CN115038467A - 用于治疗癌症的壳聚糖水凝胶-螯合剂的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及放射性壳聚糖水凝胶‑螯合剂及其制备方法以及包含其作为有效成分的癌症治疗用及栓塞治疗用组合物。根据本发明的以60μm至100μm大小制备的标记放射性核素的壳聚糖水凝胶‑螯合剂，阻止血液流向肿瘤组织，阻断氧和营养成分供给到肿瘤细胞，由此为了癌症组织的栓塞治疗而被使用，尤其，直接标记放射性核素，放射性核素的标记效率及标记稳定性优秀，可使游离的放射性核素最小化，不仅可期待因放射性核素的治疗效果，而且可同时期待因栓塞的治疗效果，由此可提高病灶的治疗效果。

Description

用于治疗癌症的壳聚糖水凝胶-螯合剂的制备方法
技术领域
本发明涉及用于治疗癌症的壳聚糖水凝胶-螯合剂的制备方法。
背景技术
现代社会中，癌症导致的死亡与癌症发病一同持续增加，癌症的早期发现和新的治疗法的提出迫在眉睫，并且也迫切需要用于治疗极限状况的癌症，而且治疗不治之症的新的代行方案。
利用放射性核素治疗包括癌症的不治之症的方法，相比于手术非常简单而经济，而且最重要的是，不仅能减轻带给患者的痛苦而且治疗效果也高。因此，广泛利用使用放射性核素的治疗方法。但是，利用放射性核素的治疗方法对疾病部位带来影响而且对正常组织带来影响，由此具有破坏正常细胞的缺点。
为了解决如上问题，以仅在投入放射性核素的疾病部位选择性地破坏组织的方式利用生物相容性高分子，以防止放射性核素移至其他正常部位的方式设计尤为重要。并且，包含投入的放射性核素的生物相容性高分子优选地在疾病部位释放放射线，若经过充分时间，则生物降解而被吸收、排出。
作为利用目前使用的放射性核素的局部治疗剂，有着利用Sirtex公司的90Y SIR微球的肝癌治疗剂，这有用地使用于手术摘除不易的肝癌患者的治疗。并且，据悉，利用同化药品产业株式会社的166钬和壳聚糖的络合物(166Ho-壳聚糖)的肝癌治疗剂(Milican)仅通过1次的注射可在短时间内坏死癌细胞，由此对小型肝癌治疗有用。此外，作为放射性核素，有186Re-锡胶体、186Re-硫胶体、188Re-羟基磷灰石、90Y-胶体等。并且，在韩国授权专利公报第10-530276号中记载了包含粒子性放射性核素的聚合物及其制备方法及其制备用试剂盒，在韩国授权专利公报第10-530276号中记载了包含放射性物质-壳聚糖复合体的前列腺癌治疗用组合物及组合物制备用试剂盒，在韩国公开专利第10-2006-60970号中记载了在体内注射时改善凝胶化稳定性的放射性物质-壳聚糖复合体溶液组合物及其制备方法。但是，包含如上放射性核素的治疗剂，当以水溶液状态给药到病灶时，一部分渗漏到组织外，会出现破坏正常组织的副作用，不滞留在给药的部位，而是流向其他部位，或者给药后只有水被组织吸收，放射性核素被沉淀而聚集在一侧，导致照射不均匀等问题，由此放射性粒子的形态也有可能不适合于治疗。
在上述放射性核素中，166Ho-壳聚糖络合物，以水溶液状态注射之后在体内变成凝胶，在病灶部位保持形态而依旧滞留，因此相比于以溶液状态存在的放射性核素，具有正确而均匀地照射放射线的优点。并且，具有如下优点，若经过充分的时间，则不仅消除放射能，而且以络合物状态一起给药的壳聚糖液被分解而消失。并且，166Ho相比于其他放射性核素，价格也比较低廉。但是，166Ho-壳聚糖络合物的水溶液具有其为酸性溶液的缺点，并且存在不易凝胶化而导致放射性核素游离到正常组织的问题。并且，包含166Ho或90Y的放射性核素治疗剂的半衰期分别为26.9小时和641小时，具有制备治疗剂时需要现场制备的缺点。
并且，栓塞治疗(embolotherapy)或栓塞施术是一种治疗方法，其特征在于，为了调节出血或者治疗肿瘤，通过导管将特定物质(例如，气囊)注入到动脉中，选择性地阻断血管。这种栓塞治疗中使用的物质阻止血液流向肿瘤组织，并阻断氧和营养成分供给到肿瘤细胞，或者可调节出血。
这种栓塞用组合物，优选地具有生物相容性(biocompatible)、亲水性，尤其需要具有所目的的规定大小，由于是球形，因此有用于血管闭塞，需要使血管刺激最小化，为了堵塞血管，具有规定水准以上的弹性或柔软性，优选地以规定水准以上膨润，以便于能够通过窄管给药之后膨胀而堵塞血管。
因此，迫切需要顺利凝胶化而能够使游离到正常组织的放射性核素最小化的利用放射性核素的治疗剂的相关开发必要性。
发明内容
技术问题
本发明的目的在于，提供标记放射性核素的壳聚糖水凝胶-螯合剂的制备方法。
并且，本发明的目的在于，提供通过上述方法制备的标记放射性核素的壳聚糖水凝胶-螯合剂。
并且，本发明的目的在于，提供包含标记上述放射性核素的壳聚糖水凝胶-螯合剂的癌症治疗用药学组合物。
并且，本发明的目的在于，提供包含标记上述放射性核素的壳聚糖水凝胶-螯合剂的栓塞症治疗用药学组合物。
技术方案
用于实现上述目的的本发明的一个实施方式，提供标记放射性核素的壳聚糖水凝胶-螯合剂的制备方法，包括：
1)对壳聚糖和交联物质进行电纺，制备壳聚糖水凝胶的步骤；
2)将1)步骤中制备的壳聚糖水凝胶与具有可标记放射性核素的官能团的螯合剂进行反应，制备壳聚糖水凝胶-螯合剂的步骤，
上述螯合剂为选自由N-琥珀酰亚胺基-3-(4-羟基苯基)丙酸酯、1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7,10-四乙酸、二乙烯三胺五乙酸、组氨酸、酪氨酸及包含酪氨酸的蛋白质组成的组中的任一个以上；
3)将2)步骤中制备的壳聚糖水凝胶-螯合剂与放射性核素及用于标记放射性核素的活性剂进行反应的步骤。
上述1)步骤为生成壳聚糖水凝胶的步骤，将生物降解性壳聚糖与交联物质反应而制备水凝胶。在制备上述水凝胶时，通过调节壳聚糖的浓度、放射电压、流速、放射等，可调节为对栓塞治疗有效的粒子大小。在具体的一实施例中，上述粒子大小可以是60μm至100μm。
在制备上述水凝胶时，随着壳聚糖的浓度高，对于粒子的水凝胶的密度随之变高，粒子坚固，粒子的稳定性增加。在栓塞治疗中的粒子的大小及均匀性是与治疗效果直接连接的因素，通过增加壳聚糖的浓度，可生成均匀的大小的粒子。
上述交联物质为了形成水凝胶而被使用，当利用其来制备水凝胶时，增加放射性核素的标记稳定性，可阻止放射性核素流出至病灶部位外的正常组织。上述交联物质可以是选自由三聚磷酸盐、海藻酸、果胶、羧甲基纤维素、聚谷氨酸、蛋白质、DNA及RNA组成的组中的1种以上，但并不限定于此。上述交联物质可以是阴离子性交联物质，但并不限定于此。
上述电纺过程中，能够以1kV至20kV的电压及0.01mL/min至0.05mL/min的流速执行电纺。在具体的一实施方式中，能够以10kV至12kV的电压及0.01mL/min至0.03mL/min的流速执行电纺。
上述2)步骤是制备壳聚糖水凝胶-螯合剂的步骤，其为将壳聚糖水凝胶粒子与溶解于有机溶剂的螯合剂混合而获得壳聚糖水凝胶-螯合剂的步骤。
上述螯合剂是具有可标记放射性核素的官能团的化合物，其为选自由N-琥珀酰亚胺基-3-(4-羟基苯基)丙酸酯、1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7,10-四乙酸、二乙烯三胺五乙酸、组氨酸、酪氨酸及包含酪氨酸的蛋白质组成的组中的任一个以上，但并不限定于此。
上述放射性核素为选自由131I、125I、124I、186Re、188Re、90Y、166Ho、99mTc及177Lu组成的组中的任一个以上，但并不限定于此。
上述放射性核素可根据螯合剂的种类而不同。
例如，当螯合剂为N-琥珀酰亚胺基-3-(4-羟基苯基)丙酸酯时，放射性核素优选为选自由131I、125I及124I组成的组中的1种以上。
并且，当螯合剂为1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7,10-四乙酸时，放射性核素优选为177Lu。
并且，当螯合剂为二乙烯三胺五乙酸时，放射性核素优选为选自186Re、188Re及99mTc组成的组中的1种以上。
在3)步骤中，用于标记放射性核素的活性剂优选为选自由氯胺T、抗坏血酸及龙胆酸的混合物及氯化锡(Ⅱ)组成的组中的任一个。
尤其，上述3)步骤是制备标记放射性核素的壳聚糖水凝胶-螯合剂的步骤，在壳聚糖水凝胶-螯合剂加入放射性核素，与用于标记放射性核素的活性剂反应，获得标记放射性核素的壳聚糖水凝胶-螯合剂。标记上述放射性核素的壳聚糖水凝胶-螯合剂中，放射性核素的标记率为99％。
当为了提高壳聚糖水凝胶的稳定性而过度提高壳聚糖的浓度时，因壳聚糖的高粘度，难以混合壳聚糖溶液和用于标记放射性核素的反应物(例如，放射性核素、缓冲剂、还原剂)，并且会产生沉淀物。
并且，在壳聚糖合成螯合剂而剂型化的壳聚糖水凝胶-螯合剂标记放射性核素时，具有小于5％的低标记效率。
由于针对壳聚糖水凝胶-螯合剂的放射性核素的标记收率相比于针对壳聚糖-螯合剂的放射性核素的标记收率高出20％～40％，因此在针对放射性核素的标记收率方面上有利。
对于上述壳聚糖水凝胶-螯合剂而言，在稀释状态的反应溶液中分散壳聚糖水凝胶粒子，混合反应物，进行螯合剂合成及放射性核素标记，因此相比于高浓度高分子溶液标记的过程，较简单，并可减少因放射性核素而带来的污染，并可具有相比于在壳聚糖水凝胶-螯合剂标记放射性核素的情况具有更高的标记收率的优点。
并且，为了制备壳聚糖-螯合剂，通过透析及冷冻干燥的过程，需要约10天的时间，但是在壳聚糖水凝胶合成螯合剂时，需要不到1天的制备时间，因此可缩短制备时间，根据在壳聚糖水凝胶状态下要标记的放射性核素来选择螯合剂，可标记放射性核素的选择幅度变宽。
因此，壳聚糖水凝胶-螯合剂制备方法相比于壳聚糖-螯合剂制备方法，可更灵活地应用于放射性核素标记，对于壳聚糖水凝胶粒子而言，相比于壳聚糖溶液更容易处理，因此可期待放射性核素的高效率的标记，并且在放射线污染及放射线暴露中更安全。
即，根据本发明，优先制备壳聚糖水凝胶之后，基于此执行壳聚糖水凝胶-螯合剂的制备及放射性核素标记，由此具有不仅能够以高效率和稳定性标记放射性核素，而且也显著优秀地缩短制备工程上的时间的优点。
并且，上述制备方法还可包括：
4)使用高分子网络，对上述3)步骤中制备的水凝胶进行纯化的步骤。上述4)步骤是利用高分子网络的水凝胶的纯化步骤，通过该步骤去除未反应交联剂等反应原料物及粉碎的粒子等杂质，可制备高纯度的壳聚糖水凝胶-螯合剂。
上述高分子网络的网孔大小小于所制备的水凝胶的粒子大小，使反应原料物和粉碎的粒子等容易通过，优选地可以是50μm。
上述高分子可以是尼龙筛网(nylon mesh)、聚酯(polyester)、聚丙烯(polypropylene)、聚乙烯(polyethylene)、聚碳酸酯(polycarbonate)、聚四氟乙烯(polytetra fluoroethylene)、聚酰胺-酰亚胺(polyamide-imide)、聚苯硫醚(polyphenylene sulfide)，优选地可以是尼龙筛网。
上述4)步骤是利用高分子网络执行纯化过程的步骤，在1)至3)步骤中，利用于除去除了壳聚糖水凝胶、壳聚糖水凝胶-螯合剂及标记放射性核素的壳聚糖水凝胶-螯合剂之外的杂质及反应物的纯化过程。
用于实现上述目的的本发明的另一实施方式，提供通过上述方法制备的标记放射性核素的壳聚糖水凝胶-螯合剂。
本发明的另一实施方式，提供标记放射性核素的壳聚糖水凝胶-螯合剂，其包括：壳聚糖水凝胶，与具有能够标记放射性核素的官能团的螯合剂相结合；以及放射性核素，与上述官能团相连接。其中，放射性核素、官能团、螯合剂如上所述。具有能够标记核素的官能团的螯合剂，与壳聚糖水凝胶化学结合，官能团能够与核素结合，由此提供标记放射性核素的壳聚糖水凝胶-螯合剂。
壳聚糖水凝胶与具有可标记放射性核素的官能团的螯合剂的结合，在制备方法及治疗效果方面上，相比于现有方法有优点，该现有方法在适当的溶剂条件下使具有各个官能团的螯合剂与壳聚糖水凝胶反应，在壳聚糖结合具有可标记放射性核素的官能团的螯合剂并结合水凝胶。
在制备方面上，由于在制备时无需对放射性核素进行电纺，因此可减少放射性核素照射制备人员的情况，并可减少制备设备的污染。
另一方面，在治疗方面上由于标记后放射化学稳定性较高，因此可减少因游离的放射性核素导致的副作用，并通过确保放射性核素的稳定性可确保受试者的安全性。并且，可预测所标记的放射能的量，并可调节放射能的量，在每单位壳聚糖水凝胶可投入所需的准确的放射能的量，由此有利于定量。
本发明的上述水凝胶，根据疾病的种类及病灶的大小，1次可投入0.5～150mCi/肿块1cm3，优选地可投入0.5～50mCi/肿块1cm3。
通过上述方法制备的壳聚糖水凝胶-螯合剂，当局部直接注射到癌组织部位时，水凝胶依旧滞留在癌组织部位，几乎不向外部流出，并阻止血液流向肿瘤组织，来阻断氧和营养成分供给到肿瘤细胞，由此癌组织上会出现坏死。
如上所述，根据本发明的壳聚糖水凝胶-螯合剂，在壳聚糖直接标记放射性核素，放射性核素的标记效率及标记稳定性优秀，可使游离放射性核素最小化，局部直接注射到病灶部位，稳定地滞留在病灶部位，释放放射线，由此可有用地使用于癌症等不治之症的治疗。因此，根据本发明的壳聚糖水凝胶-螯合剂，不仅期待栓塞症治疗效果，而且还可同时期待因放射性核素的治疗效果，由此可提高病灶的治疗效果。
上述制备方法是利用高浓度的壳聚糖制备水凝胶-螯合剂的方法，相比于利用浓度较低的壳聚糖制备壳聚糖-螯合剂水凝胶的制备方法，粒子的密度高，由此当注入到体内时在稳定性方面上有利，粒子的耐久度较高，因此具有流向其他脏器的流出可能性变低的优点。并且，由于标记的放射性核素的稳定性也变高，因此free I-131的甲状腺摄取之类的副作用变少。并且，对于制备的粒子的大小范围大的水凝胶而言，首先注入较大的粒子时，粒子到达病灶之前会堵塞血管，但是利用高浓度的壳聚糖，比较均匀地制备粒子大小，因此可到达目标病灶的可能性变高，由此可期待更高的治疗效果。
上述水凝胶的粒子大小，在治疗效果上是最重要的因素之一。具有与人的肝动脉血管类似的大小的中动物，例如兔子的肝动脉的相关实验结果表明，具有60μm～100μm的粒子大小的水凝胶中，所注入的粒子的位置与肿瘤部位一致，相反，100μm～300μm的水凝胶中，所注入的粒子的位置滞留在肿瘤外部，因此通过60μm～100μm的水凝胶粒子可提高病灶的治疗效果。因而，利用可期待好的治疗效果的60μm～100μm水凝胶粒子进行肝癌中动物的相关实验。
用于实现上述目的的本发明的另一实施方式，提供包含标记上述放射性核素的壳聚糖水凝胶-螯合剂的癌症治疗用药学组合物。
在本发明中，术语“治疗”均意味着通过上述组合物的给药来使癌症痊愈的行为，其目的在于，提高疾病、疾病的症状、疾患或疾病的二次疾病、或与其相关的易患病的体质(predisposition)的治疗、减轻、缓解、疗法(remedy)，或者被定义为给患有疾病、疾病的症状、疾患或疾病的二次疾病、或与其相关的易患病的体质的受试者(人或动物)应用或给药包含上述纳米粒子的组合物的情况。
上述癌症可以是选自由肝癌、肺癌、骨癌、胰腺癌、皮肤癌、头颈部癌、皮肤黑色素瘤、子宫癌、卵巢癌、直肠癌、大肠癌、结肠癌、乳房癌、子宫肉瘤、输卵管癌、子宫内膜癌、宫颈癌、阴道癌、外阴癌、食道癌、小肠癌、甲状腺癌、附甲状腺癌、软组织的肉瘤、尿道癌、阴茎癌、前列腺癌、慢性或急性白血病、幼年期的固体肿瘤、分化淋巴瘤、膀胱癌、肾癌、肾细胞癌、肾盂癌、第一中枢神经系统淋巴瘤、脑脊髓肿瘤、脑干胶质瘤及脑垂体瘤组成的组中的1种以上，但并不限定于此。
本发明的药学组合物还可包含通常使用于药学组合物的制备的药剂学上允许的载体、赋形剂或稀释剂，上述载体可包含非天然存在的载体(non-naturally occuringcarrier)。
上述药学组合物，分别根据常规的方法，能够以散剂、颗粒剂、片剂、胶囊剂、悬浮液、乳液、糖浆、气雾剂等口服型剂型、外用制剂、栓剂及灭菌注射溶液的形态进行剂型化来使用。
上述“药剂学上允许的”是指呈现对暴露于上述组合物的细胞或人没有毒性的特性。
具体地，上述载体的种类不受特殊限制，只要是本技术领域通常使用而药剂学上允许的载体就能使用任何载体。作为上述载体的非限制性例子，可列举盐水、灭菌水、林格氏溶液、缓冲盐水、白蛋白注射溶液、右旋糖溶液、麦芽糖糊精溶液、甘油、乙醇等。可单独使用它们或者混合2种以上使用。并且，需要时，可添加抗氧化剂、缓冲液和/或抑菌剂等其他常规的添加剂来使用，追加稀释剂、分散剂、表面活性剂、结合剂、润滑剂等，能够以水溶液、悬浮液、乳浊液等注射用剂型、丸药、胶囊、颗粒或片剂等进行剂型化来使用。
根据本发明的癌症治疗用药学组合物的给药方式不受特殊限制，可根据本技术领域中通常使用的方式而不同。作为上述给药方式的非限制性例子，能够以口服给药或非消化道给药方式给药。并且，本发明的癌症改善或治疗用组合物可根据所目的的给药方式以多种剂型制备。
本发明的术语，“改善”是指至少减少通过本发明的组合物的给药来治疗的状态相关参数例如症状的程度的所有行为。
上述组合物为了治疗癌症，可单独使用，或者与使用手术、激素治疗、药物治疗及生物学反应调节剂的方法合并使用。优选地，上述组合物为注射剂剂型，但并不限定于此。用于非消化道给药的本发明的组合物，不仅有灭菌水性或非水性液体药剂、分散剂、悬浮剂或乳剂，而且还有使用为灭菌液体药剂或悬浮剂之前重新调配的灭菌散剂。作为适当的灭菌水性及非水性载体、稀释剂、溶剂或赋形剂的例子，有水、生理盐水、乙醇、多元醇(例如，甘油、丙二醇、聚乙二醇等)及它们的混合物、植物油(例如，橄榄油)、可注射的有机酯(例如，油酸乙酯)。例如，对于分散剂及悬浮剂而言，使用卵磷脂之类的被覆材料保持适当的特定大小，使用表面活性剂可保持适当的流动性。并且，非消化道给药组合物可含有防腐剂、湿化剂、乳化剂及分散剂之类的辅助剂。注射用剂型的灭菌例如通过灭菌过滤器进行过滤，或者混合之前制备时或给药之前(如双重容器注射器包装的情况)可预先灭菌混合物的成分来使用。
用于实现上述目的的本发明的另一实施方式，提供包含标记放射性核素的壳聚糖水凝胶-螯合剂的栓塞症治疗用组合物。
栓塞治疗(embolotherapy)是调节出血或者为了治疗肿瘤而将特定物质注入到动脉来选择性地阻断血管的治疗方法，根据本发明的壳聚糖水凝胶-螯合剂，阻止血液流向肿瘤组织，可阻断氧和营养成分供给到细胞。
上述组合物可通过肝动脉注入，优选地，可以为了对于肝癌组织的栓塞治疗而使用。
用于实现上述目的的本发明的另一实施方式，提供包括将标记上述放射性核素的壳聚糖水凝胶-螯合剂给药到需要其的对象的步骤的对象的癌症预防或治疗方法。
用于实现上述目的的本发明的另一实施方式，提供包括将标记上述放射性核素的壳聚糖水凝胶-螯合剂给药到需要其的对象的步骤的对象的栓塞症预防或治疗方法。
上述对象体或对象是指动物，典型的可以是通过利用本发明的上述成分的治疗可呈现有利的效果的哺乳动物。作为这种对象体的优选例子，可包含如人的灵长类。并且，在这种对象体均可包含具有癌症或栓塞症的症状或如上症状的危险的对象体。
本发明还提供用于治疗癌症的药剂的制备中的上述壳聚糖-水凝胶螯合剂的用途。
本发明还提供用于治疗栓塞症的药剂的制备中的上述壳聚糖-水凝胶螯合剂的用途。
本发明还提供包含使用于癌症治疗的上述壳聚糖-水凝胶螯合剂的组合物。
本发明还提供包含使用于栓塞症治疗的上述壳聚糖-水凝胶螯合剂的组合物。
重复的内容考虑到本说明书的复杂性而省略，在本说明书中没有特别定义的术语具有本发明所属技术领域的通常使用的意义。
发明的效果
根据本发明的壳聚糖水凝胶-螯合剂，在生物降解性高分子水凝胶直接标记放射性核素，放射性核素的标记效率、收率及标记稳定性优秀，可使游离放射性核素最小化，局部直接注射到病灶部位，稳定地滞留在病灶部位，释放放射线，可有用地使用于癌症等的不治之症的治疗。因此，根据本发明的壳聚糖水凝胶-螯合剂，不仅期待因放射性核素的治疗，而且可同时期待因栓塞的治疗效果，由此可提高病灶的治疗效果。
附图说明
图1利用光学显微镜观察由1％或2％壳聚糖制备的壳聚糖水凝胶。
图2利用光学显微镜观察根据电纺条件变更制备的壳聚糖水凝胶。
图3表示在壳聚糖水凝胶-SHPP标记I-131的壳聚糖水凝胶的标记效率。
图4表示在壳聚糖水凝胶-DOTA标记Lu-177的壳聚糖水凝胶的标记效率。
图5表示在壳聚糖水凝胶-DTPA标记Tc-99m的壳聚糖水凝胶的标记效率。
图6表示通过放射化学异物试验测定的针对壳聚糖水凝胶-SHPP的I-131的标记稳定性。
图7表示通过浸出试验测定的针对壳聚糖水凝胶-SHPP的I-131的标记稳定性。
图8中对兔子肝癌模型执行标记Tc-99m的壳聚糖水凝胶-DTPA的粒子分布评价。
图9表示针对壳聚糖-SHPP(A)和壳聚糖水凝胶-SHPP(B)的I-131的标记收率。
图10表示利用由60μm至100μm的粒子大小制备的壳聚糖水凝胶-SHPP处理的肝癌中动物模型的CT拍摄图像。
图11用图表来表示将中动物肝癌模型的肿瘤体积测定4周的结果。
图12用图表来表示利用由60μm～100μm的粒子大小制备的壳聚糖水凝胶-SHPP处理肝癌中动物模型并测定肿瘤的重量的结果。
图13用图表来表示对肿瘤的重量与体积的结果值进行比较的相关关系。
最优实施方式
实施例及实验例
以下，通过实施例更详细说明本发明。但是，实施例只是本发明的示例，而本发明的范围并不限定于这些实施例。
实施例1.壳聚糖水凝胶的制备
(1)1％壳聚糖水凝胶的制备
将壳聚糖25mg溶解(1％)于2.5mL的0.1M乙酸之后，利用通过泵溶解三聚磷酸钠(tripolyphosphate，TPP)5g的溶液，在1kV～20kV电压下进行电纺而制备水凝胶。
(2)2％壳聚糖水凝胶的制备
将壳聚糖50mg溶解(2％)于2.5mL的0.1M乙酸之后，利用通过泵溶解三聚磷酸钠(tripolyphosphate，TPP)5g的溶液，在1kV～20kV电压下进行电纺而制备水凝胶。
实施例2.壳聚糖水凝胶-螯合剂的制备
(1)壳聚糖水凝胶-SHPP的合成
利用高分子网络来纯化壳聚糖水凝胶之后，添加溶解于DMF或DMSO的N-琥珀酰亚胺基-3-(4-羟基苯基)丙酸酯(N-ssucinimidyl-3-(4-hydroxyphenyl)propionate，以下SHPP)10mg，反应6小时以上。利用高分子网络来纯化上述制备的壳聚糖水凝胶-SHPP。
(2)壳聚糖水凝胶-DOTA的合成
利用高分子网络来纯化壳聚糖水凝胶之后，添加溶解于DMF或DMSO的1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7,10-四乙酸(1,4,7,10-tetraazacyclododecane-1,4,7,10-tetraacetic acid，以下DOTA)10mg，反应6小时以上。利用高分子网络来纯化上述制备的壳聚糖水凝胶-DOTA。
(3)壳聚糖水凝胶-DPTA的合成
利用高分子网络来纯化壳聚糖水凝胶之后，添加溶解于蒸馏水的二乙烯三胺五乙酸(diethylenetriamine penta acetic acid，DTPA)10mg和甲醇，反应6小时以上。利用高分子网络来纯化上述制备的壳聚糖水凝胶-DTPA。
实施例3.标记放射性核素的壳聚糖水凝胶-螯合剂制备
(1)在壳聚糖水凝胶-SHPP标记放射性碘(I-131)
在上述实施例2的(1)中制备的壳聚糖水凝胶-SHPP添加放射性碘(I-131)和氯胺-T(2mg/0.1mL磷酸缓冲液(phosphate buffer)(pH7.5))，反应1小时。结束反应后，利用高分子网络进行纯化，获得由放射性碘(I-131)标记的壳聚糖水凝胶-SHPP。
在上述实施例2的1中制备的壳聚糖水凝胶-SHPP添加放射性碘(I-131)和氯胺-T(2mg/0.1mL phosphate buffer(pH7.5))，反应1小时。结束反应后，利用高分子网络进行纯化，获得如下反应式1的由放射性碘(I-131)标记的壳聚糖水凝胶-SHPP。
[反应式1]
Figure BDA0003775149450000121
(2)在壳聚糖水凝胶-DOTA标记Lu-177
在上述实施例2的(2)中制备的壳聚糖水凝胶-DOTA添加Lu-177和抗坏血酸及龙胆酸，在80℃下反应30分钟。结束反应之后，利用高分子网络进行纯化，获得如以下反应式2的由Lu-177标记的壳聚糖水凝胶-DOTA。
Figure BDA0003775149450000122
(3)在壳聚糖水凝胶-DTPA标记Tc-99m
在上述实施例2的(3)中制备的壳聚糖水凝胶-DTPA添加Tc-99m和去除溶解氧的蒸馏水中溶解的氯化亚锡(tin(II)chloride)，反应30分钟。结束反应之后，利用高分子网络进行纯化，获得如以下反应式3的由Tc-99m标记的壳聚糖水凝胶-DTPA。并且，通过相同方法在壳聚糖水凝胶-DTPA可标记186Re及188Re。
Figure BDA0003775149450000123
实验例1.基于壳聚糖浓度的粒子大小及形态比较实验
为了对上述实施例1的(1)及实施例1的(2)中制备的壳聚糖水凝胶的粒子大小及形态进行比较分析，执行如下实验。具体地，利用光学显微镜，在40倍率下观察各壳聚糖水凝胶并评价，其结果示于图1中。
如图1所示，当由2％的壳聚糖水凝胶(右侧)制备时，相比于由1％的壳聚糖制备的水凝胶(左侧)制备时，确认到生成粒子形态呈光滑的球形、粒子密度高、更均匀的粒子。
实验例2.通过变更电纺条件来调节壳聚糖水凝胶的粒子大小
如上述实施例1的(2)所示，为了调节针对2％的壳聚糖的水凝胶的粒子，执行如下实验。具体地，通过改变电压调节和流速调节，评价粒子大小。确认到在电压10kV及流速0.03mL/min下生成平均粒子为150的粒子(左)，以电压11kV及流速0.01mL/min调节生成平均70μm的粒子(右)，将其结果示于图2中。
实验例3.标记放射性核素的壳聚糖水凝胶-螯合剂的标记效率测定
如上述实施例3所示，在壳聚糖水凝胶-SHPP标记I-131，在壳聚糖水凝胶-DOTA标记Lu-177，在壳聚糖水凝胶-DTPA标记Tc-99m，通过利用放射性-TLC扫描法的ITLC来测定标记效率之后，将其结果分别示于图3、图4及图5中。
确认到标记I-131的壳聚糖水凝胶-SHPP的标记效率(上)为99.8％，标记Lu-177的壳聚糖水凝胶-DOTA的标记效率(中间)为98.0％，标记Tc-99m的壳聚糖水凝胶-DTPA的标记效率(下)为99.5％。
实验例4.通过标记放射性核素的壳聚糖水凝胶-螯合剂的放射化学异物来测定标记稳定性
如实验例3所示，对标记如上述实施例3的(1)制备的放射性碘(I-131)的壳聚糖水凝胶-SHPP进行8天放射化学异物试验，评价针对壳聚糖水凝胶-SHPP的I-131的标记稳定性，将其结果示于图6中。
通过放射化学异物试验测定的结果，确认到标记的放射性碘(I-131)以97.88％以上在壳聚糖水凝胶-SHPP稳定地维持8天。
实验例5.通过标记放射性核素的壳聚糖水凝胶-螯合剂的浸出试验来测定标记稳定性
对标记如上述实施例3的(1)制备的放射性碘的壳聚糖水凝胶-SHPP进行8天浸出试验，评价针对壳聚糖水凝胶-SHPP的I-131的标记稳定性，将其结果示于图7中。
通过浸出试验测定的结果，确认到标记的放射性碘(I-131)以95.22％以上在壳聚糖水凝胶-SHPP稳定地维持8天。
实验例6.基于壳聚糖粒子大小的病灶部位的分布评价
如实验例2所示，在由60μm～100μm(平均70μm)和100μm～300μm(平均150μm)制备的壳聚糖水凝胶合成作为螯合剂的DTPA，标记作为放射性同位素的Tc-99m，制备标记Tc-99m的壳聚糖水凝胶-DTPA。然后，在中动物(兔子)肝癌模型注入标记粒子大小不同的两种Tc-99m的壳聚糖水凝胶-DTPA(平均70μm和150μm)，对中动物肝癌模型进行粒子分布评价，将其结果示于图8中。
可确认到平均150μm的粒子因肿瘤外部的血管大小而不能接近肿瘤的病变并分布于肿瘤外部，对于平均70μm的粒子而言，确认到与肿瘤病变一致，分布于对通过放射性核素的治疗十分有效的位置。通过上述实验例6，若在肿瘤的外部血管中滞留粒子，则可有所确认到栓塞效果，但是通过由I-131释放的放射线的效果的肿瘤治疗的效果甚微，因此只要粒子以作为肿瘤生长旺盛的部位的肿瘤病变外侧为中心均匀分布，才能一下子看到栓塞效果和放射线效果，由此通过变更的粒子可确认这种结果。
实验例7.针对壳聚糖-SHPP和壳聚糖水凝胶-SHPP的放射性碘(I-131)的标记收率评价
将标记放射性碘的壳聚糖-SHPP(A)和标记如实施例3的(1)制备的放射性碘(I-131)的壳聚糖水凝胶-SHPP(B)的标记收率示于图9中。
A组的标记收率为26.93±7.70％，B组的标记收率为65.50±9.64％，B组获得相比于A组高出38.57％的标记收率，确认到针对壳聚糖水凝胶-SHPP的I-131的标记方法相比于针对壳聚糖-SHPP的I-131标记方法，在收率方面上有效。
实验例8.通过CT图像，评价中动物肝癌模型中的壳聚糖水凝胶-SHPP的治疗效果
在实验例2中，利用由60μm～100μm的粒子大小制备的壳聚糖水凝胶-SHPP处理肝癌中动物模型，通过CT图像，评价治疗效果，将其结果示于图10中。
在未进行任何处理的对照组(上)中可确认到2周内肿瘤边缘增加了造影，并增加肿瘤的大小，在处理壳聚糖水凝胶-SHPP的组(下)中可确认到2周内肿瘤边缘的造影大小减少。因此，在中动物肝癌模型中可确认壳聚糖水凝胶-SHPP的治疗效果。
实验例9.通过测定肿瘤体积，评价中动物肝癌模型中的壳聚糖水凝胶-SHPP的治疗效果
针对实验例8的中动物肝癌模型的CT图像中将肿瘤的体积测定4周，将其结果示于图11中。
在对照组中可确认到肿瘤的体积线性增加，反之，在处理壳聚糖水凝胶-SHPP的组中可确认到肿瘤大小随着时间的经过而减少。
实验例10.通过测定肿瘤重量，评价中动物肝癌模型中的壳聚糖水凝胶-SHPP的治疗效果
在实验例2中，利用由60μm～100μm的粒子大小制备的壳聚糖水凝胶-SHPP处理肝癌中动物模型，测定肿瘤的重量，评价治疗效果，将其结果示于图12中。
在对照组中的肿瘤的重量为20.8±3.8g，在壳聚糖水凝胶-SHPP处理组中的肿瘤的重量为2.2±0.6g，由此通过减少肿瘤重量可确认到治疗效果。
实验例11.肿瘤重量与体积之间的相关关系评价
对实验例9和实验例10中测定的肿瘤的重量与体积的结果值进行比较，评价相关关系，将其结果示于图13中。
对于对照组而言，肿瘤的重量与体积呈现线性关系，并确认到肿瘤生长，对于壳聚糖水凝胶-SHPP而言，肿瘤得到治疗，并确认到有关肿瘤的重量与体积的相关关系消失。
如上所述，通过实施例说明本发明。本发明所属技术领域的普通技术人员可理解在不变更本发明的技术思想或必需特征的情况下能够以其他具体实施方式实施。故而，应当要理解，上述实施例在所有方面上是示例性的，而不是限定性的。本发明的范围根据所附的权利要求书呈现，而不是根据详细的说明，并且应当要解释，从权利要求书的意义及范围以及等同概念中导出的所有变更或变形的形态包括在本发明的范围中。

Claims (22)

1.一种标记放射性核素的壳聚糖水凝胶-螯合剂的制备方法，其特征在于，包括：
1)对壳聚糖和交联物质进行电纺，制备壳聚糖水凝胶的步骤；
2)将1)步骤中制备的壳聚糖水凝胶与具有可标记放射性核素的官能团的螯合剂进行反应，制备壳聚糖水凝胶-螯合剂的步骤，所述螯合剂为选自由N-琥珀酰亚胺基-3-(4-羟基苯基)丙酸酯、1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7,10-四乙酸、二乙烯三胺五乙酸组氨酸、酪氨酸及包含酪氨酸的蛋白质组成的组中的任一个以上；
3)将2)步骤中制备的壳聚糖水凝胶-螯合剂与放射性核素及用于标记放射性核素的活性剂进行反应的步骤。
2.根据权利要求1所述的标记放射性核素的壳聚糖水凝胶-螯合剂的制备方法，其特征在于，所述交联物质为选自由三聚磷酸盐、海藻酸、果胶、羧甲基纤维素、聚谷氨酸、蛋白质、DNA及RNA组成的组中的1种以上。
3.根据权利要求1所述的标记放射性核素的壳聚糖水凝胶-螯合剂的制备方法，其特征在于，以1kV至20kV的电压及0.01mL/min至0.05mL/min的流速执行电纺。
4.根据权利要求1所述的标记放射性核素的壳聚糖水凝胶-螯合剂的制备方法，其特征在于，还包括：
4)使用高分子网络，对3)步骤中制备的水凝胶进行纯化的步骤。
5.根据权利要求1所述的标记放射性核素的壳聚糖水凝胶-螯合剂的制备方法，其特征在于，所述放射性核素为选自由131I、125I、124I、186Re、188Re、90Y、166Ho、99mTc及177Lu组成的组中的1种以上。
6.根据权利要求1所述的标记放射性核素的壳聚糖水凝胶-螯合剂的制备方法，其特征在于，用于标记放射性核素的活性剂为选自由氯胺T、抗坏血酸及龙胆酸的混合物及氯化锡(Ⅱ)组成的组中的任一个。
7.根据权利要求1所述的标记放射性核素的壳聚糖水凝胶-螯合剂的制备方法，其特征在于，当螯合剂为N-琥珀酰亚胺基-3-(4-羟基苯基)丙酸酯时，放射性核素为选自由131I、125I及124I组成的组中的1种以上。
8.根据权利要求1所述的标记放射性核素的壳聚糖水凝胶-螯合剂的制备方法，其特征在于，当螯合剂为1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7,10-四乙酸时，放射性核素为177Lu。
9.根据权利要求1所述的标记放射性核素的壳聚糖水凝胶-螯合剂的制备方法，其特征在于，当螯合剂为二乙烯三胺五乙酸时，放射性核素为选自由186Re、188Re及99mTc组成的组中的1种以上。
10.一种标记放射性核素的壳聚糖水凝胶-螯合剂，其特征在于，通过权利要求1至9中任一项所述的方法制备。
11.一种癌症治疗用组合物，其特征在于，包含根据权利要求10所述的标记放射性核素的壳聚糖水凝胶-螯合剂。
12.根据权利要求11所述的癌症治疗用组合物，其特征在于，所述癌症为选自由肝癌、肺癌、骨癌、胰腺癌、皮肤癌、头颈部癌、皮肤黑色素瘤、子宫癌、卵巢癌、直肠癌、大肠癌、结肠癌、乳房癌、子宫肉瘤、输卵管癌、子宫内膜癌、宫颈癌、阴道癌、外阴癌、食道癌、小肠癌、甲状腺癌、附甲状腺癌、软组织的肉瘤、尿道癌、阴茎癌、前列腺癌、慢性或急性白血病、幼年期的固体肿瘤、分化淋巴瘤、膀胱癌、肾癌、肾细胞癌、肾盂癌、第一中枢神经系统淋巴瘤、脑脊髓肿瘤、脑干胶质瘤及脑垂体瘤组成的组中的1种以上。
13.根据权利要求11所述的癌症治疗用组合物，其特征在于，所述组合物为注射剂剂型。
14.一种栓塞症治疗用药学组合物，其特征在于，包含根据权利要求10所述的标记放射性核素的壳聚糖水凝胶-螯合剂作为有效成分。
15.根据权利要求14所述的栓塞症治疗用药学组合物，其特征在于，所述组合物通过肝动脉注入。
16.一种对象的癌症预防或治疗方法，其特征在于，包括：将权利要求10所述的标记放射性核素的壳聚糖水凝胶-螯合剂处理给需要其的对象的步骤。
17.一种对象的栓塞症预防或治疗方法，其特征在于，包括：将权利要求10所述的标记放射性核素的壳聚糖水凝胶-螯合剂处理给需要其的对象的步骤。
18.一种根据权利要求10所述的标记放射性核素的壳聚糖水凝胶-螯合剂的用途，其特征在于，用于制备治疗栓塞症的药剂。
19.一种根据权利要求10所述的标记放射性核素的壳聚糖水凝胶-螯合剂的用途，其特征在于，用于制备治疗癌症的药剂。
20.一种包含根据权利要求10所述的标记放射性核素的壳聚糖水凝胶-螯合剂的组合物，其特征在于，使用于癌症治疗。
21.一种包含根据权利要求10所述的标记放射性核素的壳聚糖水凝胶-螯合剂的组合物，其特征在于，使用于栓塞症治疗。
22.一种标记放射性核素的壳聚糖水凝胶-螯合剂，其特征在于，包含：
壳聚糖水凝胶，与具有能够标记放射性核素的官能团的螯合剂相结合；以及
放射性核素，与所述官能团相连接。
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