JP2001522909A - 厳密な交互配置を有するポリ（アルキレンオキサイドエーテル）共重合体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 厳密に交互に配置されたポリ（アルキレンオキサイド）および芳香族ジオールモノマー反復単位を特徴とするポリエーテル共重合体であって、その反復単位の組み合わせが、水性ミセル自己集合が起こる親水性／疎水性比を有するポリエーテルを提供する上で有効である共重合体。疎水性医薬品の安定な水系分散液も開示されており、さらには医療用埋込物および埋込用薬剤投与機器も開示されている。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】 （技術分野） 本願は、１９９７年１１月７日出願の米国仮特許出願第６０／０６４９０５号
（その開示内容は、引用によって本明細書に含まれるものとする）の優先権の恩
恵を請求するものである。

【０００２】 本発明は、水系媒体中で自己集合して疎水性医薬品の投与に有用なミセルを形
成する厳密な交互配置を有するポリ（アルキレンオキサイドエーテル）共重合体
に関するものである。

【０００３】 （背景技術） 多くの重要な医薬品、特にダウノマイシンおよびアドリアマイシンなどの抗腫
瘍薬が疎水性である。これまで疎水性医薬品の投与には問題があった。疎水性医
薬品は、胃や小腸による血流中への吸収が効果的に行われず、経口投与が不可能
ではなくとも、実用的ではなかった。疎水性医薬品は、経口投与ではなく、非経
口投与、静脈投与または筋肉投与されるのが普通である。

【０００４】 これらのいずれかの方法で投与した場合であっても、疎水性医薬品を、生体適
合性の、代表的には水系媒体中に均一に分布させなければならない。それには界
面活性剤を使用する必要がある。界面活性剤は、疎水性医薬品を取り込む疎水性
内部と水系媒体中での安定な分散を維持する親水性外部とを有するミセル構造を
形成する両親媒性分子である。

【０００５】 同種電荷間の反発により、ミセルは分散された状態に保たれる。従って、分散
安定性は、ミセル濃度によって決まる。あらゆる界面活性剤が最低ミセル濃度（
ＭＣ）を有し、それ以下でミセルはばらばらになる。

【０００６】 血流中への注射時に生じる希釈によって、ＭＣは最低濃度以下に低下すること
から、多くの界面活性剤が疎水性医薬品投与には適していない。他の多くの界面
活性剤は、患者において副作用を起こすことから適切ではない。界面活性剤によ
って安定化した疎水性医薬品の水系分散液を投与することで生じる障害および相
互作用は、安定医薬品自体ではなく、界面活性剤によって起こる場合が多い。

【０００７】 毒性を回避したり、患者の血流からのミセルの急速なクリアランスを防止する
上で、生体適合性も非常に重要である。生体適合性がより高い剤型で医薬品を投
与することでクリアランス速度を低下させても、投与有効性が上昇することから
、投与する医薬品の量を低減することができる。それによってさらに、有害な副
作用の発生も低減される。

【０００８】 従って理想的な界面活性剤は、生体適合性であって、患者の血流中に注射した
際の希釈によって生じる濃度以下の最低ＭＣを有するものである。最低ＭＣが低
い界面活性剤の種類としては、ポリマー系界面活性剤すなわちポリソープがある
。シンらは（Shin et al., J.Control Re l., 51, 1-11 (1998)）は、メトキシ ポリエチレングリコールとε−カプロラクトンとのジブロック共重合体であるポ
リマー系界面活性剤を開示している。しかしこのポリマーは、水溶液中で自己集
合してミセルを形成せず、薬剤投与のための水系分散液の調製が複雑となる。

【０００９】 米国特許５２１９５６４号には、医薬品が共有結合的に結合して投与可能とな
る懸垂鎖を有する、ポリエチレングリコールおよびリジンのポリアミドおよびポ
リエーテルウレタン共重合体が開示されている。開示のポリマーは親水性が非常
に高く、親水性医薬品がそれに結合した場合に、集合してミセル構造を取らない
。

【００１０】 そこで現在もなお、患者への注射時の希釈に耐えるだけの低い最低ＭＣを有し
、しかも水溶液中で自己集合してミセルを形成する生体適合性のポリマー系界面
活性剤が必要とされている。

【００１１】 （発明の開示） その要求は本発明によって満足される。本発明者らは、水溶液中で自己集合し
てミセルを形成する、ポリ（アルキレンオキサイド類）および芳香族ジオール類
から共重合したポリエーテル類を見出した。本発明には、水性ミセル自己集合が
、ポリエーテルの親水性／疎水性比によって決定されるという発見を組み入れた
ものである。ポリ（アルキレンオキサイド類）および芳香族ジオール類の両方を
選択して、水性ミセル自己集合を生じることができるポリエーテルを得ることが
できる。

【００１２】 従って本発明の１態様によれば、厳密な交互配置を有するポリ（アルキレンオ
キサイド）および芳香族ジオールのモノマー反復単位を有するポリエーテルであ
って、水溶液中でミセル自己集合が起こる親水性／疎水性比をポリマーに与える
上で、その反復単位の組み合わせが有効であるポリエーテルが提供される。芳香
族ジオール類は、ジフェノール類を含むものと定義される。

【００１３】 本発明のポリエーテル類は、医学的用途や薬学的用途だけでなく、広い用途を
有するものである。従って、該ポリエーテルは必ずしも無毒性であったり生体適
合性はない。しかしながら、医学的用途には生体適合性ポリマーが好ましい。

【００１４】 本発明による好ましいポリエーテルでは、ポリ（アルキレンオキサイド）と芳
香族ジオールとが、下記式Ｉの構造を有する反復部分を形成している。

【００１５】

【化１５】 式中、Ｒ₁は炭素数１８以下のアルキル、アリールおよびアルキルアリール基 であり；Ｒ₇は、炭素数１〜４のアルキレン基から選択され；ｍは約５〜約３０ ００であり；Ｘ₂は独立に、ヨウ素原子または臭素原子であり；Ｙ₂は０〜２（両
端の値を含む）である。好ましくはＲ₁は、その構造の一部として、Ｒ₁構造なら
びに生理活性化合物および医薬活性化合物の誘導体の残りの部分以外に、懸垂す
るカルボン酸基または該基のエステルもしくはアミド（該エステルもしくはアミ
ドは、炭素数１８以下の直鎖および分岐のアルキルおよびアルキルアリール基か
ら選択される）を有する。該懸垂カルボン酸基により、モノマー反復単位を親水
性もしくは疎水性部分に置き換えて、ポリエーテルの親水性／疎水性を低下させ
ることができる。側鎖によっても、所望に応じて、投与する薬剤のポリマーへの
共有結合を行うことができる。芳香族ジオールの疎水性により、疎水性医薬品と
の結合反応は障害されない。Ｒ₁はまた、ヨウ素、臭素、窒素および酸素などの 炭素以外の原子を有することもできる。

【００１６】 式Ｉは好ましくは、α、βもしくはγ−ヒドロキシ酸またはそれの誘導体にア
ミド結合を介して連結したチロシン誘導体に関連する構造であって、式ＩＩの構
造を有するものとする。

【００１７】

【化１６】 式中、Ｒ₅およびＲ₆はそれぞれ独立に、Ｈ、Ｂｒ、Ｉならびに炭素数１８以下
の直鎖および分岐のアルキル基から選択され；Ｒ₀は（−ＣＨ₂−）_d、−ＣＨ＝ ＣＨ−または（−ＣＨＪ₁−ＣＨＪ₂−）であり；Ｒ₁₅は（−ＣＨ₂−）_c、−ＣＨ
＝ＣＨ−または（−ＣＨＪ₁−ＣＨＪ₂−）であり；Ｊ₁およびＪ₂は独立に、Ｂｒ
およびＩから選択され；ｃおよびｄは０〜８（両端の値を含む）であり；ＺはＨ
、遊離カルボン酸基または該カルボン酸のエステルもしくはアミドである。Ｚは
好ましくは、下記式ＩＩＩによる構造を有する懸垂基である。

【００１８】

【化１７】 式中、Ｌは、水素、炭素数１８以下の直鎖および分岐アルキルおよびアルキル
アリール基、ならびに生理活性化合物および医薬活性化合物の誘導体から選択さ
れる。

【００１９】 Ｚはさらに、下記式ＩＩＩａによる構造を有する懸垂基であることができる。

【００２０】

【化１８】 式中、Ｍは−ＯＨ、−ＮＨ−ＮＨ₂、−Ｏ−Ｒ₈−ＮＨ₂、−Ｏ−Ｒ₈−ＯＨ、−
ＮＨ−Ｒ₈−ＮＨ₂、−ＮＨ−Ｒ₈−ＯＨ、

【００２１】

【化１９】 Ｃ末端保護基、ならびに誘導体化されていない生理活性化合物もしくは医薬活性
化合物で、誘導体におけるアミド結合の位置に１級もしくは２級アミンが存在す
る場合にはアミド結合によって、または誘導体化されていない生理活性化合物も
しくは医薬活性化合物で、該誘導体におけるエステル結合の位置に水酸基または
チオール基が存在する場合にはエステル結合によって懸垂官能基に共有結合的に
結合した生理活性化合物もしくは医薬活性化合物の誘導体から選択される。Ｚは
さらに、下記式ＩＩＩｂによる構造を有する懸垂基であることができる。

【００２２】

【化２０】 式中、ＭはＲ₃によって懸垂官能基に共有結合している生理活性化合物または 医薬活性化合物の誘導体であり；Ｒ₃は、誘導体化されていない生理活性化合物 もしくは医薬活性化合物で、Ｒ₃を介して懸垂官能基に結合した位置にアルデヒ ドまたはケトンが存在する場合には−ＮＨ−ＮＨ−；誘導体化されていない生理
活性化合物もしくは医薬活性化合物で、Ｘを介して懸垂官能基に結合した位置に
カルボン酸が存在する場合には、−ＮＨ−ＮＨ−、−ＮＨ−Ｒ₈−ＮＨ、−Ｏ− Ｒ₈−ＮＨ−、−Ｏ−Ｒ₈−Ｏ−または−ＮＨ−Ｒ₈−Ｏ−；ならびに誘導体化さ れていない生理活性化合物もしくは医薬活性化合物で、Ｘを介して懸垂官能基に
結合した位置に１級もしくは２級アミンまたは１級水酸基が存在する場合には、

【化２１】 から選択される連結部分である。 Ｒ₈は、炭素数２〜６のアルキル基、芳香族基、α−，β−，γ−およびω− アミノ酸ならびにペプチド配列から選択される。

【００２３】 本発明の他の好ましい実施態様では、Ｒ₁を選択して、前記ポリエーテルがポ リ（アルキレンオキサイド）とジフェノールの共重合体となるようにする。ジフ
ェノール類から誘導される式Ｉの構造を有するポリマーにおいて、Ｒ₁は下記式 ＩＶの構造を有する。

【００２４】

【化２２】 式中、Ｘ₁はＩまたはＢｒであり；Ｙ₁は０〜２（両端の値を含む）であり；Ｒ ₉ は、炭素数１８以下のアルキル、アリールまたはアルキルアリール基から選択 される。好ましくはＲ₉は、その構造の一部として、Ｒ₉構造ならびに生理活性化
合物および医薬活性化合物の誘導体の残りの部分以外に、懸垂遊離カルボン酸基
または該カルボン酸基のエステルもしくはアミドを有し；該エステルもしくはア
ミドは、炭素数１８以下の直鎖および分岐のアルキルおよびアルキルアリール基
から選択される。Ｒ₉は、Ｉ、Ｂｒ、ＮおよびＯなどの炭素以外の原子を有する こともできる。

【００２５】 特にＲ₉は、天然アミノ酸であるチロシン、ケイ皮酸または３−（４−ヒドロ キシフェニル）プロピオン酸の誘導体に関連する構造を有することができる。そ
の場合Ｒ₉は、下記式Ｖに示した特定の構造を有する。

【００２６】

【化２３】 式中、Ｒ₀およびＺは式ＩＩに関して前述したものと同一である。Ｒ₄は、−Ｃ
Ｈ＝ＣＨ−、（−ＣＨＪ₁−ＣＨＪ₂−）および（−ＣＨ₂−）_aから選択され；ａ
は０〜８（両端の値を含む）であり；Ｊ₁およびＪ₂は独立に、ＢｒおよびＩから
選択される。

【００２７】 本発明のポリエーテル類には、水系媒体中で自己集合してミセルを形成する、
疎水性医薬品投与用の生体適合性ポリマー系界面活性剤への要求を満足するポリ
マーが含まれる。該ポリエーテル類は、他の理由によっても、他の種類の生体適
合性ポリマー類に勝る利点を有する。該ポリマー内で厳密な交互配置を有するポ
リ（アルキレンオキサイド）部分は、該ポリエーテルの親水性領域と疎水性領域
とを、ポリマー鎖方向に均一に分布させている。さらに、この種の重合における
ポリ（アルキレンオキサイド）の活性化は比較的容易であることから、大量生産
が簡単であり、しかも低コストとなる。

【００２８】 厳密な交互配置を有するポリ（アルキレンオキサイド）部分によって、本発明
のポリマーの表面付着が低下する。本発明によるポリエーテル類のコーティング
は細胞付着に対して耐性であり、血液と接触する表面への非血栓形成性コーティ
ングとして有用である。該ポリエーテルは、その場合や他の医学的用途でも、細
菌付着に対しても耐性である。従って本発明は、本発明のポリエーテルでコーテ
ィングした表面を有する血液接触機器および医療用埋込物を含むものである。該
表面は好ましくは、ポリマー表面である。本発明による方法には、本発明のポリ
エーテルでコーティングした表面を有する血液接触機器または医療用埋込物を患
者の身体に埋め込む方法がある。

【００２９】 本発明のポリエーテルから形成される血液接触機器もしくは埋込医療機器も、
同様に本発明の範囲に含まれるものである。ヨウ素または臭素を含むポリエーテ
ル類は放射線不透性であり、その性質が望ましい医療用埋込物用途で有用である
。

【００３０】 本発明のポリエーテルはまた、局所医薬品投与が望まれる用途にも好適である
。従って本発明は、ポリマー基材に物理的に混合、包埋または分散された生理活
性化合物または医薬活性化合物をも含むものである。本発明のこの実施態様の別
の態様は、処置を必要とする患者の身体に、本発明のポリエーテルとの併用で治
療上有効量の生理活性化合物または医薬活性化合物を投与することによる、部位
特異的薬剤投与方法または全身薬剤投与方法を提供する。生理活性化合物または
医薬活性化合物を物理的に混合、包埋または分散したポリエーテルの埋込製剤以
外に、本発明のこの態様による方法および製剤には、非経口投与、静脈投与また
は筋肉投与される、本発明のポリエーテルのミセル内での疎水性の生理活性化合
物または医薬活性化合物の水系分散液も含まれる。

【００３１】 本発明のポリエーテル類について認められた水性ミセル自己集合に関連しない
別の重要な現象は、水系溶媒中でのポリマーゲルまたはポリマー溶液の温度依存
性逆相転移である。蛋白および蛋白に基づくポリマー（Urry, Tissue Engineeri ng ; Current Perspectives (Boston Berkhauser, New York), 199-206 ）；ポリ
（アクリル酸）誘導共重合体（Annaka et al, Nature, 355, 430-32 (1992); Ta
naka et al., Phys.Rev.Lett., 45 (20), 1636-39 (1980); Hirokawa et al., J .Chem.Phys. , 81 (12), 6379-80 (1984)）ならびにポリ（エチレングリコール）
−ポリ（プロピレングリコール）共重合体（Armstrong et al., Macrmol. Re po rts., A31 (Suppl. 6 & 7) , 1299-306 (1994)）などのいくつかの天然および合 成ポリマー系では、温度による相転移が認められている。これらのポリマーのポ
リマーゲルおよび溶液は、温度、溶媒組成、ｐＨまたはイオン組成における変化
に応じて連続的もしくは不連続的に容量が変換することが知られている。相変化
の要因としては、吸引もしくは反発の静電気的作用、水素結合または疎水性効果
があり得る。

【００３２】 蛋白に基づく生体弾性材料、ポリ（Ｎ−イソプロピルアクリルアミド）および
ポリ（エチレングリコール）−ポリ（プロピレングリコール）共重合体ならびに
本発明のポリエーテル系共重合体などの非イオン性合成ポリマーの場合、相転移
の要因は、水素結合と疎水性効果の組み合わせである。温度が上昇するに連れて
、これらポリマーのゲルは膨潤状態から収縮状態への相転移を起こし、ある一定
の温度またはある一定の温度範囲内でポリマー溶液が沈殿を起こす。本発明のポ
リエーテル系共重合体を含むこれらのポリマー、特に加熱時に約３０〜４０℃で
相転移を起こすポリマーは、医薬品放出用の生体材料および臨床埋込材料として
使用することができる。具体的な用途には、癒着防止および組織再建のためのフ
ィルムおよびシートなどがある。

【００３３】 従って、本発明のポリエーテル共重合体を含む埋込医療機器には、ウリーらの
報告（Urry et al., Mat.Res.Ssc.Symp.Proc., 292, 253-64 (1994) ）に記載の
ような、手術癒着防止用の障壁として使用される、露出した損傷組織に施される
シートまたはコーティングの形態の共重合体などがある。そこで本発明は、損傷
組織間に障壁として、本発明のポリエーテル共重合体のシートもしくはコーティ
ングを挿入することで、損傷組織間の癒着形成を防止する方法を提供するもので
もある。

【００３４】 本発明のポリエーテルの親水性／疎水性比を低下させて、ポリエーテルコーテ
ィングが細胞挙動を調節する能力を変えることができる。細胞の付着、移動およ
び増殖を阻害して抗菌コーティングおよび非血栓形成性コーティングを形成する
ポリエーテル以外に、ポリマーの親水性／疎水性比を調節することで、細胞の付
着、移動および増殖を促進するコーティングを形成するポリエーテルを提供する
ことができる。従って、本発明のさらに別の態様によれば、生存細胞、組織また
は生存細胞を含む生体液を本発明のポリエーテルと接触させることで、細胞の付
着、移動および増殖を調節する方法が提供される。

【００３５】 本発明ならびに多くの他の所期の利点についての詳細は、本発明の原理および
該原理を実施する上で現在最良であると考えられる形態を開示する好ましい実施
態様および特許請求の範囲についての以下の詳細な説明を参照することで理解で
きる。

【００３６】 （発明を実施するための最良の形態） 本発明によるポリエーテル類は、活性化ポリ（アルキレンオキサイド類）と芳
香族ジオール類との反応によって製造される。好ましいポリ（アルキレンオキサ
イド）は、ポリ（エチレンオキサイド）（ＰＥＧ）である。該ポリエーテル類は
、溶液重合法によって製造される。活性化ポリ（アルキレンオキサイド）は好ま
しくは、下記式ＶＩの構造を有する。

【００３７】

【化２４】 式中、Ｒ₇およびｍは式Ｉに関して前述したものと同一であり；Ｘはフェノレ ートアニオンもしくは水酸アニオンによって置き換わることができる活性化基で
ある。Ｒ₇は好ましくはエチレン基であり、Ｘは好ましくはトシル基、メシル基 、ヨウ素、臭素および塩素から選択される。

【００３８】 活性化ポリ（アルキレンオキサイド類）およびそれの製造は当業者には公知で
ある。好ましい活性化型ポリ（アルキレンオキサイド）は、Ｘ＝Ｃｌであるジク
ロライドである。

【００３９】 前記芳香族ジオールは好ましくは、下記式Ｉａの構造を有する。

【００４０】

【化２５】 式中、Ｒ₁、Ｘ₂およびＹ₂は式Ｉに関して前述したものと同一である。特に好 ましい芳香族ジオールは、下記式ＩＩａの構造を有する。

【００４１】

【化２６】 式中、Ｒ₀、Ｒ₅、Ｒ₆、Ｒ₁₅、Ｘ₂、Ｙ₂およびＺは、式ＩＩに関して前述した ものと同一である。ただしＺは水素ではない。式ＩＩａの好ましい芳香族ジオー
ル類には、ｄおよびＹ₂が０であり、Ｒ₅およびＲ₆が独立に水素およびメチルか ら選択される化合物がある。Ｚは好ましくは、式ＩＩＩによる構造を有し、該式
においてＬはエチル、ブチル、ヘキシル、オクチルまたはベンジル基である。よ
り好ましくはＬはエチル基である。Ｒ₅およびＲ₆が水素であり、Ｒ₁₅が（−ＣＨ ₂ −）_c（ｃは０である）である場合、芳香族ジオールはグリコール酸から誘導さ
れる。Ｒ₅が水素であり、Ｒ₆がメチルであり、Ｒ₁₅がやはり（−ＣＨ₂−）_c（ｃ
は０である）である場合、芳香族ジオールは乳酸から誘導される。グリコール酸
または乳酸から誘導された芳香族ジオールが特に好ましい。式ＩＩの構造を有す
る芳香族ジオール類は、国際特許出願ＷＯ ９８／３６０１３（その開示内容は
、引用によって本明細書に含まれるものとする）に記載の方法に従って、α−，
β−またはγ−ヒドロキシ酸とフェノール系化合物とをカップリングさせること
で製造される。

【００４２】 好ましい芳香族ジオール類には、下記式ＩＶａの構造を有するジフェノール系
化合物も含まれる。

【００４３】

【化２７】 式中、Ｒ₉、Ｘ₁、Ｘ₂、Ｙ₁およびＹ₂は、式Ｉおよび式ＩＩＩに関して前述し たものと同一である。

【００４４】 Ｒ₉は好ましくは、式Ｖの構造を有する。より好ましくはＲ₉は、Ｒ₄が（−Ｃ Ｈ₂−）_aであり；ａおよびｂが独立に１もしくは２であり；Ｒ₂がエチル、ブチ ル、ヘキシル、オクチルもしくはベンジル基である式Ｖの構造を有する。最も好
ましくは、ｂは２であり、ｄは１であり、Ｒ₂はエチル基である。

【００４５】 Ｒ₉が式Ｖの構造を有する式ＩＶａのジフェノール系モノマー類の製造方法は 、共同所有の米国特許５５８７５０７号および同５６７０６０２号（これらの開
示内容はいずれも、引用によって本明細書に含まれるものとする）に開示されて
いる。好ましいジフェノール類は、デスアミノチロシル−チロシンのエステルで
あり、好ましいエステルはエチル、ブチル、ヘキシル、オクチルおよびベンジル
エステルである。本発明に関して、デスアミノチロシル−チロシンエチルエステ
ルをＤＴＥと称し、デスアミノチロシル−チロシンベンジルエステルをＤＴＢｎ
と称し、他も同様とする。エステルではないデスアミノチロシル−チロシン遊離
酸はＤＴと称する。

【００４６】 本発明のＢｒおよびＩ置換芳香族ジオール類は公知のヨウ素化および臭素化法
によって製造され、当業者であれば、不必要な実験を行うことなくその方法を容
易に用いて、式ＩＩａおよびＩＶａに示したモノマー化合物を製造することがで
きる。本発明の芳香族ジオール類の製造の原料となる置換フェノール類は、オル
ト配向性ハロゲン化を受ける。従って、メタ位がヨウ素化および臭素化された芳
香族ジオール類は、容易には製造されない。そのため、トリヨードおよびトリブ
ロモフェノール化合物については記載されていない。それを製造する簡便な方法
が発見されたら、そのような化合物は本発明の範囲に含まれるものとする。

【００４７】 ＢｒおよびＩ置換芳香族ジオール類は例えば、フェノール環の一方または両方
がＩ置換またはＢｒ置換されている２種類のフェノール化合物と一緒にカップリ
ングさせることで製造することができる。式ＩＶａのＲ₉が式Ｖの構造を有する ジフェノール化合物の場合、デスアミノチロシル−チロシンエステル類は、一方
もしくは両方の化合物がＢｒもしくはＩ置換されたデスアミノチロシンおよびチ
ロシンアルキルエーテル類を用いて、上記で本明細書に組み込んだ米国特許５５
８７５０７号および同５６７０６０２号に記載の方法によって製造することがで
きる。特に好ましい実施態様では、デスアミノチロシンは、フェノール環のオル
ト位でモノヨウ素化されており、次にそれをチロシンアルキルエステルとカップ
リングさせて、ヨウ素置換ジフェノールモノマーを得る。

【００４８】 式ＩＩａの構造を有するＢｒおよびＩ置換芳香族ジオール類は、ヒドロキシ酸
およびジフェノールの一方または両方がＩ置換もしくはＢｒ置換されている、α
−，β−もしくはγ−ヒドロキシ酸とフェノール系化合物とのカップリングによ
って製造される。例えば、チロシンアルキルエステルをフェノール系環のオルト
位でモノヨウ素化し、それを次に、上記で本明細書に含めた国際特許出願公開公
報第ＷＯ９８／３６０１３に記載の方法に従って、α−，β−もしくはγ−ヒド
ロキシ酸とカップリングさせる。

【００４９】 芳香族ジオールと活性化ポリ（アルキレンオキサイド）を、金属水酸化物、金
属水素化物および金属アルコキシドから選択される試薬存在下に反応させる。該
試薬は好ましくは、水酸化ナトリウムなどのアルカリ金属の水酸化物またはアル
コキシドである。

【００５０】 望ましくは、反応容器を、乾燥窒素またはアルゴンなどの不活性ガスでパージ
・遮断して、水分を除去しなければならない。ほぼ等モル量の芳香族ジオールお
よび活性化ポリ（アルキレンオキサイド）を使用しなければならない。反応時間
は、試薬濃度を上げることで短縮することができる。

【００５１】 反応温度は溶液の凝固点より高くし、得られるポリエーテルが熱的に安定であ
る範囲を超えるものであってはならない。反応は代表的には、反応溶媒の還流温
度で行う。反応温度を上昇させることで、反応時間は短縮される。還流温度では
、反応は代表的には２４〜４８時間以内に完了する。望ましくは、反応完結後直
ちに、反応溶媒を留去し、次に洗浄と過剰の塩化メチレンとの留去による回収を
繰り返して、生成物のポリマーを回収する。

【００５２】 本発明によるポリエーテル類は、約２００００〜約４０００００ダルトンの重
量平均分子量を有し、好ましくは約１０００００ダルトンの重量平均分子量を有
する。該ポリエーテル類の数平均分子量は好ましくは５００００ダルトン強であ
る。分子量測定は、ＰＥＧ標準との比較でＧＰＣによって行い、それ以上の補正
は行わない。Ｒ₁がその構造の一部として懸垂遊離カルボン酸基を有する式Ｉの 構造を有する本発明のポリエーテル類は、Ｒ₁が活性化ポリ（アルキレンオキサ イド）との交差反応を防止するためのエステル保護カルボン酸基を有する式Ｉａ
の構造を有する芳香族ジオール類から重合される。得られるポリエーテル連結は
加水分解に対して安定であることから、該ポリエーテルをアルカリ性媒体と接触
させることでエステル保護基を外して、ポリマー結合遊離カルボン酸基を有する
ポリエーテルを製造することができる。

【００５３】 次に、遊離カルボン酸基をさらに誘導体化して、所望の性質を有するポリエー
テルを得ることができる。加水分解に対して安定なポリエーテル連結があること
から、本発明のポリエーテル類は、非常に多様な誘導体化反応で使用することが
でき、該ポリマーは用途がかなり広い。

【００５４】 例えば、遊離カルボン酸基を有する本発明のポリエーテル類は、該カルボン酸
基で、ポリエーテルの親水性／疎水性比を調節する部分で誘導体化することで、
水性ミセル自己形成および安定性を高めることができる。例えば、コレステロー
ル、ステアリルアミンなどの疎水性部分を結合させることで、ポリエーテル類の
疎水性を高めることができる。同様に、遊離カルボン酸基に、エタノールアミン
などの親水性部分を結合させることで、懸垂遊離カルボン酸基を持たない比較的
親水性の高いポリマーを得ることができる。当業者であれば、本明細書を一読す
ることで、不必要な実験を行うことなく、本発明のポリエーテルの親水性または
疎水性をその範囲内に調節することができると考えられる。

【００５５】 親水性または疎水性部分が結合する共有結合は、誘導体化されていない部分に
おいて共有結合部分のアミド結合の位置に１級または２級アミンが存在する場合
にはアミド結合である。その共有結合は、誘導体化されていない部分において共
有結合部分のエステル結合の位置に１級水酸基が存在する場合にはエステル結合
である。その部分は、ケトン、アルデヒドまたはカルボン酸基で、アミドもしく
はエステル結合によって懸垂遊離カルボン酸に共有結合的に結合している連結基
で誘導体化することもできる。式ＩＩＩａでＸによって定義される連結部を用い
て、ケトン、アルデヒドもしくはカルボン酸基を有する部分を、アミドもしくは
エステル結合によって、ポリエーテルの懸垂遊離カルボン酸基に共有結合的に結
合させることができる。

【００５６】 ポリマー結合カルボン酸基に各種部分を結合させるための詳細の化学的手順は
、文献に記載されている（例えば、米国特許５２１９５６４号および同５６６０
８２２号；Nathan et al., Bio.Cong.Chem., 4, 54-62 (1993)およびNathan, Ma cromolecules , 25, 4476 (1992) 参照）。その両方の特許および両方の雑誌掲載
論文の開示内容は、引用によって本明細書に含まれるものとする。これらの刊行
物は、懸垂遊離カルボン酸基を有するポリエーテル類を、反応性官能基を有する
または誘導体化によって活性官能基を有している部分と反応させて、ポリマー結
合体を形成する手順が開示されている。

【００５７】 反応の順序は逆とすることもできる。前記部分を最初に、懸垂遊離カルボン酸
基を有する芳香族ジオールに結合させ、それを次に活性化ポリ（アルキレンオキ
サイド）とともに重合させて、１００％の懸垂遊離カルボン酸基がそれに結合し
た部分を有するポリエーテルを形成することができる。

【００５８】 水系分散液は、個々の成分が安定である温度で、適切な量のポリマー、医薬品
および水を混合することで形成される。他の医薬的に許容される担体も含有させ
ることができる。治療用に許容される医薬用担体は製薬業界で公知であり、例え
ばゲナロの編著（Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co.
, A.R.Gennaro edt., 1985）に記載されている。

【００５９】 そのような化合物は使用される用量および濃度で投与対象者に対して無毒性で
あり、それには希釈剤、可溶化剤、潤滑剤、懸濁剤、封入剤、浸透促進剤、溶媒
、緩和剤、増粘剤、分散剤、緩衝剤（例：リン酸塩、クエン酸塩、酢酸塩および
他の有機酸塩）、酸化防止剤（例：アスコルビン酸）、保存剤、低分子量（約１
０残基未満）ペプチド（例：ポリアルギニン）、蛋白（例：血清アルブミン、ゼ
ラチンもしくは免疫グロブリン）、他の親水性ポリマー（例：ポリ（ビニルピロ
リジノン））、アミノ酸（例：グリシン、グルタミン酸、アスパラギン酸もしく
はアルギニン）、単糖類，二糖類および他の炭水化物（例：セルロースまたはそ
れの誘導体、グルコース、マンノースまたはデキストリン類）、キレート剤（例
：ＥＤＴＡ）、糖アルコール類（例：マニトールまたはソルビトール）、対イオ
ン（例：ナトリウム）、および／またはノニオン系界面活性剤（例：Ｔｗｅｅｎ
、プルロニクス（pluronic）またはＰＥＧ）などがある。

【００６０】 水系分散剤の製剤は、治療用には無菌でなければならない。滅菌は、無菌膜で
の濾過あるいは他の従来の方法によって容易に行われる。本発明の分散液のｐＨ
は代表的には３〜１１であり、より好ましくは５〜９である。

【００６１】 本発明のポリエーテルによって水系媒体中で良好に分散する疎水性医薬品の例
としては、アドリアマイシン、ダウノマイシン、イブプロフェン、ステロイド類
などがある。

【００６２】 遊離カルボン酸基を有する本発明のポリエーテル類は、生理活性化合物または
医薬活性化合物の共有結合的結合によって、カルボン酸基のところで誘導体化す
ることもできる。誘導体化されていない生理活性化合物または医薬活性化合物に
おいて、誘導体のアミド結合の位置に１級または２級アミンが存在する場合、共
有結合は同様に、アミド結合によるものである。誘導体化されていない生理活性
化合物または医薬活性化合物において、誘導体のエステル結合の位置に１級水酸
基が存在する場合、共有結合は同様に、エステル結合によるものである。アミド
もしくはエステル結合によってポリエーテルカルボン酸基に共有結合的に結合し
ている式ＩＩＩａの連結部Ｒ₃などの連結部分により、生理活性化合物または医 薬活性化合物を、ケトン、アルデヒドまたはカルボン酸基で誘導体化することも
できる。この場合も、上記の本明細書に含まれる文献に記載の化学的結合法（米
国特許５２１９５６４号および同５６６０８２２号；Nathan et al., Bio.Cong. Chem ., 4, 54-62 (1993)およびNathan, Macromolecules, 25, 4476 (1992) ） を適用することができる。やはり、生理活性化合物または医薬活性化合物を最初
に、芳香族ジオールの懸垂遊離カルボン酸基に結合させ、次に活性化ポリ（アル
キレンオキサイド）とともに重合させて、１００％の懸垂遊離カルボン酸基がそ
れに共有結合的に結合した生理活性化合物または医薬活性化合物を有するように
することができる。

【００６３】 懸垂遊離カルボン酸基を有するポリマーを最初に重合させ、次に生理活性化合
物もしくは医薬活性化合物またはその誘導体と反応させてポリマー結合体を形成
する場合、全ての懸垂遊離カルボン酸基がそれに共有結合的に結合した生理活性
化合物または医薬活性化合物を有するわけではないが、生理活性化合物または医
薬活性化合物が懸垂遊離カルボン酸基のうちの約２５％以上に結合している結合
体が得られる。

【００６４】 疎水性医薬品、ポリマー−医薬品結合体またはポリマーと医薬品の物理的混合
物のいずれの水系ポリマー系界面活性剤分散液であるかとは無関係に、本発明の
医薬品−ポリマー組成物は、局所薬剤投与が望まれる用途で、さらには全身投与
が望まれる状況で好適である。該水系分散液は、その投与を必要とする患者に対
して、非経口投与、筋肉投与または静脈投与することができ、ポリマー−医薬品
結合体および物理的混合物は、当業者には公知の従来法によって、処置を必要と
する患者の身体に埋め込むことができる。

【００６５】 本発明のポリエーテル類に共有結合的に結合することができる生理活性化合物
または医薬活性化合物の例としては、アシクロビア、セフラジン、マルファレン
（malphalen ）、プロカイン、エフェドリン、アドリアマイシン、ダウノマイシ
ン、プルンバギン、アトロピン、キニーネ、ジゴキシン、キニジン、生理活性ペ
プチド類、クロリンｅ₆、セフラジン、セファロチン、プロリンおよびシス−ヒ ドロキシ−Ｌ−プロリンなどのプロリン類似体、マルファレン、ペニシリンＶ、
アスピリン、ニコチン酸、ケモデオキシコール酸、クロラムブチルなどがある。
本発明に関しては、生理活性化合物はさらに、細胞付着介在物質、生理活性リガ
ンドなどを含むものと定義される。生理活性化合物または医薬化合物が結合型で
活性の場合、加水分解安定性結合体を使用する。生理活性化合物または医薬化合
物が結合型で不活性の場合、加水分解可能結合体を使用する。ポリ（アルキレン
オキサイド）の特性が、ポリエーテルおよびそれの結合体を決定する。

【００６６】 本発明のポリエーテル類とプロリンおよびシス−ヒドロキシ−Ｌ−プロリンな
どのプロリン類似体との結合体は、米国特許５６６０８２２号に開示の治療方法
で用いることができる。該特許の開示内容は、引用によって本明細書に含まれる
ものとする。

【００６７】 薬剤投与化合物は、当業者には公知の従来の方法を用いて、投与される生理活
性化合物または医薬活性化合物を本発明のポリエーテルと物理的に混合すること
で形成することもできる。その薬剤投与の実施態様では、ポリエーテルが懸垂遊
離カルボン酸基を有する必要はない。

【００６８】 本発明のポリマー−医薬品結合体および物理的混合物に組み込まれる医薬品成
分は、生理的に許容される担体、賦形剤、安定剤などに含まれる形で提供するこ
とができ、本発明で製造されるポリマー製剤に追加される持続性製剤または徐放
製剤の形で提供することができる。水系分散液について前記で列記した担体およ
び希釈剤が、ポリエチレン−医薬品結合体および物理的混合物との使用でも好適
である。

【００６９】 治療投与に使用される本発明のポリマー−医薬品結合体および物理的混合物の
製剤も無菌でなければならない。滅菌は、放射線照射あるいはガスまたは熱によ
る処理などの従来の方法によって容易に行うことができる。液体成分は、無菌膜
での濾過によって滅菌することができる。

【００７０】 治療を必要とする患者（代表的には哺乳動物）には、本発明のポリマー−医薬
品の組み合わせを用いて、至適効力を提供する製剤を投与することができる。用
量および投与方法は、患者に応じて変わるものであり、治療を受ける哺乳動物の
種類、体重、食事、現在の投薬状況、全体的な臨床的状態、使用する特定の化合
物、それらの化合物を使用する具体的な用途、ならびに医薬業界の当業者であれ
ば把握できる他の要素などの要素によって決まるものである。本発明のポリマー
−医薬品の組み合わせは、薬剤活性の保全に好適な条件下で、さらにはポリマー
の損傷なく維持しながら保管されるように調製することができ、室温または冷蔵
温度での保管に適したものとするのが普通である。

【００７１】 ポリマー−医薬品の組み合わせは、坐剤、埋込ペレットもしくは小型円筒、エ
アロゾル、経口製剤および軟膏などの局所製剤、滴剤、錠剤、カプセル、経口液
および液剤、非経口液剤および懸濁液、経口粉剤、局所用液剤、懸濁液、乳濁液
、クリーム、ローション、経皮液などの各種剤型を用いて、皮下投与、注腸投与
、直腸投与または経鼻投与することもできる。エアロゾル製剤は、経鼻または経
口吸入に好適であるのが普通であり、圧縮ガス（代表的には圧縮空気）と組み合
わせて、粉剤または液剤の形で投与することができる。さらに、エアロゾルは局
所投与で使用することができる。概して、局所投与製剤を調製して、適宜に１日
１回および１日３〜４回、患部領域に適切な用量を投与できるようにすることが
できる。

【００７２】 選択される特定の化合物に応じて、経皮投与を一つの選択肢とし、一部の状況
では好ましい医薬品の比較的安定的な投与を提供することができる。経皮投与で
は代表的には、アルコール系媒体、適宜に界面活性剤などの浸透促進剤、他の適
宜に加える成分とともに、化合物を溶液で使用する。好適な経皮系の例としては
、基材型およびリザーバ型の経皮投与系がある。経皮投与は、製剤により、患者
に対して薬剤が全身投与されるという点で、従来の局所投与とは異なる。

【００７３】 本発明のポリマー−医薬品製剤は、小単ラメラ小胞、大単ラメラ小胞および多
ラメラ小胞などのリポソーム投与系の形で投与することもできる。リポソームは
、本明細書に記載の適切な投与経路で使用することができる。例えば、経口投与
、非経口投与、経皮投与または吸入を行うことができるリポソームを製剤するこ
とができる。そうすることで、患部への薬剤の選択的搬送により、薬剤の毒性を
低減することができると考えられる。例えば、薬剤をリポソーム封入し、静脈注
射すると、リポソームが血管細胞によって取り込まれ、局所的に高濃度の薬剤を
血管壁内で経時的に放出して、薬剤の作用を高めることができると考えられる。
リポソーム封入薬剤は好ましくは、非経口投与、特には静脈注射によって投与す
る。

【００７４】 リポソームは、薬剤放出の標的を特定部位とすることができる。それにより、
活性部位で治療上有用な用量の薬剤を提供するのに必要な場合が多い過剰投与が
回避され、結果的に相対的に高い用量に関連する毒性および副作用が回避される
と考えられる。

【００７５】 本発明のポリマー中に組み込まれる医薬品は望ましくはさらに、所望の医薬標
的に向けた医薬品の全身での搬送を促進する薬剤を、該搬送剤が上記の医薬品と
同じ適格性基準を満足する限りにおいて組み込むことができる。そのようにして
、投与される活性薬剤は、該薬剤分子を結合させる抗体、抗体断片、成長因子、
ホルモンその他の標的指向部分とともに組み込むことができる。本発明のポリマ
ー−医薬品の組み合わせは、弁、ステント、管、補綴具などの成形品に成形する
ことができる。

【００７６】 治療上有効な用量は、in vitroまたはin vivo 法によって決定することができ
る。本発明の各特定の化合物について、個別に決定を行って、必要な至適用量を
求めることができる。当然のことながら、治療上有効な用量の範囲は、投与経路
、治療目的および患者の状態によって影響される。各種好適な投与経路について
、薬理学の分野で公知の方法により、各医薬品について吸収効率を個別に求める
必要がある。従って治療担当者は、必要に応じて用量の力価測定を行い、投与経
路を変えることで、至適な治療効果を得る必要のある場合がある。有効用量レベ
ル、すなわち所望の結果を得る上で必要な用量レベルの決定は、当業者であれば
理解できる。代表的には、化合物の投与は比較的低い用量レベルから開始して、
所望の効果が得られるまで用量レベルを上げる。本発明の製剤からの薬剤の放出
速度も、当業界における通常の技術の範囲内で変えることで、治療すべき状態に
応じて有利なプロファイルを明らかにする。

【００７７】 代表的な用量は、約０．００１ｍｇ／ｋｇ〜約１０００ｍｇ／ｋｇ、好ましく
は約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは約０．１０ｍｇ
／ｋｇ〜約２０ｍｇ／ｋｇの範囲であると考えられる。有利には、本発明の化合
物は、１日数回で投与することができ、他の投与法も有用であると考えられる。

【００７８】 本発明の方法を行う場合に、ポリマー−医薬品の組み合わせは、単独で使用す
ることができるか、あるいは他の治療薬もしくは診断薬と併用することができる
。本発明の化合物は、通常はヒトなどの霊長類、ヒツジ、ウマ、ウシ、ブタ、イ
ヌ、ネコ、ラットおよびマウスなどの哺乳動物においてin vivo で、あるいはin
vitroで使用することができる。

【００７９】 本発明のポリマーにはさらに、固体材料および溶媒可溶性材料の両方が一般に
使用される分野での用途もある。そのような用途には、組織工学分野および医療
用埋込物の分野でのポリマー基材などがある。例えば、本発明のポリエーテルを
用いて、血管移植片およびステント、骨板、縫合糸、埋込センサー、組織再生用
基材、既知の期間内に無害な形で分解する他の治療剤粒子のような成形品が形成
される。成形品は、押出成形、圧縮成型、射出成形、溶媒鋳造、スピンコーティ
ングなどの従来の方法によって形成することができる。

【００８０】 本発明のポリエーテルは、水および有効媒体の両方に可溶である。従って、該
ポリエーテルは溶媒鋳造法によって処理することができ、フィルム形成に適して
いる。

【００８１】 上記のように、本発明のポリエーテルにはポリ（アルキレンオキサイド）部分
があることから、細胞付着に対して耐性であり、従って、血液と接触する表面で
の非血栓形成性コーティングとして、さらには必要に応じて細菌付着に対する耐
性を与えるための表面コーティングとして有用である。そこで該ポリマーは、従
来のディップコーティング法またはスプレーコーティング法によって、医療機器
表面にコーティングとして形成して、機器表面での凝血塊の形成や細菌付着を防
止することができる。

【００８２】 本発明のポリエーテルのフィルム形成特性を、細胞付着に対する耐性と有利に
組み合わせて、手術後癒着の予防用の障壁として使用されるフィルムを得ること
ができる。本発明のポリエーテルのコーティングはさらに、損傷組織に利用して
、手術後癒着障壁を得ることもできる。

【００８３】 （産業上の利用可能性） 医療用埋込物および薬剤投与の分野で、本発明のポリエーテルから成型品を製
造することができる。本発明のポリエーテルは、疎水性医薬品の安定な水系分散
液の調製におけるポリマー系界面活性剤としても使用できる。

【００８４】 以下に記載の実施例は、本発明のある種の態様を説明するものであり、本発明
を限定するものではない。「部」および「パーセント」はいずれも、別段の断り
がない限り重量基準であり、温度はいずれも摂氏単位である。

【００８５】 実施例 以下の実施例は、ＰＥＧジフェノールポリエーテル共重合体の製造を示すもの
である。実施例１〜４には、使用可能な各種化学的方法を示してある。これらの
実施例では、その各種化学的方法の利用について説明するために、ポリ（ＰＥＧ
−ビスフェノール−Ａエーテル）を製造している。実施例５〜７では、これらの
方法を用いて、カルボン酸基のエステルまたは遊離のカルボン酸基のいずれかで
ある懸垂鎖を有するポリマーを製造している。

【００８６】 実施例１：溶液重合によるポリ（ＰＥＧ−ビスフェノール−Ａエーテル） この材料は、ビスフェノールＡとポリ（エチレングリコール）の共重合体であ
る。本実施例は、開発された「溶液法」を説明するものである。この方法は、非
常に広範囲の含ＰＥＧポリエーテル類の製造において有用である。

【００８７】 段階１：α，ω−ジクロロ−ＰＥＧ−２０００の製造 ５００ｍＬ丸底フラスコに、ＰＥＧ２０００（５０ｇ、０．０２５ｍｏｌ）を
入れ、塩化チオニル（３０ｍＬ、０．４ｍｏｌ）とともに６５℃で４０時間撹拌
した。反応混合物を冷却して室温とし、エーテル５００ｍＬで沈殿させた。濾過
によって生成物を単離し、エーテル５０ｍＬで洗浄した。イソプロパノール４０
０ｍＬからの再結晶によって生成物を精製した。生成物の¹³Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣ
ｌ₃）は、７０．９８〜７１．７５ｐｐｍ（内部メチレン）の多重線とＣＨ₂−Ｏ
Ｈに相当する４３．１６ｐｐｍの一重線を示していた。ＣＨ₂−ＯＨに相当する ６２．１６ｐｐｍの一重線は検出されず、ＯＨのＣｌへの変換が完全に行われた
ことを示していた。

【００８８】 段階２：α，ω−ジクロロ−ＰＥＧ−２０００とビスフェノールＡとの反応に よるポリ（ＰＥＧ−ビスフェノール−Ａエーテル）の形成 冷却器を取り付けた２５ｍＬ丸底フラスコに、α，ω−ジクロロ−ＰＥＧ−２
０００（３．９ｇ、２ｍｍｏｌ）、ビスフェノールＡ（０．４６ｇ、２ｍｍｏｌ
）および０．９５Ｍ水酸化ナトリウム（４．３ｍＬ、４．１ｍｍｏｌ）を入れた
。反応混合物を窒素雰囲気下に６５時間還流し、冷却して室温とし、希ＨＣｌに
よってｐＨ３の酸性とし、塩化メチレン１０ｍＬずつで２回抽出した。有機層を
硫酸マグネシウムで脱水し、溶媒留去して乾固させ、真空乾燥した。白色結晶固
体について、¹Ｈ ＮＭＲ、ＤＳＣおよびＧＰＣによる特性決定を行った。ＤＳ Ｃでは−５０℃のＴｇおよび３７℃のＴｍが示された。ＧＰＣでは、２５０００
のＭｗと１．５の多分散度が示された。¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）では、７．１
０および６．８０ｐｐｍ（各４Ｈ、Ａｒ−Ｈ）の２個の二重線、４．０（ｍ、４
Ｈ、Ａｒ−Ｏ−ＣＨ₂）、３．２〜３．８（ＰＥＧの内部ＣＨ₂）ならびに１．６
（ｓ、６Ｈ、Ｃ−ＣＨ₃）が示された。

【００８９】 実施例２：フッ化セシウムを用いる溶融重合によるポリ（ＰＥＧ−ビスフェノ ール−Ａエーテル）の製造 本実施例では、実施例１と同じポリマーを製造する。しかしながら、使用した
化学的方法が異なっている。前実施例同様、段階１ではα，ω−ジクロロ−ＰＥ
Ｇ−２０００を製造し（実施例１参照）、段階２では溶融重合を用いた。

【００９０】 段階２：溶融物で、フッ化セシウム存在下でのα，ω−ジクロロ−ＰＥＧ−２ ０００とビスフェノールＡとの反応によるポリ（ＰＥＧ−ビスフェノール−Ａエ ーテル）の形成

【００９１】 １００ｍＬ三頸丸底フラスコに、オーバーヘッド攪拌機を取り付け、ＰＥＧジ
クロライド３．７９４ｇ（２ｍｍｏｌ）、ビスフェノール−Ａ ０．４５６ｇ（
２ｍｍｏｌ）およびフッ化セシウム１．５１９ｇ（１０ｍｍｏｌ）を入れた。固
体を低速で混合してから、フラスコを油浴に入れ、固体が溶融するまで昇温させ
た。次に、フラスコを機械式ポンプに連結し、混合物を１０分間溶融乾燥した。
次に、装置を窒素導入管に接続し、ＧＰＣによって定期的に重合の進行を調べな
がら、８０℃で６日間撹拌を続けた。次に、混合物を塩化メチレン中で撹拌し、
無機塩を濾去し、ロータリーエバポレータによって溶媒留去を行い、残留物をイ
ソプロパノールで再結晶した。生成物を最初に窒素気流下で乾燥し、次に高真空
で乾燥した。

【００９２】 特性決定：¹³Ｃ ＮＭＲによってポリマー構造が確認された。ＰＥＧを標準と
するジメチルホルムアミド／ＬｉＢｒ０．１％中でのＧＰＣによって測定された
分子量：Ｍｗ＝１５０００ｇ／ｍｏｌ；Ｍｎ＝９９４５ｇ／ｍｏｌ。

【００９３】 実施例３：フッ化セシウムを用いる溶液重合によるポリ（ＰＥＧ−ビスフェノ ール−Ａエーテル）の製造 本実施例では、一般に使用される水酸化ナトリウムに代えて、触媒としてフッ
化セシウムのみを用いて、実施例１に記載のものと同じポリマーを製造している
。フッ化セシウムの使用は、重合において強塩基である水酸化ナトリウムの存在
に対して感受性であると考えられる化学構造が関わる場合に有利な場合がある。

【００９４】 １００ｍＬの三頸丸底フラスコに磁気攪拌子、冷却器、滴下漏斗および塩化カ
ルシウム管を取り付けた。装置を火炎によって乾燥し、窒素気流下に放冷した。
次に、フラスコにフッ化セシウム１．５１９ｇ（１０ｍｍｏｌ）、ビスフェノー
ルＡ ０．４５６ｇ（２ｍｍｏｌ）および３Ａモレキュラーシーブスで脱水して
おいたアセトニトリル５ｍＬを加えた。α，ω−ジクロロ−ＰＥＧ ３．７９４
ｇ（２ｍｍｏｌ）の脱水アセトニトリル（１０ｍＬ）溶液を滴下漏斗に入れた。
混合物をマントルヒータで加熱還流させた。還流が開始した時点で、α，ω−ジ
クロロ−ＰＥＧ溶液を３０分間かけて滴下漏斗から滴下した。窒素下および還流
温度にて反応を２週間続け、その間にＧＰＣによって重合の進行を調べた。２週
間後、アセトニトリルをロータリーエバポレータによって留去し、残留物をエチ
ルエーテル中で撹拌し、エーテルを傾斜法によって除去した。固体を窒素気流下
で短時間乾燥し、純粋エタノール中で再結晶させた。それをブフナー漏斗で回収
し、窒素気流下で終夜乾燥し、高真空に入れた。

【００９５】 特性決定：¹³Ｃ ＮＭＲによってポリマー構造が確認された。ＰＥＧを標準と
するジメチルホルムアミド中でのＧＰＣによって測定された分子量：Ｍｗ＝８７
００ｇ／ｍｏｌ；Ｍｎ＝６３００ｇ／ｍｏｌ。

【００９６】 実施例４：アセトニトリル中の水酸化カリウム粉末およびＰＥＧジメシレート を用いる溶液重合によるポリ（ＰＥＧ−ビスフェノール−Ａエーテル）の製造 実施例４では、異なる活性化ＰＥＧ誘導体の使用について検討した。さらに、
実施例１では水酸化ナトリウム水溶液を用いたが、本実施例では、非水系条件下
で反応を行った。α，ω−ジクロロ−ＰＥＧに代えて、α，ω−ジメシレート−
ＰＥＧを段階１で製造し、それを段階２でビスフェノールＡと反応させた。

【００９７】 段階１：α，ω−ジメシレート−ＰＥＧ−２０００の製造 ２００ｍＬの一頸丸底フラスコ中で、ＰＥＧ２０００ ３０ｇ（１５ｍｍｏｌ
）を秤取した。ＰＥＧが融解するまでフラスコをマントルヒータで加熱し、それ
を０．５時間にわたり機械式ポンプに接続して、材料を溶融乾燥した。フラスコ
を冷却し、塩化メチレン１００ｍＬを加えた。ＰＥＧが完全に溶解するまで混合
物を撹拌し、フラスコを氷水浴に入れ、トリエチルアミン８．３５ｍＬ（６０ｍ
ｍｏｌ）を加えた。塩化メシル６．９７ｍＬ（９０ｍｍｏｌ）を１０分間かけて
滴下した。反応を０℃で終夜継続させ、溶液を溝付きの濾紙で２回濾過し、溶媒
留去して乾固させた。生成物をイソプロパノールで再結晶し、次に純粋エタノー
ルで再結晶させた。それをブフナー漏斗で回収し、ヘキサンで３回洗浄した。そ
れを窒素気流下と次に高真空下で乾燥した。反応完結は¹³Ｃ ＮＭＲで調べた。

【００９８】 段階２：水酸化カリウム粉末存在下でのアセトニトリル中でのα，ω−ジメシ レート−ＰＥＧ−２０００とビスフェノール−Ａとの反応によるポリ（ＰＥＧ− ビスフェノール−Ａエーテル）の形成

【００９９】 ５０ｍＬの二頸丸底フラスコにＫＯＨ粉末０．２５１ｇ（５ｍｍｏｌ）を秤取
した。フラスコに、撹拌子、塩化カルシウム管および窒素導入管を取り付けた。
それを火炎で乾燥し、窒素気流下に放冷した。ＫＯＨは容易に粉砕されて粉末と
なり、ＰＥＧメシレート１．９８７ｇ（１ｍｍｏｌ）、ビスフェノールＡ ０．
２２８ｇ（１ｍｍｏｌ）および３Ａモレキュラーシーブスで脱水しておいたアセ
トニトリル１５ｍＬを加えた。混合物を６５℃に加熱した油浴に入れた。４時間
後、ＧＰＣによって反応の進行を調べた。ＧＰＣにより、モノマー材料は検出さ
れなかった。混合物を０．４Ｍ ＨＣｌ／２０％ＮａＣｌで注意深く中和した。
アセトニトリルを留去し、生成物を塩化メチレンで４回抽出した。有機層を硫酸
マグネシウムで脱水し、固体を減圧濾過によって除去した。濾液の溶媒留去を行
って乾固させ、生成物をイソプロパノールで再結晶し、窒素気流下で乾燥し、次
に高真空で乾燥した。

【０１００】 ＰＥＧを標準とするジメチルホルムアミド／ＬｉＢｒ ０．１％中でのＧＰＣ
によって測定された分子量：Ｍｗ＝４１０００ｇ／ｍｏｌ；Ｍｎ＝２７０４０ｇ
／ｍｏｌ。

【０１０１】 この反応をジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）で繰り返したところ、反応速度
が遅くなり、３０時間後にやっと反応完結し、最終生成物の分子量は低かった（
Ｍｗ＝３０６００ｇ／ｍｏｌ；Ｍｎ＝１９１００ｇ／ｍｏｌ）。

【０１０２】 実施例５：ポリ（ＰＥＧ−ジフェノール酸エーテル） 実施例５では、実施例１に記載の方法を用い、ビスフェノールＡに代えてジフ
ェノール酸を用いることで、懸垂カルボン酸基を有するポリマーを製造する。前
述の場合と同様に、段階１ではα，ω−ジクロロＰＥＧ２０００を製造する。段
階２では、そのＰＥＧの活性化誘導体をジフェノール酸と反応させて、標的のポ
リマーであるポリ（ＰＥＧ−ジフェノール酸エーテル）を製造する。

【０１０３】 段階１： 実施例１を参照する。 段階２：α，ω−ジクロロＰＥＧ２０００とジフェノール酸との反応によるポ リ（ＰＥＧ−ジフェノール酸エーテル）の形成 冷却器を取り付けた２５ｍＬ丸底フラスコに、α，ω−ジクロロ−ＰＥＧ−２
０００（３．９ｇ、２ｍｍｏｌ）、４，４’−（γ−，γ−吉草酸）ジフェノー
ル（０．５７ｇ、２ｍｍｏｌ）および０．９５Ｍ水酸化ナトリウム（６．５ｍＬ
、４．１ｍｍｏｌ）を入れた。反応混合物を窒素雰囲気下に６５時間還流し、冷
却して室温とし、希ＨＣｌによってｐＨ３の酸性とし、溶媒留去して乾固させた
。残留物を塩化メチレン１０ｍＬずつで２回抽出した。有機層を硫酸マグネシウ
ムで脱水し、溶媒留去して乾固させ、真空乾燥した。白色結晶固体について、¹ Ｈ ＮＭＲ、ＤＳＣおよびＧＰＣによる特性決定を行った。ＴＨＦを移動相とす
るＧＰＣでは、１３０００のＭｗと１．５の多分散度が示された。ＤＳＣでは−
９．９℃のＴｇおよび４２．７℃のＴｍが示された。¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）
では、６．９５および６．６０ｐｐｍ（各４Ｈ、Ａｒ−Ｈ）の２個の二重線、４
．０（ｍ、４Ｈ、Ａｒ−Ｏ−ＣＨ₂）、３．２〜３．８（ＰＥＧの内部ＣＨ₂）、
２．２（ｂｒｍ、２Ｈ、ＣＨ₂ＣＯ）、１．９（ｂｒｍ、２Ｈ、Ｃ−ＣＨ₂）なら
びに１．４（ｓ、３Ｈ、Ｃ−ＣＨ₃）が示された。

【０１０４】 実施例６：フッ化セシウムを用いる溶融重合によるポリ（ＰＥＧ−ＤＴＥエー テル）の製造 本実施例では、実施例２に記載の方法を用いて、チロシン誘導ジフェノール系
モノマー、デスアミノチロシル−チロシンエチルエステルとα−，ω−ジクロロ
−ＰＥＧ−２０００とを共重合させて、各モノマー反復単位にエステル保護懸垂
鎖を有するペプチド−ＰＥＧポリエーテルを得た。前述したものと同様に、段階
１では（実施例１参照）、活性化α，ω−ジクロロ−ＰＥＧ−２０００を製造し
た。段階２では（下記参照）、該活性化ＰＥＧ誘導体をデスアミノチロシル−チ
ロシンエチルエステルと反応させて、標的ポリマーを得た。

【０１０５】 １００ｍＬの三頸丸底フラスコに、オーバーヘッド攪拌機を取り付け、ＰＥＧ
ジクロライド３．７９４ｇ（２ｍｍｏｌ）、ＤＴＥ ０．７１０ｇ（２ｍｍｏｌ
）およびフッ化セシウム１．５１９ｇ（１０ｍｍｏｌ）を入れた。固体を低速で
混合してから、フラスコを油浴に入れ、固体が溶融するまで昇温させた。次に、
フラスコを機械式ポンプに連結し、混合物を１０分間溶融乾燥した。次に、装置
を窒素導入管に接続し、ＧＰＣによって定期的に重合の進行を調べながら、８０
℃で５日間撹拌を続けた。次に、混合物を塩化メチレン中で撹拌し、無機塩を濾
去し、ロータリーエバポレータによって溶媒留去を行い、残留物をイソプロパノ
ールで再結晶した。生成物を最初に窒素気流下で乾燥し、次に高真空で乾燥した
。

【０１０６】 特性決定：¹³Ｃ ＮＭＲによってポリマー構造が確認され、ＤＴＥ単位におけ
るエステル結合の開裂はほとんど示されなかった。ＰＥＧを標準とするジメチル
ホルムアミド／ＬｉＢｒ０．１％中でのＧＰＣによって測定された分子量：Ｍｗ
＝１８２００ｇ／ｍｏｌ；Ｍｎ＝９９００ｇ／ｍｏｌ。

【０１０７】 実施例７：アセトニトリル中の水酸化カリウム粉末およびＰＥＧジメシレート を用いる溶液重合によるポリ（ＰＥＧ−ＤＴエーテル）の製造 本実施例では、実施例４に記載の方法を用いて、ＰＥＧとデスアミノチロシル
−チロシンエチルエーテルの官能化共ポリエーテルを製造する。段階１では、実
施例４に示した方法に従ってα，ω−ジメシレート−ＰＥＧを段階１で製造する
。段階２では、活性化ＰＥＧをＤＴＥと接触させる。重合／後処理の際、エチル
エステル懸垂鎖が開裂する。それは、大過剰の水酸化カリウムの存在によるもの
である。そうして各モノマー反復単位で遊離カルボン酸基が形成されて、ポリ（
ＰＥＧ−ＤＴエーテル）が形成される。留意すべき点として、本実施例は、フッ
化セシウムを用いることで重合時の懸垂エステル基の同時加水分解を防止してい
る実施例６とは対照的である。

【０１０８】 段階１： 実施例４を参照する。 段階２：水酸化カリウム粉末存在下でのアセトニトリル中でのα，ω−ジメシ レート−ＰＥＧ−２０００とＤＴＥとの反応によるポリ（ＰＥＧ−ＤＴエーテル ）の形成

【０１０９】 ５０ｍＬの二頸丸底フラスコにＫＯＨ粉末０．２５１ｇ（５ｍｍｏｌ）を秤取
した。フラスコに、撹拌子、塩化カルシウム管および窒素導入管を取り付けた。
それを火炎で乾燥し、窒素気流下に放冷した。ＫＯＨは容易に粉砕されて粉末と
なり、α，ω−ジメシレート−ＰＥＧ−２０００１．９８７ｇ（１ｍｍｏｌ）、
ＤＴＥ ０．３５７ｇ（１ｍｍｏｌ）および３Ａモレキュラーシーブスで脱水し
ておいたアセトニトリル１５ｍＬを加えた。混合物を６５℃に加熱した油浴に入
れた。重合の進行をＧＰＣによって調べた。２６時間後、無機塩を減圧濾過によ
って濾去し、濾液を塩化メチレン７５ｍＬで希釈した。有機相を分液漏斗に入れ
、０．４Ｍ ＨＣｌ／２０％ＮａＣｌ ２５ｍＬで１回と次に２０％ＮａＣｌで
抽出した。有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、固体を濾去し、濾液の溶媒留去
を行って乾固させた。残留物をイソプロパノールで再結晶し、ブフナー漏斗で回
収し、ヘキサンで２回洗浄した。最後に、それを窒素気流下で乾燥し、次に高真
空で乾燥した。

【０１１０】 特性決定：¹Ｈ ＮＭＲによって、ＤＴＥ単位におけるエステル結合は完全に 回裂していることが示された。ＰＥＧを標準とするジメチルホルムアミド／Ｌｉ
Ｂｒ ０．１％中でのＧＰＣによって測定された分子量：Ｍｗ＝１７１００ｇ／
ｍｏｌ；Ｍｎ＝１１６００ｇ／ｍｏｌ。

【０１１１】 実施例８：溶液重合によるポリ（ジＴＥ−ＰＥＧ２Ｋエーテル）の製造 この材料は、ＰＥＧ２０００とジＴＥ（３−ヨードフェニルＤＴＥ）（すなわ
ち、３−（３−ヨード−４−ヒドロキシフェニル）プロピオン酸の交互共重合体
である。重合は、ＤｉＴＥのフェノール性ＯＨとＰＥＧの活性化鎖末端との間の
エーテル連結形成によって起こる。本実施例では、活性化ＰＥＧ誘導体は、実施
例１で製造したα−，ω−ジメタンスルホニル−ＰＥＧ２０００である。段階２
では、ＰＥＧ誘導体をＤｉＴＥと反応させて、標的のポリマーを得る。

【０１１２】 段階１：α，ω−ジメタンスルホニル−ＰＥＧの製造 ２００ｍＬの一頸丸底フラスコ中で、ＰＥＧ２０００ ３０ｇ（１５ｍｍｏｌ
）を秤取した。ＰＥＧが融解するまでフラスコをマントルヒータで加熱し、それ
を０．５時間にわたり機械式ポンプに接続して、材料を溶融乾燥した。フラスコ
を冷却し、塩化メチレン１００ｍＬを加えた。ＰＥＧが完全に溶解するまで混合
物を撹拌し、フラスコを氷水浴に入れ、トリエチルアミン８．３５ｍＬ（６０ｍ
ｍｏｌ）を加えた。メタンスルホニルクロライド６．９７ｍＬ（９０ｍｍｏｌ）
を１０分間かけて滴下した。反応を０℃で終夜継続させ、溶液を溝付きの濾紙で
２回濾過し、溶媒留去して乾固させた。生成物をイソプロパノールで再結晶し、
次に純粋エタノールで再結晶させた。それをブフナー漏斗で回収し、ヘキサンで
３回洗浄した。それを窒素気流下と次に高真空下で乾燥した。

【０１１３】 特性決定：生成物の¹³Ｃ ＮＭＲスペクトラム（ＣＤＣｌ₃）によって、７０ ．９８〜７１．７５ｐｐｍ（内部メチレン）の多重線およびＣＨ₂−ＯＭｓに相 当する３８．０ｐｐｍの１重線が示された。ＣＨ₂−ＯＨに相当する６２．１６ ｐｐｍの１重線は検出されず、ＯＨからＯＭｓへの変換が完了したことが示され
た。

【０１１４】 段階２：無水水酸化カリウム存在下でのアセトニトリル中でのα，ω−ジメタ ンスルホニル−ＰＥＧ２０００とＤｉＴＥとの反応 冷却器および撹拌機を取り付けた１００ｍＬの二頸丸底フラスコを窒素で１．
５時間パージし、それにα，ω−ジメタンスルホニル−ＰＥＧ２０００ ４．０
３４ｇ（２ｍｍｏｌ）、ＤｉＴＥ ０．９６６ｇ（２ｍｍｏｌ）、無水水酸化カ
リウム粉末０．２９６ｇ（４．８ｍｍｏｌ）および脱水アセトニトリル４ｍＬを
入れた。フラスコを７０℃の油浴で加熱し、混合物を低速で４８時間撹拌した。
混合物を塩化メチレン８０ｍＬで希釈し、不透明溶液を、粗い濾紙と次に細かい
濾紙を用いて減圧下に濾過し、次に５μおよび１μのシリンジフィルターで濾過
した。溶媒を高真空下に十分留去し、残留物についてイソプロパノールでの結晶
化を行い、濾過によって単離し、窒素気流下と次に高真空によって乾燥した。

【０１１５】 特性決定：ＰＥＧを標準とし、移動相としてＤＭＦ／ＬｉＢｒ ０．１％を用
いるＧＰＣによって、多分散度２．２で２０４００の分子量が測定された。 ¹Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）では、次のピークが示された。１．１１（ｔ、
ｔ、３Ｈ）、２．３５（ｔ、２Ｈ）、２．６７（ｍ、２Ｈ）、２．８５（ｍ、２
Ｈ）、３．５（内部ＰＥＧメチレン）、４．１（末端ＰＥＧメチレンおよびエチ
ルエステル基からの２Ｈ）、４．４（ｍ、１Ｈ）、６．８〜７．２（ｍ、６Ｈ）
、７．１（ｓ、１Ｈ）、８．２５（ｍ、１Ｈ）。

【０１１６】 実施例９：アセトニトリル中の乾燥水酸化カリウムおよびα−，ω−ジメタン スルホニルＰＥＧ２０００を用いる溶液重合によるポリ（ＰＥＧ−ＤＴＥエーテ ル）の製造

【０１１７】 本実施例では、実施例７に記載のものと同様の方法を用いて、ポリ（ＰＥＧ−
ＤＴＥエーテル）を得る。この場合、小過剰の無水水酸化カリウムを用い、生成
物を非水系後処理によって精製する。結果的に、エチル懸垂鎖が保持される。

【０１１８】 段階１： 実施例４を参照する。 段階２：水酸化カリウム粉末存在下でのアセトニトリル中でのα，ω−ジメチ ルスルホニル−ＰＥＧ２０００とＤＴＥとの反応によるポリ（ＰＥＧ−ＤＴＥエ ーテル）の形成

【０１１９】 冷却器および撹拌機を取り付けた１００ｍＬの二頸丸底フラスコを窒素で１．
５時間パージし、それにα，ω−ジメタンスルホニル−ＰＥＧ２０００ ４．０
３４ｇ（２ｍｍｏｌ）、ＤＴＥ ０．７１４ｇ（２ｍｍｏｌ）、無水水酸化カリ
ウム粉末０．２９６ｇ（４．８ｍｍｏｌ）および脱水アセトニトリル４ｍＬを入
れた。フラスコを７０℃の油浴で加熱し、混合物を低速で４８時間撹拌した。塩
化メチレン８０ｍＬを加え、不透明溶液を、粗い濾紙と次に細かい濾紙を用いて
減圧下に濾過し、次に５μおよび１μのシリンジフィルターで濾過した。溶媒を
高真空下に十分留去し、残留物についてイソプロパノールでの再結晶を行い、濾
過によって単離し、窒素気流下と次に高真空によって乾燥した。

【０１２０】 特性決定：¹Ｈ ＮＭＲによってポリマー構造が確認され、ＤＴＥ単位におけ るエステル結合にほとんど開裂のないことが明らかになった。ＰＥＧを標準とす
るジメチルホルムアミド／ＬｉＢｒ ０．１％中でのＧＰＣによって測定された
分子量：Ｍｗ＝２７０００ｇ／ｍｏｌ；Ｍｎ＝１１０００ｇ／ｍｏｌ。

【０１２１】 実施例１０：加水分解に対して安定なアミド連結によるポリ（ＰＥＧ−ＤＴエ ーテル）の遊離カルボン酸基へのシス−ヒドロキシ−Ｌ−プロリンの付着 本実施例では、アミド連結を介してアミノ酸であるシス−ヒドロキシ−Ｌ−プ
ロリンを、ポリ（ＰＥＧ２Ｋ−ＤＴエーテル）の遊離カルボン酸基に付着させる
。

【０１２２】 １００ｍＬの一頸丸底フラスコに、ポリ（ＰＥＧ２Ｋ−ＤＴエーテル）（実施
例５）３．２ｇ（反復単位１．４ｍｍｏｌ）、シス−ヒドロキシ−Ｌ−プロリン
エチルエステル塩酸塩０．５４６ｇ（２．８ｍｍｏｌ）およびアセトニトリル３
０ｍＬを入れた。フラスコを氷水浴で冷却し、トリエチルアミン０．４６７ｍＬ
（３．３５ｍｏｌ）、１−ヒドロキシ−７−アザベントトリアゾール０．５７２
ｇ（４．２ｍｍｏｌ）およびＥＤＣＩ ＨＣｌ ０．６４５ｇ（３．３５ｍｍｏ
ｌ）を加えた。撹拌を終夜続け、反応混合物を放冷してゆっくり室温に戻した。
溶媒を留去し、残留物を０．５Ｍ ＮａＯＨ（１０ｍＬ）で５０℃にて０．５時
間処理した。溶液を冷却し、濃ＨＣｌを用いてリトマス試験紙による酸性とし、
生成物を塩化メチレン１００ｍＬで４回抽出した。有機相を硫酸マグネシウムで
脱水し、傾斜法によって取り、濃縮して半量とし、シリカゲルの薄層で濾過した
。溶媒をロータリーエバポレータによって除去し、残留物をエチルエーテル中で
磨砕し、生成物を濾過によって単離した。

【０１２３】 特性決定：¹Ｈ ＮＭＲによってポリマー構造が確認され、シス−４−ヒドロ キシ−Ｌ−プロリンの付着が確認された。Ｌ−バリンを内部標準として用いるア
ミノ酸分析によって測定された付着パーセントは９２．６％であった。

【０１２４】 実施例１１：ＤＴ−ヒドロキシプロリルアミドエチルエステルの合成 ＤＴ−ヒドロキシプロリルアミドエステルは、Ｒがエステル保護アミノ酸誘導
体の４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリンエチルエステルであるＤＴＲ型のモノマービ
スフェノールである。本実施例では、そのモノマーの合成について説明する。ヒ
ドロキシプロリンのシス異性体とトランス異性体の両方に対して、同じ手順を適
用することができる。

【０１２５】 段階１：４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリンエチルエステル塩酸塩 滴下漏斗を取り付けた５００ｍＬの１頸丸底フラスコに、純粋エタノール２０
０ｍＬを入れた。次に、フラスコをドライアイス／アセトン浴で冷却し、塩化チ
オニル１７ｍＬ（０．２３ｍｍｏｌ）を滴下漏斗から１０分間かけて加えた。漏
斗を取り外し、撹拌しながら４−ヒドロキシプロリン２６．２ｇ（０．２０ｍｍ
ｏｌ）を１回で加えた。フラスコに冷却器および水酸化ナトリウムトラップを取
り付け、混合物を２時間還流した。生成物をエーテル中で沈殿させ、濾過によっ
て単離し、エーテルで３回洗浄し、それを窒素気流下および次に高真空によって
乾燥した。

【０１２６】 特性決定：ＤＭＳＯ−Ｄ₆中でのプロトンＮＭＲにより構造が確認された。 段階２：Ｎ−ｔ−ＢＯＣ−Ｏ−Ｂｎ−チロシン−ヒドロキシプロリルアミドエ チルエステル（「ＢＯＣ−Ｂｎ−Ｔｙｒ−Ｈｙｐ−ＯＥｔ」） ２５０ｍＬの１頸丸底フラスコに、Ｎ−ｔ−ＢＯＣ−Ｏ−Ｂｎ−チロシン３．
７１４ｇ（１０ｍｍｏｌ）およびＨｙｐＯＥｉ・ＨＣｌ ２．１４５ｇ（１１ｍ
ｍｏｌ）を入れた。アセトニトリル３０ｍＬを加え、フラスコを氷水浴で冷却し
、トリエチルアミン１．５３ｍＬ（１１ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ・１水和物１．６
２ｇ（１２ｍｍｏｌ）およびＥＤＣＩ ＨＣｌ ２．３１２ｇ（１２ｍｍｏｌ）
を加えた。冷却浴を１時間３０分維持し、混合物を１時間３０分室温に維持した
。酢酸エチル３００ｍＬを加え、粗反応液をクエン酸０．１Ｍ／ＮａＣｌ ２０
％、ＮａＨＣＯ₃ ３％／ＮａＣｌ ２０％およびＮａＣｌ ２０％で洗浄した 。有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、溶媒を留去して乾固させた。

【０１２７】 特性決定：ＤＭＳＯ−Ｄ₆中でのプロトンＮＭＲにより構造が確認された。 段階３：Ｏ−Ｂｎ−チロシン−ヒドロキシプロリルアミドエチルエステル塩酸 塩（「Ｂｎ−Ｔｙｒ−Ｈｙｐ−ＯＥｔ」） Ｎ−ＢＯＣ−Ｂｎ−Ｔｙｒ−Ｈｙｐ ＯＥｔ ５ｇ（９．８ｍｍｏｌ）および
純粋エタノール９５ｍＬを２５０ｍＬの１頸丸底フラスコに入れた。フラスコを
氷水浴に入れ、溶液にＨＣｌガスを非常にゆっくり（毎秒１〜２個の泡）、１０
分間吹き込んだ。半時間にわたって窒素を強く吹き込むことで混合物のパージを
行い、溶媒を減圧下に除去して、乾固させた。生成物を磨砕し、エチルエーテル
中で洗浄し、それを濾過によって単離し、窒素気流下および次に高真空で乾燥さ
せた。

【０１２８】 特性決定：ＤＭＳＯ−Ｄ₆中でのプロトンＮＭＲにより構造が確認された。生 成物の純度を、逆相ＨＰＬＣによって調べた。 段階４：デスアミノチロシル−Ｂｎ−ヒドロキシプロリルアミドエチルエステ ル（「Ｂｎ−ＤＴＨｙｐＯＥｔ」）

【０１２９】 １００ｍＬの１頸丸底フラスコに、Ｂｎ−Ｔｙｒ−Ｈｙｐ−ＯＥｔ ３．８０
ｇ（８．５ｍｍｏｌ）およびデスアミノチロシン１．４１ｇ（８．５ｍｍｏｌ）
を入れた。アセトニトリル３０ｍＬを加え、フラスコを氷水浴で冷却し、トリエ
チルアミン１．１８ｍＬ（８．５ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ・１水和物１．２６ｇ（
９．４ｍｍｏｌ）およびＥＤＣＩ ＨＣｌ １．８０ｇ（９．４ｍｍｏｌ）を加
えた。冷却浴を１時間３０分維持し、混合物を１時間３０分室温に維持した。酢
酸エチル３００ｍＬを加え、粗反応液をＨＣｌ ０．１Ｍ／ＮａＣｌ ２０％、
ＮａＨＣＯ₃ ３％／ＮａＣｌ ２０％およびＮａＣｌ ２０％で洗浄した。有 機相を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、溶媒を留去して乾固させた。

【０１３０】 特性決定：ＤＭＳＯ−Ｄ₆中でのプロトンＮＭＲにより構造が確認された。生 成物の純度を、逆相ＨＰＬＣによって調べた。 段階５：デスアミノチロシル−チロシン−ヒドロキシプロリルアミドエチルエ ステル（「ＤＴｃＨｙｐＯＥｔおよびＤＴｔＨｙｐＯＥｔ」）

【０１３１】 Ｂｎ−ＤＴｃＨｙｐＯＥｔまたはＢｎ−ＤＴｔＨｙｐＯＥｔのベンジル保護基
を、純粋エタノール中での接触水素化によって脱離させた。Ｂｎ−ＤＴｃＨｙｐ
ＯＥｔまたはＢｎ−ＤＴｔＨｙｐＯＥｔ ４．５ｇを純粋エタノール４５ｍＬに
溶かし、５％パラジウム／活性炭 ４．５ｇを加え、得られた懸濁液を、水素化
装置中に６０ｐｓｉの水素下で数時間入れた。逆相ＨＰＬＣによって反応完結を
調べた。固体の触媒を１μｍおよび０．４５μｍのシリンジフィルターによる濾
過によって除去し、溶媒を減圧下に留去して乾固させた。

【０１３２】 特性決定：ＤＭＳＯ−Ｄ₆中でのプロトンＮＭＲにより構造が確認された。生 成物の純度を、逆相ＨＰＬＣによって調べた。 実施例１２：アセトニトリル中の乾燥炭酸カリウムおよびα−，ω−ジメタン スルホニルＰＥＧ２０００を用いる溶液重合によるポリ（ＰＥＧ−ＤＴ−Ｈｙｐ エーテル）の製造

【０１３３】 本実施例では、実施例７に記載の方法を用いて、ポリ（ＰＥＧ−ＤＴ−Ｈｙｐ
エーテル）を製造する。ＤＴｃＨｙｐＯＥｔおよびＤＴｔＨｙｐＯＥｔの両方に
ついて、同じ方法を用いることができる。前述の場合と同様に、段階１ではα，
ω−ジメタンスルホニル−ＰＥＧ２０００を製造し、次に段階２で、その活性化
ＰＥＧ誘導体をデスアミノチロシル−チロシン−Ｈｙｐエステルと反応させて、
標的化合物を得る。

【０１３４】 段階１： 実施例４を参照する。 段階２：無水炭酸カリウム存在下でのアセトニトリル中でのα，ω−ジメタン スルホニル−ＰＥＧ２０００とＤＴ−ＨｙｐＯＥｔとの反応によるポリ（ＰＥＧ −ＤＴ−Ｈｙｐエーテル）の形成

【０１３５】 ５０ｍＬの二頸丸底フラスコに、磁気攪拌子、冷却器および温度計を取り付け
た。それを火炎で乾燥し、窒素気流下に放冷し、それに炭酸カリウム０．３４５
ｇ（２．５ｍｍｏｌ）、ＤＴ−ＨｙｐＯＥｔ（実施例１１）０．２５０ｇ（０．
５ｍｍｏｌ）、α，ω−ジメタン−スルホニル−ＰＥＧ２０００ ０．９９ｇ（
５ｍｍｏｌ）および３Ａモレキュラーシーブスで脱水しておいたアセトニトリル
７ｍＬを入れた。混合物を窒素雰囲気下に６５℃で加熱し、撹拌を４日間続け、
溶媒を留去し、残留物を１Ｍ ＮａＯＨ ６ｍＬとともに、５０℃で半時間撹拌
した。濃ＨＣｌを用いて、混合物を注意深くリトマス試験紙での酸性とし、生成
物を塩化メチレンで抽出し、有機相を硫酸マグネシウムおよび活性炭で処理し、
シリカゲルの薄層で濾過した。溶媒を減圧下に除去した。

【０１３６】 特性決定：¹Ｈ ＮＭＲスペクトラム（ＤＭＳＯ−ｄ₆）によって、構造が確認
された。ＰＥＧを標準とするジメチルホルムアミド／ＬｉＢｒ ０．１％中での
ＧＰＣによって測定された分子量：Ｍｗ＝２７０００ｇ／ｍｏｌ；Ｍｎ＝１３０
００ｇ／ｍｏｌ。

【０１３７】 以上の実施例は、本発明のポリエーテル類を製造することができる比較的容易
な方法を示したものである。これらの実施例および好ましい実施態様についての
前出の記述は説明のためのものであり、特許請求の範囲によって定義される本発
明を限定するものと理解すべきではない。容易に理解できるように、特許請求に
示した本発明から逸脱しない限りにおいて、上記の特徴についての多くの変更お
よび組み合わせが可能である。そのような変更は本発明の精神および範囲を逸脱
するものとは考えられず、そのような変更はいずれも、特許請求の範囲に含まれ
るものである。

【手続補正書】特許協力条約第３４条補正の翻訳文提出書

【提出日】平成１１年１２月９日（１９９９．１２．９）

【手続補正１】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】特許請求の範囲

【補正方法】変更

【補正内容】

【特許請求の範囲】

【化１】 ［式中、Ｒ₁は炭素数１８以下のアルキル、アリールまたはアルキルアリール 基からなる群から選択され；ただし、Ｒ₁がアルキルアリール基である場合には Ｒ₁は炭素数９〜１８であり；あるいはＲ₁は下記の構造を有し；

【化２】 Ｒ₅およびＲ₆はそれぞれ独立に、Ｈ、Ｂｒ、Ｉならびに炭素数１８以下の直鎖
および分岐のアルキル基からなる群から選択され；Ｒ₀は（−ＣＨ₂−）_d、−Ｃ Ｈ＝ＣＨ−または（−ＣＨＪ₁−ＣＨＪ₂−）からなる群から選択され；Ｒ₁₅は（
−ＣＨ₂−）_c、−ＣＨ＝ＣＨ−または（−ＣＨＪ₁−ＣＨＪ₂−）から成る群から
選択され；Ｊ₁およびＪ₂は独立に、ＢｒおよびＩであり；ｃおよびｄは独立に０
〜８（両端の値を含む）であり；ＺはＨ、遊離カルボン酸基または該カルボン酸
のエステルもしくはアミドからなる群から選択され；Ｒ₇は、炭素数１〜４のア ルキレン基からなる群から選択され；ｍは約５〜約３０００であり；Ｘ₂は独立 にＩまたはＢｒであり；Ｙ₂は０〜２（両端の値を含む）である。］

【化３】 ［式中、Ｌは、水素、炭素数１８以下の直鎖および分岐アルキルおよびアルキ
ルアリール基、生理活性化合物の誘導体および医薬活性化合物の誘導体から選択
される。］

【化４】 ［式中、Ｍは−ＯＨ、−ＮＨ−ＮＨ₂、−Ｏ−Ｒ₈−ＮＨ₂、−Ｏ−Ｒ₈−ＯＨ、
−ＮＨ−Ｒ₈−ＮＨ₂、−ＮＨ−Ｒ₈−ＯＨ、

【化５】 Ｃ末端保護基、ならびに 誘導体化されていない生理活性化合物もしくは医薬活性化合物で、誘導体にお
けるアミド結合の位置に１級もしくは２級アミンが存在する場合にはアミド結合
によって、または誘導体化されていない生理活性化合物もしくは医薬活性化合物
で、該誘導体におけるエステル結合の位置に１級水酸基が存在する場合にはエス
テル結合によってポリエーテルに共有結合的に結合した生理活性化合物および医
薬活性化合物の誘導体 からなる群から選択され； Ｒ₈は、炭素数２〜６のアルキル基、α−，β−，γ−およびω−アミノ酸な らびにペプチド配列からなる群から選択される。］

【化６】 ［式中、ＭはＲ₃によって前記懸垂官能基に共有結合している生理活性化合物 または医薬活性化合物の誘導体であり；Ｒ₃は、 （ａ）誘導体化されていない生理活性化合物もしくは医薬活性化合物で、Ｒ₃ を介して前記懸垂カルボン酸基に結合した位置にアルデヒドまたはケトンが存在
する場合には−ＮＨ−ＮＨ−； （ｂ）誘導体化されていない生理活性化合物もしくは医薬活性化合物で、Ｒ₃ を介して前記懸垂カルボン酸基に結合した位置にカルボン酸が存在する場合には
、−ＮＨ−ＮＨ−、−ＮＨ−Ｒ₈−ＮＨ−、−Ｏ−Ｒ₈−ＮＨ−、−Ｏ−Ｒ₈−Ｏ −または−ＮＨ−Ｒ₈−Ｏ−； （ｃ）誘導体化されていない生理活性化合物もしくは医薬活性化合物で、Ｒ₃ を介して前記懸垂カルボン酸基に結合した位置に１級もしくは２級アミンまたは
１級水酸基が存在する場合には、

【化７】 からなる群から選択される連結部分であり； Ｒ₈は、炭素数２〜６のアルキル基、α−，β−，γ−およびω−アミノ酸な らびにペプチド配列からなる群から選択される。］

【化８】 ［式中、Ｘ₁はＩまたはＢｒであり；Ｙ₁は０〜２（両端の値を含む）であり；
Ｒ₉は、炭素数１８以下のアルキル、アリールまたはアルキルアリール基からな る群から選択される。］

【化９】 ［式中、Ｒ₀は−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨＪ₁−ＣＨＪ₂−および（−ＣＨ₂−）_d からなる群から選択され；Ｒ₄は−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨＪ₁−ＣＨＪ₂−および （−ＣＨ₂−）_aからなる群から選択され；ａおよびｄは０〜８（両端の値を含む
）であり；Ｊ₁およびＪ₂は独立に、ＢｒまたはＩであり；ＺはＨ、遊離カルボン
酸基または該カルボン酸のエステルもしくはアミドからなる群から選択される。
］

【化１０】 ［式中、Ｌは、水素、炭素数１８以下の直鎖および分岐アルキルおよびアルキ
ルアリール基、生理活性化合物の誘導体および医薬活性化合物の誘導体から成る
群から選択される。］

【化１１】 ［式中、Ｍは−ＯＨ、−ＮＨ−ＮＨ２、−Ｏ−Ｒ８−ＮＨ２、−Ｏ−Ｒ８−Ｏ
Ｈ、−ＮＨ−Ｒ８−ＮＨ２、−ＮＨ−Ｒ８−ＯＨ、

【化１２】 Ｃ末端保護基、ならびに 誘導体化されていない生理活性化合物もしくは医薬活性化合物で、誘導体にお
けるアミド結合の位置に１級もしくは２級アミンが存在する場合にはアミド結合
によって、または誘導体化されていない生理活性化合物もしくは医薬活性化合物
で、該誘導体におけるエステル結合の位置に１級水酸基が存在する場合にはエス
テル結合によってポリエーテルに共有結合的に結合した生理活性化合物および医
薬活性化合物の誘導体 からなる群から選択され； Ｒ８は、炭素数２〜６のアルキル基、α−，β−，γ−およびω−アミノ酸な
らびにペプチド配列からなる群から選択される。］

【化１３】 ［式中、ＭはＲ３によって前記懸垂官能基に共有結合している生理活性化合物
または医薬活性化合物の誘導体であり；Ｒ３は、 （ａ）誘導体化されていない生理活性化合物もしくは医薬活性化合物で、Ｒ３
を介して前記懸垂カルボン酸基に結合した位置にアルデヒドまたはケトンが存在
する場合には−ＮＨ−ＮＨ−； （ｂ）誘導体化されていない生理活性化合物もしくは医薬活性化合物で、Ｒ３
を介して前記懸垂カルボン酸基に結合した位置にカルボン酸が存在する場合には
、−ＮＨ−ＮＨ−、−ＮＨ−Ｒ８−ＮＨ−、−Ｏ−Ｒ８−ＮＨ−、−Ｏ−Ｒ８−
Ｏ−または−ＮＨ−Ｒ８−Ｏ−； （ｃ）誘導体化されていない生理活性化合物もしくは医薬活性化合物で、Ｒ３
を介して前記懸垂カルボン酸基に結合した位置に１級もしくは２級アミンまたは
１級水酸基が存在する場合には、

【化１４】 からなる群から選択される連結部分であり； Ｒ８は、炭素数２〜６のアルキル基、α−，β−，γ−およびω−アミノ酸な
らびにペプチド配列からなる群から選択される。］

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 47/48 Ａ６１Ｋ 47/48 Ａ６１Ｌ 27/00 Ａ６１Ｌ 27/00 Ｙ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ) ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ， ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，Ｄ Ｋ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ， ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，Ｌ Ｕ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ， ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，Ｕ Ｇ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ (72)発明者 ボリカル、デュアガダス アメリカ合衆国 08820 ニュージャージ ー州 エディソン ミドルセックス アベ ニュー 44 (72)発明者 ダクンゾ、フランチェスカ アメリカ合衆国 08854 ニュージャージ ー州 ピスカタウェイ ビビア ロード 728 Ｆターム(参考） 4C076 AA12 AA17 AA19 AA22 AA24 AA36 AA51 AA53 AA95 BB11 CC41 EE23 4C081 AC03 CA182 CB012 CC01 DA02 4C086 AA01 AA02 AA03 BC07 FA06 MA01 MA04 MA13 MA17 MA22 MA23 MA24 MA35 MA37 MA66 NA13 4J005 AA11 AA23 BB01

Claims (54)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 厳密な交互配置を有するポリ（アルキレンオキサイド）およ
   び芳香族ジオールのモノマー反復単位を有するポリエーテル共重合体であって、
   水性ミセル自己集合が起こる親水性／疎水性比を該ポリマーに与える上で、その
   反復単位の組み合わせが有効であることを特徴とするポリエーテル共重合体。
2. 【請求項２】 前記ポリ（アルキレンオキサイド）がポリ（エチレングリコ
   ール）である請求項１に記載のポリエーテル。
3. 【請求項３】 下記の構造を有する厳密な交互配置を有するポリ（アルキレ
   ンオキサイド）および芳香族ジオール反復単位を特徴とするポリエーテル共重合
   体。 【化１】 ［式中、Ｒ₁は炭素数１８以下のアルキル、アリールまたはアルキルアリール 基からなる群から選択され；Ｒ₇は、炭素数１〜４のアルキレン基からなる群か ら選択され；ｍは約５〜約３０００であり；Ｘ₂は独立にＩまたはＢｒであり； Ｙ₂は０〜２（両端の値を含む）である。］
4. 【請求項４】 Ｒ₁が、その構造の一部として、Ｒ₁構造、生理活性化合物の
   誘導体および医薬活性化合物の誘導体の残りの部分以外に、懸垂するカルボン酸
   基または該基のエステルもしくはアミド（該エステルもしくはアミドは、炭素数
   １８以下の直鎖および分岐のアルキルおよびアルキルアリール基からなる群から
   選択される）を有する請求項３に記載のポリエーテル。
5. 【請求項５】 Ｒ₁が下記の構造を有する請求項４に記載のポリエーテル。 【化２】 ［式中、Ｒ₅およびＲ₆はそれぞれ独立に、Ｈ、Ｂｒ、Ｉならびに炭素数１８以
   下の直鎖および分岐のアルキル基からなる群から選択され；Ｒ₀は（−ＣＨ₂−） _d 、−ＣＨ＝ＣＨ−または（−ＣＨＪ₁−ＣＨＪ₂−）からなる群から選択され； Ｒ₁₅は（−ＣＨ₂−）_c、−ＣＨ＝ＣＨ−または（−ＣＨＪ₁−ＣＨＪ₂−）から成
   る群から選択され；Ｊ₁およびＪ₂は独立に、ＢｒおよびＩであり；ｃおよびｄは
   独立に０〜８（両端の値を含む）であり；ＺはＨ、遊離カルボン酸基または該カ
   ルボン酸のエステルもしくはアミドからなる群から選択される。］
6. 【請求項６】 Ｚが下記式の構造を有する請求項５に記載のポリエーテル。 【化３】 ［式中、Ｌは、水素、炭素数１８以下の直鎖および分岐アルキルおよびアルキ
   ルアリール基、生理活性化合物の誘導体および医薬活性化合物の誘導体から選択
   される。］
7. 【請求項７】 Ｚが下記式の構造を有する請求項５に記載のポリエーテル。 【化４】 ［式中、Ｍは−ＯＨ、−ＮＨ−ＮＨ₂、−Ｏ−Ｒ₈−ＮＨ₂、−Ｏ−Ｒ₈−ＯＨ、
   −ＮＨ−Ｒ₈−ＮＨ₂、−ＮＨ−Ｒ₈−ＯＨ、 【化５】 Ｃ末端保護基、ならびに 誘導体化されていない生理活性化合物もしくは医薬活性化合物で、誘導体にお
   けるアミド結合の位置に１級もしくは２級アミンが存在する場合にはアミド結合
   によって、または誘導体化されていない生理活性化合物もしくは医薬活性化合物
   で、該誘導体におけるエステル結合の位置に１級水酸基が存在する場合にはエス
   テル結合によってポリエーテルに共有結合的に結合した生理活性化合物および医
   薬活性化合物の誘導体 からなる群から選択され； Ｒ₈は、炭素数２〜６のアルキル基、α−，β−，γ−およびω−アミノ酸な らびにペプチド配列からなる群から選択される。］
8. 【請求項８】 Ｌが、アミド結合によって前記懸垂カルボン酸基に共有結合
   的に結合したプロリンまたはプロリン類似体である請求項７に記載のポリエーテ
   ル。
9. 【請求項９】 前記懸垂カルボン酸基のうちの２５％以上が、それに共有結
   合的に結合している生理活性化合物または医薬活性化合物を有する請求項７に記
   載のポリエーテル。
10. 【請求項１０】 全ての懸垂カルボン酸基が、それに共有結合的に結合して
    いる生理活性化合物または医薬活性化合物を有する請求項９に記載のポリエーテ
    ル。
11. 【請求項１１】 Ｚが下記式の構造を有する請求項５に記載のポリエーテル
    。 【化６】 ［式中、ＭはＲ₃によって前記懸垂官能基に共有結合している生理活性化合物 または医薬活性化合物の誘導体であり；Ｒ₃は、 （ａ）誘導体化されていない生理活性化合物もしくは医薬活性化合物で、Ｒ₃ を介して前記懸垂カルボン酸基に結合した位置にアルデヒドまたはケトンが存在
    する場合には−ＮＨ−ＮＨ−； （ｂ）誘導体化されていない生理活性化合物もしくは医薬活性化合物で、Ｒ₃ を介して前記懸垂カルボン酸基に結合した位置にカルボン酸が存在する場合には
    、−ＮＨ−ＮＨ−、−ＮＨ−Ｒ₈−ＮＨ−、−Ｏ−Ｒ₈−ＮＨ−、−Ｏ−Ｒ₈−Ｏ −または−ＮＨ−Ｒ₈−Ｏ−； （ｃ）誘導体化されていない生理活性化合物もしくは医薬活性化合物で、Ｒ₃ を介して前記懸垂カルボン酸基に結合した位置に１級もしくは２級アミンまたは
    １級水酸基が存在する場合には、 【化７】 からなる群から選択される連結部分であり； Ｒ₈は、炭素数２〜６のアルキル基、α−，β−，γ−およびω−アミノ酸な らびにペプチド配列からなる群から選択される。］
12. 【請求項１２】 Ｍが、Ｒ₃によって前記ポリエーテルに連結された２級ア ミンを有するプロリンまたはプロリン類似体である請求項１１に記載のポリエー
    テル。
13. 【請求項１３】 前記懸垂カルボン酸基のうちの２５％以上が、それに共有
    結合的に結合している生理活性化合物または医薬活性化合物を有する請求項１１
    に記載のポリエーテル。
14. 【請求項１４】 全ての懸垂カルボン酸基が、それに共有結合的に結合して
    いる生理活性化合物または医薬活性化合物を有する請求項１３に記載のポリエー
    テル。
15. 【請求項１５】 Ｒ₁₅が（−ＣＨ₂−）_dであり；ｄが０であり；Ｒ₁および Ｒ₂が独立に、水素およびメチル基からなる群から選択される請求項５に記載の ポリエーテル。
16. 【請求項１６】 Ｒ₁およびＲ₂がいずれも水素である請求項１５に記載のポ
    リエーテル。
17. 【請求項１７】 Ｒ₁およびＲ₂の一方が水素であり、他方がメチル基である
    請求項１５に記載のポリエーテル。
18. 【請求項１８】 Ｚが前記カルボン酸エステルであり；該エステルが、エチ
    ル、ブチル、ヘキシル、オクチルおよびベンジル基からなる群から選択される請
    求項５に記載のポリエーテル。
19. 【請求項１９】 ｄが１であり、Ｚがエチルエステルである請求項１８に記
    載のポリエーテル。
20. 【請求項２０】 Ｒ₁が下記式の構造を有する請求項４に記載のポリエーテ ル。 【化８】 ［式中、Ｘ₁はＩまたはＢｒであり；Ｙ₁は０〜２（両端の値を含む）であり；
    Ｒ₉は、炭素数１８以下のアルキル、アリールまたはアルキルアリール基からな る群から選択される。］
21. 【請求項２１】 Ｒ⁹が下記式の構造を有する請求項２０に記載のポリエー テル。 【化９】 ［式中、Ｒ₀は−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨＪ₁−ＣＨＪ₂−および（−ＣＨ₂−）_d からなる群から選択され；Ｒ₄は−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨＪ₁−ＣＨＪ₂−および （−ＣＨ₂−）_aからなる群から選択され；ａおよびｄは０〜８（両端の値を含む
    ）であり；Ｊ₁およびＪ₂は独立に、ＢｒまたはＩであり；ＺはＨ、遊離カルボン
    酸基または該カルボン酸のエステルもしくはアミドからなる群から選択される。
    ］
22. 【請求項２２】 Ｚが下記式の構造を有する請求項２１に記載のポリエーテ
    ル。 【化１０】 ［式中、Ｌは、水素、炭素数１８以下の直鎖および分岐アルキルおよびアルキ
    ルアリール基、生理活性化合物の誘導体および医薬活性化合物の誘導体から成る
    群から選択される。］
23. 【請求項２３】 Ｚが下記式の構造を有する請求項２１に記載のポリエーテ
    ル。 【化１１】 ［式中、Ｍは−ＯＨ、−ＮＨ−ＮＨ₂、−Ｏ−Ｒ₈−ＮＨ₂、−Ｏ−Ｒ₈−ＯＨ、
    −ＮＨ−Ｒ₈−ＮＨ₂、−ＮＨ−Ｒ₈−ＯＨ、 【化１２】 Ｃ末端保護基、ならびに 誘導体化されていない生理活性化合物もしくは医薬活性化合物で、誘導体にお
    けるアミド結合の位置に１級もしくは２級アミンが存在する場合にはアミド結合
    によって、または誘導体化されていない生理活性化合物もしくは医薬活性化合物
    で、該誘導体におけるエステル結合の位置に１級水酸基が存在する場合にはエス
    テル結合によってポリエーテルに共有結合的に結合した生理活性化合物および医
    薬活性化合物の誘導体 からなる群から選択され； Ｒ₈は、炭素数２〜６のアルキル基、α−，β−，γ−およびω−アミノ酸な らびにペプチド配列からなる群から選択される。］
24. 【請求項２４】 Ｌが、アミド結合によって前記懸垂カルボン酸基に共有結
    合的に結合したプロリンまたはプロリン類似体である請求項２３に記載のポリエ
    ーテル。
25. 【請求項２５】 前記懸垂カルボン酸基のうちの２５％以上が、それに共有
    結合的に結合している生理活性化合物または医薬活性化合物を有する請求項２３
    に記載のポリエーテル。
26. 【請求項２６】 全ての懸垂カルボン酸基が、それに共有結合的に結合して
    いる生理活性化合物または医薬活性化合物を有する請求項２５に記載のポリエー
    テル。
27. 【請求項２７】 Ｚが下記式の構造を有する請求項２１に記載のポリエーテ
    ル。 【化１３】 ［式中、ＭはＲ₃によって前記懸垂官能基に共有結合している生理活性化合物 または医薬活性化合物の誘導体であり；Ｒ₃は、 （ａ）誘導体化されていない生理活性化合物もしくは医薬活性化合物で、Ｒ₃ を介して前記懸垂カルボン酸基に結合した位置にアルデヒドまたはケトンが存在
    する場合には−ＮＨ−ＮＨ−； （ｂ）誘導体化されていない生理活性化合物もしくは医薬活性化合物で、Ｒ₃ を介して前記懸垂カルボン酸基に結合した位置にカルボン酸が存在する場合には
    、−ＮＨ−ＮＨ−、−ＮＨ−Ｒ₈−ＮＨ−、−Ｏ−Ｒ₈−ＮＨ−、−Ｏ−Ｒ₈−Ｏ −または−ＮＨ−Ｒ₈−Ｏ−； （ｃ）誘導体化されていない生理活性化合物もしくは医薬活性化合物で、Ｒ₃ を介して前記懸垂カルボン酸基に結合した位置に１級もしくは２級アミンまたは
    １級水酸基が存在する場合には、 【化１４】 からなる群から選択される連結部分であり； Ｒ₈は、炭素数２〜６のアルキル基、α−，β−，γ−およびω−アミノ酸な らびにペプチド配列からなる群から選択される。］
28. 【請求項２８】 Ｍが、Ｒ₃によって前記ポリエーテルに連結された２級ア ミンを有するプロリン類似体である請求項２７に記載のポリエーテル。
29. 【請求項２９】 前記懸垂カルボン酸基のうちの２５％以上が、それに共有
    結合的に結合している生理活性化合物または医薬活性化合物を有する請求項２７
    に記載のポリエーテル。
30. 【請求項３０】 Ｒ₄が−ＣＨ₂−ＣＨ₂−である請求項２１に記載のポリエ ーテル。
31. 【請求項３１】 Ｚが前記カルボン酸エステルであり；該エステルが、エチ
    ル、ブチル、ヘキシル、オクチルおよびベンジル基からなる群から選択される請
    求項２１に記載のポリエーテル。
32. 【請求項３２】 Ｚがエチルエステルである請求項３１に記載のポリエーテ
    ル。
33. 【請求項３３】 ｍが約５〜約３０００である請求項２に記載のポリエーテ
    ル。
34. 【請求項３４】 請求項１に記載のポリエーテルを特徴とする埋込医療機器
    。
35. 【請求項３５】 前記機器の表面が前記ポリエーテルでコーティングされて
    いる請求項３４に記載の埋込医療機器。
36. 【請求項３６】 請求項１に記載のポリエーテルから鋳造される、手術後癒
    着形成を防止するための障壁として使用されるフィルム。
37. 【請求項３７】 請求項１に記載のポリエーテルと生理活性化合物または医
    薬活性化合物を併用する薬剤投与機器であって、該活性化合物が治療部位特異的
    薬剤投与または全身薬剤投与できるだけの量で存在する薬剤投与機器。
38. 【請求項３８】 前記生理活性化合物または医薬活性化合物が前記ポリエー
    テルに共有結合的に結合している請求項３７に記載の薬剤投与機器。
39. 【請求項３９】 前記生理活性化合物または医薬活性化合物が、アミド結合
    によって前記ポリエーテルに共有結合的に結合しているプロリン類似体である請
    求項３８に記載の薬剤投与機器。
40. 【請求項４０】 前記生理活性化合物または医薬活性化合物が、前記ポリエ
    ーテルと物理的に混合されているか、あるいは前記ポリエーテルから形成された
    ポリマー基材内に物理的に埋め込まれているかまたは分散されている請求項３７
    に記載の薬剤投与機器。
41. 【請求項４１】 処置を必要とする患者の身体に、請求項１に記載のポリエ
    ーテルとの併用で治療上有効量の生理活性化合物または医薬活性化合物を含む埋
    込医薬投与機器を埋め込む、部位特異的または全身の薬剤投与方法。
42. 【請求項４２】 前記生理活性化合物または医薬活性化合物が前記ポリエー
    テルに共有結合的に結合している請求項４１に記載の方法。
43. 【請求項４３】 前記生理活性化合物または医薬活性化合物が、アミド結合
    によって前記ポリエーテルに共有結合的に結合しているプロリン類似体である請
    求項４２に記載の方法。
44. 【請求項４４】 水系媒体が、該媒体中に分散した請求項１に記載のポリエ
    ーテルのミセルと該ミセル内に取り込まれた疎水性の生理活性化合物または医薬
    活性化合物とを含む医薬製剤。
45. 【請求項４５】 処置を必要としている患者への疎水性の生理活性化合物ま
    たは医薬活性化合物を投与する方法であって、該患者に対して、治療上有効量の
    請求項４４に記載の医薬製剤を投与する段階を有する方法。
46. 【請求項４６】 損傷組織間の癒着形成を防止する方法であって、前記損傷
    組織間に障壁として、主として請求項１に記載のポリエーテルからなるシートま
    たはフィルムを挿入する方法。
47. 【請求項４７】 ポリマー基材上での細胞の付着、移動および増殖の調節方
    法であって、生存している細胞、組織または生存細胞を含む生体液を請求項１に
    記載のポリエーテルと接触させる段階を有する方法。
48. 【請求項４８】 前記ポリエーテルが医療用埋込物上のコーティングの形態
    である請求項４７に記載の方法。
49. 【請求項４９】 前記ポリエーテルがフィルムの形態である請求項４７に記
    載の方法。
50. 【請求項５０】 前記ポリエーテルがポリマー組織基材の形態である請求項
    ４７に記載の方法。
51. 【請求項５１】 （ａ）生理活性化合物または医薬活性化合物に結合した１
    以上の側鎖を有する請求項１に記載のポリエーテル、ならびに（ｂ）該ポリエー
    テル結合体用の医薬的に許容される担体を特徴とする医薬組成物。
52. 【請求項５２】 錠剤、カプセル、懸濁液、液剤、乳濁液、リポソームまた
    はエアロゾルの形態である、請求項５１に記載の医薬組成物。
53. 【請求項５３】 注射用懸濁液、液剤または乳濁液の形態である請求項５２
    に記載の医薬組成物。
54. 【請求項５４】 注射用リポソーム組成物の形態である請求項５２に記載の
    医薬組成物。