ES2226191T3

ES2226191T3 - Copolimeros de poli (oxido de aquileno) estrictamente alternantes.

Info

Publication number: ES2226191T3
Application number: ES98957666T
Authority: ES
Inventors: Joachim B. Kohn; Durgadas Bolikal; Francesca D'acunzo
Original assignee: Rutgers State University of New Jersey
Current assignee: Rutgers State University of New Jersey
Priority date: 1997-11-07
Filing date: 1998-11-06
Publication date: 2005-03-16
Anticipated expiration: 2018-11-06
Also published as: DE69831973T2; US20080107709A1; ATE307110T1; EP1036057A4; JP5394830B2; EP1036057B1; US7056493B2; AU1386999A; JP2009203483A; CA2308721C; US20040191175A1; AU1519999A; US20040037778A1; JP4465105B2; CA2308520A1; EP1028991B1; US20040086462A1; EP1036057A1; EP1702914B1; CA2308721A1

Abstract

Un copolímero de poliéter, caracterizado por unidades repetidas monoméricas de poli(óxido de alquileno) y diol aromático estrictamente alternantes que presentan la estructura: **(Fórmula)** en la que R7 es etileno, m está entre 5 y 3.000; X2 es independientemente I o Br; Y2 está entre 0 y 2 inclusive, y R1 se selecciona del grupo constituido por grupos alquilo, arilo o alquilarilo con hasta 18 átomos de carbono y en el que la combinación de unidades repetidas es efectiva para proporcionar dicho poliéter con una proporción hidrófila/hidrófoba en la que tiene lugar el autoensamblado de micelas acuosas.

Description

Copolímeros de poli(óxido de alquileno) estrictamente alternantes.

Referencia cruzada a solicitud relacionada

Esta solicitud reivindica el beneficio prioritario de la solicitud de patente provisional serie nº 60/064.905 presentada el 7 de noviembre de 1997.

Campo técnico

La presente invención se refiere a copolímeros de poli(éter de óxido de alquileno) estrictamente alternantes que se autoensamblan en medios acuosos para formar micelas que son útiles para el suministro de fármacos hidrófobos.

Técnica anterior

Muchos fármacos importantes son hidrófobos, de forma particular los agentes anti-neoplásticos, tales como daunomicina y adriamicina. Hasta la fecha, el suministro de fármacos hidrófobos ha sido problemático. Los fármacos hidrófobos no son absorbidos de forma efectiva en el torrente sanguíneo por parte del estómago o del intestino delgado, haciendo que el suministro oral no sea práctico, cuando no imposible. En lugar de esto, los fármacos hidrófobos se suministran normalmente por vía parenteral, intravenosa o intramuscular.

Incluso cuando se suministran por uno de estos procedimientos el fármaco hidrófobo debe estar distribuido de forma uniforme en un medio biocompatible, típicamente acuoso. Esto requiere el uso de un agente tensioactivo. Los agentes tensioactivos son moléculas anfífilas que forman estructuras micelares que presentan partes interiores hidrófobas, en las que está incorporado el fármaco hidrófobo, y parte exterior hidrófila que mantiene una dispersión estable en medios acuosos.

La repulsión entre cargas similares mantiene las micelas dispersadas. La estabilidad de la dispersión depende, por tanto, de la concentración micelar. Cada agente tensioactivo presenta una concentración micelar mínima (MC), por debajo de la cual las micelas precipitan.

Muchos agentes tensioactivos son inadecuados para el suministro del fármaco hidrófobo debido a que la dilución que tiene lugar tras la inyección en el torrente sanguíneo provoca que la MC caiga por debajo de la concentración mínima. Otros muchos agentes tensioactivos son inadecuados debido a que producen efectos secundarios en el paciente. Muchas veces se provocan por parte del agente tensioactivo interferencias e interacciones producidas mediante la administración de dispersiones acuosas estabilizadas con agente tensioactivo de fármacos hidrófobos, más que por el fármaco mismo.

La biocompatibilidad es también esencial con el fin de evitar toxicidad, así como también para evitar el aclaramiento rápido de las micelas del torrente sanguíneo del paciente. La reducción de la velocidad de eliminación mediante la administración del fármaco en una forma más biocompatible también aumenta la eficiencia de la dosis, de modo que se puede reducir la cantidad de fármaco que se administra. Esto también reduce la presencia de efectos secundarios tóxicos.

El agente tensioactivo ideal es, por tanto, biocompatible y presenta una MC mínima por debajo de la concentración producida por la dilución tras inyección en el torrente sanguíneo del paciente. Una clase de agentes tensioactivos con MC mínimas bajas son los agentes tensioactivos poliméricos, o polijabones. Shin y col. J. Control Rel., 51, 1-11 (1998) describen un agente tensioactivo polimérico que es un copolímero de dibloque de metoxipolietilenglicol y \varepsilon-caprolactona. Este polímero, no obstante, no se autoensambla en micelas en solución acuosa, complicando la preparación de las dispersiones acuosas para el suministro del fármaco.

La patente de Estados Unidos nº 5.219.564 describe copolímeros de poliamida y polieteruretano de polietilenglicol y lisina que presentan cadenas pendientes a las cuales se pueden unir los fármacos de forma covalente para el suministro. Los polímeros descritos son altamente hidrófilos y no se ensamblan en estructuras micelares cuando está unida a ellas un fármaco hidrófilo.

La patente de Estados Unidos nº 5.658.995 describe copolímeros de bloque aleatorios de policarbonato basados en tirosina y poli(óxido de alquileno). Los copolímeros descritos se pueden usar como dispositivos médicos implantables e implantes para suministro de fármaco. Sin embargo, los copolímeros descritos no se autoensamblan para formar micelas.

Sigue habiendo una necesidad de agentes tensioactivos poliméricos biocompatibles con un mínimo suficientemente bajo de MC para resistir la dilución tras inyección en un paciente que también se autoensamblan en micelas en solución acuosa.

Resumen de la invención

Esta necesidad se cumple mediante la presente invención. Se ha descubierto ahora que poliéteres copolimerizados a partir de poli(óxidos de alquileno) y dioles aromáticos se autoensamblan para formar micelas en solución acuosa. La presente invención incorpora el descubrimiento de que el autoensamblado en micela acuosa está determinado por la proporción hidrófilo/hidrófobo del poliéter. Tanto los poli(óxidos de alquileno) como los dioles aromáticos se pueden seleccionar para obtener un poliéter capaz de llevar a cabo un anti-ensamblaje en micela acuosa.

Por tanto, de acuerdo con un aspecto de la presente invención, se proporciona un poliéter que comprende poli(óxido de alquileno) estrictamente alternante y unidades repetidas monoméricas de diol aromático en las que la combinación de unidades repetidas es efectiva para proporcionar al polímero una proporción hidrófilo/hidrófobo a la que tendrá lugar el autoensamblado de micela en solución acuosa. Se definen los dioles aromáticos como aquellos que incluyen difenoles.

Los poliéteres de la presente invención poseen amplia utilidad, más allá de los usos médicos o farmacéuticos. De acuerdo con esto, no es esencial que el poliéter sea no tóxico o biocompatible. Sin embargo, se prefieren polímeros biocompatibles para usos médicos.

En los poliéteres de acuerdo con la presente invención (reivindicaciones 1, 2) el poli(óxido de alquileno) y el diol aromático forman un segmento de repetición que presenta la estructura de Fórmula I,

1

en la que R_{1} se selecciona entre alquilo, arilo y de forma opcional (reivindicación 1) grupos alquilarilo que contienen hasta 18 átomos de carbono; R_{7} se selecciona entre grupos alquileno que contienen de 1 a 4 átomos de carbono (reivindicación 2) o es etileno (reivindicación 1) está entre 5 y aproximadamente 3.000; X_{2} es independientemente un átomo de yodo o bromo; e Y2 está entre 0 y 2, inclusive. Preferiblemente, R_{1} contiene como parte de su estructura un grupo ácido carboxílico pendiente o un éster o amida del mismo, en donde el éster o amida se selecciona entre grupos alquilo o alquilarilo lineales y ramificados que contienen hasta 18 átomos de carbono, además del resto de estructura R y derivados de compuestos biológica y farmacéuticamente activos. El grupo de ácido carboxílico pendiente permite la sustitución de unidades repetidas de monómero con restos hidrófilos o hidrófobos para atenuar el carácter hidrófilo/hidrófobo del poliéter. La cadena lateral también permite la unión covalente al polímero del fármaco que se ha de suministrar, si se desea. Debido a la naturaleza hidrófoba del diol aromático, las reacciones de conjugación con fármacos hidrófobos no se ven desfavorecidas. R puede contener también átomos distintos al carbono, tales como yodo, bromo, nitrógeno y oxígeno.

La Fórmula I es preferiblemente una estructura relacionada con derivados de tirosina unidos por medio de una unión amida a un \alpha, \beta o \gamma-hidroxiácido o derivado del mismo, que presenta la estructura de Fórmula II:

(II)---

\melm{\delm{\para}{R _{6} }}{C}{\uelm{\para}{R _{5} }}

--- R_{15} ---

\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}

--- NH ---

\delm{C}{\delm{\para}{Z}}

H --- R_{0} ---

en la que R_{5} y R_{6} se seleccionan cada uno independientemente entre H, Br, I y grupos alquilo lineales y ramificados que presentan hasta 18 átomos de carbono; R_{0} es (-CH_{2}-)_{d}, -CH=CH- o (-CHJ_{1}-CHJ_{2}-), R_{15} son (-CH_{2}-)_{c}, -CH=CH- o (-CHJ_{1}-CHJ_{2}-), en los que J_{1} y J_{2} se seleccionan independientemente entre Br y I; c y d están entre 0 y 8 inclusive, y Z es H, un grupo ácido carboxílico libre, o un éster o amida del mismo. Z es preferiblemente un grupo pendiente que presenta una estructura de acuerdo con la fórmula III:

(III)---

\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}

--- O --- L

en la que L se selecciona entre hidrógeno y grupos alquilo y alquilarilo lineales y ramificados que contienen hasta 18 átomos de carbono y derivados de compuestos biológica y farmacéuticamente activos.

Z puede ser un grupo pendiente que presenta una estructura de acuerdo con la fórmula IIIa:

(IIIa)---

\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}

--- M

en la que M se selecciona entre -OH, -NH-NH_{2}, -O-R_{8}-NH_{2}, -O-R_{8}-OH, -NH-R_{8}-NH_{2}, -NH-R_{8}-OH,

--- NH --- R_{8} ---

\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}

--- OH, --- O --- R_{8}-

\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}

--- OH

un grupo protector del término C y un derivado de un compuesto biológica o farmacéuticamente activo unido de forma covalente al grupo funcional pendiente por medio de un enlace amida en el caso de que cuando en el compuesto biológica o farmacéuticamente activo no derivatizado está presente una amina primaria o secundaria en la posición del enlace amida en los derivados, o un enlace éster en el caso de que cuando en el compuesto biológica o farmacéuticamente activo no derivatizado está presente un hidroxilo o tiol en la posición del enlace éster en el derivado Z pueda ser también un grupo pendiente que presenta una estructura representada por la Fórmula IIIb:

(IIIb)---

\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}

--- R_{3} --- M

en la que M es un derivado de un compuesto biológica o farmacéuticamente activo unido de forma covalente al grupo funcional pendiente por medio de R_{3}, en donde R_{3} es una unión seleccionada entre -NH-NH- en el caso que cuando en el compuesto biológica o farmacéuticamente activo no derivatizado está presente un aldehído o cetona en la posición unida al grupo funcional pendiente por medio de R_{3}, y -NH-NH-, -NH-R_{8}-NH, -O-R_{8}-NH, -O-R_{8}-O- o -NH-R_{8}-O en el caso que cuando en el compuesto biológica o farmacéuticamente activo no derivatizado está presente un ácido carboxílico en la posición unida al grupo funcional pendiente por medio de X, y

--- O --- R_{8} ---

\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}

---

\hskip0.2cm

o

\hskip0.2cm

--- NH --- R_{8} ---

\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}

---

en el caso en el que en el compuesto biológica o farmacéuticamente activo no derivatizado está presente una amina primaria o secundaria o hidroxilo primario en la posición unida al grupo funcional pendiente por medio de X.

R_{8} se selecciona entre grupos alquilo que contienen de 2 a 6 átomos de carbono, grupos aromáticos, \alpha-, \beta-, \gamma- y \omega-aminoácidos y secuencias peptídicas.

En otras realizaciones preferidas de la presente invención, R_{1} se selecciona de modo que el poliéter es un copolímero de un poli(óxido de alquileno) y un difenol. Para los polímeros que presentan la estructura de Fórmula I derivada de difenoles, R_{1} presenta la estructura de Fórmula IV:

2

en la que X_{1} es I o Br, Y_{1} está entre 0 y 2 inclusive, y R_{9} se selecciona entre grupos alquilo, arilo o alquilarilo que contienen hasta 18 átomos de carbono. Preferiblemente, R_{9} contiene como parte de su estructura un grupo ácido carboxílico libre pendiente o un éster o amida del mismo, en el que el éster o la amida se selecciona entre grupos alquilo y alquilarilo lineales y ramificados que contienen hasta 18 átomos de carbono además del resto de la estructura de R_{9} y derivados de compuestos biológica y farmacéuticamente activos. R_{9} puede también contener átomos distintos al carbono tales como I, Br, N y O.

En particular, R_{9} puede presentar una estructura relacionada con derivados del aminoácido tirosina natural, ácido cinámico o ácido 3-(4-hidroxifenil) propiónico, en estos casos, R_{9} adopta la estructura específica mostrada en la Fórmula V:

(II)R_{4} ---

\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}

--- NH ---

\delm{C}{\delm{\para}{Z}}

H --- R_{0}

R_{0} y Z son los mismos que se describieron anteriormente respecto de Fórmula II. R_{4} se selecciona entre -CH=CH-, (-CHJ_{1}-CHJ_{2}-) y (-CH_{2}-)_{a} en la que a está entre 0 y 8 inclusive, y J_{1} y J_{2} se seleccionan independientemente entre Br y I.

Los poliéteres de la presente invención incluyen polímeros que cubren la necesidad de agentes tensioactivos poliméricos biocompatibles para el suministro del fármaco hidrófobo que se autoensamblan para formar micelas en medio acuoso. Los poliéteres también presentan ventajas sobre los otros tipos de polímeros biocompatibles por otras razones. Los segmentos de poli(óxido de alquileno) estrictamente alternantes dentro del polímero distribuyen las regiones hidrófilas e hidrófobas del polímero del poliéter de forma uniforme a lo largo de la cadena polimérica. Además, la activación del poli(óxido de alquileno) para este tipo de polimerización es relativamente fácil, de modo que la producción a gran escala es simple y de bajo coste.

Los segmentos de poli(óxido de alquileno) estrictamente alternantes disminuyen la adhesión de superficie de los poliéteres de la presente invención. Los recubrimientos de los poliéteres de acuerdo con la presente invención son resistentes a la adhesión celular y son útiles como recubrimientos no trombogénicos sobre las superficies en contacto con la sangre. En esto el poliéter también resiste la adhesión bacteriana, y también en otras aplicaciones médicas. La presente invención incluye por tanto dispositivos de contacto con la sangre e implantes médicos que presentan superficies recubiertas con los poliéteres de la presente invención. Las superficies son preferiblemente superficies poliméricas. Los procedimientos de acuerdo con la presente invención incluyen implantar en el cuerpo de un paciente un dispositivo de contacto con la sangre o implante médico que presenta una superficie recubierta con un poliéter de la presente invención.

Los dispositivos médicos de contacto con la sangre o implantables formados a partir de los poliéteres de la presente invención se incluyen también dentro del alcance de la presente invención. Los poliésteres que contienen yodo o bromo son radiológicamente opacos y útiles en aplicaciones de implante médico en los que se desea esta propiedad.

Los poliéteres de la presente invención son también adecuados para aplicaciones en las que se desea el suministro localizado de fármaco. La presente invención también incluye, por tanto, compuestos biológica o farmacéuticamente activos mezclados físicamente, incrustados o dispersados en la matriz polimérica. Otro aspecto de esta realización de la presente invención proporciona un procedimiento para el suministro del fármaco específico localmente o sistémico mediante el suministro al cuerpo de un paciente en necesidad del mismo de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto biológica o farmacéuticamente activo en combinación con un poliéter de la presente invención. Además de formas de dosificación implantables de los poliéteres en los que un compuesto biológica o farmacéuticamente activo se mezcla físicamente, se incrusta o se dispersa, los procedimientos y formas de dosificación de acuerdo con este aspecto de la presente invención también incluyen dispersiones acuosas de compuestos biológica o farmacéuticamente activos hidrófobos dentro de micelas de poliéteres de la presente invención, las cuales se administran por vía parenteral, intravenosa o intramuscular.

Otros fenómenos importantes no relacionados con el autoensamblaje de micela acuosa que se observaba para los poliéteres de la presente invención es la transición de fase inversa dependiente de la temperatura del gel polimérico o de la solución polimérica en disolventes acuosos. Se han observado transiciones inversas de temperatura para distintos sistemas poliméricos naturales y sintéticos, tales como proteínas y polímeros basados en proteína, como describió Urry, Tissue Engineering Current Perspectives (Boston Berkhauser, Nueva York), 199-206, copolímeros derivados de poli(ácido acrílico) como describió Annaka y col., Nature, 355, 430-32 (1992); Tanaka y col., Phys. Rev. Lett., 45(20), 1636-39, (1980) y Hirokawa y col., J. Chem. Phys., 81 (12), 6379-80 (1984), y copolímeros de poli(etilenglicol) -poli(propilenglicol) como describieron Armstrong y col., Macrmol. Reports, A31 (suplementos 6 y 7), 1299-306 (1994). Se sabe que geles poliméricos y soluciones de estos polímeros sufren cambio de volumen continuo o discontinuo tras cambios de temperatura, composición del disolvente, pH o composición iónica. Las fuerzas conductoras para el cambio de fase pueden ser interacciones electrostáticas de atracción o repulsión, enlace de hidrógeno o efectos hidrófobos.

Para los polímeros sintéticos no iónicos tales como materiales bioelásticos basados en proteína, los copolímeros de poli(N-isopropilacrilamida) y poli(etilenglicol)-poli(propilenglicol), así como también los copolímeros de poliéter de la presente invención, la fuerza conductora de la transición de fase es la combinación del enlace de hidrógeno y del efecto hidrófobo. Cuando la temperatura aumenta, los geles de estos polímeros sufren una transición de fase desde un estado hinchado a un estado colapsado, mientras que las soluciones de polímero precipitan a cierta temperatura o dentro de ciertos intervalos de temperatura. Estos polímeros, incluyendo los copolímeros de poliéter de la presente invención, y de forma especial aquellos que sufren una transición de fase a aproximadamente 30º-40ºC con calentamiento se pueden usar como biomateriales para el suministro de fármaco y materiales para implante clínico. Aplicaciones específicas incluyen películas y láminas para la prevención de la adhesión y reconstrucción de
tejido.

Por tanto, los dispositivos médicos implantables que contienen los copolímeros de poliéter de la presente invención, incluyen el copolímero en forma de una lámina o un recubrimiento aplicado al tejido dañado expuesto para uso como una barrera para evitar las adhesiones quirúrgicas como describieron Urry y col., Mat. Res. Ssc. Symp Proc., 292, 253-64 (1994). Así pues, la presente invención también proporciona un procedimiento para evitar la formación de adhesiones entre tejidos dañados mediante la inserción como una barrera entre los tejidos dañados de una lámina o un recubrimiento del copolímero de poliéter de la presente invención.

Las proporciones hidrófilo/hidrófobo de los poliéteres de la presente invención se pueden atenuar para variar la capacidad de los recubrimientos de poliéter para modificar el comportamiento celular. Además de los poliéteres que inhiben la adhesión, migración y proliferación celular para formar recubrimientos anti-bacterianos y no trombogénicos, la proporción hidrófilo/hidrófobo del polímero se puede ajustar para proporcionar poliéteres que forman recubrimientos que promueven la adhesión, migración y proliferación celular. Por tanto, de acuerdo con aún otro aspecto de la presente invención, se proporciona un procedimiento para la regulación de la adhesión, migración y proliferación celular mediante el contacto de células vivas, tejidos o fluidos biológicos que contienen células vivas con los poliéteres de la presente invención.

Se puede obtener fácilmente una apreciación más completa de la invención y de muchas otras ventajas pretendidas mediante referencia a la siguiente descripción detallada de la realización preferida y reivindicaciones, que describen los principios de la invención y los mejores modos que se contemplan para llevarla a cabo.

Mejores modos para realizar la invención

Los poliéteres de acuerdo con la presente invención se preparan mediante la reacción de poli(óxidos de alquileno) activados con dioles aromáticos. El poli(óxido de alquileno) preferido es el poli(óxido de etileno) (PEG). Los poliéteres se preparan mediante un procedimiento de polimerización en solución. El poli(óxido de alquileno) activado presenta preferiblemente la estructura de Fórmula VI:

(VI)X - R_{7}(- 0 - R_{7} -)_{m}X

en la que R_{7} y m son los mismos que se describieron anteriormente respecto a Fórmula I y X es un grupo de activación capaz de ser desplazado por un fenolato o un anión hidroxilo. R_{7} es preferiblemente un grupo etileno y X se selecciona preferiblemente entre grupos tosilo, mesilo, yodo, bromo y cloro.

Los poli(óxidos de alquileno) activados y su preparación son bien conocidos por los especialistas en la técnica. La forma activada preferida del poli(óxido de alquileno) es el dicloruro, en el que X=Cl.

El diol aromático presenta preferiblemente la estructura de Fórmula Ia:

3

en la que R_{1}, X_{2} e Y_{2} son los mismos que se describieron anteriormente respecto a Fórmula I. Un diol aromático particularmente preferido presenta la estructura de Fórmula IIa:

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en la que R_{0}, R_{5}, R_{6}, R_{15}, X_{2}, Y_{2} y Z son los mismos que se describieron anteriormente respecto a Fórmula II, con la condición de que Z no sea hidrógeno. Entre los dioles aromáticos preferidos de Fórmula IIa se encuentran compuestos en los que de Y_{2} son 0 y R_{5} y R_{6} se seleccionan independientemente entre hidrógeno y metilo, Z presenta preferiblemente una estructura de acuerdo con la fórmula III en la que L es un grupo etilo, butilo, hexilo, octilo o bencilo. L es más preferiblemente un grupo etilo. Cuando R_{5} y R_{6} son hidrógeno y R_{15} es (-CH_{2}-)_{c}, en la que c es 0, el diol aromático se deriva del ácido glicólico. Cuando R_{5} es hidrógeno y R_{6} es metilo, y R_{15} es de nuevo (-CH_{2}-) c, en la que c es 0, el diol aromático se deriva del ácido láctico. Se prefieren de forma particular los dioles aromáticos derivados del ácido glicólico o láctico. Los dioles aromáticos que presentan la estructura de Fórmula II se preparan mediante acoplamiento de un \alpha-, \beta- o \gamma-hidroxiácido con un compuesto fenólico de acuerdo con el procedimiento descrito en la solicitud internacional nº WO 98/36013, cuya descripción se incorpora al presente documento como referencia. Dioles aromáticos preferidos también incluyen compuestos de difenol que presentan la estructura de Fórmula IVa

5

en la que R_{9}, X_{1}, X_{2}, Y_{1} e Y_{2} son lo mismos que se describieron anteriormente respecto a las fórmulas 1 y III.

R_{9} presenta preferiblemente la estructura de Fórmula V. Más preferiblemente, R_{9} presenta la estructura de Fórmula V en la que R_{4} es (-CH_{2}-)_{3}, a y b son independientemente 1 ó 2, y R_{2} es un grupo etilo, butilo, hexilo, octilo o bencilo. Lo más preferiblemente b es 2, d es 1 y R_{2} es un grupo etilo.

Se describen procedimientos para la preparación de monómeros de difenol de Fórmula VIa en la que R_{9} presenta la estructura de Fórmula V en las patentes de Estados Unidos cedidas legalmente números 5.587.507 y 5.670.602. Los difenoles preferidos son ésteres de desaminotirosil-tirosina, siendo preferidos los ésteres de etilo, butilo, hexilo, octilo y bencilo. Para los fines de la presente invención el éster etílico de desaminotirosil-tirosina se designa como DTE, el éster bencílico de desaminotirosil-tirosina se designa como DTBn y así análogamente. El ácido carboxílico libre de desaminotirosil-tirosina no éster se designa como DT.

Los dioles aromáticos sustituidos con Br y I de la presente invención se preparan mediante técnicas de yodación y bromación bien conocidas que se pueden usar fácilmente por parte de los especialistas en la técnica sin experimentación excesiva para preparar los compuestos monoméricos representados por las fórmulas IIa y IVa. Los fenoles sustituidos a partir de los que se preparan los dioles aromáticos de la presente invención sufren halogenación dirigida a la posición orto. Por esta razón, no se preparan fácilmente los dioles yodados y bromados en la posición meta. En consecuencia no se han descrito los compuestos triyodo- y tribromofenólicos. Se pretende que tales compuestos estén incluidos dentro del alcance de la presente invención, debiéndose descubrir un procedimiento conveniente para su síntesis.

Los difenoles sustituidos con I y Br se pueden preparar, por ejemplo, mediante acoplamiento conjunto de dos compuestos fenólicos en los que cualquiera o ambos anillos fenólicos están sustituidos con I o Br. Para los compuestos difenólicos en los que R_{9} de Fórmula IVa presenta la estructura de Fórmula V, los ésteres de desaminotirosil-tirosina se pueden preparar mediante procedimientos descritos en las patentes de Estados Unidos anteriormente mencionadas números 5.587.507 y 5.670.602 usando ésteres alquílicos de desaminotirosina y tirosina en los que cualquiera o ambos de los compuestos están sustituidos con Br o I. En una realización particularmente preferida la desaminotirosina se monoyodina en la posición orto en el anillo fenólico y subsiguientemente se acopla con un éster alquílico de tirosina para obtener un monómero de difenol sustituido con yodo.

Los dioles aromáticos sustituidos con I y Br que presentan la estructura de Fórmula IIa se preparan mediante acoplamiento de un \alpha-, \beta- o \gamma-hidroxiácido con un compuesto fenólico en el que cualquiera o ambos del hidroxiácido y el difenol están sustituidos con I o Br. Por ejemplo, un éster alquílico de tirosina se puede monoyodar en la posición orto en el anillo fenólico y a continuación acoplarse con un \alpha-, \beta- o \gamma-hidroxiácido de acuerdo con el procedimiento descrito en la solicitud internacional anteriormente mencionada número WO 98/36013.

El diol aromático y el poli(óxido de alquileno) activado se hacen reaccionar en presencia de un reactivo seleccionado entre hidróxidos de metal, hidruros de metal y alquilóxidos de metal. El reactivo es preferiblemente un hidróxido o alcóxido de metal alcalino, tal como hidróxido de sodio.

De forma deseable, el recipiente de reacción se debería purgar y lavar con un gas inerte tal como nitrógeno seco o argón, para eliminar la humedad. Esencialmente se deberían usar cantidades equimolares del diol aromático y del poli(óxido de alquileno) activado. El tiempo de reacción se puede acortar mediante el aumento de la concentración de reactivo.

La temperatura de reacción debería ser mayor que el punto de congelación de la solución y no debería superar el intervalo de estabilidad térmica del poliéter resultante. La reacción se realiza típicamente a cabo a la temperatura de reflujo del disolvente de reacción. Mediante el aumento de la temperatura de reacción se acorta el tiempo de reacción. A la temperatura de reflujo, la reacción progresa típicamente hasta completarse sustancialmente en 24-48 horas. De forma deseable, el polímero producto se recupera pronto tras completarse la reacción mediante la evaporación del disolvente de reacción, seguido de lavado repetido y recuperación mediante evaporación con exceso de cloruro de metileno.

Los poliéteres de acuerdo con la presente invención presentan pesos moleculares ponderados entre aproximadamente 20.000 y 400.000 daltones, y presentan preferiblemente un peso molecular ponderado de aproximadamente 100.000 daltones. Los pesos moleculares medios numéricos de los poliéteres están preferiblemente por encima de los 50.000 daltones. Las determinaciones del peso molecular se miden mediante GPC (cromatografía de permeación en gel) respecto a patrones de PEG sin más corrección. Los poliéteres de la presente invención que presentan la estructura I, en la que R contiene como parte de su estructura un grupo ácido carboxílico libre pendiente, se polimerizan a partir de dioles aromáticos que presentan la estructura de Fórmula la en la que R_{1} presenta un grupo ácido carboxílico protegido con éster para evitar la reacción cruzada con el poli(óxido de alquileno) activado. Debido a que la unión del poliéter resultante es hidrolíticamente estable, el grupo protector de éster se puede eliminar mediante contacto del poliéter con un medio alcalino para producir un poliéter con polímero unido a grupos ácido carboxílico libres.

Por lo tanto, los grupos ácido carboxílico libres pueden derivatizarse además para proporcionar el poliéter con propiedades deseables. Debido a la unión de poliéter hidrolíticamente estable, los poliéteres de la presente invención se pueden usar en una amplia variedad de reacciones de derivatización, proporcionando a los polímeros con gran versatilidad.

Por ejemplo, los poliéteres de la presente invención que presentan grupos ácido carboxílico libres se pueden derivatizar en los grupos ácido carboxílico con restos que ajustan la proporción hidrófilo/hidrófobo del poliéter para mejorar la autoformación y estabilidad de la micela acuosa. Por ejemplo, la hidrofobicidad de los poliéteres puede aumentarse con la adhesión de los restos hidrófobos tales como el colesterol, estearilamina y similares. Igualmente, se puede obtener un polímero más hidrófilo sin grupos ácido carboxílico libres pendientes mediante adhesión de restos hidrófilos a los grupos ácido carboxílico libres, tales como la etanolamina. Un especialista en la técnica, tras la lectura del contenido de la memoria descriptiva, sería capaz de ajustar las propiedades hidrófilas o hidrófobas de un poliéter de la presente invención dentro de este intervalo sin excesiva experimentación.

El enlace covalente, mediante el que los restos hidrófilos o hidrófobos están unidos, es un enlace amida cuando en el resto no derivatizado está presente una amina primaria o secundaria en la posición del enlace amida en el resto unido de forma covalente. El enlace covalente tiene lugar mediante un enlace éster cuando en el resto no derivatizado está presente un hidroxilo primario en la posición del enlace éster en el resto unido de forma covalente. Los restos pueden estar derivatizados también en un grupo cetona, aldehído o ácido carboxílico con un grupo de unión que está enlazado covalentemente con el ácido carboxílico libre pendiente por medio de un enlace amida o éter. Las uniones definidas por X en la Fórmula IIIa se pueden usar para unir covalentemente restos que presentan un grupo cetona, aldehído o ácido carboxílico al grupo ácido carboxílico libre pendiente del poliéter mediante un enlace amida o éster.

Los procedimientos químicos detallados para la unión de distintos restos a los grupos ácidos carboxílicos libres unidos al polímero se han descrito en la bibliografía. Véanse, por ejemplo, las patentes de Estados Unidos números 5.219.564 y 5.660.822; Nathan y col., Bio. Cong. Chem., 4, 54-62 (1993) y Nathan, Macromolecules, 25, 4476 (1992). Las descripciones de ambas patentes y ambos artículos de revista se incorporan a esta invención como referencia. Estas publicaciones describen procedimientos mediante los cuales se hacen reaccionar poliéteres que presentan grupos ácido carboxílico libres pendientes con restos que presentan grupos funcionales reactivos, o que se derivatizan para contener grupos funcionales activos, para formar un conjugado polimérico.

Se puede revertir también el orden de reacción. El resto se puede unir primero a un diol aromático que presente un grupo ácido carboxílico libre pendiente, el cual se polimeriza luego con un poli(óxido de alquileno) activado para formar un poliéter en el que el 100% de los grupos ácido carboxílico libres pendientes presentan restos unidos al mismo.

Las dispersiones acuosas se forman mediante mezcla de las cantidades apropiadas de polímero, fármaco y agua a una temperatura a la que los componentes individuales son estables. Se pueden incluir también otros vehículos farmacéuticamente aceptables. Los vehículos farmacéuticos aceptables para uso terapéutico son bien conocidos en el campo farmacéutico y se describen, por ejemplo, en Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., (editorial A.R. Gennaro 1985).

Tales materiales son no tóxicos para los receptores a las dosificaciones y concentraciones usadas, e incluyen diluyentes, solubilizantes, lubricantes, agentes de suspensión, materiales de encapsulamiento, potenciadores de la penetración, disolventes, emolientes, espesantes, dispersantes, tampones tales como fosfato, citrato, acetato y otras sales de ácido orgánico, antioxidantes, tales como ácido ascórbico, conservantes, péptidos de peso molecular bajo (menos de aproximadamente 10 residuos) tales como poliarginina, proteínas tales como albúmina del suero, gelatina o inmunoglobulinas, otros polímeros hidrófilos, tales como poli(vinilpirrolídinona), aminoácidos tales como glicina, ácido glutámico, ácido aspártico, o arginina, monosacáridos, disacáridos y otros carbohidratos, incluyendo celulosa o sus derivados, glucosa, manosa o dextrinas, agentes quelantes, tales como EDTA, alcoholes del azúcar, tales como manitol o sorbitol, contraiones, tales como sodio y/o agentes tensioactivos no iónicos, tales como tween, plurónicos o
PEG.

Las formulaciones de dosificación de las dispersiones acuosas deben ser estériles para la administración terapéutica. La esterilidad se consigue fácilmente mediante filtración a través de membranas estériles o mediante otros procedimientos convencionales. El pH de las dispersiones de esta invención estará típicamente entre 3 y 11, y más preferiblemente de 5 a 9.

Ejemplos de fármacos hidrófobos que se dispersan fácilmente en medio acuoso mediante los poliéteres de la presente invención incluyen adriamicina, daunomicina, ibuprofeno, esteroides y similares.

Los poliéteres de la presente invención que presentan grupos ácido carboxílico libres pendientes también se pueden derivatizar en los grupos ácido carboxílico mediante unión covalente de un compuesto biológica o farmacéuticamente activo. El enlace covalente tiene lugar igualmente por medio de un enlace amida cuando en el compuesto biológica o farmacéuticamente activo no derivatizado está presente una amina primaria o secundaria en la posición del enlace amida en el derivado. El enlace covalente tiene lugar igualmente por medio de un enlace éster cuando en el compuesto biológica o farmacéuticamente activo no derivatizado está presente un hidroxilo primario en la posición del enlace éster en el derivado. Los compuestos biológica o farmacéuticamente activos también se pueden derivatizar en un grupo cetona, aldehído o ácido carboxílico con un resto de unión tal como el resto de unión R_{3} de Fórmula IIIa, el cual está unido de forma covalente al grupo ácido carboxílico del poliéter por medio de un enlace amida o éster. Los procedimientos de unión química descritos por las patentes de Estados Unidos anteriormente mencionadas de números 5.219.564 y 5.660.822, Nathan y col., Bio. Cong. Chem., 4, 54-62 (1993) y Nathan, Macromolecules, 25, 4476 (1992) son aplicables también aquí. Y de nuevo, el compuesto biológica o farmacéuticamente activo se puede unir primero al grupo ácido carboxílico pendiente del diol aromático y luego polimerizar con el poli(óxido de alquileno) activado para formar un poliéter en el que el 100% de los grupos ácido carboxílico libres pendientes presentan un compuesto biológica o farmacéuticamente activo y unido covalentemente a éste.

Cuando un polímero que presenta grupos ácido carboxílico libres pendientes se polimeriza en primer lugar y luego se hace reaccionar con un compuesto biológica o farmacéuticamente activo o derivado del mismo para formar un conjugado de polímero, no todos los grupos ácido carboxílico libres pendientes tendrán un compuesto biológica o farmacéuticamente activo unido covalentemente a éste, pero se obtendrá un conjugado en el que los compuestos biológica o farmacéuticamente activos se unen a al menos aproximadamente al 25% de los grupos ácido carboxílico libres pendientes.

Las composiciones fármaco-polímero de la presente invención, independientemente de si están en forma de dispersiones de agente tensioactivo polimérico acuosas de fármacos hidrófobos, conjugados de polímero-fármaco o mezclas físicas de polímero y fármaco, son adecuadas para las aplicaciones en las que se desea suministro localizado de fármaco, así como también en situaciones en las que se desea un suministro sistémico. Las dispersiones acuosas se pueden administrar por vía parenteral, intramuscular o intravenosa a un paciente en necesidad de las mismas, y los conjugados de polímero-fármaco y mezclas físicas se pueden implantar en el cuerpo de un paciente en necesidad de los mismos, mediante procedimientos que son esencialmente convencionales y bien conocidos por aquellos especialistas en la técnica.

Ejemplos de compuestos biológica o farmacéuticamente activos que se pueden unir de forma covalente a los poliéteres de la presente invención incluyen acíclovir, cafradina, malfaleno, procaína, efedrina, adriamicina, daunomicina, plumbagina, atropina, quinina, diogoxina, quinidina, péptidos biológicamente activos, clorina e_{6}, cefradina, cefalotina, prolina y análogos de prolina tales como cis-hidroxi-L-prolina, malfaleno, penicilina V, aspirina, ácido nicotínico, ácido quemodeoxicólico, clorambucilo y similares. Los compuestos biológicamente activos, para los fines de la presente invención, se definen adicionalmente como que incluyen mediadores de adhesión celular, ligandos biológicamente activos, y similares. Se usan conjugados hidrolíticamente estables cuando el compuesto biológico o farmacéutico es activo en forma conjugada. Los conjugados hidrolizables se usan cuando el compuesto biológico o farmacéutico es inactivo en forma conjugada. Las propiedades del poli(óxido de alquileno) dominan el poliéter y conjugado del mismo.

Los conjugados de poliéteres de la presente invención con prolina y análogos de prolina tales como cis-hidroxi-L-prolina se pueden usar en los procedimientos de tratamiento descritos en la patente de Estados Unidos número 5.660.822. La descripción de esta patente se incorpora a esta invención como referencia.

Los compuestos de suministro de fármaco también se pueden formar mediante mezcla física del compuesto biológico o farmacéuticamente activo que se va a suministrar con los poliéteres de la presente invención usando técnicas convencionales bien conocidas por los especialistas en la técnica. Para esta realización de suministro de fármaco no es esencial que el poliéter presente grupos ácido carboxílico libres pendientes.

Los componentes del fármaco que se van a incorporar en los conjugados polímero-fármaco y mezclas físicas de esta invención se pueden proporcionar en un vehículo fisiológicamente aceptable, estabilizador excipiente etc, y se pueden proporcionar en formulaciones de suministro sostenido o suministro temporizado suplementales a la formación polimérica preparada en esta invención. Los vehículos y diluyentes enumerados anteriormente para dispersiones acuosas son también adecuados para uso con los conjugados de polímero-fármaco y mezclas físicas.

Las formulaciones de dosificación de los conjugados polímero-fármaco y mezclas físicas de esta invención que se van a usar para la administración terapéutica deben ser también estériles. La esterilidad puede conseguirse fácilmente mediante procedimientos convencionales tales como irradiación o tratamiento con gases o calor. Los componentes líquidos se pueden esterilizar mediante filtración a través de membranas estériles.

A los sujetos en necesidad de tratamiento, típicamente mamíferos, usando las combinaciones de polímero-fármaco de esta invención, se pueden administrar dosificaciones de fármaco que proporcionarán eficacia óptima. La dosis y procedimiento de administración variará de sujeto a sujeto y será dependiente de factores tales como el tipo de mamífero a tratar, de su sexo, peso, dieta, medicación concurrente, estado clínico general, de los compuestos particulares usados, del uso específico para el cual se usan estos compuestos, y de otros factores que los especialistas en las técnicas médicas reconocerán. Las combinaciones de polímero-fármaco de esta invención se pueden preparar para almacenamiento bajo condiciones adecuadas para la conservación de la actividad del fármaco, así como también para el mantenimiento de la integridad de los polímeros, y son adecuadas típicamente para almacenamiento a temperatura ambiente o refrigerada.

Las combinaciones de polímero-fármaco se pueden administrar también por vía subcutánea, colon, rectal o nasal usando una variedad de formas de dosificación tales como supositorios, agregados o pequeños cilindros implantados, aerosoles, formulaciones para dosificación por vía oral y formulaciones tópicas tales como ungüentos, gotas, comprimidos, cápsulas, líquidos y soluciones orales, soluciones y suspensiones parenterales, polvos orales, soluciones tópicas, suspensiones, emulsiones, cremas, lociones, líquidos transdérmicos y similares. Las preparaciones en aerosol son típicamente adecuadas para inhalación nasal u oral, y pueden estar en forma de polvo o solución, en combinación con un gas comprimido, típicamente aire comprimido. De forma adicional, se pueden usar aerosoles por vía tópica. En general, las preparaciones tópicas se pueden formular para permitir aplicar la dosificación apropiada a la zona afectada una vez al día, y hasta tres a cuatro veces al día, como sea apropiado.

Dependiendo del compuesto particular seleccionado, el suministro transdérmico puede ser una opción, proporcionando un suministro relativamente estacionario del fármaco, lo cual se prefiere en algunas circunstancias. El suministro transdérmico incluye típicamente el uso de un compuesto en solución, con un vehículo alcohólico, opcionalmente un potenciador de la penetración, tal como un agente tensioactivo, y otros ingredientes opcionales. Los sistemas de suministro transdérmico de tipo matriz y depósito son ejemplos de sistemas transdérmicos adecuados. El suministro transdérmico difiere del tratamiento tópico convencional en que la forma de dosificación suministra una dosis sistémica del fármaco al paciente.

Las formulaciones de polímero-fármaco de esta invención se pueden administrar también en la forma de sistemas de suministro por liposoma, tales como pequeñas vesículas unilamelares, grandes vesículas unilamelares y vesículas multilamelares. Se pueden usar liposomas en cualquiera de las rutas apropiadas de administración descritas en esta invención. Por ejemplo, se pueden formular liposomas que se pueden administrar por vía oral, parenteral, transdérmica o mediante inhalación. La toxicidad del fármaco se podría reducir así mediante suministro selectivo del fármaco en el lugar afectado. Por ejemplo, si el fármaco está encapsulado en liposoma, y se inyectan por vía intravenosa, los liposomas usados son recogidos por las células vasculares y se podrían suministrar localmente altas concentraciones del fármaco en el tiempo dentro de la pared del vaso sanguíneo, dando como resultado la acción del fármaco mejorada. Los fármacos encapsulados en liposoma se administran preferiblemente por vía parenteral y, de forma particular, mediante inyección intravenosa.

Los liposomas se pueden dirigir a un lugar determinado para el suministro del fármaco. Esto evitaría dosificaciones excesivas que son frecuentemente necesarias para proporcionar una dosificación terapéuticamente útil de un fármaco en el lugar de actividad, y en consecuencia, la toxicidad y efectos secundarios asociados con dosificaciones superiores.

Los fármacos incorporados en los polímeros de esta invención pueden incorporar de forma deseable además agentes para facilitar su suministro sistemático al objetivo del fármaco deseado, en tanto que el agente de suministro cumpla los mismos criterios de elección que los fármacos anteriormente descritos. Los fármacos activos que se van a suministrar se pueden incorporar de esta forma con anticuerpos, fragmentos de anticuerpos, factores de crecimiento, hormonas u otros restos objetivo, a los cuales se acoplan las moléculas de fármaco. Las combinaciones de polímero-fármaco de esta invención se pueden formar en partículas conformadas, tales como válvulas, endoprótesis, entubamientos, prótesis y similares.

Las dosificaciones terapéuticas se pueden determinar mediante procedimientos in vitro o in vivo. Para cada compuesto particular de la presente invención se pueden hacer determinaciones individuales para determinar la dosificación óptima requerida. El intervalo de dosificaciones terapéuticamente efectivas se verá influenciado naturalmente por la ruta de administración, los objetivos terapéuticos y el estado del paciente. Para las distintas rutas de administración adecuadas, la eficiencia de absorción debe determinarse de forma individual para cada fármaco mediante procedimientos bien conocidos en farmacología. De acuerdo con lo anterior, puede ser necesario para el facultativo valorar la dosificación y modificar la ruta de administración como se requiera para obtener el efecto terapéutico óptimo. La determinación de los niveles de dosificación efectivos, esto es, los niveles de dosificación necesarios para conseguir el resultado deseado, estará dentro del ámbito de un especialista en la técnica. De forma típica, las aplicaciones de compuesto comienzan a niveles de dosificación inferiores, aumentándose los niveles de dosificación hasta que se consiga el efecto deseado. La tasa de liberación del fármaco desde las formulaciones de esta invención varían también dentro de la rutina de la técnica para determinar un perfil ventajoso, dependiendo de los estados terapéuticos que se van a tratar.

Una dosificación típica podría variar de aproximadamente 0,001 mg/k/g a aproximadamente 1.000 mg/k/g, preferiblemente de aproximadamente 0,01 mg/k/g a aproximadamente 100 mg/k/g, y más preferiblemente de aproximadamente 0,10 mg/k/g a aproximadamente 20 mg/k/g. De forma ventajosa los compuestos de esta invención se pueden administrar varias veces al día, y también pueden ser útiles otros regímenes de dosificación.

En la puesta en práctica de los procedimiento de esta invención, las combinaciones de polímero-fármaco se pueden usar solas o en combinación con otros agentes terapéuticos o de diagnóstico. Los compuestos de esta invención se pueden usar in vivo, de forma ordinaria en mamíferos tales como primates, tales como humanos, ovejas, caballos, ganado vacuno, cerdos, perros, gatos, ratas y ratones, o in vitro.

Los polímeros de la presente invención también encuentran aplicación en campos en los que se usan comúnmente tanto materiales sólidos como materiales solubles en disolvente. Tales aplicaciones incluyen armazones poliméricos en aplicaciones de ingeniería de tejidos y aplicaciones de implantes médicos, incluyendo el uso de poliéteres de la presente invención para formar artículos conformados tales como injertos y endoprótesis vasculares, placas de huesos, suturas, sensores implantables, armazones para regeneración de tejidos, y otras partículas de agente terapéutico que se descomponen sin daño en un periodo conocido de tiempo. Las partículas conformadas se pueden formar mediante técnicas convencionales tales como extrusión, moldeo por compresión, moldeo por inyección, moldeo de fundido en disolvente, moldeo en fundido por centrifugación y similares.

Los poliéteres de la presente invención son solubles tanto en agua como en medio orgánico. De acuerdo con esto se pueden procesar mediante técnicas de fusión en disolvente y son buenos materiales filmógenos.

Como se señaló anteriormente, debido al contenido de poli(óxido de alquileno), los poliéteres de la presente invención son resistentes a la adhesión celular y por tanto son útiles como recubrimientos no trombogénicos sobres superficies en contacto con la sangre, y como recubrimientos sobre superficies para proporcionar resistencia a la adhesión bacteriana cuando sea necesario. Los polímeros se pueden conformar, por tanto, como un recubrimiento sobre la superficie de dispositivos médicos mediante técnicas de inmersión convencional o recubrimiento por pulverización para evitar la formación de agregados sanguíneos para la adhesión de bacterias sobre la superficie del dispositivo.

Las propiedades de formación de película de los poliéteres de la presente invención se pueden combinar de forma ventajosa con la resistencia a adhesión celular para proporcionar películas para ser usadas como barreras que eviten las adhesiones quirúrgicas. Un recubrimiento del poliéter de la presente invención se puede aplicar también al tejido dañado para proporcionar una barrera de adhesión quirúrgica.

Aplicabilidad industrial

Se pueden preparar artículos conformados a partir de poliéteres de la presente invención para aplicaciones de implantes médicos y suministro de fármaco. Los poliéteres de la presente invención también se pueden usar como agentes tensioactivos poliméricos en la preparación de dispersiones acuosas estables de fármacos hidrófobos.

Los siguientes ejemplos no limitativos establecidos en adelante ilustran ciertos aspectos de la invención. Todas las partes y porcentajes son en peso a menos que se indique de otra forma y todas las temperaturas están en grados Celsius.

Ejemplos

Los siguientes ejemplos ilustran la preparación de copolímeros de poli (PEG difenol éter). Los ejemplos 1 a 4 ilustran distintas metodologías químicas que se pueden usar. En estos ejemplos se preparó el poli (PEG-bisfenol-A éter) para ilustrar la utilidad de las distintas metodologías químicas. En los ejemplos 5 a 7, se usan estas metodologías para preparar polímeros que contienen cadenas pendientes, que son bien ésteres de, o exentos de, grupos ácido carboxílico.

Ejemplo 1 Poli (PEG-bisfenol-A éter) mediante polimerización en solución

Este material es un copolímero de bisfenol A y poli (etilenglicol). Este ejemplo ilustra el "procedimiento en solución" desarrollado. La metodología es usual, en general, para la preparación de una amplia gama de poliéteres que contienen PEG.

Etapa 1

Preparación de un \alpha,\omega-dicloro-PEG-2000

Se colocaron 50 g (0,025 mol) de PEG2000 en un matraz de fondo redondo de 500 ml y se agitó con 30 ml (0,4 mol) de cloruro de tionilo a aproximadamente 65ºC durante 40 horas. Se enfrió la mezcla de reacción a temperatura ambiente y se precipitó con 500 ml de éter. Se aisló el producto mediante filtración y se lavó con 50 ml de éter. Se purificó el producto mediante recristalización a partir de 400 ml de isopropanol. El espectro de RMN ^{13}C (CDCl_{3}) del producto mostró un multiplete a 70,98-71,75 ppm (metilenos internos) y un singlete a 43,16 ppm que corresponden a CH_{2}-OH. No se detectó un singlete a 62,16 ppm que correspondiese a CH_{2}-OH mostrando conversión completa del OH a Cl.

Etapa 2

Reacción de un \alpha,\omega-dicloro-PEG-2000 con bisfenol A, dando lugar a información del poli (PEG-bisfenol-A éter)

Se colocó en un matraz de fondo redondo de 25 ml equipado con un condensador de reflujo \alpha,\omega-dicloro-PEG-2000 (3,9 g, 2 mmol), bisfenol A (0,46 g, 2 mmol) e hidróxido de sodio 0,95 M (4,3 ml, 4,1 mmol). Se sometió a reflujo la mezcla de reacción durante 65 horas en una atmósfera de nitrógeno, se dejó enfriar a temperatura ambiente, se acidificó con HCl diluido hasta pH 3, y, luego, se extrajo con dos porciones de 10 ml de cloruro de metileno. Se secó la capa orgánica sobre sulfato de magnesio, se evaporó hasta sequedad y luego se secó a vacío. Se caracterizó el sólido cristalino blanco mediante RMN ^{1}H, DSC (calorimetría de barrido diferencial) y GPC (cromatografía de permeación en gel). La DSC mostró una Tg de -50ºC y una Tm de 37ºC. La GPC mostró un Mw de 25.000 con un polidispersidad de 15. El espectro de RMN 1^{H} (CDCl3) mostró dos dobletes a 7,10 y 6,80 ppm (4H cada uno, Ar-H), 4,0 (m, 4H, Ar-O-CH_{2}), 3,2 a 3,8 (CH_{2} internos del PEG), y 1,6 (s, 6H, C-CH_{3}).

Ejemplo 2 Preparación de poli (PEG-bisfenol-A éter) mediante polimerización en fase fundida, usando fluoruro de cesio

En este ejemplo, se preparó el mismo polímero que en el ejemplo 1; sin embargo, se usó un procedimiento químico diferente. Como anteriormente, se preparó en la etapa 1 \alpha,\omega-dicloro-PEG-2000 (véase ejemplo 1), luego, en la etapa 2 se usó una polimerización en fase fundida.

Etapa 2

Reacción de \alpha,\omega-dicloro-PEG-2000 con bisfenol A en la fase fundida y en presencia de fluoruro de cesio, dando lugar a la formación de poli (PEG-bisfenol-A éter)

Se equipó un matraz de fondo redondo de tres bocas de 100 ml con un agitador suspendido y se cargó con 3,794 g (2 mmol) de dicloruro de PEG, 0,456 g (2 mmol) de bisfenol-A, y 1,519 g (10 mmol) de fluoruro de cesio. Se mezclaron los sólidos a velocidad lenta, luego, se colocó el matraz en un baño de aceite y se elevó la temperatura hasta que los sólidos fundieron. Luego se conectó el matraz a una bomba mecánica, y se secó la mezcla en fase fundida durante 10 minutos. Luego se conectó el aparato a una entrada de nitrógeno, y se continuó agitando a 80ºC durante seis días, comprobando periódicamente el progreso de la polimerización mediante GPC. Luego se agitó la mezcla en cloruro de metileno, se separaron por filtración las sales inorgánicas, se evaporó el disolvente mediante evaporación rotatoria, y se recristalizó el residuo en isopropanol. Se secó el producto en primer lugar bajo una corriente de nitrógeno, luego a alto vacío.

Caracterización: RMN ^{13}C confirmó la estructura polimérica. Se determinó el peso molecular mediante GPC en dimetilfornamida/LiBr al 0,1% frente a patrones de PEG: Mw = 15.000 g/mol; Mn = 9.945 g/mol.

Ejemplo 3 Preparación de poli(PEG-bisfenol A éter) mediante polimerización en solución, usando fluoruro de cesio

En este ejemplo, se preparó el mismo polímero descrito en el ejemplo 1, sólo se usó fluoruro de cesio como catalizador en lugar del hidróxido de sodio comúnmente usado. El uso del fluoruro de cesio puede tener ventajas cuando la polimerización implica estructuras químicas que deberían ser sensibles a la presencia de hidróxido de sodio fuertemente básico.

Se equipó un matraz de fondo redondo de tres bocas de 100 ml con una barra magnética, un condensador de reflujo, un embudo de adición, y un tubo para el cloruro de calcio. Se secó a la llama el aparato y se dejó enfriar bajo una corriente de nitrógeno. Luego se cargó el matraz con 1,519 g (10 mmol) de fluoruro de cesio, 0,456 g (2 mmol) de bisfenol A y 5 ml de acetonitrilo secado previamente sobre tamices moleculares de 3 \ring{A}. Se transfirió una solución de 3,794 g (2 mmol) \alpha,\omega-dicloro-PEG en 10 ml de acetonitrilo seco en el embudo de adición. Se calentó la mezcla a reflujo en una manta calefactora. Cuando comenzó el reflujo, se goteó la solución de \alpha,\omega-dicloro-PEG desde el embudo de adición durante un periodo de 30 minutos. Se continuó la reacción en nitrógeno y a la temperatura de reflujo durante dos semanas, comprobando periódicamente el progreso de la polimerización mediante GPC. Después de dos semanas se evaporó el acetonitrilo mediante evaporación rotatoria, se agitó el residuo en éter etílico, y se decantó el éter. Se secó el sólido brevemente bajo una corriente de nitrógeno, y luego se recristalizó en etanol absoluto. Se recogió en un embudo buchner, se secó durante la noche bajo una corriente de nitrógeno, luego se transfirió a alto
vacío.

Caracterización: RMN ^{13}C confirmó la estructura polimérica. Peso molecular determinado mediante GPC en dimetilformamida frente a patrones de PEG: Mw = 8.700 g/mol; Mn = 6.300 g/mol.

Ejemplo 4 Preparación de poli(PEG-bisfenol A éter) mediante polimerización en solución, usando hidróxido de potasio en polvo en acetonitrilo y dimesilato de PEG

En el ejemplo 4, se exploró el uso de un derivado de PEG activado diferente. También, mientras que en el ejemplo 1, se usaba hidróxido de sodio acuoso, aquí, se llevó a cabo la reacción en unas condiciones no acuosas. En lugar de \alpha,\omega-dicloro-PEG, se preparó \alpha,\omega-dimesilato-PEG en la etapa 1 y luego se hizo reaccionar con bisfenol A en la etapa 2.

Etapa 1

Preparación de \alpha,\omega-dimesilato-PEG-2000

Se pesaron 30 g (15 mmol) de PEG 2000 en un matraz de fondo redondo, de una boca, de 200 ml. Se calentó el matraz con una manta calefactora hasta que el PEG fundió, luego se conectó a una bomba mecánica durante media hora con el fin secar en fase fundida el material. Se enfrió el matraz, y se añadieron 100 ml de cloruro de metileno. Se agitó la mezcla hasta que se disolvió completamente el PEG, luego se colocó el matraz en un baño de agua helada, y se añadieron 8,35 ml (60 mmol) de trietilamina. Luego se añadieron gota a gota 6,97 ml (90 mmol) de cloruro de mesilo durante un periodo de 10 minutos. Se dejó la reacción continuar durante la noche a 0ºC, luego se filtró la solución dos veces a través de un papel de filtro de pliegues, y se evaporó hasta la sequedad. Se recristalizó el producto en isopropanol, y luego en etanol absoluto. Se recogió ello en un embudo buchner y se lavó tres veces con hexano. Se secó bajo una corriente de nitrógeno y luego se comprobó que se completaba la reacción a alto vacío mediante RMN ^{13}C.

Etapa 2

Reacción de \alpha,\omega-dimesilato-PEG-2000 con bisfenol A en acetonitrilo en presencia de hidróxido de potasio en polvo, dando lugar a la formación de poli (PEG-bisfenol-A éter)

Se pesaron 0,251 g (5 mmol) de KOH en polvo en un matraz de fondo redondo, de dos bocas, de 50 ml. Se equipó luego el matraz con una barra de agitación, un tubo para el cloruro de calcio y una entrada de nitrógeno. Se secó a la llama y se dejó enfriar bajo una corriente de nitrógeno. Se trituró fácilmente el KOH hasta un polvo, luego se añadieron 1,987 g (1 mmol) de dimesilato de PEG, 0,228 g (1 mmol) de Bisfenol A, y 15 ml de acetonitrilo secado previamente sobre tamices moleculares de 3 \ring{A}. Se colocó la mezcla en un baño de aceite calentado a 65ºC. Después de 4 horas se comprobó el progreso de la reacción mediante GPC. No se detectó material monomérico mediante GPC. Se neutralizó cuidadosamente la mezcla con HCl 0,4 M/NaCl al 20%. Se evaporó el acetonitrilo y se extrajo el producto con cuatro porciones de cloruro de metileno. Se secó la fase orgánica sobre sulfato de magnesio y se eliminaron los sólidos mediante filtración a presión reducida. Se evaporó el filtrado hasta la sequedad, y se recristalizó el producto en isopropanol, luego se secó bajo una corriente de nitrógeno y luego a alto
vacío.

Peso molecular determinado mediante GPC en dimetilformamida/LiBr al 0,1% frente a patrones de PEG: Mw = 41.000 g/mol, Mn = 27.040 g/mol.

Cuando se repitió esta reacción en dimetilsulfóxido (DMSO), la reacción fue más lenta, completándose sólo tras 30 horas, y fue más bajo el peso molecular del producto final (Mw = 30.600 g/mol, Mn = 19.100 g/mol).

Ejemplo 5 Poli (PEG-éter de ácido difenólico)

En el ejemplo 5, se usó la metodología ilustrada en el ejemplo 1 para preparar un polímero con un grupo ácido carboxílico pendiente, mediante el uso de un ácido difenólico en lugar de bisfenol A. Como anteriormente, en la etapa 1 se preparó \alpha,\omega-dicloro-PEG-2000. En la etapa 2 se hizo reaccionar este derivado activado de PEG con un ácido difenólico para producir el polímero objetivo, un poli (PEG-éter de ácido difenólico).

Etapa 1

Véase ejemplo 1

Etapa 2

Reacción de \alpha,\omega-dicloro-PEG-2000 con ácido difenólico, dando lugar a la formación de poli (PEG-éter de ácido difenólico)

Se colocó en un matraz de fondo redondo de 25 ml equipado con un condensador de reflujo \alpha,\omega-dicloro-PEG-2000 (3,9 g, 2 mmol), 4,4^{1}-(ácido \gamma-\gamma-valérico) difenol (0,57 g, 2 mmol) e hidróxido de sodio 0,95 M (6,5 m1, 4,1 mmol). Se sometió a reflujo la mezcla de reacción a reflujo durante 65 horas en una atmósfera de nitrógeno, se dejó enfriar a temperatura ambiente, se acidificó con HCl diluido hasta pH 3, y luego se evaporó hasta sequedad. Se extrajo el residuo con dos porciones de 10 ml de cloruro de metileno. Se secó la capa orgánica sobre sulfato de magnesio, se evaporó hasta sequedad, y luego se secó a presión reducida. Se caracterizó el sólido cristalino blanco mediante RMN 1^{H}, DSC, y GPC. La GPC con THF como fase móvil mostró un Mw de 13.000 con una polidispersidad de 1,5. La DSC mostró una Tg de - 9,9ºC y una Tm de 42,7ºC. El espectro de RMN 1^{H} (CDCl_{3}) mostró dos dobletes a 6,95 y 6,60 ppm (4H cada uno, Ar-H), 4,0 (m, 4H, Ar-O-CH_{2}), 3,2 a 3,8 (CH_{2} internos del PEG), 2,2 (m a, 2H, CH_{2}CO) , 1,9 (m a, 2H, C-CH_{2}) y 1,4 (s, 3H, C-CH_{3}).

Ejemplo 6 Preparación de poli(PEG-DTE éter) mediante polimerización en fase fundida, usando fluoruro de cesio

En este ejemplo se usó la metodología descrita en el Ejemplo 2 para copolimerizar un monómero difenólico derivado de la tirosina, el éster etílico de desaminotirosilo-tirosina, con un \alpha,\omega-dicloro-PEG-2000 para obtener un poliéter de péptido-PEG que porta una cadena pendiente protegida con éster en cada unidad repetida monomérica. Como anteriormente, en la etapa 1 (véase ejemplo 1) se preparó el \alpha,\omega-dicloro-PEG-2000 activado. En la etapa 2 (véase a continuación) se hizo reaccionar este derivado de PGE activo con éster etílico de desaminotirosil-tirosina para obtener el polímero objetivo.

Se equipó un matraz de fondo redondo, de tres bocas, de 100 ml con un agitador suspendido, y se cargó con 3,794 g (2 mmol) de dicloruro de PGE, 0,710 g (2 mmol) de DTE, y 1,519 g (10 mmol) de fluoruro de cesio. Se mezclaron los sólidos a una velocidad lenta, luego se colocó el matraz en un baño de aceite y se elevó la temperatura hasta que los sólidos fundieron. Luego se conectó el matraz a una bomba mecánica y se secó la mezcla en fase fundida durante 10 minutos. Se conectó el aparato a una entrada de nitrógeno, y se continuó agitando a 80ºC durante cinco días, comprobando periódicamente el progreso de la polimerización mediante GPC. Luego se agitó la mezcla en cloruro de metileno, se separaron por filtración las sales inorgánicas, se evaporó el solvente mediante evaporación rotatoria, y se recristalizó el residuo dos veces en isopropanol. Se secó primero el producto primero bajo una corriente de nitrógeno, luego en alto vacío.

Caracterización: RMN ^{1}H confirmó la estructura polimérica y no mostró escisión significativa del enlace éster en las unidades de DTE. Peso molecular determinado mediante GPC en dimetilformamida/LiBr al 0,1% frente a patrones de PEG: Mw = 18.200 g/mol, Mn = 9.900 g/mol.

Ejemplo 7 Preparación de poli(PEG-DT éter) mediante polimerización en solución, usando hidróxido de potasio en polvo en acetonitrilo y dimesilato de PGE

En este ejemplo, se usó la metodología ilustrada en el ejemplo 4 para preparar un copoliéter funcionalizado de PEG y éster etílico de desaminotirosil-tirosina. En la etapa 1 se preparó \alpha,\omega-dimesilato-PEG-2000 como se muestra en el ejemplo 4. En la etapa 2, se puso en contacto el PGE activado con DTE. Durante la polimerización/procesamiento, se escindió la cadena que pendía de éster etílico. Esto es debido a la presencia de un gran exceso de hidróxido de potasio. Así pues, se generan grupos ácido carboxílico libres en cada unidad repetida monomérica, dando lugar a la formación de poli(PEG-DT éter). Se ha de observar que esto contrasta con el ejemplo 6, donde el uso de fluoruro de cesio evitó la hidrólisis concomitante de los grupos éster pendientes durante la polimerización.

Etapa 1

Véase ejemplo 4

Etapa 2

Reacción de \alpha,\omega-dimesilato-PEG-200 con DTE en acetonitrilo en presencia de hidróxido de potasio en polvo dando lugar a la formación de poli(PEG-DT éter)

Se pesaron en un matraz de fondo redondo, de dos bocas, de 50 ml, 0,251 g (5 mmol) de KOH en polvo. El matraz se equipó luego con una barra de agitación, un tubo para el cloruro de calcio y una entrada de nitrógeno. Se secó a la llama y se dejó enfriar bajo una corriente de nitrógeno. Se trituró fácilmente el KOH hasta un polvo, luego se añadieron 1,987 g (1 mmol) de \alpha,\omega-dimesilato-PEG-2000, 0,357 g (1 mmol) de DTE y 15 ml de acetonitrilo previamente secado sobre tamices moleculares de 3 \ring{A}. Se colocó la mezcla en un baño de aceite calentado a 65ºC. Se comprobó el progreso de la polimerización mediante GPC. Después de 26 horas se separaron por filtración las sales inorgánicas mediante filtración a presión reducida, y se diluyeron los filtrados con 75 ml de cloruro de metileno. Se transfirió la fase orgánica a un embudo de separación y se extrajo una vez con 25 ml de HCl 0,4 M/NaCl al 20%, luego con NaCl al 20%. Se secó la fase orgánica sobre sulfato de magnesio, se separó por filtración el sólido, y se evaporaron los filtrados hasta sequedad. Se recristalizó el residuo en isopropanol, se reunió en un embudo buchner y se lavó dos veces con hexano. Finalmente se secó bajo una corriente de nitrógeno y luego a alto vacío.

Caracterización: RMN ^{1}H mostró escisión completa del enlace éster en las unidades de DTE. Peso molecular determinado mediante GPC en dimetilformamida/LiBr al 0,1% frente a patrones de PEG: Mw = 17.100 g/mol, Mn = 11.600 g/mol.

Ejemplo 8 Poli(DiTE-PEG2K éter) mediante polimerización en solución

Este material es un copolímero alternante de PEG200 y DiTE(3-yodofenil DTE), es decir, ácido 3-(3-yodo-4-hidroxifenil)propiónico. La polimerización tiene lugar mediante la formulación de una unión éter entre los grupos OH fenólicos de DiTE y los extremos de cadena activada del PGE. En este ejemplo, el derivado de PGE activado es \alpha,\omega-dimetanosulfonilo-PEG-2000, preparado en la etapa 1. En la etapa 2 se hizo reaccionar el derivado de PGE con DiTE con el fin de obtener el polímero objetivo.

Etapa 1

Preparación de \alpha- ,\omega-dimetanesulfonil-PEG2000

Se pesaron en un matraz de fondo redondo, de una boca, de 200 ml, 30 g (15 mmol) de PEG2000. Se calentó el matraz con una manta calefactora hasta que el PEG se fundió, luego se conectó a una bomba mecánica durante media hora con el fin de secar el material en fase fundida. El matraz se enfrió y se añadieron 100 ml de cloruro de metileno. Se agitó la mezcla hasta que el PEG se disolvió completamente, luego se colocó el matraz en un baño de agua helada, y se añadieron 8,35 ml (60 mmol) de trietilamina, luego se añadieron gota a gota 6,97 ml (90 mmol) de cloruro de metanosulfonilo durante un periodo de 10 minutos. Se dejó la reacción continuar durante la noche a 0ºC, luego se filtró la solución dos veces a través de un papel de filtro de pliegues, y se evaporó hasta sequedad. Se recristalizó el producto en isopropanol y luego en etanol absoluto. Se recogió en un embudo buchner, y se lavó tres veces con hexano. Se secó bajo una corriente de nitrógeno y luego a alto vacío.

Caracterización: El espectro de RMN ^{13}C (CDCl_{3}) del producto mostró un multiplete a 70,98-71,75 ppm (metilenos internos) y un singlete a 38,0 ppm que corresponden a CH_{2}-OM. No se detectó un singlete a 62,16 ppm que correspondiese a CH_{2}-OH mostrando conversión completa mostrada de OH a OM.

Etapa 2

Reacción de \alpha- ,\omega-dimetanesulfonil-PEG2000 con DiTE en acetonitrilo en presencia de hidróxido de potasio anhidro

Se purgó con nitrógeno un matraz de fondo redondo, de dos bocas, de 10 0 m1, equipado con un condensador de reflujo y un agitador mecánico durante 1,5 horas, y luego se cargó con 4,034 g (2 mmol) de \alpha- ,\omega-dimetanosulfonil-PEG2000, 0,966 g (2 mmol) de DiTE, 0,296 g (4,8 mmol) de hidróxido de potasio en polvo anhidro y 4 ml de acetonitrilo seco. Se calentó el matraz en un baño de aceite a 70ºC, y se agitó la mezcla a velocidad lenta durante 48 horas. Se diluyó la mezcla con 80 ml de cloruro de metileno, luego se filtró la solución turbia a presión reducida a través de papel de filtro grueso y luego fino, seguido de filtros de jeringuilla de 5 \mu y 1 \mu. Se evaporó el disolvente completamente a alto vacío y se cristalizó el residuo en isopropanol, se aisló mediante filtración, y se secó bajo una corriente de nitrógeno a alto vacío.

Caracterización: se determinó un Mw de 20.400 con una polidispersidad de 2,2 mediante GPC frente a patrones de PEG con DMF/LiBr al 0,1% como la fase móvil. RMN 1^{H} (DMSO-D_{6}) mostró los siguientes picos (ppm) : 1,11 (t, 3H), 2,35 (t, 2H), 2,67 (m, 2H), 2,85 (m, 2H), 3,5 (metilenos del PEG internos), 4,1 (metilenos del PEG terminales y 2H de los grupos éster etílicos), 4,4 ( m, 1^{H}), 6,8 a 7,2 (m, 6H), 7,1 (s, 1^{H}), 8,25 (m, 1H).

Ejemplo 9 Preparación de poli(PEG-DTE éter) mediante polimerización en solución, usando hidróxido de potasio anhidro en acetonitrilo y \alpha- ,\omega-dimetanesulfonil-PEG2000

En este ejemplo se usa un procedimiento similar al ilustrado en el Ejemplo 7 con el fin de obtener poli(PEG-DTE éter). En este caso, se usó un pequeño exceso de hidróxido de potasio anhidro, y se purificó el producto mediante un procesamiento no acuoso. Como resultado, se preservó la cadena de etilo pendiente.

Etapa 1

Véase el Ejemplo 4

Etapa 2

Reacción de \alpha- ,\omega-dimetanosulfonil-PEG2000 con DTE en acetonitrilo en presencia de hidróxido de potasio en polvo, dando lugar a la formación de poli(PEG-DTE éter)

Se purgó un matraz de fondo redondo de dos bocas, de 100 ml, equipado con un condensador de reflujo y un agitador mecánico con nitrógeno durante 1,5 horas, luego se cargó con 4,034 g (2 mmol) de \alpha- ,\omega-dimetanosulfonil-PEG2000, 0,714 g (2 mmol) de DTE, 0,296 g (4,8 mmol) de hidróxido de potasio anhidro en polvo y 4 ml de acetonitrilo seco. Se calentó el matraz en un baño de aceite a 70ºC, y se agitó la mezcla a velocidad lenta durante 48 horas. Se añadieron 80 ml de cloruro de metileno, luego se filtró la solución turbia a presión reducida a través de papel de filtro grueso y luego fino, seguido de filtros de jeringuilla de 5 \mu y 1 \mu Se evaporó el disolvente completamente a alto vacío y se recristalizó el residuo en isopropanol, se aisló mediante filtración, y se secó bajo una corriente de nitrógeno seguida de alto vacío.

Caracterización: RMN ^{1}H confirmó la estructura polimérica y no mostró escisión significativa del enlace éster en las unidades de DTE. Peso molecular determinado mediante GPC en dimetilformamida/LiBr al 0,1% frente a patrones de PEG: Mw = 27.000; Mn = 11.000.

Ejemplo 10 Unión de cis-hidroxi-L-prolina a grupos ácido carboxílico libre de poli(PEG-DT éter) mediante uniones amida hidrolíticamente estables

En este ejemplo, se unió el aminoácido cis-hidroxi-L-prolina mediante unión amida a grupos ácido carboxílico libres de poli(PEG2K-DT éter)

Se cargó un matraz de fondo redondo de una boca, de 100 ml, con 32 g (1,4 mmol de unidades que se repiten) de poli(PEG2K-DT éter) (Ejemplo 5), 0,546 g (2,8 mmol) de clorhidrato del éster etílico de cis-hidroxi-L-prolina, y 30 ml de acetonitrilo. Se enfrió el matraz en un baño de agua helada, luego se añadieron 0,467 ml (3,35 mmol) de trietilamina, 0,572 g (4,2 mmol) de 1-hidroxi-7-azabenzotriazol, y 0,645 g (3,35 mmol) de clorhidrato de EDCl. Se continuó agitando durante la noche, se dejó la mezcla de reacción alcanzase lentamente la temperatura ambiente. Luego se evaporó el disolvente, y se trató el residuo con 10 ml de NaOH 0,5 M a 50ºC durante media hora. Se enfrió la solución y se acidificó cuidadosamente con HCl concentrado hasta indicación de litmus, luego se extrajo el producto con cuatro porciones de 100 ml de cloruro de metileno. Se secó la fase orgánica sobre sulfato de magnesio, se decantó, se concentró hasta la mitad de su volumen y se filtró mediante una capa fina de gel de sílice. Se eliminó el disolvente mediante evaporación rotatoria, se trituró el residuo en éter etílico, y se aisló el producto mediante filtración.

Caracterización: RMN ^{1}H confirmó la estructura polimérica y la unión de cis-4-hidroxi-L-prolina. Se determinó la unión en porcentaje, determinada mediante un análisis de aminoácido con L-valina como patrón interno, que era del 92,6%.

Ejemplo 11 Síntesis de éster etílico de DT-hidroxiprolilamida

El éster de DT-hidroxiprolilamida es un bisfenol monomérico del tipo DTR, en donde R es éster etílico de 4-hidroxi-L-prolina, un derivado de aminoácido protegido con éster. En este ejemplo, se ilustró la síntesis de este monómero. Se puede aplicar el mismo procedimiento para ambos isómeros cis y trans de la hidroxiprolina.

Etapa 1

Clorhidrato de éster etílico de 4-hidroxi-L-prolina

Se colocaron 200 ml de etanol absoluto en un matraz de fondo redondo, de una boca, de 500 ml, equipado con un embudo de adición. Luego se enfrió el matraz en un baño de hielo seco/acetona, luego se añadieron 17 ml (0,23 mmol) de cloruro de tionilo desde el embudo de adición durante un periodo de 10 minutos. Se retiró el embudo y se añadieron 26,2 g (0,20 mmol) de 4-hidroxiprolina en una porción mientras se agitaba. Se equipó el matraz con un condensador de reflujo y una trampa de hidróxido de sodio, y se sometió a reflujo la mezcla durante dos horas. Se precipitó el producto en éter, se aisló mediante filtración, y se lavó tres veces con éter, luego se secó bajo una corriente de nitrógeno seguido de alto vacío.

Caracterización: RMN de protones en DMSO-D_{6} confirmó la estructura.

Etapa 2

Éster etílico de N-t-BOC-O-Bn-tirosin-hidroxiprolilamida ("BOC-Bn-Tyr-Hyp-OEt")

Se cargó un matraz de fondo redondo, de una boca, de 250 ml, con 3,714 g (10 mmol) de N-t-BOC-O-Bn-tirosina y se añadieron 2,145 g (11 mmol) de clorhidrato de HypOEi. Se añadieron 30 ml de acetonitrilo, se enfrió el matraz en un baño de agua helada, luego se añadieron 1,53 ml (11 mmol) de trietilamina, 1,62 g (12 mmol) de monohidrato de HOBt, y 2,312 g (12 mmol) de clorhidrato de EDCl. Se mantuvo el baño de enfriamiento durante 1 hora, 30 minutos, luego se mantuvo la mezcla a temperatura ambiente durante 1 hora 30 minutos. Se añadieron 300 ml de acetato de etilo, y se lavó la reacción bruta con ácido cítrico, 0,1 M/NaCl al 20%, NaHCO_{3} al 3%/NaCl al 20%, y NaCl al 20%. Se secó la fase orgánica sobre sulfato de magnesio, se filtró y se evaporó hasta sequedad el disolvente.

Caracterización: RMN de protones en DMSO-D_{6} confirmó la estructura.

Etapa 3

Clorhidrato de éster etílico de O-Bn-tirosin-4-hidroxiprolilamida ("Bn-Tyr-Hyp-OEt")

Se colocaron 5 g (9,8 mmol) de N-BOC-Bn-Tyr-Hyp OEt y 95 ml de etanol absoluto en un matraz de fondo redondo, de una boca, de 250 ml. El matraz se colocó en un baño de agua helada, y se burbujeó gas HCl muy lentamente en la solución (1-2 burbujas/segundo) durante 10 minutos. Se purgó la mezcla mediante burbujeo de nitrógeno seco vigorosamente durante media hora, luego se eliminó el disolvente hasta sequedad a baja presión. Se trituró el producto y se lavó en éter etílico, luego se aisló mediante filtración y se secó bajo una corriente de nitrógeno, seguida de alto vacío.

Caracterización: RMN de protones en DMSO-D_{6} confirmó la estructura. Se comprobó la pureza del producto puro mediante HPLC (cromatografía líquida de alta resolución) de fase inversa.

Etapa 4

Éster etílico de desaminotirosol-Bn-hidroxipropilamida ("Bn-DTHypOEt")

Se cargó un matraz de fondo redondo de una boca de 100 ml con 3,80 g (8,5 mmol) de Bn.Tyr-Hyp-OET y se añadieron 1,41 g (8,5 mmol) de desaminotirosina en acetonitrilo, se enfrió el matraz en un baño de agua helada, luego se añadieron 1,18 ml (8,5 mmol) de trietilamina, 1,26 g (9,4 mmol) de monohidrato de HOBt y 1,80 g (9,4 mmol) de clorhidrato de EDCl. Se mantuvo el baño de enfriamiento durante 1 hora 30 minutos, luego se mantuvo la mezcla a temperatura ambiente durante 1 hora 30 minutos. Se añadieron 300 ml de acetato de etilo y se lavó la reacción bruta con HCl 0,4 M/NaCl al 20%, NaHCO_{3} al 3%/NaCl al 20% y NaCl al 20%. Se secó la fase orgánica sobre sulfato de magnesio, se filtró y se evaporó el disolvente hasta sequedad.

Caracterización: RMN de protones en DMSO-D_{6} confirmó la estructura. Se comprobó la pureza del producto puro mediante HPLC de fase inversa.

Etapa 5

Éster etílico de desaminitirosil-tirosin-hidroxiprolilamida ("DTcHyp OEt y DTtHyp OEt")

Se eliminó el grupo protector de bencilo de Bn-DTcHyp OEt o Bn-DTtHyp OEt mediante hidrogenación catalítica en etanol absoluto, se disolvieron 4,5 g de Bn-DTcHyp OEt o Bn-DTtHyp OEt en 45 ml de etanol absoluto, se añadieron 4,5 g paladio al 5% sobre carbón activado, y se colocó la suspensión en un aparato de hidrogenación en 60 psi de hidrógeno durante unas horas. Se comprobó que la reacción se completaba mediante HPLC de fase inversa. Se eliminó el catalizador sólido mediante filtración a través de filtros de jeringuilla de 1 \mu y 0,45 \mu, luego se evaporó el disolvente hasta sequedad a presión reducida.

Caracterización: RMN de protones en DMSO-D_{6} confirmó la estructura. Se comprobó la pureza del producto mediante HPLC de fase inversa.

Ejemplo 12 Preparación de poli(PEG-DTE éter) mediante polimerización en solución, usando carbonato de potasio anhidro en acetonitrilo y \alpha-, \omega-dimetanosulfonil-PEG2000

En este ejemplo, se usó la metodología ilustrada en el ejemplo 4 para preparar poli(PEG-DT-Hyp éter). Se puede usar la misma metodología para ambos: DTcHyp OEt y DTtHyp OEt. Como anteriormente, se preparó \alpha- , \omega-dimetanosulfonil-PEG2000 en la etapa 1, luego en la etapa 2 se hizo reaccionar el derivado de PEG activo con éster de desaminotirosil-tirosin-Hyp para obtener un polímero objetivo.

Etapa 1

Véase Ejemplo 4

Etapa 2

Reacción de \alpha-, \omega-dimetanesulfonil-PEG2000 con DT-Hyp OEt en acetonitrilo en presencia de carbonato de potasio anhidro, dando lugar a la formación de poli(PEG-DT-Hyp éter)

Se equipó un matraz de fondo redondo, de una boca, de 50 ml con una barra magnética, un condensador de reflujo, y un termómetro. Se secó a la llama, y se dejó enfriar bajo una corriente de nitrógeno, luego se cargó con 0,345 g (2,5 mmol) de carbonato de potasio, 0,250 (0,5 mmol) de DT-HypOEt (Ejemplo 11), 0,99 g (5 mmol) de \alpha-, \omega-dimetanesulfonil-PEG2000, y 7 ml de acetonitrilo previamente secado sobre tamices moleculares de 3\ring{A}. Se calentó la mezcla a 65ºC en una atmósfera de nitrógeno, y se continuó durante cuatro días, luego se evaporó el disolvente, y se agitó el residuo con 6 ml de NaOH 1 M a 50ºC durante media hora. Se acidificó la mezcla cuidadosamente con HCl concentrado hasta indicación de litmus, luego se extrajo el producto con cloruro de metileno, se trató la fase orgánica con sulfato de magnesio y carbón, y se filtró mediante una capa fina de gel de sílice. Se eliminó el disolvente a presión reducida.

Caracterización: El espectro de RMN ^{1}H (DMSO-D_{6}) confirmó la estructura. Se determinó el peso molecular mediante GPC en dimetilformamida/LiBr al 0,1% frente a patrones de PEG: Mw = 27,000 g/mol; Mn = 13,000 g/mol.

Los anteriores ejemplos ilustran la relativa facilidad con la que se pueden preparar los poliéteres de la presente invención. Estos ejemplos y la descripción anterior de la realización preferida de la presente invención deberían tomarse a título ilustrativo, más que como limitantes, tal como se define en las reivindicaciones. Como se apreciará fácilmente, se pueden usar numerosas variaciones y combinaciones de las características indicadas anteriormente sin apartarse de la presente invención como se establece en las reivindicaciones. Tales variaciones no se considera que se apartan del espíritu y alcance de la invención, y todas estas modificaciones se pretende estén incluidas dentro del alcance de las siguientes reivindicaciones.

Claims

1. Un copolímero de poliéter, caracterizado por unidades repetidas monoméricas de poli(óxido de alquileno) y diol aromático estrictamente alternantes que presentan la estructura:

6

en la que R_{7} es etileno, m está entre 5 y 3.000; X_{2} es independientemente I o Br; Y2 está entre 0 y 2 inclusive, y R_{1} se selecciona del grupo constituido por grupos alquilo, arilo o alquilarilo con hasta 18 átomos de carbono y en el que la combinación de unidades repetidas es efectiva para proporcionar dicho poliéter con una proporción hidrófila/hidrófoba en la que tiene lugar el autoensamblado de micelas acuosas.

2. Un copolímero de poliéter caracterizado por unidades repetidas monoméricas de poli(óxido de alquileno) y diol aromático estrictamente alternantes que presentan la estructura:

7

en la que R_{7} se selecciona del grupo constituido por grupos alquileno que contienen de 1 a 4 átomos de carbono, m está entre 5 y 3.000; X_{2} es independientemente I o Br; Y2 está entre 0 y 2 inclusive, y R_{1} se selecciona entre el grupo constituido por grupos alquilo y arilo con hasta 18 átomos de carbono, o R_{1} presenta la estructura:

8

en la que X_{1} es I o Br; Y1 está entre 0 y 2 inclusive, y R_{9} presenta la estructura:

R_{4} ---

\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}

--- NH ---

\delm{C}{\delm{\para}{Z}}

H --- R_{0}

en la que R_{0} se selecciona del grupo constituido por -CH=CH-, -CHJ_{1}-CHJ_{2}- y (-CH_{2}-)_{d}, R_{4} se selecciona del grupo constituido por -CH=CH-, -CHJ_{1}-CHJ_{2}- y (-CH_{2}-)_{a}, en los que a y d están entre 0 y 8 inclusive, y J_{1} y J_{2} son independientemente Br o I; y Z se selecciona del grupo constituido por H, un grupo ácido carboxílico libre o un éster o amida del mismo; y

en el que la combinación de unidades repetidas es efectiva para proporcionar dicho poliéter con una proporción hidrófilo/hidrófobo a la que tiene lugar el autoensamblado de micelas acuosas.

3. El poliéter de la reivindicación 1 ó 2, caracterizado porque R_{1} contiene como parte de su estructura un grupo ácido carboxílico pendiente o un éster o amida del mismo, en el que dicho éster o amida se selecciona del grupo constituido por grupos alquilo y alquilarilo lineales y ramificados que contienen hasta 18 átomos de carbono, además del resto de estructura R_{1}, derivados de compuestos biológicamente activos y derivados de compuestos farmacéuticamente activos además del resto de estructura R_{1}.

4. El poliéter de la reivindicación 3, caracterizado porque R_{1} presenta la estructura:

(II)---

\melm{\delm{\para}{R6}}{C}{\uelm{\para}{R _{5} }}

--- R_{15} ---

\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}

--- NH ---

\delm{C}{\delm{\para}{Z}}

H --- R_{0} ---

en la que R_{5} y R_{6} se seleccionan cada uno independientemente del grupo constituido por H, Br, I y grupos alquilo lineales o ramificados que contienen hasta 18 átomos de carbono, R_{0} se selecciona del grupo constituido por (-CH_{2}-)_{d}, -CH=CH- y (-CHJ_{1}-CHJ_{2}-), R_{15} se selecciona del grupo constituido por (-CH_{2}-)_{c}, -CH=CH-, (-CHJ_{1}-CHJ_{2}-), en la que J_{1} y J_{2} son independientemente Br o I; c y d son independientemente de 0 a 8 inclusive, y Z se selecciona del grupo constituido por H, un grupo ácido carboxílico libre, o un éster o amida del mismo.

5. El poliéter de la reivindicación 4, caracterizado porque Z presenta la estructura:

(III)---

\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}

--- O --- L

en la que L se selecciona entre hidrógeno, grupos alquilo y alquilarilo lineales y ramificados que contienen hasta 18 átomos de carbono, derivados de compuestos biológicamente activos y derivados de compuestos farmacéuticamente activos.

6. El poliéter de la reivindicación 4, caracterizado porque Z presenta la estructura:

(IIIa)---

\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}

--- M

en la que M se selecciona del grupo constituido por -OH, -NH-NH_{2}, -O-R_{8}-NH_{2}r -O-R_{8}-OH, -NH-R_{8}-NH_{2}, NH-R_{8}-OH,

--- NH --- R_{8} ---

\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}

--- OH,

\hskip0.5cm

--- O --- R_{8} ---

\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}

--- OH

un grupo protector del término C y derivados de compuestos biológica y farmacéuticamente activos unidos de forma covalente al poliéter por medio de:

: un enlace amida en el caso en el que el compuesto biológica o farmacéuticamente activo no derivatizado está presente una amina primaria o secundaria en la posición del enlace amida en el derivado; o un enlace éster en el caso en el que el compuesto farmacéuticamente activo no derivatizado está presente un hidroxilo primario en la posición del enlace éster en el derivado;

en el que R_{8} se selecciona del grupo constituido por grupos alquilo que contienen de 2 a 6 átomos de carbono, \alpha-, \beta-, \gamma- y \omega-aminoácidos y secuencias de péptidos.

7. El poliéter de la reivindicación 6, caracterizado porque L es un análogo de la prolina unido de forma covalente a dicho grupo ácido carboxílico pendiente por medio de un enlace amida.

8. El poliéter de la reivindicación 6, en el que al menos un 25% de dichos grupos ácido carboxílico pendientes presenta compuestos biológica o farmacéuticamente activos unidos de forma covalente al mismo.

9. El poliéter de la reivindicación 8, caracterizado porque cada grupo ácido carboxílico pendiente presenta compuestos biológica o farmacéuticamente activos unidos de forma covalente al mismo.

10. El poliéter de la reivindicación 4, caracterizado porque Z presenta la estructura:

(IIIb)---

\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}

--- R_{3} --- M

en la que M es un derivado de un compuesto biológica o farmacéuticamente activo unido de forma covalente a dicho grupo ácido carboxílico pendiente por medio de R_{3}, en el que R_{3} es una unión seleccionada del grupo constituido por:

(a): -NH-NH- en el caso en el que cuando en el compuesto biológica o farmacéuticamente activo no derivatizado está presente un aldehído o cetona en la posición unida a dicho grupo ácido carboxílico pendiente por medio de R_{3}

(b): -NH-NH-, NH-R_{8}-NH-, -O-R_{8}-NH-, -O-R_{8}-O-, o NH-R_{8}-O- en el caso en el que cuando en el compuesto biológica o farmacéuticamente activo no derivatizado está presente un ácido carboxílico en la posición unida a dicho grupo ácido carboxílico pendiente por medio de R_{3}; y

(c)

--- O --- R_{8} ---

\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}

---

\hskip0.3cm

o

\hskip0.3cm

--- NH --- R_{8} ---

\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}

---

en el caso en el que cuando en el compuesto biológica o farmacéuticamente activo no derivatizado está presente una amina primaria o secundaria o un grupo hidroxilo primario en la posición unido a dicho grupo ácido carboxílico pendiente por medio de R_{3};

11. El poliéter de la reivindicación 10, caracterizado porque M es una prolina o análogo de prolina que comprende una amina secundaria unida a dicho poliéter por medio de R_{3}.

12. El poliéter de la reivindicación 10, caracterizado porque al menos el 25% de dicho grupo ácido carboxílico pendiente presenta un compuesto biológica o farmacéuticamente activo unido de forma covalente al mismo.

13. El poliéter de la reivindicación 12, caracterizado porque cada grupo ácido carboxílico pendiente presenta compuestos biológica o farmacéuticamente activos unidos de forma covalente al mismo.

14. El poliéter de la reivindicación 4, caracterizado porque R_{15} es (-CH_{2}-)_{d}, d es 0 y R_{5} y R_{6} se seleccionan independientemente del grupo constituido por hidrógeno y un grupo metilo.

15. El poliéter de la reivindicación 14, caracterizado porque R_{5} y R_{6} son ambos hidrógeno.

16. El poliéter de la reivindicación 14, caracterizado porque uno de R_{5} y R_{6} es hidrógeno y el otro es un grupo metilo.

17. El poliéter de la reivindicación 4, caracterizado porque Z es dicho éster de ácido carboxílico, estando dicho éster seleccionado del grupo constituido por grupos etilo, butilo, hexilo, octilo o bencilo.

18. El poliéter de la reivindicación 17, caracterizado porque d es 1 y Z es un éster etílico.

19. El poliéter de la reivindicación 1, caracterizado porque R_{1} presenta la estructura:

9

en la que X_{1} es I o Br; Y1 está entre 0 y 2 inclusive, y R_{9} se selecciona del grupo constituido por grupos alquilo, arilo o alquilarilo con hasta 18 átomos de carbono.

20. El poliéter de la reivindicación 19, caracterizado porque R_{9} presenta la estructura:

(II)R_{4} ---

\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}

--- NH ---

\delm{C}{\delm{\para}{Z}}

H --- R_{0}

en la que R_{0} se selecciona del grupo constituido por -CH=CH-, -CHJ_{1}-CHJ_{2}- y (-CH_{2}-)_{d}, y R_{4} se selecciona del grupo constituido por -CH=CH-, -CHJ_{1}-CHJ_{2}- y (-CH_{2}-)_{a}, en los que a y d están entre 0 y 8 inclusive, y J_{1} y J_{2} son independientemente Br o I; y Z se selecciona del grupo constituido por H, un grupo ácido carboxílico libre o un éster o amida del mismo.

21. El poliéter de la reivindicación 2 ó 20, caracterizado porque Z presenta la estructura:

(III)---

\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}

--- O --- L

en la que L se selecciona del grupo constituido por hidrógeno y grupos alquilo y alquilarilo lineales o ramificados que contienen hasta 18 átomos de carbono, derivados de compuestos biológicamente activos y derivados de compuestos farmacéuticamente activos además del resto de estructura R_{1}.

22. El poliéter de la reivindicación 2 ó 20, caracterizado porque Z presenta la estructura:

(IIIa)---

\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}

--- M

en la que M se selecciona del grupo constituido por -OR, -NH-NH_{2}, -O-R_{8}-NH_{2}, -O-R_{8}-OH, -NH-R_{8}-NH_{2}, NH-R_{8}-0H,

--- NH --- R_{8} ---

\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}

--- OH,

\hskip0.5cm

--- O --- R_{8} ---

\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}

--- OH

un grupo protector del término C y derivados de compuestos biológica y farmacéuticamente activos unidos de forma covalente por medio de:

: un enlace amida en el caso en el que en el compuesto biológica o farmacéuticamente activo no derivatizado está presente una amina primaria o secundaria en la posición del enlace amida en el derivado; o un enlace éster en el caso en el que en el compuesto biológica o farmacéuticamente activo no derivatizado está presente un hidroxilo primario en la posición del enlace éster en el derivado;

23. El poliéter de la reivindicación 22, caracterizado porque L es un análogo de prolina unido de forma covalente a dicho grupo ácido carboxílico pendiente por medio de un enlace amida.

24. El poliéster de la reivindicación 22, caracterizado porque al menos el 25% de dichos grupos ácido carboxílico pendientes presentan un compuesto biológica o farmacéuticamente activo unido de forma covalente a los mismos.

25. El poliéter de la reivindicación 24, caracterizado porque cada grupo ácido carboxílico pendiente presenta compuestos biológica o farmacéuticamente activos unidos de forma covalente al mismo.

26. El poliéter de la reivindicación 2 ó 20, caracterizado porque Z presenta la estructura:

(IIIb)---

\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}

--- R_{3} --- M

(a): -NH-NH- en el caso en el que cuando en el compuesto biológica o farmacéuticamente activo no derivatizado está presente un aldehído o cetona en la posición unida a dicho grupo ácido carboxílico pendiente por medio de R_{3};

(b): -NH-NH-, NH-R_{8}-NH-, -O-R_{8}-NH-, -0-R_{8}-O-, o NH-R_{8}-O- en el caso en el que cuando en el compuesto biológica o farmacéuticamente activo no derivatizado está presente un ácido carboxílico en la posición unido a dicho grupo ácido carboxílico pendiente por medio de R_{3}; y

(c)

--- O --- R_{8} ---

\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}

---

\hskip0.3cm

o

\hskip0.3cm

--- NH --- R_{8} ---

\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}

---

27. El poliéter de la reivindicación 26, caracterizado porque M es un análogo de prolina que comprende una amina secundaria unida a dicho poliéter por medio de R_{3}.

28. El poliéter de la reivindicación 26, caracterizado porque al menos el 25% de dicho grupo ácido carboxílico pendiente presenta un compuesto biológica o farmacéuticamente activo unido de forma covalente al mismo.

29. El poliéter de la reivindicación 2 ó 20, caracterizado porque R_{4} es -CH_{2}-CH_{2}-.

30. El poliéter de la reivindicación 2 ó 20, caracterizado porque Z es dicho éster de ácido carboxílico, seleccionándose dicho éster del grupo constituido por grupos etilo, butilo, hexilo, octilo o bencilo.

31. El poliéter de la reivindicación 2 ó 20, caracterizado porque Z es un éster de etilo.

32. El poliéter de la reivindicación 2 ó 20, caracterizado porque m está entre 5 y aproximadamente 3.000.

33. Un dispositivo médico implantable, caracterizado por el poliéter de la reivindicación 1 ó 2.

34. El dispositivo médico implantable de la reivindicación 33, caracterizado porque la superficie de dicho dispositivo se recubre con dicho poliéter.

35. Una película para uso como una barrera para evitar la formación de adhesiones quirúrgicas, caracterizada porque se moldea a partir del poliéter de la reivindicación 1 ó 2.

36. Un dispositivo de suministro de fármaco, caracterizado por un compuesto biológica o farmacéuticamente activo en combinación con el polímero de la reivindicación 1 ó 2, en la que dicho compuesto activo está presente en cantidades efectivas para suministro terapéutico de fármaco específico localmente o sistémico.

37. El dispositivo de suministro de fármaco de la reivindicación 36, caracterizado porque dicho compuesto biológica o farmacéuticamente activo está unido de forma covalente a dicho poliéter.

38. El dispositivo de suministro del fármaco de la reivindicación 37, caracterizado porque dicho compuesto biológica o farmacéuticamente activo es un análogo de la prolina unido de forma covalente a dicho poliéter por medio de un enlace amida.

39. El dispositivo de suministro del fármaco de la reivindicación 36, caracterizado porque dicho compuesto biológica o farmacéuticamente activo está mezclado físicamente con dicho poliéter o incrustado o dispersado físicamente en una matriz polimérica formada a partir de dicho poliéter.

40. Uso del poliéter de la reivindicación 1 ó 2 en combinación con una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto biológica o farmacéuticamente activo, para la fabricación de un dispositivo de suministro de fármaco implantable para su implantación en un paciente que necesite el mismo con el fin de conseguir el suministro de fármaco específico localmente o sistémico de dicho compuesto biológica o farmacéuticamente activo a dicho paciente.

41. El uso de la reivindicación 40, caracterizado porque dicho compuesto activo se une de forma covalente a dicho polímero.

42. El uso de la reivindicación 41, caracterizado porque dicho compuesto biológica o farmacéuticamente activo es una análogo de la prolina unido de forma covalente a dicho poliéter por medio de un enlace amida.

43. Un procedimiento para evitar la formación de adhesiones entre tejidos dañados, caracterizado por la inserción como una barrera entre dichos tejidos dañados de una lámina o película que consiste esencialmente en el poliéter de la reivindicación 1 ó 2.

44. Un procedimiento de regulación de la adhesión, migración y proliferación celular sobre un sustrato polimérico, que comprende poner en contacto células vivas, tejidos o fluidos biológicos que contienen células vivas con el poliéter de la reivindicación 1 ó 2.

45. El procedimiento de la reivindicación 44, caracterizado porque dicho poliéter está en la forma de un recubrimiento sobre un implante médico.

46. El procedimiento de la reivindicación 44, caracterizado porque dicho poliéter está en la forma de una película.

47. El procedimiento de la reivindicación 44, caracterizado porque dicho poliéter está en la forma de un armazón de tejido polimérico.

48. Una composición farmacéutica caracterizada porque (a) el poliéter de la reivindicación 1 ó 2 comprende una o más cadenas laterales conjugadas con un compuesto biológica o farmacéuticamente activo, y (b) un vehículo farmacéuticamente aceptable para dicho conjugado de polímero.

49. La composición farmacéutica de la reivindicación 48, caracterizada porque está en la forma de un comprimido, cápsula, suspensión, solución, emulsión, liposoma o aerosol.

50. La composición farmacéutica de la reivindicación 49, caracterizada porque está en la forma de una suspensión, solución o emulsión inyectable.

51. La composición farmacéutica de la reivindicación 49, caracterizada porque está en la forma de una composición de liposoma inyectable.

52. El poliéter de la reivindicación 1 ó 2, que presenta una características de proporción hidrófilo/hidrófobo de un agente tensioactivo polimérico para el suministro de fármaco hidrófobo que forma micelas de polímero acuosas que presentan una concentración micelular mínima suficientemente baja para que dichas micelas permanezcan estables en dilución mediante inyección al torrente sanguíneo de un paciente.

53. El poliéter de la reivindicación 52, caracterizado porque dicho poli(óxido de alquileno) es el poli(etilenglicol).

54. Una forma de dosificación farmacéutica, caracterizada por un medio acuoso que comprende micelas del poliéter de la reivindicación 52 dispersadas en su interior; y un compuesto biológica o farmacéuticamente activo hidrófobo incorporado dentro de dichas micelas.

55. Uso de una forma de dosificación farmacéutica de la reivindicación 54, en una cantidad terapéuticamente efectiva para la fabricación de una composición terapéutica que se pretende sea administrada a un paciente en necesidad de la misma.