CN118141957A - 一种放射性碘标记的微球及其制备方法与应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种放射性碘标记的凝胶微球及其制备方法与应用，属于医药技术领域。本发明利用凝胶微球作为一个载体，将凝胶微球均匀分散于碱性缓冲液中，加入盐酸多巴胺进行氧化自聚反应生成聚多巴胺涂层。再通过碘化反应将放射性核素标记在聚多巴胺涂层的羟基临位，后经进一步提纯处理制成放射性微球。此方法制备的放射性碘标记的凝胶微球对放射性碘的标记效率高于90％，释放率低于10％，可用于肝癌等含血管丰富的实体肿瘤的放射栓塞、光热治疗、放射栓塞联合光热治疗或肿瘤内栓塞显像。
Description
技术领域
本发明涉及医药技术领域，尤其是指一种放射性碘标记的凝胶微球及其制备方法与应用。
背景技术
肝癌是威胁人类健康的重要原因，外科手术治疗、化学治疗、放射治疗是目前治疗肝癌的主要方法。外科手术疗法仅适用于早期肝癌，且要求病人对手术耐受。而化疗药物的选择性差，在取得治疗结果的同时，常出现不同程度的副作用，且多次化疗后肿瘤可能对化疗药物不再敏感。外照射治疗会损伤正常组织，使受照射的剂量受到限制。内照射治疗(又称介入放射治疗)是一种治疗肝癌的手段，利用载体将放射性核素富集在肿瘤部位，可靶向集中照射肿瘤区域，而正常肝组织受照剂量很少。其中，放射性微球介入栓塞治疗肝癌因具有血管栓塞和放射治疗的双重效应，是一个重要的发展方向。放射性碘是最早用于临床的放射性核素之一，来源广泛，价格低廉，是临床最常使用的放射性核素。治疗用放射性碘，如131I，可发出β射线，可作为内照射治疗的放射源；另外，131I、123I、125I等可以发出γ射线，可用于肿瘤的放射显像诊断和治疗。
目前聚乙烯醇微球是临床上正在使用的商品化凝胶微球，其密度低，弹性大等优点极易通过导管进入血管，且可以长时间悬浮在血管中不易沉积，使其成为介入栓塞治疗的首选栓塞材料。但是单纯栓塞无法达到良好的治疗效果且由于其结构无法直接标记放射性核素实现内照射治疗，因此，设计一种普遍适用的方法可以将放射性核素引入多种微球，实现放射性微球的制备，是极有潜力的发展方向。
受贻贝黏附蛋白的启发，多巴胺可在含氧的弱碱性水溶液中氧化自聚为聚多巴胺，聚多巴胺可以黏附于各种有机或无机材料表面，形成稳定的包膜结构。多巴胺具有酪氨酸类似结构，氧化剂将碘化物氧化成碘分子与酪氨酸的羟基邻位发生碘化反应。此外，聚多巴胺在近红外光区有强吸收性，经808nm近红外光照射后可产生热能，具有高效的光热转换率。聚多巴胺具有良好的生物相容性，可广泛应用于生物医药等领域。
因此，如何提供一种制备条件简单温和、核素标记率高且普遍适用于多种栓塞微球的可用于肝癌放射栓塞联合光热治疗的聚多巴胺包裹的放射性微球，是目前亟需解决的技术问题。
发明内容
为解决上述技术问题，本发明提供了一种放射性碘标记的凝胶微球及其制备方法与应用；具体为一种用于肿瘤栓塞治疗的聚多巴胺包裹的放射性凝胶微球及其制备方法。本发明利用聚多巴胺的碘化能力、高黏附性及光热转换能力，制备了可用于肝癌放射栓塞联合光热治疗的聚多巴胺包裹的放射性凝胶微球。该微球基于聚多巴胺的酪氨酸类似结构和黏附性能，赋予凝胶微球放射性碘标记的功能，此外，聚多巴胺具有光热转换能力，可用于肝癌放射栓塞联合光热治疗。
本发明通过以下技术方案实现：
本发明第一个目的是提供一种放射性碘标记的凝胶微球的制备方法，包括以下步骤：
将凝胶微球与盐酸多巴胺在碱性缓冲液中混合反应，固液分离后，所得固相为聚多巴胺包裹的凝胶微球；
通过碘化反应将医用放射性碘与所得聚多巴胺包裹的凝胶微球在缓冲液中混合，得到所述放射性碘标记的凝胶微球。
优选地，所述碘化反应为Iodogen法、CH-T法或LPO法。
优选地，所述凝胶微球选自聚乙烯醇微球和/或透明质酸凝胶微球；所述聚乙烯醇微球的直径为100μm-300μm。
优选地，所述凝胶微球与所述盐酸多巴胺的质量比为1:1-1:100。
优选地，所述盐酸多巴胺的质量分数为1mg/mL-10mg/mL。
优选地，所述碱性缓冲液为三羟甲基氨基甲烷的Tris-HCl缓冲液；所述碱性缓冲液的pH值为8-10。
优选地，所述医用放射性碘选自碘-131、碘-125、碘-120、碘-123和碘-124中的一种或多种。
优选地，所述医用放射性碘的加入量为0.01mCi-1 Ci。
优选地，所述缓冲液为PBS缓冲液；所述PBS缓冲液的pH为7.4。
本发明第二个目的是提供所述制备方法制备得到的放射性碘标记的凝胶微球。
本发明第三个目的是提供所述的凝胶微球在制备治疗肿瘤药物中的应用。
优选地，所述药物为栓塞显像的药物、放射栓塞治疗的药物、光热治疗的药物或放射栓塞联合光热治疗的药物。
优选地，所述药物的剂量为0.01mCi-1 Ci。
优选地，所述肿瘤选自肝癌、肺癌、肾肿瘤和骨肿瘤中的一种或多种。
优选地，所述药物还包括药学上或药理上可接受的载体、盐、酯、水合物、溶剂化物、结晶形式、对映异构体、立体异构体、醚、代谢物和前药。
本发明是利用凝胶微球作为一个载体，将凝胶微球均匀分散于三羟甲基氨基甲烷(Tris-HCl缓冲液)中，加入盐酸多巴胺进行氧化自聚反应生成聚多巴胺涂层。再通过碘化反应将放射性核素标记在聚多巴胺涂层的羟基临位，后经进一步净化处理制成放射性微球。此方法制备的聚多巴胺包裹的放射性凝胶微球对放射性核素的标记效率高于90％，释放率低于10％，可用于肝癌等含血管丰富的实体肿瘤的放射栓塞联合光热治疗或肿瘤内栓塞显像。
所述放射性碘标记的凝胶微球对放射性核素的稳定性高于90％，在PBS缓冲液中的核素释放率均低于10％。
所述放射性碘标记的凝胶微球可用于体内肿瘤放射栓塞联合光热治疗或肿瘤内放射显像，其中所述的医用放射性凝胶微球是用介入导管、注射器或体内植入方式给予的。
本发明的上述技术方案相比现有技术具有以下优点：
1.本发明提供了一种放射性碘标记的凝胶微球及其制备方法与应用；本发明制备的放射性聚多巴胺包裹的凝胶微球，可通过介入导管方式给予，用于体内肿瘤放射栓塞联合光热治疗或肿瘤内放射显像。
2.本发明利用放射性碘进行内照射治疗，放射性碘来源广泛，价格低廉，治疗效果优异，可进行内照射治疗和栓塞显像的双重应用。
3.本发明采用碘化反应将放射性核素标记在聚多巴胺涂层的羟基临位的标记方法，标记率高，标记更稳定，在PBS中的稳定性达到90％以上。
4.本发明的制备方法减少了操作接触放射性核素的时间，操作更安全。
5.本发明的制备方法普遍适用于凝胶微球、可降解微球、树脂微球、玻璃微球等，经修饰后赋予微球放射性及光热转化能力，可通过介入导管方式给予，用于体内肿瘤放射栓塞联合光热治疗或肿瘤内放射栓塞显像。
6.本发明的制备方法简单，耗时短，引入杂质少，产品纯度高。
7.本发明所制备的放射性碘标记的凝胶微球具有放射性内照射治疗能力。
8.本发明所制备的放射性碘标记的凝胶微球具有光热转换能力。
9.本发明所制备的放射性碘标记的凝胶微球生物相容性好，本发明的凝胶微球密度接近血液，介入给药具有优势(介入给药时密度接近血液流动而一直流动，不会提前沉积，并且凝胶微球具有弹性，可以更好的栓塞)。
10.本发明所制备的放射性碘标记的凝胶微球的放射性活度可根据个体需要调整，满足个体化的精准治疗要求。
11.本发明所制备的放射性碘标记的凝胶微球的生产成本低，便于推广应用。
附图说明
为了使本发明的内容更容易被清楚的理解，下面根据本发明的具体实施例并结合附图，对本发明作进一步详细的说明，其中
图1是本发明实施例1中聚多巴胺包裹的聚乙烯醇微球(PVA@PDA)(左)和聚乙烯醇微球(PVA微球)(右)的照片；
图2是本发明实施例1中PVA@PDA微球(左)和PVA微球(右)的光学显微镜照片；
图3是本发明性能测试中125I-PVA@PDA在PBS缓冲液中的稳定性图；
图4是本发明性能测试中聚乙烯醇微球(PVA)和聚多巴胺包裹的聚乙烯醇微球(PVA@PDA)的光热成像；
图5是本发明性能测试中皮下肝癌裸鼠注射131I-PVA@PDA后第1d，2d，3d，5d，7d的全身SPECT/CT显像结果(左)及主要组织器官中的生物分布(右)；
图6是本发明性能测试中皮下肝癌裸鼠接受治疗12天内的肿瘤体积变化；
图7是本发明性能测试中原位肝癌家兔接受808nm激光器照射肿瘤部位升温照片(左)及曲线(右)；
图8是本发明性能测试中原位肝癌家兔注射131I-PVA@PDA 14天后全身SPECT/CT显像结果(左)及主要组织器官中的生物分布(右)；
图9是本发明性能测试中原位肝癌家兔接受治疗7天内的CT成像；
图10是本发明性能测试中原位肝癌家兔接受治疗7天内肿瘤体积变化。
具体实施方式
下面结合附图和具体实施例对本发明作进一步说明，以使本领域的技术人员可以更好地理解本发明并能予以实施，但所举实施例不作为对本发明的限定。
本发明提供了一种放射性碘标记的凝胶微球的制备方法，具体包括以下步骤：
将1mg-10mg凝胶微球均匀分散于1mL三羟甲基氨基甲烷(Tris-HCl缓冲液)中，室温震荡下加入1mg-10mg盐酸多巴胺，反应30min，经固液分离后，再用纯水清洗3次，经固液分离后，制得聚多巴胺包裹的聚乙烯醇微球。将制备好的聚多巴胺包裹的聚乙烯醇微球分散在0.1mL PBS缓冲液中，在Iodogen(1，3,4,6-四氯-3α，6α二苯-苷脲)涂管中加入所需量医用放射性碘，再加入聚多巴胺微球溶液，室温下，恒温混匀仪中震荡20min-30min制得放射性聚多巴胺包裹的凝胶微球；或在ep管中加入所需量医用放射性碘，再加入CH-T(氯胺T)，再加入聚多巴胺微球溶液，室温下，恒温混匀仪震荡10min后加入偏重亚硫酸钠终止反应，制得放射性聚多巴胺包裹的凝胶微球。
进一步地，所述医用放射性核素包括碘-131(131I)、碘-125(125I)、碘-120(120I)、碘-123(123I)、碘-124(124I)的一种或多种组合。
进一步地，所述Iodogen(1,3,4,6-四氯-3α，6α二苯-苷脲)涂管为1mg/mL的Iodogen溶于二氯甲烷，吸取0.5mL加到反应管底部，室温下用氮气吹干，管壁上行成一层Iodogen薄膜。
进一步地，所述聚乙烯醇微球的直径为100μm-300μm。
进一步地，所述三羟甲基氨基甲烷(Tris-HCl缓冲液)的pH为8-10。
进一步地，所述PBS缓冲液的pH为7.4。
进一步地，所述盐酸多巴胺的质量分数为1mg/mL-10mg/mL。
下述实施例中使用的实验仪器为：
万分之一天平(ME204，梅特勒-托利多上海有限公司)；超纯水系统(Direct Q5，美国Merck Millipore公司)；恒温混匀仪(YY10，上海允延仪器有限公司)；放射性活度计(FJ-391A4，北京核仪器厂)；γ放射免疫计数仪(LB2111，德国BERTHOLD公司)；SPECT/CT成像系统(Milabs，美林集团有限公司)；荧光显微镜(IX73，日本Olympus公司)；彩色超声成像仪(飞利浦(中国)投资有限公司)；数字减影血管造影机(DSA)(德国西门子股份公司)；计算机断层扫描(CT)(德国西门子股份公司)；常用玻璃、手术器皿用具。
下述实施例中使用的实验试剂为：聚乙烯醇微球(苏州恒瑞医疗科技有限公司)；Na125I溶液(四川欣科医药有限公司)；PBS缓冲液(源叶生物科技有限公司)；胎牛血清(FBS)(美国HyClone公司)；盐酸多巴胺(上海阿拉丁生化科技股份有限公司)；Iodogen(1,3,4,6-四氯-3α，6α二苯-苷脲)(上海麦克林生化科技有限公司)；三羟甲基氨基甲烷(Tris-HCl缓冲液)(生工生物工程(上海)股份有限公司)；福尔马林(上海源叶生物科技有限公司)。
下述实施例中使用的实验细胞：人源化肝癌细胞HepG2(实验室自行保存)；兔肝癌细胞VXII(青旗生物技术发展有限公司)。
下述实施例中使用的实验动物：裸鼠(卡文斯百格(苏州)模式动物研究有限公司)；新西兰大白兔(苏州镇湖实验动物有限公司)。
实施例1
本实施例提供了一种放射性碘标记的凝胶微球的制备方法，具体步骤如下：
将10mg聚乙烯醇微球(PVA)分散在分散于1mL三羟甲基氨基甲烷(Tris-HCl缓冲液)中，加入4mg盐酸多巴胺，室温下，恒温混匀仪中震荡30分钟，经固液分离后，再用纯水清洗3-5次，制得聚多巴胺包裹的聚乙烯醇微球(PVA@PDA)溶液。
将制得的聚多巴胺包裹的聚乙烯醇微球溶解于100μL的PBS缓冲液中，制得聚多巴胺包裹的聚乙烯醇微球混合物。
方法一：将Iodogen(1,3,4,6-四氯-3α，6α二苯-苷脲)溶于二氯甲烷制成1mg/mL溶液，吸取0.5mL加到反应管底部，室温下用氮气吹干，管壁上行成一层Iodogen薄膜，得到Iodogen(1,3,4,6-四氯-3α，6α二苯-苷脲)涂管。
在Iodogen(1,3,4,6-四氯-3α，6α二苯-苷脲)涂管中加入0.1mCi医用放射性碘，再加入聚多巴胺微球溶液，室温下，恒温混匀仪中震荡10min，经固液分离后，再用纯水清洗3次，经固液分离后，制得碘化钠(Na125I、Na131I)聚多巴胺包裹的聚乙烯醇微球(125/131I-PVA@PDA)。用放射性活度计测微球的放射性活度。
方法二：在ep管中加入氯胺T溶液并加入0.1mCi医用放射性碘，再加入聚多巴胺微球溶液，室温下，恒温混匀仪中震荡10min，加入偏重亚硫酸钠终止反应，经固液分离后，再用纯水清洗3次，经固液分离后，制得碘化钠(Na125I、Na131I)聚多巴胺包裹的聚乙烯醇微球(125/131I-PVA@PDA)。用放射性活度计测微球的放射性活度。
本实施例制备的碘化钠[Na125I、Na131I]聚乙烯醇微球对碘-125、碘-131的标记率约70％。
图1和图2分别为聚乙烯醇微球(PVA)和聚多巴胺包裹的聚乙烯醇微球(PVA@PDA)的照片、光学显微镜照片。由图1和图2可以看出包裹了聚多巴胺的聚乙烯醇微球颜色加深，形状仍是规则的球形。聚多巴胺修饰不改变PVA凝胶微球的形貌，适合介入给药。
性能测试
1、体外稳定性：将制得的125I-PVA@PDA用胎牛血清(FBS)浸泡，分别于第1d、2d、3d、4d、5d、6d、7d经固液分离后用γ放射免疫计数器测微球的放射性活度，结果如图3所示；由图3可以看出，7天内，125I-PVA@PDA在PBS缓冲液中的碘-125稳定性近90％。
2、光热转换能力：采用实施例1的方法制备聚多巴胺包裹的聚乙烯醇微球(PVA@PDA)，分别对PVA和PVA@PDA进行光热成像，微球浓度10mg/mL，在808nm激光器照射下，功率密度1.5w/cm2，照射时间10min，结果如图4所示；由图4可以看出，PVA@PDA升温约35℃，而PVA仅有约3℃的升温，说明PDA的包裹使得PVA@PDA具有良好的光热转换能力，可用于光热治疗。
3、裸鼠体内显像及生物分布：在裸鼠皮下用人源化肝癌细胞(HepG2)荷瘤，待肿瘤体积达到200mm3时，通过瘤内注射1mg(20μL生理盐水)125I-PVA@PDA，约200μCi，分别于注射后第1d，2d，3d，5d，7d，进行全身SPECT/CT显像，结果如图5所示；
注射后7天内均能清楚看到皮下肿瘤部位有放射性浓聚，其他部位未见明显的放射性浓聚。7天后解剖裸鼠，测量各器官、肿瘤的放射性活度，生物分布结果如图5所示，可以看出，肿瘤中检测到明显的放射性信号，与显像结果一致。
4、裸鼠治疗效果评估：在裸鼠皮下用人源化肝癌细胞(HepG2)荷瘤，待肿瘤体积达到200mm3-300 mm3时，将裸鼠分为四组，通过瘤内注射给药，分别为：(1)对照组(C1)：每只注射100μL生理盐水；(2)PVA@PDA+Laser组(C2)：每只注射1mg PVA@PDA(20μL生理盐水)，注射后给予808nm激光照射，功率密度1.5w/cm2，照射时间5min；(3)131I-PVA@PDA低剂量组(C3)：每只注射1mg 131I-PVA@PDA(20μL生理盐水)，约200μCi；(4)131I-PVA@PDA高剂量组(C4)：每只注射1mg 131I-PVA@PDA(20μL生理盐水)，约500μCi；(5)131I-PVA@PDA+Laser组(C5)：每只注射1mg 131I-PVA@PDA(20μL生理盐水)，约500μCi，注射后给予808nm激光照射，功率密度1.5w/cm2，照射时间5min。分别于治疗前，治疗后2d，4d，6d，8d，10d，12d使用游标卡尺测量肿瘤大小，结果如图6所示；由图6可以看出治疗10d后，对照组肿瘤超过1500mm3，另外3组肿瘤生长相对缓慢，其中131I-PVA@PDA+Laser组肿瘤后期几乎消退。实验结果说明，本实施例制备的碘化钠[Na131I]聚多巴胺包裹的聚乙烯醇微球通过放射栓塞联合光热治疗可以有效抑制肿瘤生长。
5、家兔体内显像及生物分布：在新西兰大白兔肝脏原位用兔肝癌细胞(VXII)荷瘤，待肿瘤体积达到5cm3时，通过数字减影血管造影机(DSA)经股动脉插入导管至肝固有动脉给药，注射50mg 131I-PVA@PDA(溶于生理盐水)，约500μCi，后用PVA@PDA补齐至血管完全阻塞，于注射后3d开腹给予808nm激光照射，功率密度1.5w/cm2，照射时间5min，通过热成像仪监测肿瘤部位升高温度，结果如图7所示；由图7可以看出，肿瘤部位在5min内升高20℃。于在注射后14d进行全身SPECT/CT显像，结果如图8的左侧图所示，注射后14d能清晰看到肝脏肿瘤部位有放射性浓聚。14d后解剖家兔，测量各器官、肿瘤的放射性活度，生物分布结果如图8的右侧图所示，肿瘤中检测到明显的放射性信号，与显像结果一致。
6、家兔治疗效果评估：在新西兰大白兔肝脏原位用兔肝癌细胞(VXII)荷瘤，待肿瘤体积达到5cm3-10 cm3时，将兔分为五组，通过数字减影血管造影机(DSA)经股动脉插入导管至肝固有动脉给药，分别为：(1)对照组：每只注射100μL生理盐水；(2)PVA@PDA组：每只注射PVA@PDA(溶于生理盐水)至血管完全阻塞；(3)PVA@PDA+Laser组：每只注射PVA@PDA(溶于生理盐水)至血管完全阻塞，注射后给予808nm激光照射，功率密度1.5w/cm2，照射时间5min；(4)131I-PVA@PDA组：每只注射50mg131I-PVA@PDA(溶于生理盐水)，约500μCi，后用PVA@PDA补齐至血管完全阻塞；(5)131I-PVA@PDA+Laser组：每只注射50mg 131I-PVA@PDA(溶于生理盐水)，约500μCi，后用PVA@PDA补齐至血管完全阻塞，注射后给予808nm激光照射，功率密度1.5w/cm2，照射时间5min。分别于治疗前，治疗后7d通过计算机断层扫描检测肿瘤大小，结果如图9、10所示；由图9可以看出，治疗7d后，对照组肿瘤超过30cm3，另外4组肿瘤生长相对缓慢，其中131I-PVA@PDA+Laser组肿瘤减小至最初肿瘤体积的四分之一。实验结果说明，本实施例制备的碘化钠[Na131I]聚多巴胺包裹的聚乙烯醇微球通过放射栓塞联合光热治疗可以有效抑制肿瘤生长。
因此，本发明制备的碘化钠[Na131I]聚多巴胺包裹的聚乙烯醇微球标记稳定，光热性能良好，生物相容性好，可用于体内肿瘤放射栓塞联合光热治疗或肿瘤内栓塞显像。
显然，上述实施例仅仅是为清楚地说明所作的举例，并非对实施方式的限定。对于所属领域的普通技术人员来说，在上述说明的基础上还可以做出其它不同形式变化或变动。这里无需也无法对所有的实施方式予以穷举。而由此所引申出的显而易见的变化或变动仍处于本发明创造的保护范围之中。
Claims (10)
1.一种放射性碘标记的凝胶微球的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
将凝胶微球与盐酸多巴胺在碱性缓冲液中混合反应，固液分离后，所得固相为聚多巴胺包裹的凝胶微球；
通过碘化反应将医用放射性碘与所得聚多巴胺包裹的凝胶微球在缓冲液中混合，得到所述放射性碘标记的凝胶微球。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述凝胶微球选自聚乙烯醇微球和/或透明质酸凝胶微球。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述凝胶微球与所述盐酸多巴胺的质量比为1:1-1:100。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述碱性缓冲液为三羟甲基氨基甲烷的Tris-HCl缓冲液；所述碱性缓冲液的pH值为8-10。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述医用放射性碘选自碘-131、碘-125、碘-120、碘-123和碘-124中的一种或多种。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述医用放射性碘的加入量为0.01mCi-1 Ci。
7.权利要求1-6任一项所述制备方法制备得到的放射性碘标记的凝胶微球。
8.权利要求7所述的放射性碘标记的凝胶微球在制备治疗肿瘤药物中的应用。
9.根据权利要求8所述的应用，其特征在于，所述药物为栓塞显像的药物、放射栓塞治疗的药物、光热治疗的药物或放射栓塞联合光热治疗的药物。
10.根据权利要求8所述的应用，其特征在于，所述肿瘤选自肝癌、肺癌、肾肿瘤和骨肿瘤中的一种或多种。
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