JPH08245426A - 内部放射線治療用放射性キトサン錯物及び凝集粒子とその製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【目的】 内部放射線治療用放射性キトサン錯物及び凝
集粒子とその製造方法を提供する。 【構成】 原発性または転移による肝癌の治療におい
て、外科的手術及び薬物治療法を代わりえる新しい形態
の内部放射線治療用放射性キトサン錯物及び凝集粒子を
開発したが、強力なエネルギーのベーター線を放出する
核種（¹⁶⁹ Ｓｍ，^{16 5} Ｄｙ，¹⁶⁶ Ｈｏ，¹⁶⁹ Ｅｒ）で標
識した無毒性、生体適合性、生分解性を持つ天然高分子
物質であるキトサン錯物及び凝集粒子を製造したことを
勘案し患部に直接経皮注射または肝動脈注射をすること
によって、正常組織よりは癌細胞に選択的に多く集積出
来るようにし、上記の放射性核種から放出されるベータ
ー線でより癌細胞だけを選択的に壊死させて治療するも
のである。其の他、難治性疾患である卵巣癌、胃癌、腹
腔癌、リューマチス関節炎等は内部放射性治療により病
巣を選択的に壊死させることが出来る。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は内部放射線治療用放射性
キトサン錯物及び凝集粒子とその製造方法に関するもの
である。

【０００２】

【従来の技術】原発性または転移による肝癌の治療法は
外科的手術及び薬物治療法に大別出来る。薬物治療法の
中には抗癌剤を経口または静脈投与する場合、薬物が一
旦血流を通して全身に広がってから病巣にはそれさえも
微量集積されるので、多い量を投与しなければならない
し、これに因る副作用が深刻な問題として台頭されてい
る。このような欠点を補完するために、無水エタノール
を経皮注射により肝癌病巣に直接入れて癌組織を溶かし
て除去する治療法が日本で盛行されている実情である。

【０００３】また他の方法としては、静脈注射の代わり
に肝動脈を通して抗癌剤を直接注射することによって、
相対的に多い量が癌組織に集積されるようにし、治療効
果を高める方法がある。選択性を高めるために、リピオ
ドル等粘性の大きい油に抗癌剤を乳濁させて、薬品の徐
放化を試みた。リピオドルに放射性核種である¹³¹ Ｉを
直接標識させこれから放出されるベーター線で治療する
方法も紹介されたが、比較的高エネルギーのγ線も同時
に放出されるので、他の臓器または組織の損傷も問題に
なりえるし、また肝動脈注射後肺に集積される量も多い
ので、普遍化されてはいなかった。

【０００４】最近では、放射性核種が含有されているか
標識されている微細粒子（１５−５０μm ）を肝動脈に
直接注射することによって、癌組織内の微細血管を閉鎖
させて養分供給を遮断するばかりでなく、ベーター線を
同時に放出させることによって、２重の治療効果を意図
する研究が活発に進行されている。放射性核種を運搬出
来る粒子としては、レジン〔Ｔｕｒｎｅｒ等、Ｎｕｃ
ｌ．Ｍｅｄ．，Ｃｏｍｍ．１５，５４５（１９９
４）〕，セラミック、硝子〔Ａｎｄｒｅｗｓ等，Ｊ．Ｎ
ｕｃｌ．Ｍｅｄ．，３５，１６３７（１９９４）〕等の
非分解性物質で構成されたものが大部分であり、人工の
生分解性物質であるｐｏｌｙ−Ｌ−ｌａｔｉｃａｃｉｄ
に¹⁶⁶ Ｈｏを標識させた放射性凝集粒子に関する報告も
ある。〔（Ｒｕｓｓｅｌｌ等、Ｊ．Ｎｕｃｌ，Ｍｅｄ．
３３，３９８（１９９２）〕 放射線粒子を使用する場合、最も注意を要すべき小さい
放射性核種がこれら粒子から遊離されて他の臓器または
組織特に骨髄に血流を通して集積されないようにしなけ
ればならない。このために非分解性物質の粒子を主に使
用してきたが、放射性崩壊が殆ど完了された後、組織内
で粒子が自然分解されることによって、安定核種及び分
解物質が体外に排泄できる生分解性、生体適合性物質で
あればもっと理想的でありえる。

【０００５】リューマチス関節炎治療において、薬物治
療にも拘わらず慢性的に関節炎が持続する場合、外科的
手術または放射線滑膜切除術が利用されている。放射線
滑膜切除術は外科手術の代替法として最近これに対する
研究が活発であり、放射性核種が標識された微細粒子
（１−１０μm ）を関節内に直接注射することによっ
て、関節内滑膜炎症部位をベーター線で容易に除去出来
る方法である。

【０００６】現在臨床に使用されているものは¹⁶⁵ Ｄｙ
−ＦＨＭＡ〔Ｈａｒｌｉｎｇ等、Ｎｕｃｌ．Ｓｃｉ．ａ
ｎｄ Ｅｎｇ．，１１０，３４４（１９９２）〕，¹⁶⁵
Ｄｙ−ＨＭＡ〔ＭｃＬａｒｅｎ等、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｎｕｃ
ｌ．Ｍｅｄ．，１６，６２７（１９９０）〕，⁹⁰Ｙ−ｓ
ｌｉｃａｔｅ等がある。最近には生分解性及び生体適合
性を持つ無機成分である¹⁵³ Ｓｍ−Ｈｙｄｒｏｘｙａｐ
ａｔｉｔｅ〔Ｃｈｉｎｏｌ等、Ｊ．Ｎｕｃｌ．Ｍｅ
ｄ．，３４，１５３６（１９９３）〕，アルカリ金属イ
オンのｓｉｌｉｃａｔｅ ｂｅａｄ〔ＵＳＰ ５０１１
７９７〕，化合物に ¹⁵³ Ｓｍ，¹⁶⁵ Ｄｙ，¹⁶⁶ Ｈｏ，⁹⁰
Ｙ等が含有された硝子粒子、有機成分である ¹⁶⁶ Ｈｏ−
ｐｏｌｙ−Ｌ−ｌａｃｔｉｃ ａｃｉｄ等に関する報告
があった。

【０００７】

【発明が解決しようとする課題】キトサンは天然にセル
ローズの次に豊富なキチン（ｃｈｉｔｉｎ）をアルカリ
で加水分解して容易に得ることが出来るし、キチンはえ
び、かに、かき等の皮に特に多く含まれ食品産業で廃棄
物として放置されていたものを最近には資源の再活用側
面でこれに対する研究が活発であった。

【０００８】

【課題を解決するための手段】キトサンは食品分野では
食品保存剤として食用可能な無毒性物質として知られて
いるし、産業分野では特に重金属処理剤として、医療及
び薬品分野では生分解性縫合糸、人工腎臓膜、火傷治療
時の皮膚保護膜、抗酸性、抗胃潰瘍性、抗癌性等非常に
多様な特性が報告されているし、最近には各種治療剤の
徐放化のための塗布剤としても広く知られ製薬業界で非
常に関心を引いている。〔Ｋｕｂｏｔａ等、Ｃｈｅｍ．
Ｓｏｃ Ｉｎｎ ６６，１８０７（１９９３）〕。

【０００９】本発明では放射性核種の運搬体として前に
言及したような無機物質の非分解性粒子でなくて、また
ｐｏｌｙ−Ｌ−ｌａｃｔｉｃ ａｃｉｄのような人工の
生分解性、有機物質でもない天然の生分解性、生体適合
性の優秀なキトサン（ｃｈｉｔｏｓａｎ）を使用した。

【００１０】

【実施例】本発明ではキトサンのこのような特性を考慮
してランタン系列の核種の中で強いエネルギーのベータ
ー線を放出しながら弱いエネルギーのγ線も同時に放出
する内部放射線治療に適合な¹⁵³ Ｓｍ，¹⁶⁵ Ｄｙ，¹⁶⁵
Ｈｏ，¹⁶⁹ Ｅｒ等の放射性核種をこのキトサンに標識さ
せて溶液状態の新しい放射性キトサン搾物及び凝集粒子
を開発するのに成功した。これらの体内外安定性等から
推してみると肝癌、リューマチス関節炎等の難治性疾患
の患部に直接注射することによって治療効果を極大化さ
せることが出来るものと考えられる。

【００１１】本発明の具体的な内容は次の実施例に列挙
されている。 実施例１ ¹⁶⁵ Ｈｏ−キトサン錯物製造 キトサン（分子量５００，０００程度、加水分解度８５
％），３５ｍｇを２％硝酸水溶液４ｍｌに溶かした後、
ｐＨ3.0 になるように調節した原子炉で中性子を照射し
て¹⁶⁶ Ｈｏ（ＮＯ₃ ）₃ に転換させた後、２ｍｌ蒸留水
に溶かした溶液0.1 ｍｌをキトサン溶液に加えて良く混
ぜた後、室温で３０分間維持した。

【００１２】実施例２ ¹⁶⁶ Ｈｏ−キトサン錯物の収率及び放射化学的純度検定 実施例１の反応混合物をｓｌｉｃｉｃ ａｃｉｄが固定
相になっている硝子繊維板を支持体として、メタノール
（４９）：水（４９）：硝酸（２）に構成された展開溶
媒を各々使用して薄層クロマトグラフィー〔（ＩＴＬＣ
−ＳＡ，ＭｅＯＨ（４９）：Ｈ₂ Ｏ（４９）：Ａｃｅｔ
ｉｃ ａｃｉｄ（２）〕で確認した結果、反応収率は９
９％以上に表われた。また体外安定性検査のために室温
または３７℃に定温維持しながら一定時間毎に放射化学
的純度を上記ＩＴＬＣ法で確認した。クロマトグラム上
の¹⁶⁶ Ｈｏ−キトサン錯物と遊離¹⁶⁶ ＨｏのＲｆ値は0.
3と0.9 に各々表われ、その分離能が優秀であった。

【００１３】実施例３ ¹⁶⁶ Ｈｏ−キトサン錯物の体外安定性検査 実施例１で製造した¹⁶⁶ Ｈｏ−キトサン錯物溶液を室温
または３７℃で定温維持しながら実施例２においてのよ
うなＩＴＬＣ法で放射化学的純度を検定し、錯物溶液か
ら¹⁶⁶ Ｈｏが遊離されて来る程度を百分率で表示した。
表１で見るように、室温及び３７℃で２５日間定温維持
しても遊離されて来る¹⁶⁶ Ｈｏは殆ど無視される程度で
あって、¹⁶⁶ Ｈｏ−キトサン錯物の体外安定性が非常に
高いことを確認した。

【００１４】

【表１】

【００１５】実施例４ ¹⁵³ Ｓｍ，¹⁶⁵ Ｄｙ，¹⁶⁹ Ｅｒキトサン錯物の製造及び
体外安定性検査 実施例１及び２と同一の方法で製造し、化学的純度検定
をした結果、これらの錯物も反応収率は９９％以上であ
ったし、体外安定性も¹⁶⁶ Ｈｏの場合のように非常に高
く表われた。

【００１６】実施例５ ¹⁶⁵ Ｈｏ−キトサン凝集粒子の製造及び粒子分布度 実施例１で製造した¹⁶⁶ Ｈｏ−キトサン錯物溶液を勢い
よく攪拌しながら２ＮＮａＯＨ水溶液を微量ずつ徐々に
加えた。沈澱生成が完了された後、遠心分離して上澄液
（錯物）と沈澱（凝集粒子）の放射能を計測した結果、
上澄液の放射能は無視される程度であって凝集粒子が定
量的に生成されたことを確認させた。粒子の大きさは光
学顕微鏡で調査した結果、１０−４０μm 領域に分布さ
れたし、平均粒子の大きさは約２５μm 程度であった。

【００１７】実施例６ ¹⁶⁶ Ｈｏ−キトサン凝集粒子の体外安定性検査 実施例５で製造した凝集粒子を遠心分離した後、蒸留水
または生理食塩水５ｍｌずつ６回洗浄した。毎回ごとに
上澄液と沈澱の放射能を測定比較した結果、粒子から洗
い出される即ち、遊離されて出て来る¹⁶⁶ Ｈｏの量は殆
ど無視される程度であった。

【００１８】

【表２】

【００１９】実施例７ ¹⁶⁶ Ｈｏ−キトサン凝集粒子の体外安定性検査 実施例５で製造した凝集粒子を遠心分離した後、生理食
塩水５ｍｌで懸濁した後、室温または３７℃で定温維持
しながら一定時間毎に遠心分離して上澄液と沈澱の放射
能を比較した結果、¹⁶⁶ Ｈｏ−キトサン錯物においての
ように定温維持後、２５日経過しても室温と３７℃両者
の場合、皆安定性が優秀であった。

【００２０】

【表３】

【００２１】実施例８ ¹⁶⁶ Ｈｏ−キトサン錯物及び凝集粒子の体内安定性検査 実施例１で製造した錯物溶液のｐＨを5.5 に調節した
後、0.2 μm メンブレインフィルターで濾過して滅菌し
た。正常兎の膝関節内に0.1 ｍｌ（0.5 ｍＣｉ）注射し
た後、一定時間が経過した後、γカメラで関節内に残っ
ている放射能を注射直後の総放射能として体内安定性を
調査した結果、注射後４８時間までも殆ど大部分放射能
（¹⁶⁶ Ｈｏの物理的減衰を除外した）が関節内にそのま
ま残っていた。

【００２２】凝集粒子の場合、実施例５に従って凝集粒
子を製造した後、生理食塩水で懸濁させた後、１２１℃
で３０分間高圧滅菌した。この懸濁液0.1 ｍｌ（0.5 ｍ
Ｃｉ）を上記のような方法で関節内に注射した後、体内
安定性を検査した結果、薬物溶液と同じく体内安定性が
非常に高く表われた。

【００２３】

【表４】

フロントページの続き (72)発明者 キム ジャエ−ロック 大韓民国，ソウル，スンドン−ク，ジャヤ ン−ドン，695−１，ハンヤン アパート ２−807

Claims (4)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 ¹⁵³ Ｓｍ，¹⁶⁵ Ｄｙ，¹⁶⁶ Ｈｏ，¹⁶⁹ Ｅ
   ｒの放射性核種をキトサンに標識させることによって放
   射性錯物が製造された内部放射線治療用放射性キトサン
   錯物。
2. 【請求項２】 第１項の放射性錯物から放射性凝集粒子
   が製造された内部放射線治療用放射性凝集粒子。
3. 【請求項３】 キトサン硝酸水溶液に溶かした後、ｐＨ
   3.0 になるように調節した後、原子炉で中性子を照射し
   て¹⁶⁶ Ｈｏ（ＮＯ₃ ）₃ で転換させた後、蒸留水に溶か
   した溶液をキトサン溶液に加えて良く混ぜた後、室温で
   維持することを特徴とする内部放射線治療用放射性キト
   サン錯物の製造方法。
4. 【請求項４】 キトサンを硝酸水溶液に溶かした後、ｐ
   Ｈ3.0 になるように調節した後、原子炉で中性子を照射
   して¹⁶⁶ Ｈｏ（ＮＯ₃ ）₃ に転換させた後、蒸留水に溶
   かした溶液をキトサン溶液に加えて良く混ぜた後、室温
   で維持して製造したキトサン錯物溶液を勢いよく攪拌し
   ながら２Ｎ ＮａＯＨ水溶液を微量ずつ徐々に加えて製
   造することを特徴とする内部放射線治療用放射性キトサ
   ン凝集粒子の製造方法。