KR101080056B1 - 체내 주사시 겔화 안정성이 개선된 방사성물질-키토산복합체용액 조성물 및 그 제조 방법 - Google Patents

체내 주사시 겔화 안정성이 개선된 방사성물질-키토산복합체용액 조성물 및 그 제조 방법 Download PDF

Info

Publication number
KR101080056B1
KR101080056B1 KR1020040099798A KR20040099798A KR101080056B1 KR 101080056 B1 KR101080056 B1 KR 101080056B1 KR 1020040099798 A KR1020040099798 A KR 1020040099798A KR 20040099798 A KR20040099798 A KR 20040099798A KR 101080056 B1 KR101080056 B1 KR 101080056B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
chitosan
solution
viscosity
cps
complex
Prior art date
Application number
KR1020040099798A
Other languages
English (en)
Other versions
KR20060060970A (ko
Inventor
유제만
신동혁
성승규
양희복
송영준
배은정
박경배
신병철
Original Assignee
한국원자력연구원
동화약품주식회사
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 한국원자력연구원, 동화약품주식회사 filed Critical 한국원자력연구원
Priority to KR1020040099798A priority Critical patent/KR101080056B1/ko
Priority to EP05821391A priority patent/EP1824473A4/en
Priority to CA2589894A priority patent/CA2589894C/en
Priority to US11/720,572 priority patent/US20080166297A1/en
Priority to CN2005800411224A priority patent/CN101068544B/zh
Priority to PCT/KR2005/004083 priority patent/WO2006059879A1/en
Priority to JP2007544267A priority patent/JP2008521886A/ja
Publication of KR20060060970A publication Critical patent/KR20060060970A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR101080056B1 publication Critical patent/KR101080056B1/ko

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/715—Polysaccharides, i.e. having more than five saccharide radicals attached to each other by glycosidic linkages; Derivatives thereof, e.g. ethers, esters
    • A61K31/716—Glucans
    • A61K31/722—Chitin, chitosan
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
    • A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
    • A61K51/04—Organic compounds
    • A61K51/06—Macromolecular compounds, carriers being organic macromolecular compounds, i.e. organic oligomeric, polymeric, dendrimeric molecules
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A61K31/22—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
    • A61K51/12—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by a special physical form, e.g. emulsion, microcapsules, liposomes, characterized by a special physical form, e.g. emulsions, dispersions, microcapsules
    • A61K51/1213—Semi-solid forms, gels, hydrogels, ointments, fats and waxes that are solid at room temperature
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Optics & Photonics (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Dispersion Chemistry (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

본 발명은 방사성물질-키토산 복합체용액 조성물 및 그 제조 방법에 관한 것으로, 보다 상세하게는 키토산 수용액 또는 키토산 동결 건조물의 키토산에 방사선 방출 핵종이 표지된 점도가 300~2,400cps인 것임을 특징으로 하는 방사성물질-키토산 복합체 용액 조성물 및 그 제조 방법에 대한 것으로서, 본 발명의 방사성물질-키토산 복합체용액 조성물은 방사성 동위원소의 키토산에 대한 99% 이상의 높은 표지수율을 유지하면서 체내 주사시 표적부위에 안정되게 겔화상태를 유지할 수 있어 환자에게 주사시 부작용을 최소화할 수 있으며 치료효율을 높일 수 있는 이점이 있다.
방사성물질-키토산 복합체, 키토산, 밀리칸

Description

체내 주사시 겔화 안정성이 개선된 방사성물질-키토산 복합체용액 조성물 및 그 제조 방법{Radioactive Chitosan Complex Having an Improved Stabilized Gelation in Administering Them to the Body and Their Preparation Method}
도 1a~1b는 본 발명의 비교예에 따른 점도가 60 cps인 홀뮴-키토산복합체 용액의 겔화상태 및 겔이 풀어져서 흩어지는 모습의 사진,
도 2는 본 발명의 비교예에 따른 점도가 117 cps인 홀뮴-키토산복합체 용액의 겔화상태 사진,
도 3는 본 발명의 비교예에 따른 점도가 194 cps인 홀뮴-키토산복합체 용액의 겔화상태 사진,
도 4는 본 발명의 비교예에 따른 점도가 289 cps인 홀뮴-키토산복합체 용액의 겔화상태 사진,
도 5는 본 발명의 실시예에 따른 점도가 310 cps인 홀뮴-키토산복합체 용액의 겔화상태 사진,
도 6은 본 발명의 실시예에 따른 점도가 650 cps인 홀뮴-키토산복합체 용액의 겔화상태 사진,
도 7는 본 발명의 실시예에 따른 점도가 1,068 cps인 홀뮴-키토산복합체 용 액의 겔화상태 사진,
도 8은 본 발명의 실시예에 따른 점도가 1,407 cps인 홀뮴-키토산복합체 용액의 겔화상태 사진,
도 9는 본 발명의 실시예에 따른 점도가 2,376 cps인 홀뮴-키토산복합체 용액의 겔화상태 사진,
도 10는 본 발명의 비교예에 따른 점도가 2,549 cps인 홀뮴-키토산복합체 용액의 겔화상태 사진, 및
도 11a~11b는 본 발명의 비교예에 따른 홀뮴-키토산복합체 용액의 풀어진 모습과 본 발명의 실시예에 따른 겔화된 모습을 비교한 사진을 나타낸다.
본 발명은 방사성 동위원소의 키토산에 대한 99% 이상의 높은 표지수율을 유지하면서 실질적으로 체내에서 겔화되어 표적부위 이외의 다른 부분으로 방사성물질이 유출되지 않는 방사성물질-키토산 복합체용액 조성물 및 그 제조 방법에 관한 것이다.
대한민국 등록특허 제190,957호에는 고에너지의 베타선과 저에너지의 감마선을 동시에 방출하는 핵종과 키토산의 착물(이하 "방사성물질-키토산 복합체"라 함) 을 개시하고 있으며, 상기 방사성물질-키토산 복합체의 가장 중요한 특징은 약산성 조건에서는 액체로 존재하여 경피 주사가 가능하며, 액체로 국부에 경피 주사된 이 복합체는 체액에 의해 중성으로 되면서 겔화되어 내부방사선 치료가 가능하고 주사된 국부에 고정되어 약효를 발휘한다는데 그 특징이 있으며, 복합체를 제조함에 있어 키토산 용액의 점도가 100~200cps가 되어야 표지수율이 99%가 되어 바람직하다고 기재되어 있다.
그러나, 방사성-키토산 복합체의 경우 안정성을 위해서는 표지화수율뿐 아니라 체내에서 방사성물질이 다른 곳으로 확산되어 퍼지지 않고 겔화 되어 주입된 자리에 그대로 머물러 있는 것 또한 매우 중요하다. 즉, 주사된 방사성물질-키토산 복합체가 다른 부위로 유출되지 않기 위해서는 겔화되는 상태가 매우 중요한데 체내에 주입되어 흩어지지 않고 주입된 상태에서 바로 겔화되는 것이 가장 바람직하고 이러한 겔화상태는 방사성물질-키토산 복합체 용액의 점도와 직접적으로 관계가 있다.
본 발명자들은 대한민국 등록특허 제190,957호에 기재되어 있는 점도가 100~200cps인 키토산 용액으로서 제조된 방사성물질-키토산 복합체 용액은 99%이상의 표지수율을 나타내고 주사도 용이하였지만, 실질적으로 체내에서 제대로 겔화되지 않고, 많이 풀리어 방사성물질이 표적부위 이외의 부위로 유출될 가능성이 많은 것을 발견하게 되었다.
1 2
키토산 용액 점도 146 376
복합체 용액 점도 107 281
겔화 상태 겔이 많이 풀어짐 겔이 조금 풀어짐
비고 주사 용이 주사 용이

즉, 상기 결과로서 복합체용액이 체내조건에서의 겔화상태가 안정되기 위해서는 대한민국 등록특허 제190,957호에 기재되어 있는 점도가 100~200cps인 키토산 용액으로 제조된 복합체용액 보다 훨씬 큰 점도가 필요하다는 것을 알 수 있다.
또한, 대한민국 등록특허 제190,957호에 기재되어 있는 바와 같이 키토산 용액의 점도가 100cps 이상이면 표지수율이 99% 이상을 나타내며, 앞에서 언급한 바와 같이 본 발명에서 요구되는 키토산용액의 점도는 상기 점도보다 크다 할 것이므로 본 발명의 방사성물질-키토산 복합체용액의 표지수율은 99% 이상임을 알 수 있다.
이에 본 발명자들은 상기 방사성물질-키토산 복합체의 점도에 대하여 연구를 하여 표지수율은 99% 이상을 유지하면서 방사능이 주위로 유출되지 않는 조성물을 발명하게 되었다.
따라서, 본 발명의 목적은 99% 이상의 표지수율을 유지하면서, 실질적으로 체내 주사시 체내에서 겔화되어 표적부위 이외의 다른 부분으로 방사성물질이 유출되지 않는 방사성물질-키토산 복합체용액 조성물 및 그 제조 방법을 제공하기 위한 것이다.
상기의 목적을 달성하기 위하여 본 발명은 분자량이 460,000~1,570,000인 키토산을 묽은 산 용액에 녹인 키토산수용액에 방사성핵종용액이 가해진 점도가 300~2,400cps인 것임을 특징으로 하는 방사성물질-키토산 복합체용액 조성물을 제공한다.
본 발명에 따른 방사성물질-키토산 복합체용액 조성물에 있어서, 상기 방사성물질-키토산 복합체용액 조성물은 분자량이 460,000~1,570,000인 키토산을 묽은 산 용액에 녹이고 동결건조시킨 키토산동결건조물(키트B)과 방사성핵종용액(키트A)을 혼합, 용해한 점도가 300~2,400cps인 것을 특징으로 한다.
또한, 상기의 다른 목적을 달성하기 위하여 본 발명은:
(1) 164Dy(NO3)3, 164Dy2O3, 165 Ho(NO3)3 및 165Ho2O3 중에서 선택되는 안정핵종의 화합물을 원자로에서 중성자 조사하여 방사성 핵종의 화합물로 변환시킨 후 증류수에 녹여 방사성 핵종 용액을 제조하는 단계;
(2) 분자량이 460,000~1,570,000인 키토산을 묽은 산 용액에 녹여 점도가 380~2,500cps인 키토산 용액을 제조하는 단계; 및
(3) 상기 (1)에서 제조된 방사성 핵종 용액을 상기 (2)에서 제조된 키토산 용액에 가하는 단계를 포함하여 이루어지는 것을 특징으로 하는 점도가 300~2,400cps인 방사성물질-키토산 복합체 용액의 제조방법을 제공한다.
본 발명에 따른 방사성물질-키토산 복합체 용액의 제조방법에 있어서, 상기 단계 (2)는, 제조된 키토산 용액을 동결 건조시켜 키토산 동결 건조물을 제조하는 단계를 더 포함할 수 있다. 이 경우, 상기 단계 (3)의 키토산 용액은 이를 동결 건조시켜 제조되는 키토산 동결 건조물인 것임을 특징으로 한다.
또한, 본 발명은 점도가 300~2,400cps인 방사성물질-키토산 복합체 용액으로 간암을 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명의 방사성물질-키토산 복합체 용액 조성물에 의하면, 상기 조성물이 방사성 동위원소의 키토산에 대한 99% 이상의 높은 표지수율을 유지하면서 체내 주사시 표적부위에 안정되게 겔화상태가 유지됨으로써, 상기 조성물을 환자에게 주사시 부작용을 최소화할 수 있어 간암등 낭종성 암 치료에 매우 우수한 치료효율을 기대할 수 있다.
이하 본 발명을 상세히 설명한다.
방사성물질-키토산 복합체용액의 체내에서의 겔화상태는 복합체용액의 점도에 의해 결정된다 할 수 있다. 또한, 복합체용액의 점도는 키토산분자량의 크기에 비례한다. 따라서, 체내 주사시 체내에서 겔화되어 표적부위 이외의 다른 부분으로 방사성물질이 유출되지 않는 방사성물질-키토산 복합체용액을 발명하기 위해 다양한 분자량의 키토산을 이용하여 복합체용액을 제조하였다.
또한, 체내 조건과 유사한 pH조건의 완충용액을 제조하고 그 조건에서 제조된 복합체용액의 겔화상태를 확인함으로써 키토산분자량, 키토산용액 점도 및 복합체용액 점도를 구체화하였다.
먼저, 본 발명의 방사성물질-키토산 복합체 용액 조성물에 대해 설명한다.
본 발명의 방사성물질-키토산 복합체용액은 키토산용액에 방사성 핵종용액을 가함으로서 얻을 수 있다.
키토산 용액은 키토산을 묽은 산 용액에 녹여 제조할 수 있다.
키토산의 분자량은 460,000~1,570,000이 바람직하다. 키토산의 분자량이 460,000미만이면 제조된 복합체용액의 점도가 너무 낮아 체내 주사시 겔이 풀리어 방사능이 표적부위 이외의 부위로 유출될 수 있고, 1,570,000을 초과하면 제조된 복합체용액의 점도가 너무 높아 주사가 곤란하였다.
또한, 묽은 산은 모두 가능하나 초산, 포름산과 같은 카복실산이 바람직하고, 초산이 가장 바람직하다.
본 발명의 일실시예에서는 분자량이 460,000~1,570,000인 키토산 20mg을 1%초산용액 2ml에 녹여서 점도가 380~2,500cps가 되도록 제조하였다. 키토산용액의 점도가 380cps 미만이면 제조된 복합체용액의 점도가 너무 낮아 체내 주사시 겔이 풀리어 방사능이 표적부위 이외의 부위로 유출될 수 있고, 2,500cps을 초과하면 제조된 복합체용액의 점도가 너무 높아 주사가 곤란하였다.
방사성핵종용액은 안정핵종 화합물을 원자로에서 중성자 조사하고 물에 녹여 제조할 수 있다. 안정핵종 화합물은 165Ho, 164Dy 등의 산화물이나 질산염 등을 사용할 수 있고, 165Ho의 산화물이나 질산염이 가장 바람직하다.
본 발명의 일실시예에서는 165Ho(NO3)3·5H2O 200mg을 원자로(한국원자력연구소 하나로)의 열중성자속도가 4.0×1013n/cm2·sec인 조사공에서 50시간 조사하고 물에 녹여 10% 166Ho(NO3)3·5H2O를 제조하였다.
다음으로, 본 발명은 방사성 물질-키토산 복합체 제조용 키트를 제공한다.
방사성물질-키토산 복합체 키트는 방사성물질의 수용액으로 구성된 키트A와 키토산 용액으로 구성된 키트B의 두 개의 키트로 구성되어 있다.
본 발명의 일실시예에 의하면, 키트A는 상기의 방사성핵종용액과 동일하게 제조되었고, 키트B는 분자량이 460,000~1,570,000인 키토산을 1%초산용액에 녹여서 점도가 380~2,500cps인 키토산용액을 제조한 후 이를 동결건조하여 키토산동결건조물로 제조되었으며, 방사성핵종용액인 키트A와 키토산동결건조물인 키트B를 혼합, 용해하여 점도가 300~2,400cps인 방사성물질-키토산 복합체 용액 조성물을 제조하였다.
본 발명의 복합체용액의 적정 점도는, 복합체용액이 시간이 지남에 따라 점도가 점점 작아짐을 감안하고 시술시간을 고려하여 복합체용액 제조 후 최대 3 시간 후까지의 점도변화를 관찰함으로써 구체화하였다.
결과적으로, 상기 키토산용액에 방사성핵종용액을 가하여 제조된 방사성물질-키토산 복합체용액의 점도는 300~2,400cps인 것이 바람직하며, 시술시간이 복합체 제조 후 2~3 시간임을 고려할 때는 600~2,400cps인 것이 보다 바람직하다. 복합체용액의 점도가 300cps 미만에서는 겔이 풀리어 겔 상태가 불안정하며, 복합체용액의 점도가 2,400cps를 초과하는 경우에는 점도가 너무 높아 주사가 곤란하므로 바람직하지 않다.
또한, 본원 발명의 일실시예에 따른 방사성물질-키토산 복합체용액 조성물은 다음과 같이 제조될 수 있다.
1) 체내에 들어가는 키토산의 양과 유리홀뮴을 적게 하면서 99%이상의 표지 수율을 유지하기 위해 20mg키토산/1%초산2ml인 키토산용액의 동결건조물과 질산홀뮴 용액 2ml(홀뮴 3.74mg 포함)를 혼합하여 홀뮴-키토산 복합체용액을 제조하였다.
이때의 키토산:홀뮴 무게비는 20mg:3.74mg(몰비로서 5.48:1)이었다[165Ho(NO3)3·5H2O 200mg을 증류수 2ml에 녹여 10% 165 Ho(NO3)3·5H2O로 만들고 0.1ml를 취하면 홀뮴 중량으로서 약 3.74mg임].
키토산과 홀뮴이 결합하기 위한 적합한 비율은, 몰비로서 2~30:1(키토산:홀뮴)이 바람직하다(키토산1몰 : 키토산단량체161g, 홀뮴1몰 : 165g). 키토산:홀뮴의 몰비가 2:1보다 키토산이 적거나, 30:1보다 키토산이 많으면 유리홀뮴이 많아졌다. 컴퓨터 모의실험과 겔형성 실험을 통하여 볼 때 더욱 바람직하게는 키토산:홀뮴의 몰비가 3~10:1 이였고, 가장 바람직하게는 3~6:1 이였다.
2) 또한, 제품의 대량 생산시 생산성 향상뿐만 아니라 제품의 보관성 및 안정성을 위하고, 제품의 실험 및 사용시 편리성을 위하여 키토산용액을 동결건조하였다. 키토산 동결건조물은 홀뮴용액에 의해서 쉽게 녹는 특징이 있어서 쉽게 복합체를 만들어 사용할 수 있다. 키토산용액을 만들어 복합체를 제조하기 위해서는 최소 1~2시간이 소요되는데 키토산 동결건조물을 이용하면 10~20분이면 복합체를 제조할 수 있었고, 키토산을 동결건조물 형태로 사용함에 따라 홀뮴용액의 조성과 만드는 방법도 이에 맞게 변경하였다.
3) 체내 조건과 유사한 pH조건의 완충용액을 제조하며 홀뮴-165를 사용하여 복합체용액의 겔화상태를 관찰하였다. 복합체용액의 겔화상태를 관찰하여 그 점도변화를 확인함으로써 적정 복합체용액의 점도를 구체화하게 되었다.
여기서, 경과시간별 점도 변화시험에서는 방사선에 의한 점도변화를 고려하여 방사성동위원소인 홀뮴-166을 사용하여 복합체용액을 제조하였다.
이와 같은 시험을 통하여 구체화된, 점도가 300~2,400cps인 방사성물질-키토산 복합체 용액을 국부 주사를 통해 병소에 직접 주입할 수 있는 방법에 의해 관절염을 비롯하여 간암, 뇌암, 유방암, 난소암 등의 낭종성 암을 치료할 수 있다.
이하 첨부 도면에 대해 간단히 설명한다.
도 1은 점도가 60 cps인 홀뮴-키토산 복합체의 겔화 상태를 나타낸 것으로, 겔이 풀어져서 흩어지는 모습을 도 1b가 자세히 나타내고 있다.
도 2는 점도가 117 cps인 홀뮴-키토산 복합체의 겔화 상태를 나타낸 것으로, 이로부터 방울방울 겔화되지만 일부는 풀어지면서 낙하하고(좌), 곧 풀어져서 흩어지기 쉬운 모습(우)으로 서로 엉겨있는 상태를 관찰할 수 있다.
도 3은 점도가 194 cps인 홀뮴-키토산 복합체의 겔화 상태를 나타낸 것으로, 이로부터 방울방울 겔화되지만 일부는 풀어지면서 낙하하고(좌), 곧 풀어져서 흩어지기 쉬운 모습으로 변하고 있는 상태(우)를 볼 수 있다.
도 4는 점도가 289 cps인 홀뮴-키토산 복합체의 겔화 상태를 나타낸 것으로, 이로부터 방울방울 겔화되지만 일부는 풀어진 모습을 볼 수 있다.
도 5는 점도가 310 cps인 홀뮴-키토산 복합체의 겔화 상태를 나타낸 것으로, 이로부터 방울방울 겔화된 겔 덩어리가 그대로 존재하는 상태를 볼 수 있다.
도 6은 점도가 650 cps인 홀뮴-키토산 복합체의 겔화 상태를 나타낸 것으로, 이로부터 방울방울 겔화된 겔 덩어리가 그대로 존재하는 상태를 볼 수 있다.
도 7은 점도가 1,068 cps인 홀뮴-키토산 복합체의 겔화 상태를 나타낸 것으로, 이로부터 방울방울 겔화된 겔 덩어리가 그대로 존재하는 상태를 볼 수 있다.
도 8은 점도가 1,407 cps인 홀뮴-키토산 복합체의 겔화 상태를 나타낸 것으로, 이로부터 방울방울 겔화된 겔 덩어리가 그대로 존재하는 상태를 볼 수 있다.
도 9는 점도가 2,376 cps인 홀뮴-키토산 복합체의 겔화 상태를 나타낸 것으로, 이로부터 방울방울 겔화된 겔 덩어리가 그대로 존재하는 상태를 볼 수 있다.
도 10은 점도가 2,549 cps인 홀뮴-키토산 복합체의 겔화 상태를 나타낸 것으로, 이로부터 방울방울 겔화된 겔 덩어리가 그대로 존재하는 상태를 볼 수 있다.
마지막으로, 도 11은 복합체의 풀어진 모습과 겔화된 모습을 비교한 것으로, 도 11a로부터 복합체 점도가 100 cps 이하인 경우 겔화가 한자리에서 일어나지 않고 풀어지는 상태를 볼 수 있으며, 도 11b로부터 복합체 점도가 300 cps 이상인 경우 주입된 자리에서 겔화가 일어난 상태를 볼 수 있다.
이하, 본 발명을 실시예 또는 실험예를 통하여 보다 상세히 설명한다. 단, 하기 실시예 또는 실험예는 본 발명을 예시하기 위한 것으로 본 발명의 범위가 하 기 실시예 또는 실험예에 의해 한정되거나 제한되는 것은 아니다.
<실시예 1~5>
키토산원료의 분자량에 따른 키토산 동결건조물과 홀뮴165(안정핵종)-키토산 복합체 용액의 제조
구체적인 적정 홀뮴165-키토산 복합체용액의 점도를 알아보기 위해 분자량이 다른 키토산원료를 가지고 20mg/2ml(1%초산용액) 키토산용액을 만든 후 1N HCl용액으로 pH 3.0의 키토산용액을 제조하여 점도를 측정(표 2)하고 이를 동결건조하여 각각 바이알에 담았다(Kit B). 홀뮴용액은 질산홀뮴[165Ho(NO3)3·5H 2O]을 이용하여 만들었으며, 증류수 2ml당 홀뮴으로서 3.74mg 되게 만들었다(Kit A). Kit A를 Kit B에 넣어 교반하고 30분 정도 방치한 뒤 점도를 측정하였다(표 2).
*점도측정 : Brookfield digital viscometer DV-Ⅱ+
*분자량 측정
1. System : 1) HPLC Pump (Model : Waters 515)
2) Detector : Viscotek external RI detector
3) Column (Model : Waters UltrahydrogelTM 120)
<비교예 1~5>
키토산원료의 분자량에 따른 키토산 동결건조물과 홀뮴165(안정핵종)-키토산 복합체 용액의 제조
구체적인 적정 홀뮴165-키토산 복합체용액의 점도를 알아보기 위해 분자량이 다른 키토산원료를 가지고 20mg/2ml(1%초산용액) 키토산용액을 만든 후 1N HCl용액으로 pH 3.0의 키토산용액을 제조하여 점도를 측정(표 2)하고 이를 동결건조하여 각각 바이알에 담았다(Kit B). 홀뮴용액은 질산홀뮴[165Ho(NO3)3·5H 2O]을 이용하여 만들었으며, 증류수 2ml당 홀뮴으로서 3.74mg 되게 만들었다(Kit A). Kit A를 Kit B에 넣어 교반하고 30분 정도 방치한 뒤 점도를 측정하였다(표 2).
키토산원료의 분자량에 따른 키토산용액과 홀뮴165(안정핵종)-키토산 복합체용액의 점도(cps)
비교예1 비교예2 비교예3 비교예4 실시예1 실시예2 실시예3 실시예4 실시예5 비교예5
키토산
분자량		 62,500 112,400 173,900 419,500 462,000 874,900 1,098,000 1,325,000 1,569,000 1,672,000
키토산
용액
점도		 71 148 255 351 382 688 1,173 1,544 2,489 2,610
복합체
점 도		 60 117 194 289 310 650 1,068 1,407 2,376 2,549
표지
수율
(%)
50
99

<실험예 1>
키토산원료의 분자량에 따른 홀뮴165(안정핵종)-키토산 복합체용액의 겔화상태 (실시예 1~5, 비교예 1~5)
실시예 1~5 및 비교예 1~5로 제조된 홀뮴165-키토산 복합체 용액을 주사기로 취하여 pH 7.02 완충용액에 방울방울 넣어가며 겔화되어가는 상태를 관찰하였고, 그 결과를 표 3에 나타내었다. 완충용액은 USP 수재 방법을 준용하되 그 농도는 인체의 혈액과 같은 삼투압을 나타내는 농도로 조정(USP 수재 방법의 2배 농도)하여 사용하였다.
실시예 1~5에서 겔화상태가 안정하고, 주사 사용시에도 용이하였다. 즉, 복합체용액의 점도가 300cps 이상에서 겔화 상태가 양호하였으며, 복합체용액의 점도가 2,400cps를 초과하는 경우에는 점도가 너무 높아 주사가 곤란하였다. 따라서, 체내에서 안정된 겔화상태를 유지하기 위한 복합체용액의 점도는 300~2,400cps이었다. 이때 사용된 키토산원료의 분자량은 460,000~1,570,000 이었고, 제조된 키토산용액의 점도는 380~2,500cps 이었다.
키토산원료의 분자량에 따른 홀뮴165(안정핵종)-키토산 복합체용액의 겔화상태 (실시예 1~5, 비교예 1~5)
비교예1 비교예2 비교예3 비교예4 실시예1 실시예2 실시예3 실시예4 실시예5 비교예5

겔화상태		 겔이
많이 풀어짐		 겔이
풀어짐		 겔이
부분 풀어짐		 겔이
부분 풀어짐
주입된 그대로 겔화됨

비고
주사가 용이함
주사곤란

<실험예 3>
홀뮴166(방사성핵종)-키토산 복합체용액의 시간 경과에 따른 점도 변화
165Ho(NO3)3·5H2O 대신 166Ho(NO3) 3·5H2O을 이용하여 상기 실시예와 같은 방법으로 홀뮴166-키토산 복합체 용액을 제조하여 복합체 용액의 시간 경과에 따른 점도를 측정하였으며 그 변화량을 표 4에 나타내었다. (*점도측정 : Brookfield digital viscometer DV-Ⅱ+)
166Ho(NO3)3·5H2O은 165Ho(NO3)3 ·5H2O 200mg을 폴리에틸렌 튜브에 넣은 다음, 기송관 장치를 이용해 원자로(원자력연구소 하나로)의 열중성자속도가 4.0×1013n/cm2·sec인 조사공에서 50시간 조사하고 물에 녹여 제조하였다.
시간이 경과함에 따라 점도가 많이 작아짐을 알 수 있다. 약 3시간 후까지 복합체용액의 점도가 300cps를 유지하기 위해서는 복합체용액(Kit A와 Kit B 혼합 30분 후)의 점도가 600cps 이상이 바람직하다.
홀뮴166(방사성핵종)-키토산 복합체용액의 시간 경과에 따른 점도(cps) 변화
경과 시간(hr) 0.5 1 2 3 비고
실시예 1' 305 279 242 183
실시예 2' 632 543 420 318
실시예 4' 1,367 1,223 1,055 874
실시예 5' 2,378 2,156 1,832 1,552
실시예 6 3,455 3,092 2,775 2,412
※ 상기 실시예는 방사성핵종인 홀뮴166으로 제조되었음.
즉, 홀뮴-키토산 복합체는 체내에 직접 투여하는 약물로서 시술할 때 Kit A(홀뮴용액)와 Kit B(키토산동결건조물)를 바로 섞어서 만들어 사용하는 약이지만, 경우에 따라서는 제조 후 약 2~3시간 정도 지나서 시술을 하게 될 경우도 있을 수 있으므로, 복합체가 가수분해 되어 점도가 작아지는 정도를 감안하여 복합체 제조 30분 후의 바람직한 복합체의 점도는 600cps 이상 이어야 하며, 이론적으로는 최대 3455cps까지 가능하겠지만, 시간이 지남에 따라 방사성 동위원소인 홀뮴이 붕괴 되어 정확한 방사선량의 투여가 곤란할 뿐만 아니라, 제조시 방사선 붕괴에 따른 영향도 고려해야 하므로 제조방법도 복잡하게 되어 실제 응용에 어려움이 있다.
따라서, 방사성물질-키토산 복합체의 구체적 점도범위는 300~2,400cps이며, 바람직하게는 시술시간이 복합체 제조 후 대략 3시간임을 고려할 때는 600~2,400cps인 것이 바람직하다.
상기의 구성을 갖는 본 발명에 따른 방사성물질-키토산 복합체는 표지수율이 99%이상일 뿐만 아니라, 체내 주사시 표적부위에 안정되게 겔화상태가 유지되어 방사성물질이 표적부위 이외의 다른 부분으로 유출되지 않는 장점을 가지고 있으므로 환자에게 주사시 부작용을 최소화할 수 있으며, 또한 치료효율도 그만큼 높다.

Claims (8)

  1. 삭제
  2. 삭제
  3. 분자량이 460,000~1,570,000인 키토산을 묽은 산 용액에 녹여 점도가 380~2,500cps인 키토산 수용액 또는 그의 동결 건조물의 키토산에 방사선 방출 핵종이 표지되어 있는 방사성물질-키토산 복합체 용액 조성물에 있어서, 이 복합체 용액 조성물의 점도가 300~2,400cps인 것을 특징으로 하는 방사성물질-키토산 복합체 용액 조성물.
  4. 제 3 항에 있어서, 상기 방사성 방출 핵종이 166Ho인 것임을 특징으로 하는 방사성물질-키토산 복합체 용액 조성물.
  5. (1) 164Dy(NO3)3, 164Dy2O3, 165 Ho(NO3)3 및 165Ho2O3 중에서 선택되는 안정핵종의 화합물을 원자로에서 중성자 조사하여 방사성 핵종의 화합물로 변환시킨 후 증류수에 녹여 방사성 핵종 용액을 제조하는 단계;
    (2) 분자량이 460,000~1,570,000인 키토산을 묽은 산 용액에 녹여 점도가 380~2,500cps인 키토산 용액을 제조하는 단계; 및
    (3) 상기 (1)에서 제조된 방사성 핵종 용액을 상기 (2)에서 제조된 키토산 용액에 가하는 단계를 포함하여 이루어지는 것을 특징으로 하는 점도가 300~2,400cps인 방사성물질-키토산 복합체 용액의 제조방법.
  6. (1) 164Dy(NO3)3, 164Dy2O3, 165 Ho(NO3)3 및 165Ho2O3 중에서 선택되는 안정핵종의 화합물을 원자로에서 중성자 조사하여 방사성 핵종의 화합물로 변환시킨 후 증류수에 녹여 방사성 핵종 용액을 제조하는 단계;
    (2) 분자량이 460,000~1,570,000인 키토산을 묽은 산 용액에 녹여 점도가 380~2,500cps인 키토산 용액을 제조하고, 동결건조시켜 키토산 동결 건조물을 제조하는 단계; 및
    (3) 상기 (1)에서 제조된 방사성 핵종 용액을 상기 (2)에서 제조된 키토산 동결건조물에 가하는 단계를 포함하여 이루어지는 것을 특징으로 하는 점도가 300~2,400cps인 방사성물질-키토산 복합체용액의 제조방법.
  7. 제 5 항 또는 제 6 항에 있어서, 방사성 핵종과 키토산의 혼합비는 몰비로 1 : 2~30인 것을 특징으로 하는 제조방법.
  8. 삭제
KR1020040099798A 2004-12-01 2004-12-01 체내 주사시 겔화 안정성이 개선된 방사성물질-키토산복합체용액 조성물 및 그 제조 방법 KR101080056B1 (ko)

Priority Applications (7)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR1020040099798A KR101080056B1 (ko) 2004-12-01 2004-12-01 체내 주사시 겔화 안정성이 개선된 방사성물질-키토산복합체용액 조성물 및 그 제조 방법
EP05821391A EP1824473A4 (en) 2004-12-01 2005-12-01 RADIONUCLEID-CHITOSAN COMPLEX WITH BETTER STABILIZED GELIFICATION, BODY ADMINISTRATION AND PREPARATION METHOD THEREOF
CA2589894A CA2589894C (en) 2004-12-01 2005-12-01 Radionuclide-chitosan complex having an improved stabilized gelatin in administering them to the body and their preparation method
US11/720,572 US20080166297A1 (en) 2004-12-01 2005-12-01 Radionuclide-Chitosan Complex Having an Improved Stablilized Gelatin in Administering Them to the Body and Their Preparation Method
CN2005800411224A CN101068544B (zh) 2004-12-01 2005-12-01 在将它们施用于身体时具有改善的稳定凝胶化的放射性核素-脱乙酰壳多糖复合物和它们的制备方法
PCT/KR2005/004083 WO2006059879A1 (en) 2004-12-01 2005-12-01 Radioactive chitosan complex having an improved stabilized gelatin in administering them to the body and their preparation method
JP2007544267A JP2008521886A (ja) 2004-12-01 2005-12-01 体内注射時のゲル化安定性が改善した放射性物質−キトサン複合体溶液組成物及びその製造方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR1020040099798A KR101080056B1 (ko) 2004-12-01 2004-12-01 체내 주사시 겔화 안정성이 개선된 방사성물질-키토산복합체용액 조성물 및 그 제조 방법

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20060060970A KR20060060970A (ko) 2006-06-07
KR101080056B1 true KR101080056B1 (ko) 2011-11-04

Family

ID=36565293

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020040099798A KR101080056B1 (ko) 2004-12-01 2004-12-01 체내 주사시 겔화 안정성이 개선된 방사성물질-키토산복합체용액 조성물 및 그 제조 방법

Country Status (7)

Country Link
US (1) US20080166297A1 (ko)
EP (1) EP1824473A4 (ko)
JP (1) JP2008521886A (ko)
KR (1) KR101080056B1 (ko)
CN (1) CN101068544B (ko)
CA (1) CA2589894C (ko)
WO (1) WO2006059879A1 (ko)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2007008232A2 (en) 2004-09-03 2007-01-18 Board Of Regents, The University Of Texas System Locoregional internal radionuclide ablation of abnormal tissues.
KR100943043B1 (ko) * 2008-02-05 2010-02-24 전북대학교산학협력단 산화철 나노입자가 봉입된 수용성 키토산-소수성 리놀레산복합체 자기-조립 나노입자, 이의 제조방법 및 이를포함하는 간질환 진단용 조영제
KR101351515B1 (ko) * 2011-09-23 2014-01-15 전북대학교산학협력단 방사성 핵종이 표지되고 약물이 담지된 고분자 하이드로겔 및 이의 제조방법, 및 이를 유효성분으로 함유하는 암 치료용 약학 조성물
NL2009688C2 (en) * 2012-10-24 2014-04-29 Nucletron Operations Bv A settable radioactive gel, a method of manufacturing a settable radioactive gel, a device for manufacturing a settable radioactive gel.
KR101481447B1 (ko) * 2012-11-26 2015-01-13 전북대학교산학협력단 방사성 핵종이 표지되고 혈관신생-촉진 단백질 또는 펩티드가, 담지된 고분자 하이드로겔, 이의 제조 방법 및 이를 유효성분으로 포함하는 허혈성 질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물
US10232062B2 (en) 2013-07-01 2019-03-19 The Australian National University Radiolabelled material
WO2015156426A1 (ko) * 2014-04-07 2015-10-15 전북대학교 산학협력단 방사성 핵종이 표지되고 혈관신생-촉진 단백질 또는 펩티드가, 담지된 고분 자 하이드로겔, 이의 제조 방법 및 이를 유효성분으로 포함하는 허혈성 질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물
KR20170017522A (ko) * 2015-08-07 2017-02-15 전북대학교산학협력단 암 치료를 위한 키토산-킬레이터 하이드로겔 및 이의 제조방법, 및 이를 유효성분으로 함유하는 약학적 조성물 및 색전 치료용 조성물
WO2020249818A1 (en) 2019-06-14 2020-12-17 Advanced Accelerator Applications Method of treating cancer by intratumoral deposition of radioactive microparticles
CN115038467A (zh) * 2020-01-30 2022-09-09 凯生物技术株式会社 用于治疗癌症的壳聚糖水凝胶-螯合剂的制备方法

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR100190957B1 (ko) * 1995-03-10 1999-06-15 김성년 방사성 키토산 착물, 방사성 키토산 응집입자 및 방사성키토산 착물 제조용 키트, 그리고 그들의 제조방법 및 용도

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2559793A (en) * 1949-01-27 1951-07-10 Canadian Radium And Uranium Co Beta irradiation method and means
US5422116A (en) * 1994-02-18 1995-06-06 Ciba-Geigy Corporation Liquid ophthalmic sustained release delivery system
US5762903A (en) * 1995-03-10 1998-06-09 Korea Atomic Energy Research Institute Radioactive chitosan complex for radiation therapy
EP0730870A1 (en) * 1995-03-10 1996-09-11 Korea Atomic Energy Research Institute Radioactive chitosan complex and its macroaggregates for use in internal radiation therapy and their preparation method
CN1183303A (zh) * 1995-12-14 1998-06-03 韩国原子力研究所 放射性脱乙酰壳多糖复合体及其大颗粒和其制备方法
KR100530276B1 (ko) * 1998-10-12 2006-02-28 서울대학교병원 입자성 방사성핵종 포합 중합체, 그 제조방법 및 그 제조용킷트
WO2005023316A1 (en) * 2003-09-08 2005-03-17 Dong Wha Pharm., Ind., Co., Ltd. A radioisotope-chitosan complex for treatment of prostate cancer

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR100190957B1 (ko) * 1995-03-10 1999-06-15 김성년 방사성 키토산 착물, 방사성 키토산 응집입자 및 방사성키토산 착물 제조용 키트, 그리고 그들의 제조방법 및 용도

Also Published As

Publication number Publication date
CA2589894A1 (en) 2006-06-08
WO2006059879A1 (en) 2006-06-08
JP2008521886A (ja) 2008-06-26
CN101068544B (zh) 2011-02-02
US20080166297A1 (en) 2008-07-10
EP1824473A1 (en) 2007-08-29
EP1824473A4 (en) 2008-07-02
CA2589894C (en) 2011-10-18
KR20060060970A (ko) 2006-06-07
CN101068544A (zh) 2007-11-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Klaassen et al. The various therapeutic applications of the medical isotope holmium-166: a narrative review
US5762903A (en) Radioactive chitosan complex for radiation therapy
US6296831B1 (en) Stimulus sensitive gel with radioisotope and methods of making
CA2589894C (en) Radionuclide-chitosan complex having an improved stabilized gelatin in administering them to the body and their preparation method
US20130266508A1 (en) Thermosensitive hydrogel for coating radioisotope and chemotherapeutic agent to treat cancer and method for preparing the same
US20020131935A1 (en) Fibrin carrier compound for treatment of disease
US11433149B2 (en) Microsphere and preparation method thereof
CN105524272A (zh) 硫辛酸修饰的聚乙二醇-聚氨基酸嵌段共聚物的制备和应用
KR100190957B1 (ko) 방사성 키토산 착물, 방사성 키토산 응집입자 및 방사성키토산 착물 제조용 키트, 그리고 그들의 제조방법 및 용도
JP5859552B2 (ja) 病変部位の内照射治療用ナノ粒子及び治療システム
Dormehl et al. Biodistribution and pharmacokinetics of variously sized molecular radiolabelled polyethyleneiminomethyl phosphonic acid as a selective bone seeker for therapy in the normal primate model
CN106215199A (zh) 用于肿瘤局部放疗的可注射多肽水凝胶及其制备方法
Shih et al. Preparation and therapeutic evaluation of 188Re-thermogelling emulsion in rat model of hepatocellular carcinoma
Simon et al. Scanning bremsstrahlung of yttrium-90 microspheres injected intra-arterially
CN116251201B (zh) 抗类风湿性关节炎的自组装水凝胶及其制备方法与应用
US10265426B2 (en) Scandium nano-radiopharmaceutical
US20230181790A1 (en) Radioactive shear thinning biomaterial composition and methods for use
EP0730870A1 (en) Radioactive chitosan complex and its macroaggregates for use in internal radiation therapy and their preparation method
AU2022415340A1 (en) Radioactive shear thinning biomaterial composition and methods for use
TWI399222B (zh) 製作放射藥物與化學治療藥物組合式奈米標靶套組之醫藥用途
JPS58154509A (ja) 徐放性複合体の製造方法
Rogoff et al. Efficacy of 32P and 198Au in the Treatment of Ehrlich Ascites Tumor in Mice
Jong-Tae et al. Therapeutic application of Holmium-166 Chitosan complex in the treatment of hepatocellular carcinoma
US20150104380A1 (en) Biodegredable Carrier For Carrying Radioisotope And Kit Containing The Same
Lee et al. Therapeutic application of Holmium-166 Chitosan complex in the treatment of hepatocellular carcinoma

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant
FPAY Annual fee payment

Payment date: 20140807

Year of fee payment: 4

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20150819

Year of fee payment: 5

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20160707

Year of fee payment: 6

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20180704

Year of fee payment: 8

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20190625

Year of fee payment: 9