CN101068544B - 在将它们施用于身体时具有改善的稳定凝胶化的放射性核素-脱乙酰壳多糖复合物和它们的制备方法 - Google Patents
在将它们施用于身体时具有改善的稳定凝胶化的放射性核素-脱乙酰壳多糖复合物和它们的制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN101068544B CN101068544B CN2005800411224A CN200580041122A CN101068544B CN 101068544 B CN101068544 B CN 101068544B CN 2005800411224 A CN2005800411224 A CN 2005800411224A CN 200580041122 A CN200580041122 A CN 200580041122A CN 101068544 B CN101068544 B CN 101068544B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- chitosan
- radionuclide
- viscosity
- complex solution
- solution
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
- 229920001661 Chitosan Polymers 0.000 title claims abstract description 187
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 30
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 title 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 title 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 title 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 title 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 title 1
- 238000002372 labelling Methods 0.000 claims abstract description 13
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 7
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 claims description 10
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 claims description 8
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 claims description 8
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 claims description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 claims description 7
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 5
- 238000001879 gelation Methods 0.000 abstract description 51
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 138
- 229910052689 Holmium Inorganic materials 0.000 description 32
- KJZYNXUDTRRSPN-UHFFFAOYSA-N holmium atom Chemical compound [Ho] KJZYNXUDTRRSPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 29
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 25
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 25
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000000941 radioactive substance Substances 0.000 description 11
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 9
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 8
- 238000000034 method Methods 0.000 description 8
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 6
- KJZYNXUDTRRSPN-OUBTZVSYSA-N holmium-166 Chemical compound [166Ho] KJZYNXUDTRRSPN-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 4
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- WDVGLADRSBQDDY-UHFFFAOYSA-N holmium(3+);trinitrate Chemical compound [Ho+3].[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O WDVGLADRSBQDDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 3
- 238000011160 research Methods 0.000 description 3
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 3
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 2
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 2
- 230000036541 health Effects 0.000 description 2
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000003174 Brain Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000036626 Mental retardation Diseases 0.000 description 1
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 210000001124 body fluid Anatomy 0.000 description 1
- 239000010839 body fluid Substances 0.000 description 1
- 201000008275 breast carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 238000002651 drug therapy Methods 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000011031 large-scale manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- -1 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/715—Polysaccharides, i.e. having more than five saccharide radicals attached to each other by glycosidic linkages; Derivatives thereof, e.g. ethers, esters
- A61K31/716—Glucans
- A61K31/722—Chitin, chitosan
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
- A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
- A61K51/04—Organic compounds
- A61K51/06—Macromolecular compounds, carriers being organic macromolecular compounds, i.e. organic oligomeric, polymeric, dendrimeric molecules
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
- A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
- A61K31/22—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
- A61K51/12—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by a special physical form, e.g. emulsion, microcapsules, liposomes, characterized by a special physical form, e.g. emulsions, dispersions, microcapsules
- A61K51/1213—Semi-solid forms, gels, hydrogels, ointments, fats and waxes that are solid at room temperature
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Optics & Photonics (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
本发明涉及一种放射性核素-脱乙酰壳多糖复合物溶液和它的制备方法，并且更特别地涉及包含放射性核素标记的脱乙酰壳多糖水溶液或冷冻干燥的脱乙酰壳多糖的、具有300～2，400cps的粘度的放射性核素-脱乙酰壳多糖复合物溶液。根据本发明的放射性核素-脱乙酰壳多糖复合物溶液当被注射进入体内时，在目标区域具有稳定的凝胶化状态，同时维持了在99％以上的放射性同位素对脱乙酰壳多糖的标记产率。当向患者注射时，可以最小化副作用并且提高治疗效率。
Description
技术领域
本发明涉及放射性核素-脱乙酰壳多糖复合物溶液和它的制备方法，该脱乙酰壳多糖复合物溶液通过在体内的凝胶化，而几乎决不从目标区域泄漏出放射性物质进入到其它区域，同时维持放射性同位素对壳聚糖脱乙酰壳多糖的标记产率在99％以上。
背景技术
韩国专利号190,957公开了一种脱乙酰壳多糖和同时发射高能β-射线和低能γ-射线的放射性核素的复合物(以下，称为“放射性核素-脱乙酰壳多糖复合物”)。放射性核素-脱乙酰壳多糖复合物的最重要的性质之一是：由于该复合物溶液在弱酸性条件中以液体存在，就有可能经皮注射。在一个区域为液体的经皮注射的复合物溶液与体液中和，并且因而凝胶化。该注射的复合物溶液保留在注射区域，并且表现了药物治疗效应。因此，内部放射治疗就有了可能。为了获得在99％以上的标记产率，在韩国专利号190,957中所公开的用于制备放射性核素-脱乙酰壳多糖复合物溶液的脱乙酰壳多糖溶液的粘度，应当优选为100-200cps。
然而，在放射性核素-脱乙酰壳多糖复合物溶液的情况，不但标记产率，而且通过凝胶化保留在注射区域，而不将放射性物质扩散进入其它区域，对于稳定性都是非常重要的。就是说，放射性核素-脱乙酰壳多糖复合物溶液的凝胶化状态对于阻止注射的放射性核素-脱乙酰壳多糖复合物溶液扩散进入其它区域是非常重要的。凝胶化应当优选地正好在复合物溶液注射进入体内后产生，而不分散。凝胶化状态和放射性核素-脱乙酰壳多糖复合物溶液的粘度之间有着直接的关系。
发明人发现，通过采用韩国专利号190,957中所述的具有100-200cps粘度的脱乙酰壳多糖溶液制备的放射性核素-脱乙酰壳多糖复合物溶液，表现了在99％以上的标记产率，并且适合于注射。然而，该放射性核素-脱乙酰壳多糖复合物溶液并没有良好地成凝胶化，该凝胶分散于体内。因此，他们发现，有许多将放射性物质从目标区域泄漏出进入其它区域的机会。
表1
| 1 | 2 | |
| 脱乙酰壳多糖溶液的粘度 | 146 | 376 |
| 复合物溶液的粘度 | 107 | 281 |
| 凝胶化状态 | 大部分的凝胶分散 | 凝胶部分地分散 |
| 备注 | 容易注射 | 容易注射 |
根据以上结果，对于在身体条件中的放射性核素-脱乙酰壳多糖复合物溶液的凝胶化稳定性，放射性核素-脱乙酰壳多糖复合物溶液需要具有比在韩国专利号190,957中所述的采用具有100-200cps粘度的脱乙酰壳多糖溶液制备的脱乙酰壳多糖溶液高的多的粘度。
如韩国专利号190,957中所述，当脱乙酰壳多糖溶液的粘度大于100cps时，该标记产率在99％以上。由于本发明中所需的脱乙酰壳多糖溶液粘度高于韩国专利号190,957中所述的粘度，因此根据本发明的放射性核素-脱乙酰壳多糖复合物的标记产率在99％以上。
本发明的发明人通过研究放射性核素-脱乙酰壳多糖复合物溶液的粘度，完成了具有标记产率在99％以上的放射性核素-脱乙酰壳多糖复合物溶液，该溶液的放射性物质几乎决不泄漏进入相邻区域。
发明内容
技术问题
本发明的一个目的是提供一种放射性核素-脱乙酰壳多糖复合物溶液和它的制备方法，该溶液在注射进入体内以后，通过凝胶化而几乎决不从目标区域泄漏出放射性物质进入其它区域，同时维持在99％以上的标记产率。
技术方案
为了实现该目的，本发明提供了一种具有300-2,400cps的粘度的放射性核素-脱乙酰壳多糖复合物溶液及其制备方法，该溶液是通过向溶解于弱酸水溶液中的具有460,000-1,570,000分子量的脱乙酰壳多糖中，加入放射性核素溶液来制备的。
有利效果
根据本发明的放射性核素-脱乙酰壳多糖复合物溶液所具有的优势：维持了在99％以上的标记产率，并且当将放射性核素-脱乙酰壳多糖复合物溶液注射进入体内以后，通过维持该复合物溶液在目标区域的稳定的凝胶化，从而放射性物质几乎决不从目标区域泄漏进入其它区域。
附图简述
图1a和1b是表示根据本发明的一个比较例的具有60cps的粘度的钬-脱乙酰壳多糖复合物溶液的凝胶化状态和分散的凝胶的照片。
图2表示根据本发明的一个比较例的具有117cps的粘度的钬-脱乙酰壳多糖复合物溶液的凝胶化状态的照片。
图3表示根据本发明的一个比较例的具有194cps的粘度的钬-脱乙酰壳多糖复合物溶液的凝胶化状态的照片。
图4表示根据本发明的一个比较例的具有289cps的粘度的钬-脱乙酰壳多糖复合物溶液的凝胶化状态的照片。
图5是表示根据本发明的一个实施例实施方案的具有310cps的粘度的钬-脱乙酰壳多糖复合物溶液的凝胶化状态的照片。
图6是表示根据本发明的一个实施例实施方案的具有650cps的粘度的钬-脱乙酰壳多糖复合物溶液的凝胶化状态的照片。
图7是表示根据本发明的一个实施例实施方案的具有1,068cps的粘度的钬-脱乙酰壳多糖复合物溶液的凝胶化状态的照片。
图8是表示根据本发明的一个实施例实施方案的具有1,407cps的粘度的钬-脱乙酰壳多糖复合物溶液的凝胶化状态的照片。
图9是表示根据本发明的一个实施例实施方案的具有2,376cps的粘度的钬-脱乙酰壳多糖复合物溶液的凝胶化状态的照片。
图10是表示根据本发明的一个比较例的具有2,549cps的粘度的钬-脱乙酰壳多糖复合物溶液的凝胶化状态的照片。
图11a和11b是表示根据本发明的一个比较例的钬-脱乙酰壳多糖复合物溶液的凝胶化状态，以及根据本发明的一个实施例实施方案的凝胶化状态的照片。
最佳方案
为了实现所述目的，本发明提供了一种具有300-2,400cps的粘度的放射性核素-脱乙酰壳多糖复合物溶液，该溶液是通过向冷冻干燥的脱乙酰壳多糖(试剂盒B)中加入放射性核素溶液(试剂盒A)来制备的，该冷冻干燥的脱乙酰壳多糖(试剂盒B)是通过将具有460,000-570,000分子量的脱乙酰壳多糖溶解于弱酸水溶液中，并且冷冻干燥而获得的。
为了实现另一个目的，本发明提供了一种具有300-2,400cps的粘度的放射性核素-脱乙酰壳多糖复合物溶液的制备方法，该方法包括步骤：
(1)通过在核子反应器中，采用中子照射选自由164Dy(NO3)3、164Dy2O3、165Ho(NO3)3和165Ho2O3所组成的组的稳定的核素，以将该核素转变成为放射性核素，并且将该放射性核素溶解于蒸馏水中来制备放射性核素水溶液。
(2)通过将具有460,000-1,570,000分子量的脱乙酰壳多糖溶解于弱酸水溶液中来制备粘度为380-2,500cps的脱乙酰壳多糖溶液，和
(3)将在步骤(1)中制备的放射性核素溶液加入在步骤(2)中制备的脱乙酰壳多糖溶液。
在根据本发明的放射性核素-脱乙酰壳多糖复合物溶液的一个制备方法中，步骤(2)可以进一步包含通过冷冻干燥所制备的脱乙酰壳多糖溶液来制备冷冻干燥的脱乙酰壳多糖的步骤。在这种情形中，步骤(3)的脱乙酰壳多糖溶液是冷冻干燥的脱乙酰壳多糖。
此外，本发明提供了通过采用具有300-2,400cps的粘度的放射性核素-脱乙酰壳多糖复合物溶液来治疗肝癌的方法。
根据本发明的放射性核素-脱乙酰壳多糖复合物溶液，由于当注射入体内以后，放射性同位素对脱乙酰壳多糖的标记产率维持在99％以上，并且在目标区域中维持了稳定的凝胶化，因此当注射进入患者时，能够最小化副作用，并且有望对于囊性癌症例如肝癌具有出色的治疗效果。
以下将更详细地描述本发明。
放射性核素-脱乙酰壳多糖复合物溶液的凝胶化状态由该复合物溶液的粘度决定。此外，放射性核素-脱乙酰壳多糖复合物溶液的粘度与脱乙酰壳多糖的分子量成比例。因此，将具有不同分子量的脱乙酰壳多糖用于制备放射性核素-脱乙酰壳多糖复合物，该复合物在注射进入体内时，通过在体内的凝胶化而几乎决不从目标区域泄漏出放射性物质而进入其它区域。
此外，脱乙酰壳多糖的分子量、脱乙酰壳多糖溶液的粘度和复合物溶液的粘度是通过对复合物溶液的凝胶化状态的确定来决定的，该复合物溶液是在具有与身体内部条件相类似的pH的缓冲溶液中制备的。
首先，描述根据本发明的放射性核素-脱乙酰壳多糖复合物溶液。
根据本发明的放射性核素-脱乙酰壳多糖复合物溶液可以通过向脱乙酰壳多糖溶液中加入放射性核素的溶液来制备。所述脱乙酰壳多糖溶液可以通过将脱乙酰壳多糖溶解于弱酸溶液中来制备。
脱乙酰壳多糖的分子量优选为460,000-1,570,000。当脱乙酰壳多糖的分子量小于460,000时，所制备的复合物溶液的粘度过低，以至于当注射进入体内时，凝胶是分散的，并且放射性物质可能从目标区域泄漏出来而进入其它区域。当脱乙酰壳多糖的分子量超过1,570,000时，所制备的复合物溶液的粘度过高，以至于注射困难。
就弱酸而言，可以采用任何弱酸，可以优选采用羧酸例如甲酸和乙酸，并且更优选采用乙酸。
在根据本发明的一个实施例实施方案中，将20mg分子量为460,000-1,570,000的脱乙酰壳多糖溶解于2mL的1％乙酸溶液中，以获得具有380-2,500cps的粘度的脱乙酰壳多糖溶液。当脱乙酰壳多糖溶液的粘度低于380cps时，所制备的复合物溶液的粘度过低，以至于当注射进入身体时，凝胶是分散的，并且放射性物质可以从目标区域泄漏出而进入其它区域。当脱乙酰壳多糖溶液的粘度高于2,500cps时，所制备的复合物溶液的粘度过高，以至于注射困难。
并且，放射性核素水溶液是通过在核子反应器中，采用中子照射稳定的核素，并且然后溶解于蒸馏水中来制备的。该稳定的核素化合物可以是165Ho或164Dy的氧化物或硝酸盐，并且优选165Ho的氧化物或硝酸盐。
在根据本发明的一个实施例实施方案中，166Ho(NO3)3·5H2O的10％放射性核素水溶液是在热中子速率为4.0×1013n/cm3·sec的核子反应器(Hanaro reactor at Korea Atomic Energy Research Institute)的照射孔中，照射200mg的165Ho(NO3)3·5H2O50个小时，并且将放射性核素溶解于蒸馏水中来制备的。
随后，本发明提供了用于制备放射性核素-脱乙酰壳多糖复合物溶液的试剂盒。该试剂盒是放射性物质水溶液的试剂盒A和脱乙酰壳多糖溶液的试剂盒B。
根据本发明的一个实施例实施方案，试剂盒A是通过与以上制备放射性核素溶液所采用的方法相同的方法来制备的。将具有460,000-1,570,000分子量的脱乙酰壳多糖溶解于1％乙酸溶液中，以制备具有380-2,500cps的粘度的脱乙酰壳多糖溶液，并且将该脱乙酰壳多糖溶液冷冻干燥，以制备将用作试剂盒B的冷冻干燥的脱乙酰壳多糖。具有300-2,400cps粘度的放射性核素-脱乙酰壳多糖复合物溶液是通过将试剂盒A的放射性核素溶液与试剂盒B的冷冻干燥的脱乙酰壳多糖混合来制备的。
根据本发明的放射性核素-脱乙酰壳多糖复合物溶液的适当粘度是如下确定的：通过在该复合物溶液制备以后，观察粘度变化最多3个小时；考虑放射性核素-脱乙酰壳多糖复合物溶液的粘度随时间流逝而降低；并且考虑患者的治疗所需的时间。
作为结论，通过将放射性核素溶液加入脱乙酰壳多糖溶液所制备的放射性核素-脱乙酰壳多糖复合物溶液的粘度优选为300-2,400cps。考虑到对患者的治疗是在放射性核素-脱乙酰壳多糖复合物溶液制备以后2或3小时进行的，该粘度更优选为600-2,400cps。当放射性核素-脱乙酰壳多糖复合物溶液的粘度低于300cps时，凝胶由于非稳定的凝胶化状态而是分散的。当放射性核素-脱乙酰壳多糖复合物溶液的粘度大于2,400cps时，该放射性核素-脱乙酰壳多糖复合物溶液的粘度过高，以致于不能用于对患者的注射。
另外，根据本发明的一个实施例实施方案的放射性核素-脱乙酰壳多糖复合物溶液可以如以下来制备。
1)将冷冻干燥的脱乙酰壳多糖(20mg的脱乙酰壳多糖/2mL的1％乙酸水溶液)与2mL的硝酸钬溶液(包含3.74mg的钬)混合，以减少将注射进入体内的脱乙酰壳多糖和游离钬，并且维持在99％以上的标记产率，制备钬-脱乙酰壳多糖复合物溶液。
如此，脱乙酰壳多糖与钬的重量比为20mg/3.74mg(5.48:1摩尔比)[将200mg的165Ho(NO3)3·5H2O溶解于2mL的蒸馏水中，以制备10重量％的165Ho(NO3)3·5H2O溶液。0.1mL的165Ho(NO3)3·5H2O溶液包含3.74mg的钬]。
脱乙酰壳多糖与钬结合的适当摩尔比优选为2-30:1(脱乙酰壳多糖：钬)[脱乙酰壳多糖1摩尔：脱乙酰壳多糖单体161g，钬1摩尔：钬165g]。当脱乙酰壳多糖与钬的摩尔比小于2或高于30时，游离钬的量增加。通过计算机模拟和凝胶化实验，可以确定的是，脱乙酰壳多糖与钬的摩尔比更优选是3-10:1，并且该摩尔比最优选为3-6:1。
2)将脱乙酰壳多糖溶液冷冻干燥是为了在大规模生产中生长率的提高、贮藏便利、稳定性以及在实验和应用中的便利。该冷冻干燥的脱乙酰壳多糖容易溶解于钬溶液中，并且从而容易制备复合物溶液。采用脱乙酰壳多糖溶液制备复合物溶液所需的时间约为1至2小时。然而，通过采用冷冻干燥的脱乙酰壳多糖，该所需的时间能够减少到10至20分钟。由于采用冷冻干燥的脱乙酰壳多糖代替了脱乙酰壳多糖溶液，因而对制备钬溶液的成分和方法进行了适当的改进。
3)采用钬-165和具有与体内的pH相类似的pH的缓冲溶液制备的放射性核素-脱乙酰壳多糖复合物溶液，可以观察到凝胶化状态。该放射性核素-脱乙酰壳多糖复合物溶液的适当粘度通过观察凝胶化状态来检查粘度的变化而确定。对于依照流逝时间(elapsed time)的粘度变化实验，该放射性核素-脱乙酰壳多糖复合物溶液是通过采用钬-166(放射性同位素)来制备的，考虑由于辐射导致的粘度变化。
具有300-2,400cps的粘度的放射性核素-脱乙酰壳多糖复合物溶液可以通过局部注射而直接注射进入病灶。关节炎和囊性癌症例如肝癌、脑癌、乳腺癌和卵巢癌，可以通过注射该放射性核素-脱乙酰壳多糖复合物溶液来治疗。
以下简单说明附图。
图1a和1b表示具有60cps的粘度的钬-脱乙酰壳多糖复合物溶液的凝胶化状态，并且图1b表示凝胶分散。
图2表示具有117cps的粘度的钬-脱乙酰壳多糖复合物溶液的凝胶化状态，说明形成了凝胶小滴，一些凝胶小滴变得分散并且落下(左图)，并且一些凝胶小滴正好在分散以前就聚结在一起(右图)。
图3表示具有194cps的粘度的钬-脱乙酰壳多糖复合物溶液的凝胶化状态，说明形成了凝胶小滴，一些凝胶小滴变得分散并且落下(左图)，并且一些凝胶小滴变为易于分散的状态(右图)。
图4表示具有289cps的粘度的钬-脱乙酰壳多糖复合物溶液的凝胶化状态，说明形成了凝胶小滴，但是一些凝胶小滴变得分散。
图5表示具有310cps的粘度的钬-脱乙酰壳多糖复合物溶液的凝胶化状态，说明存在凝胶小滴。
图6表示具有650cps的粘度的钬-脱乙酰壳多糖复合物溶液的凝胶化状态，说明存在凝胶小滴。
图7表示具有1,068cps的粘度的钬-脱乙酰壳多糖复合物溶液的凝胶化状态，说明存在凝胶小滴。
图8表示具有1,407cps的粘度的钬-脱乙酰壳多糖复合物溶液的凝胶化状态，说明存在凝胶小滴。
图9表示具有2,376cps的粘度的钬-脱乙酰壳多糖复合物溶液的凝胶化状态，说明存在凝胶小滴。
图10表示具有2,549cps的粘度的钬-脱乙酰壳多糖复合物溶液的凝胶化状态，说明存在凝胶小滴。
图11a和11b分别表示钬-脱乙酰壳多糖复合物的分散状态和凝胶化状态。图11a表示当复合物溶液的粘度小于100cps时，该复合物溶液是分散的，而不是凝胶化。图11b表示当复合物溶液的粘度大于300cps时，凝胶化发生在注射区域。
发明实施方式
以下，将更详细地描述根据本发明的优选实施例实施方案和实验例。然而，本发明可以以许多不同的形式体现，而不应当解释为局限于在这里所阐明的实施例实施方案和实验例。
实施例1-5
采用具有不同分子量的脱乙酰壳多糖制备冷冻干燥的脱乙酰壳多糖和钬-165(稳定的核素)-脱乙酰壳多糖复合物溶液
为了测量钬-165-脱乙酰壳多糖复合物溶液的粘度，通过具有不同分子量的脱乙酰壳多糖制备脱乙酰壳多糖溶液(将20mg的脱乙酰壳多糖溶解于2mL的1％乙酸中)，通过1N HCl溶液调节至pH3.0，然后测试粘度(概括于表2中)。将每个溶液都冷冻干燥，以制备冷冻干燥的脱乙酰壳多糖(试剂盒B)。通过采用硝酸钬[165Ho(NO3)3·5H2O]和3.74mg的钬溶解于2mL的蒸馏水中来制备钬溶液(试剂盒A)。在搅拌下，将试剂盒A加入试剂盒B中。将试剂盒A和试剂盒B的混合物贮藏30分钟以后，测试该混合物的粘度(概括于表2中)。
*粘度测量：Brookfield digital viscometer DV-II+
*分子量测量：1)HPLC泵(型号：Waters515)
2)检测器：Viscotek external RI检测器
3)柱：Waters UltrahydrogelTM120
比较例1-5
采用具有不同分子量的脱乙酰壳多糖制备冷冻干燥的脱乙酰壳多糖和钬-165(稳定的核素)-脱乙酰壳多糖复合物溶液
为了测量钬-165-脱乙酰壳多糖复合物溶液的粘度，通过具有不同分子量的脱乙酰壳多糖制备脱乙酰壳多糖溶液(将20mg的脱乙酰壳多糖溶解于2mL的1％乙酸中)，通过1N HCl溶液调节至pH3.0，并且然后测试粘度(概括于表2中)。将每个溶液都冷冻干燥，以制备冷冻干燥脱乙酰壳多糖(试剂盒B)。通过采用硝酸钬[165Ho(NO3)3·5H2O]和3.74mg的钬溶解于2mL的蒸馏水中来制备钬溶液(试剂盒A)。在搅拌下，将试剂盒A加入试剂盒B中。将试剂盒A和试剂盒B的混合物贮藏30分钟以后，测试该混合物的粘度(概括于表2中)。
表2
采用具有不同分子量的脱乙酰壳多糖制备的脱乙酰壳多糖溶液和钬-165(一种稳定的核素)-脱乙酰壳多糖复合物溶液的粘度(cps)
实验例1
采用具有不同分子量(实施例1-5，比较例1-5)的脱乙酰壳多糖制备的钬-165(稳定的核素)-脱乙酰壳多糖复合物溶液的凝胶化状态
通过将根据实施例1-5和比较例1-5制备钬-165-脱乙酰壳多糖复合物溶液置于注射器中，并且逐滴地加入pH7.02的缓冲溶液中，就观察到钬-165-脱乙酰壳多糖复合物溶液的凝胶化状态。该观察到的结果概括于表3中。缓冲溶液是根据USP列出的方法制备的。将该缓冲溶液调节至与表现人血液的渗透压的浓度相同的浓度。该缓冲溶液的浓度是UPS列出方法的浓度的2倍。
实施例1-5的凝胶化状态是稳定并且适于注射的。凝胶化状态在复合物溶液的粘度高于300cps时稳定。当复合物溶液的粘度高于2,400cps时，归因于高粘度而使注射困难。因此，对于在体内维持稳定的凝胶化状态，复合物溶液的适当粘度范围是300-2,400cps。所采用的脱乙酰壳多糖的分子量为460,000-1,570,000，并且所产生的脱乙酰壳多糖溶液的粘度为380-2,500cps。
表3
实验例3
根据时间的流逝，钬-166(放射性核素)-脱乙酰壳多糖复合物溶液的粘度变化
通过以上实施例中采用的方法，采用166Ho(NO3)3·5H2O代替165Ho(NO3)3·5H2O制备钬-166-脱乙酰壳多糖复合物溶液。根据时间流逝测量该钬-166-脱乙酰壳多糖复合物溶液的粘度，并且该结果概括于表4中(黏度计：Brookfield digital黏度计DV-II+)。
在采用气动导管(pneumatic tube)的核子反应器(Hanaro at Korea AtomicEnergy Research Institute)的照射孔中，通过用具有4.0×1013n/cm3·sec速率的热中子照射聚乙烯管中贮藏的200mg165Ho(NO3)3·5H2O50小时，并且将产物溶解在水中，以生产166Ho(NO3)3·5H2O溶液。
可以确定的是，随着时间流逝，粘度降低。为了维持复合物的300cps的粘度约3小时，复合物溶液的粘度(在将试剂盒A与试剂盒B混合以后测量30分钟)应当优选为600cps。
表4
根据时间流逝，钬-166(放射性核素)-脱乙酰壳多糖复合物溶液的粘度(cps)变化
| 流逝时间(hr) | 0.5 | 1 | 2 | 3 |
| 实施例1′ | 305 | 279 | 242 | 183 |
| 实施例2′ | 632 | 543 | 420 | 318 |
| 实施例4′ | 1,367 | 1,223 | 1,055 | 874 |
| 实施例5′ | 2,378 | 2,156 | 1,832 | 1,552 |
| 实施例6 | 3,455 | 3,092 | 2,775 | 2,412 |
*以上实施例是采用放射性核素钬-166制备。
作为一种直接注射进入体内的药物，钬-脱乙酰壳多糖复合物溶液是通过在治疗使用以前，将试剂盒A(钬溶液)和试剂盒B(冷冻干燥脱乙酰壳多糖)混合来制备的。在一些情况下，该复合物溶液在制备以后2或3个小时使用。考虑到复合物溶液的粘度随复合物溶液水解而降低，因而复合物溶液的粘度应当优选在制备以后30分钟大于600cps。尽管复合物溶液的最大粘度理论地可以是3455cps，但是由于放射性钬随时间流逝而衰减，这样高粘度的复合物溶液给实际应用带来困难，因而精确的辐射量是困难的，应当考虑在制备过程中归因于放射性衰减的影响，因此制备方法也是复杂的。
考虑到治疗是在复合物溶液制备以后约3小时进行的，因此放射性核素-脱乙酰壳多糖复合物溶液的适当粘度范围是300-2,400cps，并且优选600-2,400cps。
工业适用性
根据本发明的放射性核素-脱乙酰壳多糖复合物溶液所具有的优势：标记产率在99％以上；当将放射性核素-脱乙酰壳多糖复合物溶液注射进入体内后，凝胶化状态稳定地维持在目标区域；并且因而放射性物质几乎决不从泄漏出目标区域而进入其它区域。当向患者注射时，可以最小化副作用并且治疗效率高。
Claims (3)
1.用于治疗肝癌的放射性核素-脱乙酰壳多糖复合物溶液，其中所述放射性核素-脱乙酰壳多糖复合物溶液具有300～2,400cps的粘度，其包含通过在稀酸溶液中溶解脱乙酰壳多糖制备的脱乙酰壳多糖溶液；
其中所述脱乙酰壳多糖溶液是在pH3下粘度为380～2,500cps的脱乙酰壳多糖溶液；
其中在所述放射性核素-脱乙酰壳多糖复合物溶液中的脱乙酰壳多糖用放射性核素标记，并具有460,000-1,570,000分子量；并且
其中所述放射性核素为166Ho。
2.权利要求1的放射性核素-脱乙酰壳多糖复合物溶液，其中所述脱乙酰壳多糖是通过冷冻干燥脱乙酰壳多糖溶液而制备的冷冻干燥的脱乙酰壳多糖。
3.具有300～2,400cps的粘度的放射性核素-脱乙酰壳多糖复合物溶液的制备方法，其包含以下步骤：
(1)在核子反应器中，通过用中子照射选自164Dy(NO3)3、164Dy2O3、 165Ho(NO3)3和165Ho2O3的稳定的核素，以转变成为放射性核素，并且将所述放射性核素溶解于蒸馏水中，制备放射性核素溶液，
(2)通过将具有460,000-1,570,000分子量的脱乙酰壳多糖溶解于弱酸溶液中来制备在pH3下具有380～2,500cps的粘度的脱乙酰壳多糖溶液，并冷冻干燥，制备冷冻干燥的脱乙酰壳多糖，和
(3)将在步骤(1)中制备的所述放射性核素溶液加入在步骤(2)中制备的冷冻干燥的脱乙酰壳多糖中，其中所述放射性核素与脱乙酰壳多糖的摩尔比为1∶2～30。
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR1020040099798A KR101080056B1 (ko) | 2004-12-01 | 2004-12-01 | 체내 주사시 겔화 안정성이 개선된 방사성물질-키토산복합체용액 조성물 및 그 제조 방법 |
| KR10-2004-0099798 | 2004-12-01 | ||
| KR1020040099798 | 2004-12-01 | ||
| PCT/KR2005/004083 WO2006059879A1 (en) | 2004-12-01 | 2005-12-01 | Radioactive chitosan complex having an improved stabilized gelatin in administering them to the body and their preparation method |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN101068544A CN101068544A (zh) | 2007-11-07 |
| CN101068544B true CN101068544B (zh) | 2011-02-02 |
Family
ID=36565293
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN2005800411224A Expired - Fee Related CN101068544B (zh) | 2004-12-01 | 2005-12-01 | 在将它们施用于身体时具有改善的稳定凝胶化的放射性核素-脱乙酰壳多糖复合物和它们的制备方法 |
Country Status (7)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20080166297A1 (zh) |
| EP (1) | EP1824473A4 (zh) |
| JP (1) | JP2008521886A (zh) |
| KR (1) | KR101080056B1 (zh) |
| CN (1) | CN101068544B (zh) |
| CA (1) | CA2589894C (zh) |
| WO (1) | WO2006059879A1 (zh) |
Families Citing this family (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2007008232A2 (en) | 2004-09-03 | 2007-01-18 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Locoregional internal radionuclide ablation of abnormal tissues. |
| KR100943043B1 (ko) * | 2008-02-05 | 2010-02-24 | 전북대학교산학협력단 | 산화철 나노입자가 봉입된 수용성 키토산-소수성 리놀레산복합체 자기-조립 나노입자, 이의 제조방법 및 이를포함하는 간질환 진단용 조영제 |
| KR101351515B1 (ko) * | 2011-09-23 | 2014-01-15 | 전북대학교산학협력단 | 방사성 핵종이 표지되고 약물이 담지된 고분자 하이드로겔 및 이의 제조방법, 및 이를 유효성분으로 함유하는 암 치료용 약학 조성물 |
| NL2009688C2 (en) * | 2012-10-24 | 2014-04-29 | Nucletron Operations Bv | A settable radioactive gel, a method of manufacturing a settable radioactive gel, a device for manufacturing a settable radioactive gel. |
| KR101481447B1 (ko) * | 2012-11-26 | 2015-01-13 | 전북대학교산학협력단 | 방사성 핵종이 표지되고 혈관신생-촉진 단백질 또는 펩티드가, 담지된 고분자 하이드로겔, 이의 제조 방법 및 이를 유효성분으로 포함하는 허혈성 질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물 |
| JP6461124B2 (ja) | 2013-07-01 | 2019-01-30 | ジ・オーストラリアン・ナショナル・ユニバーシティー | 放射標識物質 |
| WO2015156426A1 (ko) * | 2014-04-07 | 2015-10-15 | 전북대학교 산학협력단 | 방사성 핵종이 표지되고 혈관신생-촉진 단백질 또는 펩티드가, 담지된 고분 자 하이드로겔, 이의 제조 방법 및 이를 유효성분으로 포함하는 허혈성 질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물 |
| KR20170017522A (ko) * | 2015-08-07 | 2017-02-15 | 전북대학교산학협력단 | 암 치료를 위한 키토산-킬레이터 하이드로겔 및 이의 제조방법, 및 이를 유효성분으로 함유하는 약학적 조성물 및 색전 치료용 조성물 |
| WO2020249818A1 (en) | 2019-06-14 | 2020-12-17 | Advanced Accelerator Applications | Method of treating cancer by intratumoral deposition of radioactive microparticles |
| WO2021153823A1 (ko) * | 2020-01-30 | 2021-08-05 | (주)카이바이오텍 | 암 치료를 위한 키토산 하이드로겔-킬레이터의 제조방법 |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0730870A1 (en) * | 1995-03-10 | 1996-09-11 | Korea Atomic Energy Research Institute | Radioactive chitosan complex and its macroaggregates for use in internal radiation therapy and their preparation method |
| CN1139116A (zh) * | 1995-03-10 | 1997-01-01 | 韩国原子力研究所 | 多糖配合物，其大颗粒和制备药盒，制备方法，及应用 |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2559793A (en) * | 1949-01-27 | 1951-07-10 | Canadian Radium And Uranium Co | Beta irradiation method and means |
| US5422116A (en) * | 1994-02-18 | 1995-06-06 | Ciba-Geigy Corporation | Liquid ophthalmic sustained release delivery system |
| US5762903A (en) * | 1995-03-10 | 1998-06-09 | Korea Atomic Energy Research Institute | Radioactive chitosan complex for radiation therapy |
| CN1183303A (zh) * | 1995-12-14 | 1998-06-03 | 韩国原子力研究所 | 放射性脱乙酰壳多糖复合体及其大颗粒和其制备方法 |
| KR100530276B1 (ko) * | 1998-10-12 | 2006-02-28 | 서울대학교병원 | 입자성 방사성핵종 포합 중합체, 그 제조방법 및 그 제조용킷트 |
| US20060286032A1 (en) * | 2003-09-08 | 2006-12-21 | Jei-Man Ryu | A radiosotope-chitosan complex for treatment of prostate cancer |
-
2004
- 2004-12-01 KR KR1020040099798A patent/KR101080056B1/ko active IP Right Grant
-
2005
- 2005-12-01 US US11/720,572 patent/US20080166297A1/en not_active Abandoned
- 2005-12-01 CA CA2589894A patent/CA2589894C/en not_active Expired - Fee Related
- 2005-12-01 WO PCT/KR2005/004083 patent/WO2006059879A1/en active Application Filing
- 2005-12-01 JP JP2007544267A patent/JP2008521886A/ja active Pending
- 2005-12-01 EP EP05821391A patent/EP1824473A4/en not_active Withdrawn
- 2005-12-01 CN CN2005800411224A patent/CN101068544B/zh not_active Expired - Fee Related
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0730870A1 (en) * | 1995-03-10 | 1996-09-11 | Korea Atomic Energy Research Institute | Radioactive chitosan complex and its macroaggregates for use in internal radiation therapy and their preparation method |
| CN1139116A (zh) * | 1995-03-10 | 1997-01-01 | 韩国原子力研究所 | 多糖配合物，其大颗粒和制备药盒，制备方法，及应用 |
| CN1343522A (zh) * | 1995-03-10 | 2002-04-10 | 韩国原子力研究所 | 放射性大颗粒及其制备方法 |
Non-Patent Citations (3)
| Title |
|---|
| CN 1139116 A,全文. |
| 于延豹等.放射性关节滑膜切除术应用研究进展.核技术27 8.2004,27(8),598-601. |
| 于延豹等.放射性关节滑膜切除术应用研究进展.核技术27 8.2004,27(8),598-601. * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO2006059879A1 (en) | 2006-06-08 |
| JP2008521886A (ja) | 2008-06-26 |
| US20080166297A1 (en) | 2008-07-10 |
| KR20060060970A (ko) | 2006-06-07 |
| CN101068544A (zh) | 2007-11-07 |
| EP1824473A4 (en) | 2008-07-02 |
| CA2589894A1 (en) | 2006-06-08 |
| CA2589894C (en) | 2011-10-18 |
| EP1824473A1 (en) | 2007-08-29 |
| KR101080056B1 (ko) | 2011-11-04 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN101068544B (zh) | 在将它们施用于身体时具有改善的稳定凝胶化的放射性核素-脱乙酰壳多糖复合物和它们的制备方法 | |
| JP6325480B2 (ja) | 流体注入ボーラスを患者に送達するための装置及び方法並びに有害流体を取り扱うための装置及び方法 | |
| CN105126128B (zh) | 一种肿瘤vegfr-3分子显像剂及其应用 | |
| WO2004004787A2 (en) | Method and device for dispensing individual doses of a radiopharmaceutical solution | |
| KR101555358B1 (ko) | 생분해성 다중블록 공중합체를 이용한 표적 표지자 | |
| Mirjolet et al. | Docetaxel-titanate nanotubes enhance radiosensitivity in an androgen-independent prostate cancer model | |
| CN101940797B (zh) | 一种包壳的核素标记蛋白微球及其制备方法和用途 | |
| CN112843260B (zh) | 一种医用放射性二氧化硅微球及其制备方法与应用 | |
| JP3048915B2 (ja) | 放射性キトサン錯体、放射性キトサン凝集粒子及び放射性キトサン錯体製造用キットと、それらの製造方法及び用途 | |
| CN106215199A (zh) | 用于肿瘤局部放疗的可注射多肽水凝胶及其制备方法 | |
| CN101985483A (zh) | 一种碘标prth、其制备方法及其应用 | |
| CN100340299C (zh) | 一种体内用放射性核素磁性微球的制备方法 | |
| CN101829340B (zh) | 一种治疗实体肿瘤的药物组合物及其制备方法和用途 | |
| Shih et al. | Preparation and therapeutic evaluation of 188Re-thermogelling emulsion in rat model of hepatocellular carcinoma | |
| Feldmann et al. | Microfluidic Assembly of siRNA-Loaded Micelleplexes for Tumor Targeting in an Orthotopic Model of Ovarian Cancer | |
| CN1830434A (zh) | 一种曲克芦丁注射液的制备方法 | |
| CN104511030A (zh) | 基于葡聚糖的双模态纳米影像药物-Dex-Rho-99mTc | |
| JP6598396B2 (ja) | ホウ素アミノ酸製剤 | |
| JP6598395B2 (ja) | ホウ素アミノ酸を含む静注用製剤及びホウ素中性子捕捉療法 | |
| Rezaei Aghdam et al. | 18F‐FDG MicroPET and MRI Targeting Breast Cancer Mouse Model with Designed Synthesis Nanoparticles | |
| US20230263913A1 (en) | Radiotherapy gel and method of preparing the same | |
| WO2019188753A1 (ja) | ホウ素アミノ酸製剤及びホウ素アミノ酸のがんへの集積方法及びホウ素中性子捕捉療法 | |
| CN118141957A (zh) | 一种放射性碘标记的微球及其制备方法与应用 | |
| CN114081969A (zh) | 标记的小分子抗体、及其标记方法和应用 | |
| CN117100881A (zh) | 放射性药物组合物 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |
Granted publication date: 20110202 Termination date: 20141201 |
|
| EXPY | Termination of patent right or utility model |