CN112533976A - 交联的不透射线的生物可吸收的聚合物及由其制备的装置 - Google Patents

交联的不透射线的生物可吸收的聚合物及由其制备的装置 Download PDF

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卢博夫·卡巴诺夫
D·K·布兰多姆
杰西卡·艾利
欧内斯特·G·巴卢卡
杜加达斯·波利卡尔
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Abstract

本申请提供具有用于植入到人或动物体内的所需性能，特别是生物相容性、生物降解性、射线不透性和机械性能的聚合物材料。还公开了制备这样的聚合物材料的方法、包含这样的聚合物材料的组合物或装置以及这样的聚合物材料、组合物和装置的用途。

Description

交联的不透射线的生物可吸收的聚合物及由其制备的装置
通过引用优先权申请的并入
本申请要求于2018年8月8日提交的美国临时申请号62/715,928和于2018年11月1日提交的美国临时申请号62/754,234的优先权，这些美国临时申请号以其整体内容通过引用并入本文。
背景
领域
本发明涉及用于医疗装置，并且特别是用于在人或动物体内植入的医疗装置的方法、材料和装置，以及相关的材料和方法。实施方案涉及提供机械性能如与韧性、回弹性、塌陷可恢复性(压缩可恢复性，crush-recoverability)结合的结构强度以及另外诸如生物降解性和射线不透性的性能的材料。
在医疗和治疗实践的许多领域需要具有提供以下性能中的任一种或全部的结构和材料的装置，并且特别是可植入装置：高强度，高回弹性和塌陷可恢复性(在机械变形后回复到原始形状和尺寸的能力)。另外，在体内使用可植入装置经常产生对生物相容性的、可生物降解的和/或不透射线的装置的需求。在采用可植入装置的治疗实践的这些领域中是对影响身体内腔的疾病或病况的干预，所述内腔如动脉、静脉、各种器官导管、胃肠道、泌尿道等。另外，在关节内或周围的治疗需要能够承受与这些独特的身体区域相关的复杂力的装置。
例如，采用可植入装置的治疗实践的特定领域包括血管疾病。血管疾病包括动脉和静脉疾病(参见例如Wikipedia投稿者的https：//en.wikipedia.org/wiki/Vascular_disease)。一个子类别包括外周动脉疾病(PAD)，其与除心脏或大脑以外的循环中的动脉内的流量减少有关。
在其他示例中，可植入装置可以用于特征性地经受实质运动的身体区域中的治疗。在这样的区域中，可能需要诸如抗断裂性和塌陷可恢复性之类的性能来防止由于患者的活动所致的对可植入装置结构的损坏或改变。应用可能涉及诸如整形外科和局部药物输送的领域。
在现有技术的可植入医疗装置中，通常采用镍钛诺(Nitinol)或者类似的弹性或“形状记忆”金属合金。例如，镍钛诺支架已用于治疗外周血管疾病，如需要植入物以恢复和维持动脉或静脉，特别是经受身体运动的区域中的通畅的情况。镍钛诺的现有用途的另一个方面是用于自膨胀植入结构，如自膨胀支架。
然而，镍钛诺的突出限制在于其是不可生物降解的。缺乏生物降解性导致临床局限性，其中包括在镍钛诺支架区域内难以再治疗以及装置可能长期疲劳断裂，从而导致不良的临床结果。
可植入装置也已由常规的可生物降解聚合物如PLLA制成，并且已经对某些设计的塌陷可恢复性提出了要求。然而，这样的装置提供非常有限的抗断裂性，或者为了防止断裂而利用本来就弱的材料配方进行设计。另外，这样的常规可生物降解聚合物不是不透射线的，并且临床应用通常需要重金属的标记带以便在荧光透视检查下获得甚至边缘能见度。
需要一种材料以及用于在体内植入的相关装置和方法，该材料具有应付在经受张力、压缩、弯曲和其他类似身体挑战的身体部分中的高应力环境的性能，并且其还具有射线不透性和生物降解性。在这些应用中需要承受的机械挑战要求在(a)伸展/收缩、(b)压缩、(c)屈曲、(d)弯曲和(e)扭曲等方面的高支撑架性能。图1使用大腿和膝盖区域为例例示了这样的身体挑战。
另外，身体的各个区域常规地或潜在地经受来自冲击或负重的巨大力。
在这样的身体区域中对高性能的需求需要具有高回弹性以承受复杂的应力场的装置。这种性能范围可包括塌陷可恢复性-在机械冲击后重新膨胀和恢复的能力。
同样，在体内可生物降解的装置有重要的优点，例如，避免由于永久放置而引起的并发症，以及允许以后在植入部位的再次治疗的最大机会。该装置理想地提供结构强度和完整性的初期(例如，大约1-6个月)，随后快速降解和消除(例如，在大约6-36个月内)。
另外，本发明的材料和装置可以是不透射线的，从而允许在递送和部署期间的精确荧光透视可视化。
概述
如本文所述的，公开的实施方案解决了对于具有高强度、高回弹性和/或塌陷可恢复性的医疗装置和材料的需求，特别是在材料的实施方案允许生物相容性的、可生物降解的和/或不透射线的结构的情况下。在特定的实例中，具有本发明的方面的实施方案具有适合在经受高应力环境的挑战性身体环境中使用的性能。实例包括用于在经受身体运动的解剖结构或软组织中使用的植入装置。需要强度和韧性性能的植入装置可应用于诸如整形外科、药物递送的治疗，以及诸如动脉、静脉、导管等的身体内腔的治疗。
实施方案包括潜在可交联的聚合物材料，其可以被预成型为针对所需医疗装置的要求的形状。然后可以通过引发可交联的聚合物材料来交联这样的预成型形状。进行这样的交联反应的一种结果是在该材料内形成足够数量或密度的这些交联，这增强了性能而产生具有预成型形状的坚固的、坚韧的弹性的和/或塌陷可恢复的材料。可以采用任选的后续处理来生产最终的医疗装置。
在一个纯说明性的非限制性实例中，具有本发明的方面的聚合物材料可以在制造用于恢复和/或保持通畅性或以其他方式治疗身体内腔(如动脉、静脉、各种器官导管、胃肠道内腔等)的支架或其他装置中被采用。实施方案可以具有高回弹性和塌陷可恢复性，并且可以包括这样的聚合物，该聚合物提供在病变部位有效支撑血管所需的强度，接着进行降解和消除，从而尤其是允许对血管区域进行再次治疗。另外，具有本发明的方面的聚合物和装置可以是不透射线的，从而允许在部署期间和之后通过荧光透视法进行准确且方便的可视化。
另一个说明性实例包括配置用于治疗制剂的受控释放(包括药物和/或生物制剂的局部递送)的植入物。本发明的聚合物材料实施方案特别适于靶向这样的区域，在那里身体运动可能对递送植入物施加高应力，从而产生不希望的装置破坏、移动和/或损坏的风险。聚合物材料实施方案的回弹性、强度和塌陷可恢复性允许制备能够抵抗这样的功能损害的递送植入物。
这样的靶向植入物递送可以包括：药物或其他物质在选定时间段内的持续释放、以预选的分布曲线释放和/或以多于一种的药物或物质的顺序释放进行释放。聚合物材料实施方案的射线不透性支持这样的植入物的精确的微创放置。在递送功能完成之后，后续的生物降解可以消除残留的材料。
本文公开了聚合物材料。本文通过利用一个或多个化学式描述聚合物材料或其组分来对该材料的各种实施方案进行描述。本领域技术人员要理解的是，在整个公开内容中，这样的变量通常是一致地定义的。因此，在特定实施方案的描述在该实施方案的直接上下文内没有明确地定义这样的化学式的特定变量的情况下，本领域技术人员要理解的是，可以应用在本文其他地方定义的该变量的任何描述来定义在该实施方案的上下文中的该变量。聚合物材料包括以下各项中的一种或多种：聚合物，均聚物，共聚物，嵌段共聚物和/或其共混物或混合物；其中生物相容性的聚合物材料任选地是本身不透射线的和/或生物可吸收的；
其中该聚合物材料包括至少一种这样的聚合物组分：在初始制备时具有潜在可交联的状态，使得其包含被配置为在经历至少一种交联引发处理时发生反应而使聚合物交联的官能团；
其中该聚合物材料包括至少一种这样的聚合物组分：在初始制备时在低于37℃的温度具有橡胶状或部分橡胶状态；
其中在经历至少一种交联引发处理之前，该聚合物材料具有允许其在没有引发交联的情况下被形成为选定结构形状的性能；并且
其中在经历至少一种交联引发处理酯化，该聚合物材料具有交联的状态，使得其在材料内的聚合物链之间具有足够的交联数量和/或密度以增强生成坚固的、坚韧的、有弹性的材料的材料性能，使得由交联的聚合物材料构成的选定形状具有塌陷可恢复性能，从而允许在机械变形后实质性回复到选定形状。
在前述段落的聚合物材料的一些实施方案中，材料处于交联的状态，该材料已经历了至少一种引发处理。在一些实施方案中，在初始制备时具有橡胶状或部分橡胶状态的至少一种聚合物组分包括以下各项中的一种或多种：PCL(聚己内酯)，PTMO(聚四氢呋喃)，PTMC(聚碳酸亚丙酯)，PEG(聚乙二醇)，聚二氧杂环己酮，聚乙交酯，聚丙交酯以及它们的任意共聚大分子单体。在一些实施方案中，具有潜在可交联的聚合物材料的至少一种聚合物组分包括本身不透射线的、生物相容性的、生物可吸收的聚合物，其中该聚合物包括一个或多个具有以下结构的重复单元：
Figure BDA0002934450840000051
其中
如果存在相应的重复单元，则按聚合物的重量计，“a”、“b”、“c”各自独立地在约1％至约5％、约1％至约10％、约1％至约15％、约1％至约20％、约1％至约25％、约1％至约30％、约1％至约35％、约1％至约40％、约1％至约45％、约1％至约50％、约5％至约10％、约5％至约15％、约5％至约20％、约5％至约25％、约5％至约30％、约5％至约35％、约5％至约40％、约5％至约45％或约5％至约50％的范围内；
该聚合物是无规或嵌段共聚物；
X1、X2、X3和X4各自独立地是Br或I；
y1、y2、y3和y4各自独立地是0、1、2、3或4；
a、b和c是0至100％的重量百分比并且a+b+c＝100％；并且
A1、A2和A1是独立地选自由以下各项组成的组中的连接基团：
Figure BDA0002934450840000052
条件是如果所述A1、A2或A1与邻近氧原子的连接表明是氧-氧或氧-氮键，则该邻近氧原子不存在；
B是在初始制备时具有橡胶状或部分橡胶状态的至少一种聚合物组分；
Rx、Ry、R3各自独立地是H或C1-C6烷基；
R4和R4a各自独立地是C1-C10亚烷基；
R1、R2、R3和R4各自独立地是直链的或支链的、饱和的或不饱和的C1-C12亚烷基、2-15元亚杂烷基或2-15元亚杂烯基，其各自任选地包含1-3个各自独立地选自O、NR和S的杂原子；
R是H或C1-C6烷基；
R1、R2、R3和R4各自任选地包含侧挂Z基团；并且
侧挂Z基团任选地包含在聚合物被制作成所需形状之后能够通过消除反应或通过自由基机制发生反应而使该聚合物交联的官能团。
在一些实施方案中，聚合物材料包括包含一个或多个具有以下结构的重复单元的聚合物：
Figure BDA0002934450840000061
其中：
M是低Tg大分子单体，该低Tg大分子单体包括PTMC、PTMO、PCL、PEG或它们的任意共聚大分子单体，任选地还包括PLLA、PGA和聚二氧六环中的一种或多种；
Z＝O或NH；并且
X是键，或者直链或支链的亚烷基、亚烯基或亚苯基，其各自任选地被一个或多个选自以下各项的取代基取代：烷基，卤素，-OH和-C(O)OH；并且
该聚合物是无规或嵌段共聚物；
其中至少一种交联引发处理包括加热潜在可交联的聚合物材料以诱导酯交换。
在一些实施方案中，聚合物材料包括包含一个或多个具有以下结构的重复单元的聚合物：
Figure BDA0002934450840000071
其中：
M是低Tg大分子单体，包括PTMC、PTMO、PCL、PEG或它们的任意共聚大分子单体，任选地还包括PLLA、PGA和聚二氧六环中的一种或多种；并且
Z＝O或NH；并且
该聚合物是无规或嵌段共聚物；
其中至少一种交联引发处理包括该聚合物在自由基引发剂的存在下的自由基引发的链反应。
在一些实施方案中，聚合物材料包括包含一个或多个具有以下结构的重复单元的聚合物：
Figure BDA0002934450840000072
其中
M是低Tg大分子单体，包括PTMC、PTMO、PCL、PEG或它们的任意共聚大分子单体，任选地还包括PLLA、PGA和聚二氧六环中的一种或多种；并且
Z＝O或NH；并且
其中至少一种交联引发处理包括该聚合物在自由基引发剂的存在下的自由基引发的链反应。
在一些实施方案中，括号“b”中的部分被根据以下结构的双酚酸的叔丁基酯替代：
Figure BDA0002934450840000081
在聚合物材料的一些实施方案中，R＝H。在一些实施方案中，R是直链或支链烷基。在一些实施方案中，R是CH3或C2H5。
在一些实施方案中，当交联官能团在本身是橡胶状的PTMC的侧链中时，聚合物材料包括包含一个或多个具有以下结构的重复单元的聚合物：
Figure BDA0002934450840000082
其中x和y各自独立地是在约1至约50范围内的整数。
在一些实施方案中，聚合物材料包括包含至少两种不同种类的重复单元的聚合物，各个这样种类的重复单元具有不同类型的潜在地可交联的官能团；并且
其中一种这样的重复单元是结构性不透射线的组分，包括在侧基的可交联丙酰基或甲基丙酰基部分；并且
其中另一种这样的重复单元是本身是橡胶状的组分，包括在侧基中的可交联丙酰基或甲基丙酰基部分。
在一些实施方案中，聚合物材料包括包含一个或多个具有以下结构的重复单元的聚合物：
Figure BDA0002934450840000091
其中Z是O、S或NH。
本文还公开了一种医疗装置。该医疗装置包括至少一个结构部分；
其中该结构部分之前以由潜在可交联的聚合物材料形成为具有预成型形状，该潜在可交联的聚合物材料包括一种或多种本身不透射线的、生物相容性的和/或生物可吸收的聚合物或共聚物。
其中，在结构部分的预成型形状形成之后，该结构部分的潜在可交联的聚合物材料经历了至少一种交联引发处理以在该材料内的聚合物链之间形成足够数量和/或密度的交联，以便增强材料性能以产生具有预成型形状的坚固的、坚韧的、有弹性的和/或塌陷可恢复的材料；并且
其中任选地交联的预成型形状被进一步制作以制备医疗装置。
在如本文所述的医疗装置的一些实施方案中，潜在可交联的聚合物材料包括本身不透射线的、生物相容性的、生物可吸收的聚合物，其中该聚合物包含一个或多个具有以下结构的重复单元：
Figure BDA0002934450840000092
其中
如果存在相应的重复单元，则按聚合物的重量计，“a”、“b”、“c”各自独立地在约1％至约5％、约1％至约10％、约1％至约15％、约1％至约20％、约1％至约25％、约1％至约30％、约1％至约35％、约1％至约40％、约1％至约45％、约1％至约50％、约5％至约10％、约5％至约15％、约5％至约20％、约5％至约25％、约5％至约30％、约5％至约35％、约5％至约40％、约5％至约45％或约5％至约50％的范围内；
该聚合物是无规或嵌段共聚物；
X1、X2、X3和X4各自独立地是Br或I；
y1、y2、y3和y4各自独立地是0、1、2、3或4；
a、b和c是0至100％的重量百分比并且a+b+c＝100％；A1、A2和A1是独立地选自以下各项中的连接基团：
Figure BDA0002934450840000101
Figure BDA0002934450840000102
Figure BDA0002934450840000103
条件是如果所述A1、A2或A1与邻近氧原子的连接表明是氧-氧或氧-氮键，则该邻近氧原子不存在；
B是在初始制备时具有橡胶状或部分橡胶状状态的至少一种聚合物组分；
Rx、Ry、R3各自独立地是H或C1-C6烷基；
R4和R4a各自独立地是C1-C10亚烷基；
R1、R2、R3和R4各自独立地是直链的或支链的、饱和的或不饱和的C1-C12亚烷基、2-15元亚杂烷基或2-15元杂-(C1-C12)亚烯基，其各自任选地包含1-3个各自独立地选自O、NR和S的杂原子；
R是H或C1-C6烷基；
R1、R2、R3和R4各自任选地包括侧挂Z基团；并且
该侧挂Z基团任选地包含在聚合物被制作成所需形状之后能够通过消除反应或通过自由基机制发生反应而使该聚合物交联的官能团。
在如本文所述的医疗装置的一些实施方案中，潜在可交联的聚合物材料包括以下结构：
Figure BDA0002934450840000111
其中
M包括低Tg大分子单体，其进一步包括PTMC、PTMO、PCL、PEG、PLLA、PGA、聚二氧六环或它们的任意共聚大分子单体；
Z＝O或NH；并且
X是直链或支链的亚烷基、亚烯基或者取代或未取代的亚苯基，
其中至少一种交联引发处理包括加热潜在可交联的聚合物材料以诱导酯交换。
在如本文所述的医疗装置的一些实施方案中，潜在可交联的聚合物材料包括以下结构：
Figure BDA0002934450840000112
其中
M包括低Tg大分子单体，其进一步包括PTMC、PTMO、PCL、PLLA、PGA、聚二氧六环或它们的任意共聚大分子单体；并且
Z＝O或NH；并且
其中至少一种交联引发处理包括聚合物在自由基引发剂的存在下的自由基引发的链反应。
在如本文所述的医疗装置的一些实施方案中，潜在可交联的聚合物材料包括以下结构：
Figure BDA0002934450840000121
在如本文所述的医疗装置的一些实施方案中，结构部分的预成型形状是管状的。在一些实施方案中，将结构部分的管状的预成型形状进行激光切割以形成血管支架装置的至少一部分，该激光切割在聚合物材料的交联之前或之后。
本文还提供了一种制备医疗装置的方法。医疗装置具有包括本身不透射线的、生物相容性的和/或生物可吸收的聚合物材料的结构，该结构具有在变形时的韧性、回弹性、抗冲击性和/或塌陷可恢复性的性能中的至少一种，该方法以任何功能顺序包括以下步骤：
(a)制备包括聚合物或共聚物的潜在可交联的聚合物材料，其是本身不透射线的、生物相容性的和/或生物可吸收的，并且其随后能够在经历至少一种交联引发处理时在聚合物链之间形成交联；
(b)形成至少一个预成型结构形状部分，该预成型结构形状部分包含潜在可交联的聚合物材料；
(c)在形成步骤(b)之后，使预成型结构形状部分经历至少一种交联引发处理以在聚合物链之间形成交联，从而导致形成具有以下性能中的至少一种的交联的结构形状部分：韧性，回弹性，抗冲击性和/或在变形时的塌陷可恢复性；
(d)在处理步骤(c)之后，任选地进行形成、处理和/或调节步骤以对交联的结构形状部分进行改性；以及
(e)制备医疗装置以包括该交联的结构形状部分。
在一些实施方案中，利用如本文所公开的方法的处于任何顺序的全部或一部分的步骤来制备医疗装置。
在一些实施方案中，装置包括血管支架。
在一些实施方案中，医疗装置包括包含一个或多个具有以下结构的重复单元的聚合物：
Figure BDA0002934450840000131
其中：
x和y各自独立地是在约1至约50范围内的整数。
在一些实施方案中，装置包括包含一个或多个具有以下结构的重复单元的聚合物：
Figure BDA0002934450840000132
其中Z是O、S或NH。
在一些实施方案中，医疗装置包括包含药物和/或药剂的涂层。以下更详细地描述上述实施方案以及其他实施方案。
附图简述
以下参考实施方案的附图来描述本文公开的实施方案的上述以及其他特征。例示的实施方案意图举例说明而非限制实施方案。附图包含以下图：
图1示出了如通过腿和膝盖区域例示的某些身体区域由于身体运动而经受的各种机械挑战。
图2是概述了一种用于制备具有本发明的方面的医疗装置的示例性方法(方案I)的流程图。
图3示出了一种经由酯交换来制备潜在可交联的聚合物的反应方案(方案II)的一个实例。
图4示出了一种经由自由基聚合来制备潜在可交联的聚合物的反应方案(方案III)的一个实例。
图5示出了一种经由自由基聚合来制备潜在可交联的聚合物的反应方案(方案IV)的另一个实例。
图6示出了一种使用在侧链中具有HEMA-类似双键的碳酸亚丙酯低聚二醇经由自由基聚合来制备潜在可交联的聚合物的反应方案(方案V)。
图7示出了一种用于制备潜在可交联的聚合物的反应方案(方案VI)，其中存在多种不同类型的潜在可交联的官能团。
详述
根据本发明的方面，在体内使用可植入装置经常产生对于生物相容性的、可生物降解的和/或不透射线的装置的需求。在采用可植入装置的治疗实践的这些领域中是对影响身体内腔(如动脉、静脉、各种器官导管、胃肠道、泌尿道等)的疾病或病况的干预。另外，在关节内或周围的治疗需要能够承受与这些独特的身体区域相关的复杂力的装置。
某些实施方案包括生物可吸收的聚合物支架，其适合用于循环系统的患病血管，特别是适用于受外周动脉疾病影响的血管。具有本发明的方面的某些实施方案的一个特定方面包括采用交联的(X-交联的)聚合物材料，从而提供坚韧有弹性的框架。
在材料内形成足够数量或密度的这些交联增强了性能，从而产生坚韧的、弹性的、通常塌陷可恢复的材料。
具有本发明的方面的聚合物实施方案的实例可以包括在初始合成并且分离出时具有橡胶状或部分橡胶状状态的共聚物，例如，Tg(玻璃化转变温度)小于37℃的共聚物。在某些实例中，可以通过在大分子单体如PCL(聚己内酯)、PTMO(聚四氢呋喃)、PTMC(聚碳酸亚丙酯)、PEG(聚乙二醇)等的共聚物中掺入聚二氧杂环己酮及其共聚大分子单体来获得这种所需的性能。
在具有本发明的方面的方法的实施方案中，可以制备具有沿着聚合物链引入的部分或官能团的部分橡胶状聚合物材料(初始材料状态或未交联的材料状态)，所述部分或官能团通过与在邻近聚合物链上的位点反应而具有潜在的交联能力。可以将这种材料描述为潜在可交联的聚合物材料。
处于初始未交联材料状态的聚合物材料可以形成为适用于所需装置或产品(预成型件)的物理构造。要注意的是，这样的预成型构造可能非常类似于所需的最终产品或装置；或者备选地可以具有适用于后续处理的中间构造。
然后，可以使如上所述的预成型件经历适合于激活聚合物上的潜在交联部分的条件，以生产包括处于交联的材料状态的聚合物材料的交联聚合物装置或产品，从而提供所需的性能(韧性、回弹性和/或塌陷可恢复性等)。在一个示例性实施方案中，可以将处于初始未交联状态的潜在可交联的共聚物材料预成型为管状形状(如通过薄板轧制、浸涂、挤出/吹塑成型等)。随后将该管状预成型件暴露于适合于激活可交联部分的条件(例如，热、辐射、化学或溶剂施加)。
具有本发明的方面的聚合物材料实施方案可以根据多种方案形成，其实例在以下描述。
方案I-在单体/大分子单体上的潜在可交联的侧基
方案I包括用于制备交联的生物可吸收的聚合物装置的一般示例性方法。图2是示出了方案I的步骤的流程图，该方案I可以概述如下：
A.具有侧挂官能团的第一组分
制备具有第一可生物降解的(和任选地不透射线的)单体或大分子单体组分的聚合物材料，该单体或大分子单体组分具有最终适用于交联反应，但是被保护或以其他方式与内部交叉-反应隔离的侧挂部分或官能团(“潜在可交联的组分”)。实例包括I2DTtBu(I2-去氨基酪氨酰基-酪氨酸叔丁酯)以及它们的大分子单体，或者在侧基中具有丙烯酰基或甲基丙烯酰基部分的组分等，以及它们的混合物。在制备聚合物之后，侧链上的被保护的官能团转化为可交联基团。在预成型步骤期间，可交联基团应通过各种方式例如热处理、溶剂流延或3-D打印保持为未反应的。然后仅在随后的引发阶段中，例如通过加热、辐射或其他方式发生交联。第一组分可以由一种或多种化合物制成。
B.具有“像胶状”或弹性性能的第二组分
聚合物材料还包括第二通常为橡胶状的可生物降解组分(大分子单体或单体)，该组分用于影响共聚物的热/机械性能，如Tg或玻璃化转变温度(“橡胶状组分”)。实例包括但不限于PCL(聚己内酯)、PTMO(聚四氢呋喃)、PTMC(聚碳酸亚丙酯)、PEG(聚乙二醇)、聚二氧杂环己酮等以及它们的共聚大分子单体。
要注意的是，在该实例中，具有侧挂官能团的组分(“A”)和具有“橡胶状”性能的组分(“B”)被描述为不同的成分组分。在备选的实施方案中，具有“橡胶状”性能的组分也可以具有适用于交联的侧挂官能团，如下所述。
C.聚合反应以生成潜在可交联的共聚物
将第一潜在可交联的组分与第二橡胶状组分进行共聚合以形成共聚物材料。侧挂部分在共聚合过程期间是不反应的(例如，叔丁基酯)。因此，可以分离共聚物而不会引发交联。要注意的是，在某些实施方案中，任一种或两种组分可以含有潜在可交联的基团。
在共聚合过程之后，侧挂部分被转化为活化形式如甲基丙烯酰基部分(用于自由基交联)或者可以经由亲核取代而反应的其他部分。然而，在预成型过程期间，这些活化的部分仍然保持为无活性。交联过程在预成型件上进行。
D.所需装置的预成型形式
可以利用不引发侧挂官能团的X-交联的方法将潜在地可X-交联的共聚物形成为所需的功能构造和/或形状(“预成型件”)。所需装置的这样的预成型形式可以具有作为选定的最终装置形式近似的形式。在一种示例性血管支架预成型件中，可以采用这样的诸如浸涂、薄板压制和轧制、吹塑成型等方法，并且由此产生的预成型件可以为管状形状，其尺寸适用于后续的激光切割操作。然后可以根据用于特定目的所需改造该管(或其他预成型件)。例如，可以通过激光将管预成型件切割成预定的环和互连图案，以形成支架或支撑架(如用于血管支持)的一系列环。
E.经历交联触发条件的预成型件
包含潜在地可X-交联的共聚物材料的预成型件随后可以经历触发聚合物链之间的交联反应的条件。实例包括酯化反应等，或者可用甲基丙烯酰基部分的自由基聚合。触发条件可以包括热、辐射、溶剂或自由基引发剂引入，接着是热或辐射等。交联导致预成型件材料的热机械性质发生实质性变化，例如产生坚韧的、有弹性的、抗冲击的和/或塌陷可恢复的结构。
要注意的是，用于步骤E的所需装置的预成型形式可以具有作为所选择的与最终装置形式近似的形式。因此，在某些实施方案中，预成型件可以具有意图在步骤E的交联之后以最终形式中使用的形式和形状。在其他实施方案中，预成型件可以具有适合于在使用之前的后续的任选处理(在图2中未示出)如机械加工、蚀刻、涂覆等的尺寸和/或形状。
尽管预成型件可以仅由步骤E的潜在可交联的共聚物材料组成，但在仍然其他的实施方案中，预成型件也可以包含其他组分或材料。例如，预成型件可以包括互连部件的组件，其中一些部件包含步骤E的潜在可X-交联的共聚物材料，而其他部件包含不是潜在地可交联的材料(例如，金属组分)。
方案II-经由酯交换的交联
在具有本发明的方面的一个示例性实施方案中，是一种借助于酯交换来制备交联的可生物降解的、不透射线的聚合物材料以及相关装置的方案。
图3逐步示出了方案II的化学反应和步骤：
A.形成具有受保护的官能团的共聚物
在所示的特定示例性实施方案中，前体基团包括I2DTE(二-碘化的脱氨基酪氨酰基酪氨酸乙酯)、I2DTtBu(叔丁基取代的I2DTE)-具有受保护的官能团的组分(该官能团随后可以转化为可X交联的基团)以及HO-M-OH结构的二醇或羟基封端的大分子单体，其中M是选自PTMC、PTMO、PCL、PEG、PLLA、PGA、PLGA、聚二氧六环等以及它们的共聚物的低Tg大分子单体。如通过本文的实施例2的描述所例示的，前体组分可以经由光气化作用连接。前体基团上的功能位点可以被保护而免于聚合期间的反应，比如被I2DTEtBu的叔丁基保护。要注意的是，在所示的实例中，a、b和c表示每种前体的百分比组成，其各自可以在0至100％变化，使得a+b+c＝100％。
B.保护性侧基的消除以及潜在可交联官能团的形成
然后，可以将共聚物材料用潜在可连接的基团酯化。这种方法可以首先包括保护性侧基的消除，例如在所示实例中的叔丁基保护基。在所示的特定实施方案中，可连接基团具有结构HZCH 2 -X-CH2-OH，其中Z选自由O、S和NH组成的组；X选自由键、具有1-10个碳原子的亚烷基或亚烯基以及取代或未取代的亚苯基。以下的实施例4描述了利用1，3-丙二醇作为潜在可连接基团的酯化。以下的实施例6描述了利用乙醇胺作为潜在可连接基团的酯化(即，Z＝NH)。
C(1).形成为装置预成型件
具有选定尺寸和形状的预成型件(例如，医疗装置如支架的预成型件)可以形成为包括步骤B的共聚物材料。
C(2).加热以诱导酯交换
例如，如实施例5中所述的，可以施加热量以诱导或触发酯交换，其中可连接基团(例如1，3-丙二醇)键接至共聚物材料的聚合物链上的邻近易受攻击的位点。
方案III-经由自由基加成的交联
在具有本发明的方面的另一示例性实施方案中，是一种用于制备交联的可生物降解的、不透射线的聚合物材料以及相关装置的方案，交联可借助于自由基加成来实现。
图4逐步示出了方案III的化学反应和步骤：
A.具有被保护的官能团的共聚物的形成
在所示的特定示例性实施方案中，前体基团包括I2DTE(二碘化的脱氨基酪氨酰基酪氨酸乙酯)、I2DTtBu(叔丁基取代的I2DTE)-具有被保护的官能团的组分(该官能团随后可以转化为可X连接的基团)以及结构HO-M-OH的二醇或羟基封端的大分子单体，其中M是选自包括PTMC、PTMO、PCL、PEG、PLLA、PLGA、聚二氧六环以及它们的共聚大分子单体的组中的低Tg大分子单体；并且其中a、b和c表示每种前体的组成百分比，其各自可以在0至100％变化，使得a+b+c＝100％。
如同以上方案II中那样，前体组分可以经由光气化作用连接，并且前体侧链上的官能位点可以被保护免于在聚合期间的反应，如通过I2DTtBu的叔丁基进行保护。
B.侧基的消除和潜在可连接官能团的形成
如同以上方案II中那样，然后可以将共聚物材料用潜在可连接的基团酯化。在图4中所示的实施方案中，这种基团是HEMA-类似基团：例如，在Z＝O的情况下，该基团包括甲基丙烯酸2-羟乙酯(HEMA)。在其他实施方案中，HEMA-类似基团可以是甲基丙烯酸2-氨基乙酯盐酸盐(AEMA)。在这方面，参见实施例9、12、13和14。这种方法可以首先包括保护性侧基的消除，例如在所示实例中的叔丁基保护基的消除。可以利用例如以下实施例9中针对作为HEMA-类似基团的AEMA所描述的方法来将HEMA-类似基团连接至COOH基团。
C(1).形成为装置预成型件
可以如以上方案II中所述来制备具有选定尺寸和形状的预成型件。
C(2).在有自由基引发剂的情况下加热以诱导交联
自由基引发剂如AIBN可以与热量一起施加以诱导交联，如以下实施例19中所述的方法。
要注意的是，如以下实施例21和22中所述的，一种或多种自由基引发剂(例如，AIBN)可以在装置制作过程期间引入，并且可以分布在潜在可交联的聚合物材料中。实例包括喷雾流延/涂布和浸铸，其中引发剂可以与潜在可交联的共聚物一起溶解或悬浮在溶剂中。
方案II和III中的备选单体
在方案II和III二者中，DTtBu可以用结构在下面给出的双酚酸的叔丁酯代替。
Figure BDA0002934450840000201
另外地，具有适当修饰的甘油、三官能聚己内酯、三官能PTMC等可以用于交联目的。
方案IV-使用PrD-di I2DAT代替I2DTE
图5逐步示出了方案IV的化学反应和步骤。在该特定实例中，方法类似于方案III中的那些。在该实施方案中，一种前体包括双(3-(4-羟基-3，5-二碘苯基)丙酸)丙烷-1，3-二基酯(也称为PrD-di I2DAT)来代替I2DTE(或与其组合)。术语的含义在其他方面与对于方案III所述的相同。
方案V-橡胶状组分中的具有可交联基团的聚合物
图6示出了方案V的步骤，其包括制备潜在可交联的聚合物。在该特定实例中，交联的聚合物装置由潜在可交联的聚合物制成，该聚合物包括具有含有双键的侧基的TMC低聚二醇(HEMA-类似基团)，其中TMC低聚二醇可以与一系列不同的低聚物或大分子单体二醇共聚合，选择特定的二醇以对所得的聚合物结构材料提供所需的性能。本文中，具有本发明的方面的实施方案适于在需要回弹性和塌陷恢复能力的可植入装置中使用。这样的装置的实例包括用于外周动脉治疗的支架，如SFA(股浅动脉)支架等。
A.具有侧挂HEMA-类似基团的低聚物TMC二醇的制备
在初始步骤中，使用合适的催化剂(参见以下的实施例15)，由甘油单甲基丙烯酸酯(可商购例如得自PolySciences Inc)和TMC(碳酸亚丙酯)来制备低聚物。所得的低聚物是羟基封端的二醇，并且包含聚合的TMC的链，其包括至少一个侧挂的来自甘油单甲基丙烯酸酯组分的HEMA-类似基团。TMC低聚物二醇可以被称为“链扩展基团”，并且侧挂的HEMA-类似基团可以被称为“交联基团”。为方便起见，该所得的低聚物(或类似低聚物的混合物)可以被称为“OligoTMC/HEMA”。
B.与选定单体、大分子单体或低聚物二醇的共聚合
来自步骤A的“OligoTMC/HEMA”可以与其他二醇反应，以产生具有选定组成的共聚物。例如，二醇可以选自PTMC、PTMO、PCL、PEG、PLLA、PG、聚二氧六环以及它们的共聚大分子单体等。在实施方案中，二醇可以包括单体、大分子单体或低聚物，其包括下述化合物：I2DTE，PrD-di I2DAT等。
可以使用在邻近二醇之间产生键(例如，碳酸酯键和/或草酰酯键)的诸如三光气(TP)、草酰氯等以及它们的混合物的反应物来完成聚合。
在某些实施方案中，共聚物材料可以在顺序具有碳酸酯键的聚合物链中具有草酰酯键的一部分。这样的键类型的混合物可以用于“调节”聚合物材料的生物降解性能。要注意的是，共聚合过程可以以多种反应顺序模式，如同时反应混合物、顺序反应、交替反应物(例如，向反应混合物中交替加入TP和草酰氯)等进行。
C.形成为装置预成型件，引入自由基引发剂，并交联而形成装置
这些步骤可以如以上关于方案III和IV所述进行
方案VI-具有多个可交联基团的聚合物
在方案II、III和IV中，可交联的官能团存在于共聚物的结构性非橡胶状组分上，而在方案V中，可交联的官能团存在于橡胶状组分上。含有叔丁基基团的组分(I2DTtBu)和类似于“OligoTMC/HEMA”的组分的共聚合将导致结合有两种不同类型的潜在可交联官能团。
图7示出了方案VI的步骤，其中将类似于图5的示例性共聚物“结构性”部分(具有保护基)与类似于图6的示例性共聚物“橡胶状”部分(包括具有HEMA-类似侧基的低聚物TMC)进行聚合。使用本文所述的方法，从结构性部分中消除保护基，并连接HEMA-类似官能团。
然后，可以将所得的多官能共聚物材料形成为装置预成型件，并且随后通过如本文所述的自由基引发剂的活化来进行交联。要注意的是，这样的交联可以在“橡胶状与橡胶状”组分之间、在“结构性与结构性”组分之间或在橡胶状与结构性”组分之间形成。
非碘化的实施方案
要注意的是，尽管本文所示的各个附图和方案可以包括所描述的化学结构和部分的某些卤化(碘化)形式，但是具有本发明的方面的聚合物材料的各种实施方案还可以包括这些结构和方案的非卤化的(非碘化的)实施方案。例如，非碘化的潜在可交联的或交联的聚合物材料可以适于在不需要射线照相可视化的医疗装置中使用。
其他备选方案
要注意的是，其他单体可以代替以上所示的I2DTE和PrD-di DAT。用于制备和使用这些的方法描述于美国专利和申请号6,284,862；6,475,477；8,685,367；7,473,417；8,008,528；8,461,289；8,551，511；8,252,887；8,415,449；9,080,015；8,765,161；9,605,112；8,883,861；9,416,090；2015-0045,451；和2016-0177,028以及其他出版物(将其各自通过引用并入本文)。
Figure BDA0002934450840000231
I2DAT-甲腺原氨酸乙酯
US 8,461,289的实施例7(Fox-726)
例如，以上提及的美国专利号6,475,477作为式I描述如下：
Figure BDA0002934450840000232
其中式I表示被至少一个溴或碘原子取代的二酚化合物，其中每个X1和X2独立地是碘或溴原子，Y1和Y2独立地在零和二之间(包括端值)，并且R9是最多具有18个碳原子的烷基、芳基或烷芳基。
来自美国专利号6,475,477的式I以及各种其他单体和聚合物的进一步描述通过引用并入本文。在不脱离本文所述的发明的精神的情况下，本领域普通技术人员可以将这样的单体和聚合物包括在本文的聚合物材料的实施方案中。
药物/药剂涂层
由本文所述的聚合物材料的实施方案制成的装置可以是具有一定含量的药物或药剂的可植入装置。例如，该装置可以包括适用于血管植入物的支架或支撑架，并且可以包括涂层中的药物/试剂。药物洗脱支架(DES)包括了在结构的全部或一部分上的药物涂层，该涂层包含在载体聚合物中的药物试剂，如抗再狭窄药物(例如西罗莫司、紫杉醇、依维莫司等)。已经提出了多种其他治疗剂或药物，例如参见欧洲专利EP1789097。药物洗脱支架的涂层可以包含可生物降解的涂层聚合物，以便随着涂层降解而释放药物。
实施例
在以下方案和实施例中进一步详细公开了另外的实施方案，这些实施方案不以任何方式意图限制权利要求的范围。
实施例1.
聚(碳酸亚丙酯)PTMC 8.5K的制备
以下实施例例示了8.5KDa的PTMC大分子单体的制备。向装有顶置式搅拌器和氮气入口管的500mL 2-颈烧瓶中加入碳酸亚丙酯(250g，2.45mol)、乙二醇(1.5g，0.025mol)。
Figure BDA0002934450840000241
将烧瓶置于110℃的油浴中，同时在干燥的氮气气氛下用不锈钢搅拌器搅拌。在固体完全熔化后，将油浴的温度升至130℃。然后用预称重的1mL注射器向反应混合物中加入0.15g的辛酸Sn(II)。继续搅拌3.5h，然后使其冷却至室温。使用200mL的二氯甲烷将粘性油转移到1L烧杯中。通过在搅拌下加入250mL的庚烷使聚合物作为稠油沉淀。通过溶解在200mL的二氯甲烷中并用250mL的庚烷沉淀来进一步纯化产物。将稠的浆状聚合物在环境温度下在真空下干燥。1H NMR显示Mn为8.5K。
本文以下的实施例2、3、4和5共同地说明了适用于制备具有侧挂丙二醇官能团(潜在可交联)的三元共聚物的实施例，然后可以利用热量使其交联。
实施例2.
聚(50％I2DTE-共-10％I2DTtBu-共-40％PTMC8.5K碳酸酯)的制备
向1L的3-颈烧瓶中加入25g的I2DTE、5g的I2DTtBu、20g根据实施例1制备的PTMC8.5K和265mL的二氯甲烷(DCM)。将混合物用顶置式搅拌器以300rpm搅拌，并且在所有固体变为溶液中时加入16.25mL的吡啶。将三光气(5.32g)溶解在15mL的二氯甲烷中并转移到25ml注射器中。使用注射泵，将注射器内容物以6.3mL/min的速率加入到烧瓶中，直到反应混合物变粘稠。通过加入45mL的THF和5mL的水的混合物来猝灭反应。在以300rpm搅拌的同时，向烧瓶中加入450mL的2-丙醇(IPA)以使聚合物沉淀。继续搅拌30分钟然后使其沉降。虹吸掉上清液并将剩余物用225mL的IPA搅拌30min，并且在聚合物沉降至烧瓶底之后，虹吸出上清液。这通过100mL的IPA重复。通过过滤分离产物。通过溶解在250mL的DCM中并用375mL的IPA沉淀来再次纯化聚合物。将沉淀物在真空烘箱中在45℃下干燥24h。聚合物的1H NMR与组成一致。
实施例3.
叔丁基保护基的消除
以形成聚(50％I2DTE-共-10％I2DT-共-40％PTMC8.5K碳酸酯)
通过使用三氟乙酸(TFA)将叔丁基保护基转化为COOH基团。将三氟乙酸(100mL)放入1L烧瓶中并用顶置式搅拌器搅拌。将来自实施例2的聚合物加入到烧瓶中，并且随着聚合物溶解，溶液变得非常粘稠。然后向烧瓶中加入100mL的DCM并搅拌过夜，其中将来自烧瓶的烟雾引入到含有NaOH溶液的瓶中。在以300rpm搅拌的同时，用400mL的IPA使聚合物沉淀。聚合物沉淀为细颗粒。在通过虹吸除去上清液之后，将聚合物用每份100mL的IPA搅拌两次并且每次进行过滤。将聚合物用两份各100mL的庚烷洗涤。将其在真空烘箱中在45℃下干燥4h，然后在55℃下干燥2天。
实施例4.
聚(50％I2DTE-共-10％I2DT-共-40％PTMC8.5K碳酸酯)用1，3-丙二醇的酯化
为了确保聚合物中的所有酸基团被酯化并且还为了防止在此阶段的交联，用大量过量的1，3-丙二醇进行反应。
在具有顶置式搅拌器和改进的用于比水重的溶剂的迪安-斯达克分水器的500mL圆底烧瓶中，放入8克来自实施例3的聚合物、2.3克的1，3-丙二醇、0.5g的对甲苯磺酸一水合物(PTSA)和200mL的1，2-二氯乙烷。
使用保持在108℃的油浴来加热烧瓶。回流进行8h。将分子筛放在迪安-斯达克分水器的侧臂上，以除去从反应中产生的痕量水。将反应混合物冷却至室温，并将内容物加入到1L烧杯中。在用顶置式搅拌器搅拌的同时，通过加入750mL的IPA使聚合物沉淀。沉淀物用IPA洗涤，然后溶解在80mL的DCM中，并用庚烷沉淀。沉淀物用庚烷洗涤，并在真空烘箱中在45℃下干燥24h。样品的DSC给出-12.5℃的Tg。
1H NMR显示三个新的峰(分别对应于1，3-丙二醇-O-CH2-CH2-CH2-OH在4.2、1.7和3.41ppm处的3个亚甲基。
实施例5.
聚合物膜的制备和聚合物的交联
(a)通过在140℃下将0.5g在实施例4中制备的聚(50％I2DTE-共-10％I2DT-O-CH2CH2CH2OH-共-40％PTMC8.5K碳酸酯)压缩成型来制备膜。将条形膜卷成管，并使用DCM将端部胶粘在一起。将管在真空烘箱中在45℃下干燥5h。
(b)然后将试管放置在小培养管内，该培养管浸没在160℃的油浴中。将巴斯德吸管(Pasteur pipette)插入聚合物管中，并且使氮气以缓慢的速率通过该巴斯德吸管。聚合物管收缩并变硬。由于逸出乙醇蒸气，在整个试管中还观察到一些气泡。
(c)在15分钟后，将培养管从油浴中取出并使其冷却至室温。将聚合物管的碎片放置在另一个培养管中，并向其中加入一些DCM并产生涡旋搅动。管的该碎片没有溶解，相反其发生溶胀，表明发生了交联。
实施例6.
具有侧挂乙醇胺官能团(潜在可交联)的聚(50％I2DTE-共-10％I2DT-O- NHCH2CH2OH-共-40％PTMC碳酸酯)的制备，然后其可以利用热量交联
向配备有顶置式搅拌器和氮气入口的500mL 2-颈烧瓶中，加入20g在实施例3中获得的聚合物(脱保护的聚合物)、200mL的四氢呋喃(THF)、0.13g乙醇胺、0.11g的羟基苯并三唑，并在冰水浴中冷却。乙醇胺的加入产生浅红棕颜色。然后当反应混合物变为无色时，向烧瓶中加入EDCI(0.27g)。
在搅拌2h之后，除去冰水浴水，并使反应混合物温热至室温(20℃)，并且加入0.2g额外的EDCI并搅拌1h。
为了猝灭反应并使聚合物沉淀，加入200mL的DI水。通过过滤分离沉淀物，并用水洗涤。将聚合物在真空烘箱中在45℃下干燥24h。然后将产物溶解在200mL的THF中，并在以400rpm搅拌的同时，加入200mL的IPA，然后使其静置30min。虹吸出上清液，并将细软沉淀物用100mL的IPA搅拌，静置并虹吸出上清液。用50mL的IPA重复最后一步。
通过过滤分离沉淀物，用IPA洗涤，并且最后在真空烘箱中在45℃下干燥4天。1HNMR(dmso-d6)显示一个在8.12ppm处的新峰，其对应于酰胺NH。由于CH2基团造成的其他两个峰被在3.4ppm处的H2O峰所遮盖。
如实施例5中那样进行膜的制备和交联。
实施例7、8和9共同地说明了适合于制备三元共聚物聚(45％I2DTE-共-10％I2DT/AEMA-共-45％PTMC10K碳酸酯)的实施例，类似于具有基于丙二醇的X-连接基团的来自实施例5的三元共聚物和具有基于乙醇胺的X-连接基团的来自实施例6的三元共聚物，但是具有基于甲基丙烯酸2-氨基乙酯(AEMA)的侧挂官能团。
实施例7.
聚(45％I2DTE-共-10％I2DTtBu-共-45％PTMC10K丙酸酯)的制备
向装配有顶置式搅拌器、氮气出口和注射泵入口的1L 3-颈烧瓶中，加入22.5g的I2DTE、22.5g的PTMC 10K和5g的I2DTtBu单体。这些单体通过与270mL的氯仿和12mL的吡啶一起搅拌来溶解。使用注射泵向搅拌的溶液中加入溶解在18mL的氯仿中的4.2g三光气，直到反应混合物变得非常粘稠。将其用5mL的水在45mL的THF中的混合物猝灭。
在以300rpm搅拌的同时，通过向反应混合物中加入450mL的IPA来使聚合物沉淀。再搅拌60min并虹吸出上清液。沉淀物用250mL的IPA洗涤。将聚合物溶解在300mL的DCM中，并用500mL的IPA沉淀。通过过滤分离沉淀物，并在真空烘箱中在30℃下干燥1h，然后另外地在65℃下干燥24h。
实施例8.
叔丁基保护基的消除以形成聚(45％I2DTE-共-10％I2DT-共-45％PTMC10K碳酸 酯)
将40克来自实施例7的聚合物与200mL的DCM一起搅拌3h，以溶解在1L圆底烧瓶中。当聚合物完全在溶液中时，加入200mL的三氟乙酸，并在室温下搅拌过夜。在剧烈搅拌下向反应混合物中加入100mL的IPA，并将所得的溶液转移到1L烧杯中，并在剧烈搅拌下通过加入200mL的IPA来沉淀。虹吸出上清液，并将沉淀物用100mL的IPA进一步搅拌。用另一100mL的IPA重复洗涤。将沉淀物在真空烘箱中在40℃下干燥。
实施例9.
将甲基丙烯酸氨基乙酯(AEMA)连接至聚(45％I2DTE-共-10％I2DT-共-45％ PTMC10K碳酸酯)
将10克来自实施例8的三元共聚物溶解在250mL圆底烧瓶中的125mL的四氢呋喃中，并在氮气氛下用顶置式搅拌器搅拌。将AEMA.HCl(0.185g)和三乙胺(0.168g)加入到搅拌的反应混合物中。
Figure BDA0002934450840000281
甲基丙烯酸2-氨基乙酯盐酸盐(AEMA)
然后向烧瓶中加入0.145g的EDCI并继续搅拌3h。通过向反应混合物中加入100mL的IPA来使聚合物沉淀。将该聚合物重新溶解在100mL的THF中，并用100mL的IPA来沉淀。将最后一个步骤再重复一次。沉淀物依次用50mL的IPA和25mL的IPA洗涤。然后将其在真空烘箱中在40℃下干燥过夜。产物的1H NMR谱图显示对应于两个乙烯基质子的在5.655和6.040ppm处的两个单峰。
对于由实施例9中的聚合物制成的交联膜，进一步参见实施例14。
实施例10、11和12共同地说明了适用于制备具有基于甲基丙烯酸2-氨基乙酯(AEMA)的侧挂官能团的聚(50％I2DTE-共-10％I2DT/AEMA-共-40％PTMC10K碳酸酯的实施例。
实施例10.
聚(50％I2DTE-共-10％I2DT/AEMA-共-40％PTMC10K碳酸酯)的制备
向配备有顶置式搅拌器、氮气出口和注射泵入口的1L 3-颈烧瓶中加入25g的单体I2DTE、20g的PTMC10K和5g的单体I2DTtBu。通过与270mL的氯仿和16mL的吡啶一起搅拌来溶解这些单体。向搅拌的溶液中加入溶解在16mL的氯仿中的5.9g三光气，直到反应混合物变得非常粘稠。将其用5mL的水在45mL的THF中的混合物猝灭。在以300rpm搅拌的同时，通过向反应混合物中加入450mL的IPA来使聚合物沉淀。再搅拌60min并虹吸出上清液。将沉淀物用250mL的IPA洗涤。将聚合物溶解在300mL的DCM中，并用500mL的IPA来沉淀。通过过滤来分离沉淀的聚合物。将该聚合物在真空烘箱中在30℃下干燥1h，然后在65℃下另外干燥24h。
实施例11.
叔丁基保护基的消除以形成聚(50％I2DTE-共-10％I2DT-共-40％PTMC10K碳酸 酯)
将45克来自实施例10的聚合物与500mL的DCM一起搅拌2h，以溶解在1L圆底烧瓶中。当完全为溶液时，加入370mL的三氟乙酸，并在室温下搅拌过夜。在剧烈搅拌下向反应混合物中加入200mL的IPA，并将所得的溶液转移到1L烧杯中，并在剧烈搅拌下通过加入250mL的IPA来沉淀。虹吸出上清液，并将沉淀物溶解在500mL的DCM中。用250mL的IPA来使聚合物沉淀。在除去上清液之后，将沉淀物与250mL的IPA一起搅拌。产物通过过滤来分离，并用100mL的IPA洗涤两次。将产物转移到不锈钢盘中，并在真空烘箱中在40℃下干燥2天。
实施例12.
将甲基丙烯酸氨基乙酯(AEMA)连接至聚(50％I2DTE-共-10％I2DT-共-40％ PTMC10K碳酸酯)
使用类似于实施例9中所描述的程序，将20g来自实施例11的聚合物转化为具有甲基丙烯酸氨基乙酯侧挂链的聚合物。将所获得的聚合物在真空烘箱中在50℃下干燥5天。
实施例13例示了适用于制备类似于来自实施例12的三元共聚物的三元共聚物的实施例，该三元共聚物同时含有COOH和AEMA侧挂链。在所得的共聚物中保留COOH侧挂链可以加快生物降解的速率。
实施例13.
同时含有COOH和甲基丙烯酸2-氨基乙酯(AEMA)官能团的三元共聚物的制备
使用类似于实施例10的程序，制备三元共聚物聚(40％I2DTE-共-20％I2DTtBu-共-40％PTMC10K碳酸酯)。通过使用三氟乙酸，将该三元共聚物的叔丁基转化为COOH基团。通过与计算量的甲基丙烯酸2-氨基乙酯和EDCI反应，仅1/2量的COOH基团转化为甲基丙烯酸2-氨基乙酯基团。
实施例14.
由实施例9、12和13的聚合物制成的交联膜
通过在175℃下压缩成型来制备如实施例9中所制备的聚合物的0.2mm厚的膜。
当与DCM一起搅拌时，该膜的碎片在几分钟内溶解，表明在压缩成型期间没有发生交联。
制备含有在2mL丙酮中的100mg AIBN的溶液，并用2mL的庚烷稀释。
将一条形膜在该AIBN溶液中浸没2min。
将膜在真空烘箱中在40℃下干燥5min。
将膜在油浴中在100℃下加热10min。
将膜吸干并浸没在DCM中。即使在DCM中几天之后，膜也没有溶解。
将来自实施例12和13的膜通过类似方式压缩成型并交联。
具有HEMA：甲基丙烯酸2-羟乙酯(HEMA)而不是AEMA的备选实施例9、12和14可以使用类似的程序偶联至COOH基团。在这种情况下，加入催化量的4-二甲基氨基吡啶(DMAP)以加速反应。参见上面的实施例以及图4和5。
实施例15.
制备具有HEMA-类似侧悬链的低聚物碳酸亚丙酯二醇(用于自由基聚合的在侧支 中具有双键的前体二醇)
在500mL的圆底烧瓶中放入甘油单甲基丙烯酸酯(20g，0.124mol)、碳酸亚丙酯(157g，1.24mol)，并在氮气氛下加热直至所有固体熔化。然后将烧瓶在130℃下加热，并将辛酸Sn(II)(0.24g，500ppm)加入到烧瓶中。将烧瓶在该温度下加热4h。然后使烧瓶冷却至室温。为了除去未反应的单体和催化剂，将产物溶解在二氯甲烷(DCM)中，并用庚烷沉淀两次。将产物在真空烘箱中在30℃下干燥24h。通过1H NMR确定产物的纯度。该产物在未经进一步处理下使用。代替TMC，可以使用其他化合物如丙交酯(L或D/L)、己内酯、乙交酯等。对于TMC，反应温度低于其他的温度。
实施例16.
制备含实施例15的前体-二醇的共聚物
在第二步骤中，使用三光气将来自实施例15的低聚物前体(二醇)与选定的一种或优选几种单体和/或低聚物二醇偶联，以向最终共聚物提供所需的性能，例如足够的强度和可降解性。共聚物组分可以是PrD-di DAT或/和I2DTE(用于强度和射线不透性)、低聚PLLA-二醇(用于降解和结晶性)、低聚PLDL-二醇(用于降解)、低聚PGA-二醇(用于降解)、低聚PCL-二醇(用于额外的弹性)、低聚PTMC-二醇(用于额外的弹性)等。
实施例17.
制备含有实施例15的低聚物前体TMC/HEMA与Pr-di I2DAT和PLLA7k二醇的共聚物
制备具有组成聚(50％Pr-di I2DAT-共-30％PLLA7k-共-TMC/HEMA1k碳酸酯)的共聚物。向配备有顶置式搅拌器、氮气出口和注射泵的1L 3-颈烧瓶中，加入75g的Pr-diI2DAT、45g的PLLA7k二醇和30g来自反应15的“低聚TMC/HEMA”。通过与1000ml的氯仿和40ml的吡啶一起搅拌来溶解这些组分。向搅拌溶液中加入溶解在71.2ml氯仿中的17.8g三光气，直至反应混合物变得粘稠。将其用5ml水在100ml THF中的混合物猝灭。在以200rpm搅拌的同时，通过向反应混合物中加入3000ml的IPA来使聚合物沉淀。虹吸出上清液，并将沉淀物用1000ml的IPA洗涤三次。将该共聚物重新溶解在500ml的DCM中，用1500ml的IPA来沉淀，并用500ml的IPA洗涤三次。通过过滤来分离沉淀的共聚物，并在真空烘箱中在55℃下干燥24小时。
实施例18.
包含实施例17的共聚物的膜的制备
通过在175℃下的压缩成型来制备来自实施例17的聚合物的膜。然后，通过将膜卷绕在金属圆筒周围来将膜变为圆筒形状，该膜的两端应该稍有重叠。使用Q-tip或其他装置向膜的一侧施加DCM，并且将另一端压在膜的湿润部分上。在约15-20分钟之后，取下所制得的管，并在真空烘箱中在35-40℃下干燥2h。
实施例19.
将自由基引发剂引入到实施例18的聚合物管中
为了将自由基引发剂引入到圆筒中，应选择合适的溶剂或溶剂混合物。溶剂应溶解自由基引发剂，但不应溶解聚合物。聚合物应在溶剂中仅轻微溶胀，使得某些引发剂被吸收到装置中。将引发剂如AIBN溶解在溶剂(例如，丙酮和庚烷的1∶1混合物)中。将聚合物圆筒放入到AIBN溶液中持续已知的时间长度，然后取出并在空气中干燥20min，然后在真空烘箱中在50℃下干燥几个小时。
实施例20.
使实施例19的聚合物圆筒交联
在该实施例中，通过加热至更高的温度例如100℃以上来使圆筒交联。为了测试装置是否发生交联，将装置的碎片加入到DCM中。如果发生了交联，则该碎片不应溶解。在交联之前的膜或圆筒在DCM中是可溶的。
实施例21.
通过喷涂来制备管状基材
使用管状流延技术如喷涂，通过将由侧支中含有HEMA或AEMA官能团的聚合物与自由基引发剂AIBN的混合物组成的溶液喷雾来形成管状基材。通过喷雾技术制备的管状基材意图用于通过自由基聚合进行的潜在交联。
实施例22.
通过浸涂来制备管状基材
使用管状流延技术如浸涂，由在侧支中含有HEMA或AEMA官能团的聚合物和自由基引发剂AIBN的溶液来形成管状基材。通过浸涂制备的管状基材意图用于通过自由基聚合进行的潜在交联。
实施例23.
通过溶剂流延技术来制备包含实施例17的共聚物的交联膜
使用溶剂流延技术和随后的热处理，由实施例17的共聚物制备在橡胶相中具有交联的交联膜。将0.5克来自实施例17的共聚物和20毫克的自由基引发剂AIBN溶解在40ml的DCM中。为了完全溶解，使用2-3小时的搅拌。将该溶液在平坦表面(玻璃培养皿)上流延，并留置以缓慢溶剂蒸发(在室内条件下至少10-15小时，接着真空干燥)。将所制得的溶剂流延膜在80-120℃的温度下交联。通过监测用于热处理膜的固化的残余热量来确定热处理的最佳时间和温度。当在热处理膜的DSC热分析图中没有观察到与固化相关的放热峰时，则认为固化已完成。
如之前实施例中那样，可以在热处理之前将含有AIBN的溶剂流延膜卷成管状基材的形式，以获得例如适用于支架生产的交联管。
使用的化合物的结构：
Figure BDA0002934450840000341
上面提到的所有参考文献、专利、申请和文章均在公共领域中(无论是在线还是以其他方式公开)，并且通过引用并入本文，如同在本文完整阐述一样。
参考文献(将其内容以其整体通过引用并入本文)包括：J.R.Laird，E.J.Armstrong，Endovascular Today，2014，13(Suppl)：9-11，标题为“An Overview ofSuperficial Femoral Artery Stenting(股浅动脉支架的概述)”；C.DI Mario，H.Griffiths，O.Goktekin，N.Peeters，J.Verbist，M.Bosiers，K.Deloose，B.Heublein，R.Rohde，V.Kasese，C.Ilsley，R.Erbel.J.Interv.Card，2004，17(6)：391-395，标题为“Drug-Eluting Bioabsorbable Magnesium Stent(药物洗脱的生物可吸收镁支架)”；M.Peuster，C.Hasse，T.Schloo，C.Fink，P.Beerbaum，C.von Schnakenburg，Biomaterials，2006，27(28)：4955-4962，标题为“Long-term biocomapatibility of corrodibleperipheral iron stent in the porcine descending aorta(可腐蚀的外周铁支架在猪降主动脉中的长期生物相容性)”；M.Bosiers，Cardiovasc.Interv.Rad.2009，32(3)：424-435，标题为“AMS INSIGHT-Absorbable Metal Stent Implantation for Treatment ofBelow-the-Knee Critical Limb Ischemia：6-Month Analysis(AMS INSIGHT-用于治疗膝下关键肢体缺血的可吸收金属支架植入：6个月分析)”；J.D.Wind，C.Staudt-Bickel，D.R.Paul，W.J.Koros，Macromolecules，2003，36，1882-1888，标题为“Solid statecovalent cross-linking of polyimide membranes for carbon dioxideplasticization reduction(用于二氧化碳塑化还原的聚酰业胺膜的固态共价交联)”；M.Werner，A.Micari，A.Cioppa，G.Vadala，A.Schmidt，H.Sievert，P.Rubino，A.Angelini，D.Scheinert，G.Biamino，JACC Cardiovasc.Interv.2014，7(3)：305-312，标题为“Evaluation of Biodegradable Peripheral Igaki-Tamai Stent in the treatment ofDe Novo Lesions in Superficial Femoral Artery(可生物降解的外周Igaki-Tamai支架在股浅动脉新生病变的治疗中的评价)”。
本公开内容的范围不意图受某些实施方案的描述限制，并且可以由权利要求书来限定。权利要求的语言将基于权利要求中采用的语言进行宽泛地解释，并且不限于本说明书中或在本申请的审查程序(prosecution)期间所描述的实施例，这些实施例应解释为非排他性的。
对本公开内容中所描述的实施方式的各种修改对于本领域技术人员而言是显而易见的，并且在不脱离本公开内容的精神或范围的情况下，本文中定义的一般原理可以应用于其他实施方式。因此，本公开内容不意图限于本文所示出的实施方式，而是应被赋予与本文公开的原理和特征一致的最宽范围。本公开内容的某些实施方案涵盖在以下列出的或将来提出的权利要求书中。
本公开内容的某些实施方案涵盖在本说明书结尾处所附的权利要求中，或者涵盖在以后提出的其他权利要求中。另外的实施方案涵盖在以下一组编号的实施方案中：
实施方案1.一种生物相容性聚合物预固化物，其被配置为呈现一种构造，所述生物相容性聚合物预固化物包含弹性体骨架单元(M)、非弹性体骨架单元和可交联侧基，其中：
所述可交联侧基的至少一部分处于潜伏形式，所述潜伏形式具有被配置用于酯交换的叔丁基酯端基，并且被配置为在活化处理后转化为活化形式，所述活化形式具有丙烯酰基或(C1-C3烷基)丙烯酰基端基；
所述可交联侧基的潜伏形式的至少一部分附接至所述弹性体或非弹性体骨架单元中的碳或氮原子；并且
所述可交联侧基被配置为在固化处理后发生反应，由此使所述生物相容性聚合物预固化物固化成生物相容性聚合物后固化物(post-cure)。
实施方案2.根据实施方案1所述的生物相容性聚合物预固化物，其中：
所述可交联侧基的潜伏形式由结构式(Ia)表示：
Figure BDA0002934450840000361
并且
所述可交联侧基的活化形式由结构式(IIa)或(IIb)表示：
Figure BDA0002934450840000362
Figure BDA0002934450840000363
其中：
*表示与所述弹性体或非弹性体骨架单元中的碳或氮原子的连接点；
LA是键或-(C1-C10)亚烷基-；
Z1和Z2各自独立地是O、S或NH；
LB1是-(C1-C10)亚烷基-、-(C1-C10)亚烯基-或-(C1-C6)亚烷基-亚苯基-(C1-C6)亚烷基-；
LB2是-(C1-C10)亚烷基-O-、-(C1-C10)亚烯基-O-或-(C1-C6)亚烷基-亚苯基-(C1-C6)亚烷基-O-；
LB1或LB2中的亚苯基任选地被1、2或3个独立地选自(C1-C6)烷基和卤素的取代基取代；并且
R0是H或(C1-C6)烷基。
实施方案3.根据实施方案1或2所述的生物相容性聚合物预固化物，其中所述可交联侧基的活化形式由结构式(IIa)表示；并且其中所述固化处理包括加热和酯交换。
实施方案4.根据实施方案1或2所述的生物相容性聚合物预固化物，其中所述可交联侧基的活化形式由结构式(IIb)表示；并且其中所述固化处理包括自由基引发。
实施方案5.根据实施方案1至4中任一个所述的生物相容性聚合物预固化物，其中所述非弹性体骨架单元包括各自独立地由结构式(IIIa)或(IIIb)表示的重复基团：
Figure BDA0002934450840000371
Figure BDA0002934450840000372
其中：
X1、X2、X3和X4各自独立地是Br或I；
y1、y2、y3和y4各自独立地是0、1、2、3或4；
A1、A2和A1各自独立地选自由以下各项组成的组：
Figure BDA0002934450840000373
Figure BDA0002934450840000374
Figure BDA0002934450840000375
条件是如果所述A1、A2或A1与邻近氧原子的连接表明是氧-氧或氧-氮键，则该邻近氧原子不存在；
式(IIIa)或(IIIb)中的A1、A2和A1基团可以从左至右或从右至左整合；
R1、R2、R3、R4、R4a和R4b各自独立地是(C1-C30)亚烷基、(C2-C30)亚烯基、(C1-C30)亚杂烷基或(C2-C30)亚杂烯基，其中所述亚杂烷基或亚杂烯基任选地含有1、2或3个选自O、S或N的杂原子；并且
R3、Rx和Ry各自独立地是H或(C1-C6)烷基。
实施方案6.根据实施方案1至5中任一个所述的生物相容性聚合物预固化物，其中所述非弹性体骨架单元包含选自由以下各项组成的组中的重复基团：
Figure BDA0002934450840000381
Figure BDA0002934450840000382
其中：
R是H或(C1-C6)烷基；
Z是O或NH；并且
LB1是-(C1-C10)亚烷基-、-(C1-C10)亚烯基-或-(C1-C3)亚烷基-亚苯基-(C1-C3)亚烷基-，其中所述亚苯基任选地被1、2或3个独立地选自(C1-C6)烷基和卤素的取代基取代。
实施方案7.根据实施方案1至6中任一个所述的生物相容性聚合物预固化物，其中所述弹性体骨架单元(M)由结构式(IVa)表示：
Figure BDA0002934450840000396
(IVa)，包含选自由以下各项组成的组中的重复基团：-(C1-C6)亚烷基-O-、-C(＝O)-(C1-C6)亚烷基-O-、-(C1-C6)亚烷基-C(＝O)O-和-C(＝O)O-(C1-C6)亚烷基-O-，以及它们的任意组合。
实施方案8.根据实施方案1至7中任一个所述的生物相容性聚合物预固化物，其中所述弹性体骨架单元(M)包含选自由以下各项组成的组中的重复基团：
Figure BDA0002934450840000391
Figure BDA0002934450840000392
以及它们的任意组合。
实施方案9.根据实施方案1至8中任一个所述的生物相容性聚合物预固化物，其中所述弹性体骨架单元(M)衍生自选自由以下各项组成的组中的单体：己内酯，四氢呋喃，碳酸亚丙酯，乙二醇，二氧杂环己酮，乙交酯和丙交酯；并且M选自单体、低聚物、均聚-大分子单体(homo-macromer)以及任何无规或嵌段共聚-大分子单体。
实施方案10.根据实施方案1至9中任一个所述的生物相容性聚合物预固化物，其包含：
在“c”重量％的由结构式(IVa)表示的弹性体骨架单元(M)：
Figure BDA0002934450840000393
Figure BDA0002934450840000394
非弹性体骨架单元，其包括：
在“a”重量％的由结构式(IIIa)表示的第一重复基团：
Figure BDA0002934450840000395
和
在“b”重量％的由结构式(IIIb)表示的第二重复基团：
Figure BDA0002934450840000401
其中a+b+c＝100％；并且
其中处于结构式(Ia)、(IIa)或(IIb)的潜伏或活化形式的可交联侧基的至少一部分附接至所述非弹性体骨架单元中的第二重复基团的碳原子。
实施方案11.根据实施方案10所述的生物相容性聚合物预固化物，其中：
A1是-C(＝O)O-；并且
所述弹性体骨架单元(M)由
Figure BDA0002934450840000402
表示，并且衍生自选自由以下各项组成的组中的单体：己内酯，四氢呋喃，碳酸亚丙酯，乙二醇，二氧杂环己酮，乙交酯和丙交酯。
实施方案12.根据实施方案11所述的生物相容性聚合物预固化物，其中在所述非弹性体骨架单元中：
所述第一重复基团选自
Figure BDA0002934450840000403
Figure BDA0002934450840000404
以及它们的任意组合；
与所述可交联侧基附接的所述第二重复基团选自
Figure BDA0002934450840000405
Figure BDA0002934450840000411
Figure BDA0002934450840000412
以及它们的任意组合，其中：
R是H或(C1-C6)烷基，如甲基、乙基、丙基和丁基；
Z1和Z2各自独立地是O或NH；并且
LB1是-(C1-C10)亚烷基-、-(C1-C10)亚烯基-或-(C1-C10)亚烷基-亚苯基-(C1-C10)亚烷基-，其中所述亚苯基任选地被1、2或3个独立地选自(C1-C6)烷基和卤素的取代基取代。
实施方案13.根据实施方案12所述的生物相容性聚合物预固化物，其中所述固化处理包括加热和酯交换；并且其中在所述非弹性体骨架单元中：
所述第一重复基团是
Figure BDA0002934450840000413
与所述可交联侧基附接的所述第二重复基团是
Figure BDA0002934450840000421
或它们的任意组合。
实施方案14.根据实施方案13所述的生物相容性聚合物预固化物，其重均分子量为约50,000至约100,000、约50,000至约300,000、约50,000至约500,000、约50,000至约700,000、或约50,000至约1,000,000g/mol。
实施方案15.根据实施方案12所述的生物相容性聚合物预固化物，其中所述固化处理包括加热和酯交换；并且其中在所述非弹性体骨架单元中：
所述第一重复基团是
Figure BDA0002934450840000422
与所述可交联侧基附接的所述第二重复基团是
Figure BDA0002934450840000423
或它们的任意组合。
实施方案16.根据实施方案15所述的生物相容性聚合物预固化物，其重均分子量为约50,000至约100,000、约50,000至约300,000、约50,000至约500,000、约50,000至约700,000、或约50,000至约1,000,000g/mol。
实施方案17.根据实施方案12所述的生物相容性聚合物预固化物，其中所述固化处理包括自由基引发；并且其中在所述非弹性体骨架单元中：
所述第一重复基团是
Figure BDA0002934450840000431
与所述可交联侧基附接的所述第二重复基团是
Figure BDA0002934450840000432
或它们的任意组合。
实施方案18.根据实施方案17所述的生物相容性聚合物预固化物，其重均分子量为约50,000至约100,000、约50,000至约300,000、约50,000至约500,000、约50,000至约700,000、或约50,000至约1,000,000g/mol。
实施方案19.根据实施方案12所述的生物相容性聚合物预固化物，其中所述固化处理包括自由基引发；并且其中在所述非弹性体骨架单元中：
所述第一重复基团是
Figure BDA0002934450840000433
(PrD-di12DAT)；
与所述可交联侧基附接的所述第二重复基团是
Figure BDA0002934450840000434
或它们的任意组合。
实施方案20.根据实施方案19所述的生物相容性聚合物预固化物，其重均分子量为约50,000至约100,000、约50,000至约300,000、约50,000至约500,000、约50,000至约700,000、或约50,000至约1,000,000g/mol。
实施方案21.根据实施方案1至20中任一个所述的生物相容性聚合物预固化物，其中由结构式(I)表示的所述可交联侧基的潜伏形式的至少一部分附接至所述弹性体骨架单元。
实施方案22.根据实施方案1至20中任一个所述的生物相容性聚合物预固化物，其中由结构式(IIa)或(IIb)表示的所述可交联侧基的活化形式的至少一部分附接至所述弹性体骨架单元。
实施方案23.根据实施方案22所述的生物相容性聚合物预固化物，其中所述弹性体骨架单元(M)包含一个或多个
Figure BDA0002934450840000441
实施方案24.根据实施方案23所述的生物相容性聚合物预固化物，其中所述弹性体骨架单元(M)包含衍生自甘油单甲基丙烯酸酯和碳酸三甲酯的共聚-大分子单体。
实施方案25.根据实施方案22或23所述的生物相容性聚合物预固化物，其包含：
“c”重量％的所述弹性体骨架单元(M)，其包含由
Figure BDA0002934450840000442
表示的共聚大分子单体，其中p和q各自独立地是0至50的整数；
“a”重量％的在所述非弹性体骨架单元中的第一重复基团：
Figure BDA0002934450840000443
和
“b”重量％的在所述非弹性体骨架单元中的与上述可交联侧基附接的第二重复基团；
所述第二重复基团是
Figure BDA0002934450840000451
Figure BDA0002934450840000452
或它们的任意组合；
如果存在相应的重复单元，则a％、b％和c％各自独立地按所述生物相容性聚合物预固化物的重量计在约1％至约5％、约1％至约10％、约1％至约15％、约1％至约20％、约1％至约25％、约1％至约30％、约1％至约35％、约1％至约40％、约1％至约45％、约1％至约50％、约5％至约10％、约5％至约15％、约5％至约20％、约5％至约25％、约5％至约30％、约5％至约35％、约5％至约40％、约5％至约45％或约5％至约50％；并且
a+b+c＝100％。
实施方案26.根据实施方案25所述的生物相容性聚合物预固化物，其重均分子量为约50,000至约100,000、约50,000至约300,000、约50,000至约500,000、约50,000至约700,000、或约50,000至约1,000,000g/mol。
实施方案27.根据实施方案1至26中任一个所述的生物相容性聚合物预固化物，其中所述构造是医疗装置或医疗植入物或者它们的一部分。
实施方案28.根据实施方案27所述的生物相容性聚合物预固化物，其中所述构造是血管支架。
实施方案29.根据实施方案27或28所述的生物相容性聚合物预固化物，其中所述构造是管状的。
实施方案30.根据实施方案27至29中任一个所述的生物相容性聚合物预固化物，其中所述构造是支架或支架-移植物。
实施方案31.根据实施方案1至30中任一个所述的生物相容性聚合物预固化物，其被配置为在所述构造中进行激光切割。
实施方案32.根据实施方案1至31中任一个所述的生物相容性聚合物预固化物，其中所述固化处理包括加热、酯交换、自由基引发或它们的组合。
实施方案33.根据实施方案32所述的生物相容性聚合物预固化物，其包括约1％、约5％、约10％、约20％、约30％、约40％、约50％、约60％、约70％、约80％、约90％或约95％的交联密度。
实施方案34.根据实施方案32或33所述的生物相容性聚合物预固化物，其是本身不透射线的。
实施方案35.根据实施方案32至34中任一个所述的生物相容性聚合物预固化物，其是生物可吸收的。
实施方案36.根据实施方案32至35中任一个所述的生物相容性聚合物预固化物，其被配置为进行激光切割。
实施方案37.一种聚合物材料，其包含根据实施方案1至31中任一个所述的生物相容性聚合物预固化物或根据实施方案32至36中任一个所述的生物相容性聚合物后固化物。
实施方案38.一种医疗装置，其包含根据实施方案1至31中任一个所述的生物相容性聚合物预固化物或根据实施方案32至36中任一个所述的生物相容性聚合物后固化物。
实施方案39.一种制备根据实施方案32至36中任一个所述的生物相容性聚合物后固化物的方法，其包括：
制备根据实施方案1至31中任一个所述的生物相容性聚合物预固化物；
经由活化处理来激活所述可交联侧基的潜伏形式；和
经由固化处理来使所述可交联侧基的活化形式交联。
实施方案40.根据实施方案39所述的方法，其中所述激活步骤在所述交联步骤之前进行、基本上与所述交联步骤同时进行。
实施方案41.根据实施方案39或40所述的方法，其包括处于任意顺序的一个或多个激活步骤和一个或多个交联步骤。
实施方案42.根据实施方案39至41中任一个所述的方法，其还包括使所述生物相容性聚合物预固化物形成所述构造。
实施方案43.根据实施方案42所述的方法，其还包括例如通过激光切割对构造进行修饰，以形成血管支架装置或其一部分。
实施方案44.一种制备包含根据实施方案32至36中任一个所述的生物相容性聚合物后固化物的聚合物材料或医疗装置的方法，其包括：
制备根据实施方案1至31中任一个所述的生物相容性聚合物预固化物；
经由活化处理来激活所述可交联侧基的潜伏形式；和
经由固化处理来使所述可交联侧基的活化形式交联；
其中所述生物相容性聚合物后固化物是生物可吸收的并且本身不透射线的。
实施方案45.根据实施方案44所述的方法，其中所述激活步骤在所述交联步骤之前进行、基本上与所述交联步骤同时进行。
实施方案46.根据实施方案44或45所述的方法，其包括处于任意顺序的一个或多个激活步骤和一个或多个交联步骤。
实施方案47.根据实施方案45至56中任一个所述的方法，其还包括在所述任一个激活步骤之前、与所述任一个激活步骤基本上同时地，使所述生物相容性聚合物预固化物呈现一种构造。
实施方案48.根据实施方案47所述的方法，其还包括在所述任一个交联步骤之前、与所述任一个交联步骤基本上同时或之后，对所述构造进行改性，比如通过激光切割进行，以形成血管支架装置或其一部分。
实施方案49.根据实施方案44至48中任一个所述的方法，其还包括确定所述生物相容性聚合物预固化物或后固化物的一种或多种机械性能，其中所述一种或多种机械性能选自由以下各项组成的组：韧性，回弹性，抗冲击性和塌陷恢复性以及它们的任意组合。
实施方案50.一种聚合物材料，其是利用根据实施方案44至49中任一个所述的方法的全部或部分步骤的任意组合制备的。
实施方案51.一种医疗装置，其包含利用根据实施方案44至49中任一个所述的方法的全部或部分步骤的任意组合制备的聚合物材料。
实施方案52.根据实施方案38或51所述的医疗装置，其是血管支架，如支架或支架-移植物。
实施方案53.根据实施方案37或50所述的聚合物材料或者根据实施方案38和51-52中任一个所述的医疗装置，其中所述构造是管状的。
实施方案54.根据实施方案41或55所述的聚合物材料或者根据实施方案38和51-52中任一个所述的医疗装置，其是坚韧的、有弹性的、抗冲击的、塌陷可恢复的或它们的组合。
实施方案55.根据实施方案41或55所述的聚合物材料或者根据实施方案38和51-52中任一个所述的医疗装置，其还包括涂层，其中所述涂层包含药剂或药物或二者。
实施方案61.根据前述实施方案中任一个所述的生物相容性的聚合物预固化物，其是均聚物、无规共聚物、嵌段共聚物或它们的任意组合。

Claims (30)

1.一种聚合物材料，所述聚合物材料包括聚合物、均聚物、共聚物、嵌段共聚物和/或它们的共混物或混合物中的一种或多种；其中所述生物相容性聚合物材料任选地是本身不透射线的和/或生物可吸收的；
其中所述聚合物材料包括：在初始制备时具有潜在可交联的状态的至少一种聚合物组分，以使得所述至少一种聚合物组分包含被配置为在经历至少一种交联引发处理后发生反应而使所述聚合物交联的官能团；
其中所述聚合物材料包括：在初始制备时在低于37℃的温度具有橡胶状或部分橡胶状态的至少一种聚合物组分；
其中在经历所述至少一种交联引发处理之前，所述聚合物材料具有允许其在没有引发交联的情况下被形成为选定结构形状的性能；并且
其中在经历至少一种交联引发处理之后，所述聚合物材料具有交联的状态，使得其在所述材料的聚合物链之间具有足够数量和/或密度的交联以增强材料性能而产生坚固的、坚韧的、有弹性的材料，使得由所述交联的聚合物材料构成的选定形状具有塌陷可恢复性能，从而允许在机械变形后基本上回复到所述选定形状。
2.根据权利要求1所述的聚合物材料，其中所述材料处于潜在可交联的状态，所述材料还没有经历所述至少一种引发处理。
3.根据权利要求1所述的聚合物材料，其中所述材料处于交联的状态，所述材料已经经历了所述至少一种引发处理。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的聚合物材料，其中在初始制备时具有橡胶状或部分橡胶状态的所述至少一种聚合物组分包括以下各种中的一种或多种：PCL(聚己内酯)，PTMO(聚四氢呋喃)，PTMC(聚碳酸亚丙酯)，PEG(聚乙二醇)，聚二氧杂环己酮，聚乙交酯，聚丙交酯及它们的任意共聚大分子单体。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的聚合物材料，其中具有潜在可交联聚合物材料的所述至少一种聚合物组分包括本身不透射线的、生物相容性的、生物可吸收的聚合物，其中所述聚合物包含一个或多个具有以下结构的重复单元：
Figure FDA0002934450830000021
其中
如果存在相应的重复单元，则按所述聚合物的重量计，“a”、“b”、“c”各自独立地在约1％至约5％、约1％至约10％、约1％至约15％、约1％至约20％、约1％至约25％、约1％至约30％、约1％至约35％、约1％至约40％、约1％至约45％、约1％至约50％、约5％至约10％、约5％至约15％、约5％至约20％、约5％至约25％、约5％至约30％、约5％至约35％、约5％至约40％、约5％至约45％或约5％至约50％的范围内；
所述聚合物是无规或嵌段共聚物；
X1、X2、X3和X4各自独立地是Br或I；
y1、y2、y3和y4各自独立地是0、1、2、3或4；
a、b和c是0至100％的重量百分比并且a+b+c＝100％；并且
A1、A2和A1是独立地选自由以下各项组成的组中的连接基团：
Figure FDA0002934450830000022
条件是如果所述A1、A2或A1与邻近氧原子的连接表明是氧-氧或氧-氮键，则该邻近氧原子不存在；
B是在初始制备时具有橡胶状或部分橡胶状态的所述至少一种聚合物组分；
Rx、Ry、R3各自独立地是H或C1-C6烷基；
R4和R4a各自独立地是C1-C10亚烷基；
R1、R2、R3和R4各自独立地是直链的或支链的、饱和的或不饱和的C1-C12亚烷基、2-15元亚杂烷基或2-15元亚杂烯基，其各自任选地包含1-3个各自独立地选自O、NR和S的杂原子；
R是H或C1-C6烷基；
R1、R2、R3和R4各自任选地包含侧挂Z基团；并且
所述侧挂Z基团任选地包括在所述聚合物被制作成所需形状之后能够通过消除发生反应或通过自由基机制发生反应而使所述聚合物交联的官能团。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的聚合物材料，其中所述聚合物材料包括包含一个或多个具有以下结构的重复单元的聚合物：
Figure FDA0002934450830000031
其中：
M是低Tg大分子单体，所述低Tg大分子单体包括PTMC、PTMO、PCL、PEG或它们的任意共聚大分子单体，任选地还包括PLLA、PGA和聚二氧六环中的一种或多种；
Z＝O或NH；并且
X是键，或者直链或支链的亚烷基、亚烯基或亚苯基，其各自任选地被一个或多个选自以下各项的取代基取代：烷基，卤素，-OH和-C(O)OH；并且
所述聚合物是无规或嵌段共聚物；
其中所述至少一种交联引发处理包括加热所述潜在可交联的聚合物材料以诱导酯交换。
7.根据权利要求1至5中任一项所述的聚合物材料，其中所述聚合物材料包括包含一个或多个具有以下结构的重复单元的聚合物：
Figure FDA0002934450830000041
其中：
M是低Tg大分子单体，所述低Tg大分子单体包括PTMC、PTMO、PCL、PEG或它们的任意共聚大分子单体，任选地还包括PLLA、PGA和聚二氧六环中的一种或多种；并且
Z＝O或NH；并且
所述聚合物是无规或嵌段共聚物；
其中所述至少一种交联引发处理包括在自由基引发剂的存在下聚合物的自由基引发的链反应。
8.根据权利要求1所述的聚合物材料，其中所述聚合物材料包括包含一个或多个具有以下结构的重复单元的聚合物：
Figure FDA0002934450830000042
其中M是低Tg大分子单体，所述低Tg大分子单体包括PTMC、PTMO、PCL、PEG或它们的任意共聚大分子单体，任选地还包括PLLA、PGA和聚二氧六环中的一种或多种；并且
Z＝O或NH；并且
其中所述至少一种交联引发处理包括在自由基引发剂的存在下聚合物的自由基引发的链反应。
9.根据权利要求6至8中任一项所述的聚合物材料，其中括号“b”中的部分被根据以下结构的双酚酸的叔丁酯替代：
Figure FDA0002934450830000051
10.根据权利要求6或7所述的聚合物材料，其中R＝H。
11.根据权利要求6或7所述的聚合物材料，其中R是直链或支链烷基。
12.根据权利要求6或7所述的聚合物材料，其中R是CH3或C2H5。
13.根据权利要求1至12中任一项所述的聚合物材料，其中当交联官能团在本身橡胶状PTMC的侧链中时，所述聚合物材料包括包含一个或多个具有以下结构的重复单元的聚合物：
Figure FDA0002934450830000052
其中x和y各自独立地是在约1至约50范围内的整数。
14.根据权利要求1至13中任一项所述的聚合物材料，其中所述聚合物材料包括包含至少两种不同种类的重复单元的聚合物，这样种类的重复单元各自具有不同类型的所述潜在地可交联的官能团；并且
其中一种这样的重复单元是在所述侧挂基团中包括可交联丙烯酰基或甲基丙烯酰基部分的结构性不透射线组分；并且
其中另一种这样的重复单元是在所述侧挂基团中包括可交联丙烯酰基或甲基丙烯酰基部分的本身橡胶状组分。
15.根据权利要求13或14所述的聚合物材料，其中所述聚合物材料包括包含一个或多个具有以下结构的重复单元的聚合物：
Figure FDA0002934450830000061
其中Z是O、S或NH。
16.一种医疗装置，所述医疗装置包括至少一个结构部分；
其中所述结构部分之前已由潜在可交联的聚合物材料形成为具有预成型形状，所述潜在可交联的聚合物材料包括一种或多种本身不透射线的、生物相容性的和/或生物可吸收的聚合物或共聚物，
其中，在形成所述结构部分的预成型形状后，所述结构部分的所述潜在可交联的聚合物材料已经经历至少一种交联引发处理以在所述材料内的聚合物链之间形成足够数量和/或密度的交联，从而增强材料性能以产生具有所述预成型形状的坚固的、坚韧的、有弹性的和/或塌陷可恢复的材料；并且
其中任选地所述交联的预成型形状被进一步制作以制备所述医疗装置。
17.根据权利要求16所述的医疗装置，其中所述潜在可交联的聚合物材料包括本身不透射线的、生物相容性的、生物可吸收的聚合物，其中所述聚合物包含一个或多个具有以下结构的重复单元：
Figure FDA0002934450830000071
其中
如果存在相应的重复单元，则按所述聚合物的重量计，“a”、“b”、“c”各自独立地在约1％至约5％、约1％至约10％、约1％至约15％、约1％至约20％、约1％至约25％、约1％至约30％、约1％至约35％、约1％至约40％、约1％至约45％、约1％至约50％、约5％至约10％、约5％至约15％、约5％至约20％、约5％至约25％、约5％至约30％、约5％至约35％、约5％至约40％、约5％至约45％或约5％至约50％的范围内；
所述聚合物是无规或嵌段共聚物；
X1、X2、X3和X4各自独立地是Br或I；
y1、y2、y3和y4各自独立地是0、1、2、3或4；
a、b和c是0至100％的重量百分比并且a+b+c＝100％；A1、A2和A1是独立地选自以下各项中的连接基团：
Figure FDA0002934450830000072
Figure FDA0002934450830000073
Figure FDA0002934450830000074
条件是如果所述A1、A2或A1与邻近氧原子的连接表明是氧-氧或氧-氮键，则该邻近氧原子不存在；
B是在初始制备时具有橡胶状或部分橡胶状态的至少一种聚合物组分；
Rx、Ry、R3各自独立地是H或C1-C6烷基；
R4和R4a各自独立地是C1-C10亚烷基；
R1、R2、R3和R4各自独立地是直链的或支链的、饱和的或不饱和的C1-C12亚烷基、2-15元亚杂烷基或2-15元杂-(C1-C12)亚烯基，其各自任选地包含1-3个各自独立地选自O、NR和S的杂原子；
R是H或C1-C6烷基；
R1、R2、R3和R4各自任选地包括侧挂Z基团；并且
所述侧挂Z基团任选地包含在所述聚合物被制作成所需形状之后能够通过消除反应或通过自由基机制发生反应而使所述聚合物交联的官能团。
18.根据权利要求16或17所述的医疗装置，其中所述潜在可交联的聚合物材料包括以下结构：
Figure FDA0002934450830000081
其中
M包括低Tg大分子单体，进一步地包括PTMC、PTMO、PCL、PEG、PLLA、PGA、聚二氧六环或它们的任意共聚大分子单体；
Z＝O或NH；并且
X是直链或支链的亚烷基、亚烯基或者取代或未取代的亚苯基，
其中所述至少一种交联引发处理包括加热所述潜在可交联的聚合物材料以诱导酯交换。
19.根据权利要求16至18中任一项所述的医疗装置，其中所述潜在可交联的聚合物材料包括以下结构：
Figure FDA0002934450830000091
其中
M包括低Tg大分子单体，进一步地包括PTMC、PTMO、PCL、PLLA、PGA、聚二氧六环或它们的任意共聚大分子单体；并且
Z＝O或NH；并且
其中所述至少一种交联引发处理包括聚合物在自由基引发剂的存在下的自由基引发的链反应。
20.根据权利要求16或17所述的医疗装置，其中所述潜在可交联的聚合物材料包括以下结构：
Figure FDA0002934450830000092
21.根据权利要求16至20中任一项所述的医疗装置，其中所述结构部分的所述预成型形状是管状。
22.根据权利要求21所述的医疗装置，其中对所述结构部分的所述管状的预成型形状进行激光切割以形成血管支架装置的至少一部分，所述激光切割在所述聚合物材料的交联之前或之后进行。
23.一种制备具有包括本身不透射线的、生物相容性的和/或生物可吸收的聚合物材料的结构的医疗装置的方法，所述结构具有韧性、回弹性、抗冲击性和/或在变形时的塌陷可恢复性的性能中的至少一种，所述方法以任何功能顺序包括以下步骤：
(a)制备包括聚合物或共聚物的潜在可交联的聚合物材料，所述聚合物材料是本身不透射性的、生物相容性的和/或生物可吸收的，并且其在经历至少一种交联引发处理后能够随后在聚合物链之间形成交联；
(b)形成至少一个预成型结构形状部分，所述预成型结构形状部分包含所述潜在可交联的聚合物材料；
(c)在形成步骤(b)之后，使所述预成型结构形状部分经历至少一种交联引发处理以在聚合物链之间形成交联，从而导致形成具有韧性、回弹性、抗冲击性和/或在变形时的塌陷可恢复性的性能中的至少一种的交联的结构形状部分；
(d)在处理步骤(c)之后，任选地进行形成、处理和/或调节步骤以对所述交联的结构形状部分进行修饰；
(e)制备所述医疗装置以包括所述交联的结构形状部分。
24.一种利用根据权利要求23所述的方法的处于任何顺序的全部步骤或部分步骤制备的医疗装置。
25.根据权利要求24所述的医疗装置，其中所述装置包括血管支架。
26.根据权利要求16-22或24-25中任一项所述的医疗装置，其中所述装置包括包含一个或多个具有以下结构的重复单元的聚合物：
Figure FDA0002934450830000101
其中：
x和y各自独立地是在约1至约50范围内的整数。
27.根据权利要求16-22或24-26中任一项所述的医疗装置，其中所述装置包括包含一个或多个具有以下结构的重复单元的聚合物：
Figure FDA0002934450830000111
其中Z是O、S或NH。
28.根据权利要求16-22或24-27中任一项所述的医疗装置，其中所述装置包括包含药物和/或药剂的涂层。
29.根据权利要求1所述的聚合物材料，其中所述聚合物材料包括包含一个或多个具有以下结构的重复单元的聚合物：
Figure FDA0002934450830000112
其中M是低Tg大分子单体，所述低Tg大分子单体包括PTMC、PTMO、PCL、PEG或它们的任意共聚大分子单体，任选地进一步包括PLLA、PGA和聚二氧六环中的一种或多种；并且
Z＝O或NH；并且
X是键，或者直链或支链的亚烷基、亚烯基或亚苯基，其各自任选地被一个或多个选自以下各项的取代基取代：烷基，卤素，-OH和-C(O)OH；并且
所述聚合物是无规或嵌段共聚物；
其中所述至少一种交联引发处理包括加热所述潜在可交联的聚合物材料以诱导酯交换。
30.一种包括根据权利要求29所述的聚合物材料的医疗装置。
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