与造影剂交联,制得具有可磁共振成像的岩藻多糖;
对可磁共振成像的岩藻多糖进行加压静电处理以形成预处理栓塞微球,对预处理栓塞微球在引发剂作用下进一步交联,制得可磁共振成像的岩藻多糖栓塞微球;
其中,制备具有可磁共振成像的岩藻多糖的方法为:将岩藻多糖溶解于碱性溶液中,混合均匀,制得混合溶液;
向混合溶液中加入丙烯酸和经羧基修饰的四氧化三铁纳米颗粒,并加热搅拌,制得可磁共振成像的岩藻多糖溶液;
所述四氧化三铁与岩藻多糖的物质的量比为(1:5)-(1:10),所述丙烯酸与岩藻多糖的物质的量比为(1:3)-(1:2)。
2.根据权利要求1所述的可磁共振成像的岩藻多糖栓塞微球制备方法,其特征在于:
对可磁共振成像的岩藻多糖进行加压静电处理前还包括:将可磁共振成像的岩藻多糖溶液进行沉淀、洗涤、干燥处理后,溶于水中并排除气泡,制得岩藻多糖喷球溶液。
3.根据权利要求2所述的可磁共振成像的岩藻多糖栓塞微球制备方法,其特征在于:
加压静电处理的步骤包括:
将岩藻多糖喷球溶液加入到注射器中,形成注射液;
在注射器针头处施加电压;
将注射液注射到收集液中,以形成预处理栓塞微球。
4.根据权利要求1所述的可磁共振成像的岩藻多糖栓塞微球制备方法,其特征在于,采用偶氮二异丁腈与预处理栓塞微球进行进一步交联反应,所述交联反应温度为50-70℃。
5.根据权利要求3所述的可磁共振成像的岩藻多糖栓塞微球制备方法,其特征在于,所述注射器针头尺寸为18-28G,对针头处的施加电压为5-15kV,注射速度为5-14mL/h。
6.根据权利要求2所述的可磁共振成像的岩藻多糖栓塞微球制备方法,其特征在于,所述岩藻多糖喷球溶液中可磁共振成像的岩藻多糖的质量浓度为5-17%。
7.根据权利要求3所述的可磁共振成像的岩藻多糖栓塞微球制备方法,其特征在于,所述收集液包括乙醇或丙酮。
8.一种可磁共振成像的岩藻多糖栓塞微球,其特征在于,由权利要求1~7任一项所述制备方法制得。
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