CN105682685B - 源自包含羟基酸和酚化合物的单体的聚合生物材料以及其医学用途 - Google Patents

源自包含羟基酸和酚化合物的单体的聚合生物材料以及其医学用途 Download PDF

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Abstract

本发明提供了一种可用作制备生物相容性聚合物的单体的新型衍生自羟基酸和酪醇或酪醇类似物的酚化合物，以及由这些单体羟基酸‑酚化合物制备的生物相容性聚合物，包括新型的生物可降解和/或生物可吸收的聚合物。这些具有增强的生物吸收性和可加工性的生物相容性聚合物或聚合物组合物可用于多种医疗应用中，如医疗器械和控制释放的治疗制剂。本发明还提供了用于制备这些单体羟基酸‑酚化合物和生物相容性聚合物的方法。

Description

源自包含羟基酸和酚化合物的单体的聚合生物材料以及其医 学用途
相关申请的交叉引用
本申请根据35 USC 119(e)要求2013年8月7日提交的美国临时申请号61/863,216的优先权益，其全部公开内容通过引用并入本文。
发明领域
本发明涉及可用作制备生物相容性聚合物的一种新型的单体酚化合物，以及由其制备的生物相容性聚合物，包括新型的生物可降解和/或生物可吸收的聚合物。这些聚合物(尽管其不限于此)可以适用于射线不透性，并且可用于医疗器械应用和控制释放的治疗制剂。
发明背景
迅速发展的生物工程领域产生了对于不同类型的聚合物的多样化库的需求，以提供物理、机械、化学和生理性质的大范围的选择。理想的是许多不同材料库是可用的，使得特定聚合物的性质能够与开发中的特定应用的要求最佳地匹配。
适用于多种生物工程应用的聚合物的例子包括美国专利号5,099,060、5,665,831、5,916,998和6,475,477中描述的那些聚合物以及美国专利公开号2006/0024266和2006/0034769中描述的聚合物。存在许多应用，其中植入的医疗器械在长的时间期间内保持其完整性和性能特征(即使在苛刻的机械条件如反复机械弯曲下)被认为是理想的。虽然许多类型的生物可吸收的和/或生物可降解的聚合物是公知的，但是在大多数这些聚合物中，双酚单体是通过两个适当保护的酪氨酸分子或酪氨酸类似物经由酰胺键连接而制备的。这些酰胺键在生理条件下不发生水解降解，因此，在水中具有低溶解度的单体溶解地非常缓慢。进一步地，由于酰胺氢的氢键合，衍生自这些单体的聚合物的熔融粘度非常高，这使得热加工更加困难。此外，生物吸收和/或生物降解往往以彼此之间没有必然线性相关的不可预知的方式改变了机械性能。
因此，对于具有理想的生物可吸收性和生物降解性、在热条件下具有良好加工性、以及合适水平的医疗器械应用所必须的机械结构支撑性的生物相容性聚合物仍然存在需求。对于适合用作生物医学用途的组织相容性材料的无毒聚碳酸酯、多芳基化合物和其它具有适中速率的生物腐蚀性的聚合物仍然存在需求。
发明概述
本发明通过提供新的单体解决了前述需求，该单体可用于制备期望的生物相容性聚合物，以及制备可用于制备可植入医疗器械的多种类型的这样的聚合物。
羟基酸-酚化合物(诸如酪氨酰乳酸酯、酪氨酰乙醇酸酯和相关化合物)是一类新型的二醇单体/大分子单体，其中所述羟基基团之一是芳族的(酚)，而另一个是脂族的。这些可以例如通过使用酪醇作为环状反应对应物(cyclic reaction partner)(如丙交酯、内酯和环状碳酸酯)的开环反应的引发剂来制备的。使用这样的单体作为共聚单体连同其它双酚单体在缩合聚合中提供了脂族衍生的单体所缺乏的刚性和机械强度，并且还提供了柔韧性和可降解性，其对于医疗用途的生物可吸收性聚合物而言是期望的。
本发明广泛地涉及羟基酸-酚单体和使用这样的单体合成的生物可腐蚀的聚合物。在各种不同的实施方式中，羟基酸-酚单体衍生自酪醇和/或相关类似物。特别地，本发明的一个优选方面涉及衍生自天然存在的4-(2-羟乙基)苯酚(或“酪醇”)和光气和/或生物相容性二羧酸的生物可腐蚀的聚碳酸酯和多芳基化合物。
本发明的一个方面涉及一种生物相容性聚合物，其包含下式的重复单元：
其中，
y1为0、1、2、3或4；
X1为溴(Br)或碘(I)；
X2和X3独立地选自O、S和NR，其中R为H或低级烷基；
R1选自直链或支链的C1-C12亚烷基；
A选自直链或支链的C1-C24亚烷基；
R2选自直链或支链的C1-C24亚烷基；
n1和n2独立地为0至100的数字，并且为平均值，该平均值可以是小数，其中n1和n2的总和为至少1；
p为零或1；且
A1是选自以下的连接基团：
其中R8选自键、C1-C30亚烷基、C2-C30亚烯基、C2-C30亚炔基、C1-C30杂亚烷基、C2-C30杂亚烯基、C2-C30杂亚炔基、C7-C30杂烷基亚芳基、C8-C30杂烯基亚芳基、C8-C30杂炔基亚芳基、C7-C30烷基亚芳基、C8-C30烯基亚芳基、C8-C30炔基亚芳基和C2-C30杂亚芳基；和
R9和R10各自独立地选自H、C1-C30烷基、C1-C30杂烷基、C2-C30烯基、C2-C30炔基、C2-C30杂烯基和C2-C30杂炔基；
其中所述烷基和亚烷基可被以下的一个或多个基团取代：羟基；烷氧基；卤素；硝基；氰基；CO2R，其中R如上所定义；苯基；芳基；杂芳基；环烷基；巯基或烷硫基。
在一个优选的实施方式中，R2为CH-R3，其中R3选自氢和C1-C23烷基。
本发明的聚合物的例子包括聚碳酸酯、多芳基化合物、聚亚氨基碳酸酯、聚磷腈和聚磷酸酯。
本发明的另一方面涉及下式的羟基酸-酚化合物：
其中，
y1为0、1、2、3或4；
X1为溴(Br)或碘(I)；
X2和X3独立地选自O、S和NR，其中R为H或低级烷基；
R1选自直链或支链的C1-C12亚烷基；
A选自直链或支链的C1-C24亚烷基；
R2选自直链或支链的C1-C24亚烷基；
n1和n2独立地为0至100的数字，并且为平均值，该平均值可以是小数，其中n1和n2的总和为至少1；
p为零或1；且
其中所述烷基和亚烷基可被以下的一个或多个基团取代：羟基；烷氧基；卤素；硝基；氰基；CO2H；CO2-低级烷基；苯基；芳基；杂芳基；环烷基；巯基或烷硫基。
在一个优选的实施方式中，R2为CH-R3，其中R3选自氢和C1-C23烷基。
本发明的还一个方面涉及包含本文所述的生物相容性聚合物的聚合物组合物。
本发明的一个方面涉及包括本文所述的生物相容性聚合物的医疗器械。在一个优选的实施方式中，该医疗器械是支架。
本发明的另一个方面涉及本发明的生物相容性聚合物，其还包含大分子单体的重复单元或下式的重复单元：
其中B为–O-((CHR)p-O)q–；每个R独立地为H或C1-C3烷基；p和q各自独立地为1至100范围内的整数；并且A1如上述所定义，独立于任何其它A1；或者
由下式表征的酪醇重复单元：
其中A1如上述所定义，独立于任何其它A1；或者
由下式表征的碘化酪醇重复单元：
其中A1如上述所定义，独立于任何其它A1；或者
由下式表征的碘化重复单元：
其中A1如上述所定义，独立于任何其它A1。
以下详细描述这些和其它实施方式。
优选实施方式的详细描述
为了满足使用相对无毒的单体起始材料制备多功能的可模制的生物可降解和生物相容性聚合物的需求，本申请描述了多种这样的单体和由这些单体制备的聚合物。
本发明的一个方面涉及一种生物相容性聚合物，其包含下式的重复单元：
其中，
y1为0、1、2、3或4；优选0、1或2；或优选1或2；或优选2；
X1为卤素；优选溴(Br)或碘(I)；更优选碘；
X2和X3独立地选自O、S和NR，其中R为H或低级烷基；优选X2和X3为O；
R1选自直链或支链的C1-C12亚烷基；优选C1-C6亚烷基；更优选C1-C4亚烷基；最优选C2亚烷基；
A选自直链或支链的C1-C24亚烷基；优选C1-C12亚烷基；更优选C1-C6亚烷基；还更优选C2-C4亚烷基；最优选C3亚烷基；
R2选自直链或支链的C1-C24亚烷基；优选C1-C12亚烷基；更优选C1-C6亚烷基；还更优选C1-C4亚烷基；最优选C1-C2亚烷基；
n1和n2独立地为0至100的数字，优选0至20；更优选0至10；还更优选0至5；最优选0至2；并且为平均值，该平均值可以是小数，其中n1和n2的总和为至少1；
p为零或1；且
A1是选自以下的连接基团：
其中R8选自键、C1-C30亚烷基、C2-C30亚烯基、C2-C30亚炔基、C1-C30杂亚烷基、C2-C30杂亚烯基、C2-C30杂亚炔基、C7-C30杂烷基亚芳基、C8-C30杂烯基亚芳基、C8-C30杂炔基亚芳基、C7-C30烷基亚芳基、C8-C30烯基亚芳基、C8-C30炔基亚芳基和C2-C30杂亚芳基；和
R9和R10各自独立地选自H、C1-C30烷基、C1-C30杂烷基、C2-C30烯基、C2-C30炔基、C2-C30杂烯基和C2-C30杂炔基；
其中所述烷基和亚烷基可被以下的一个或多个基团取代：羟基；烷氧基；卤素；硝基；氰基；CO2R，其中R如上所定义；苯基；芳基；杂芳基；环烷基；巯基或烷硫基。
在一个实施方式中，R1为C1-C4亚烷基。优选R1为-CH2CH2-。
在另一个实施方式中，A1为羰基(C＝O)。在另一个实施方式中，A1衍生自二酸且具有(O＝C)—R8—(C＝O)的结构，其中R8如上所定义。
在一个实施方式中，n1为零并且n2为0.5和6之间的平均值。优选n2为1和2之间的平均值。
在另一个实施方式中，生物相容性聚合物包含下式的重复单元：
其具有在苯环对位的酚连接，其中各变量如上所定义。
在另一个实施方式中，生物相容性聚合物包含下式的重复单元：
其中R3选自H和直链或支链的C1-C23烷基，并且其它各变量如上所定义。在一个优选的实施方式中，重复单元具有下式：
其具有在苯环对位的酚连接，其中各变量如上所定义。优选R3为H或甲基。在一个优选的实施方式中，n2大于零且R3是甲基，且子单元衍生自L-乳酸。在另一个优选的实施方式中，n2大于零且R3是甲基，且子单元衍生自D-乳酸。在另一个优选的实施方式中，n2大于零且R3是甲基，且子单元衍生自D,L-乳酸。
在本发明的另一个方面，生物相容性聚合物还包含下式的重复单元：
其中B为–O-((CHR)p-O)q–；每个R独立地为H或C1-C3烷基；p和q各自独立地为1至100范围内的整数；并且A1如上所定义，独立于任何其它A1。优选R为H且p为2，提供了聚(乙二醇)(PEG)重复单元。
在本发明的另一个方面，生物相容性聚合物还包含下式的重复单元：
其中A1如上所定义，独立于任何其它A1。
在本发明的另一个方面，生物相容性聚合物还包含下式的重复单元：
其中A1如上所定义，独立于任何其它A1。
在本发明的另一个方面，生物相容性聚合物还包含下式的重复单元：
其中A1如上所定义，独立于任何其它A1。
本发明的另一个方面涉及下式的羟基酸-酚化合物：
其中
y1为0、1、2、3或4；优选0、1或2；或优选1或2；或优选2；
X1为卤素；优选溴(Br)或碘(I)；更优选碘；
X2和X3独立地选自O、S和NR，其中R为H或低级烷基；优选X2和X3为O；
R1选自直链或支链的C1-C12亚烷基；优选C1-C6亚烷基；更优选C1-C4亚烷基；最优选C2亚烷基；
A选自直链或支链的C1-C24亚烷基；优选C1-C12亚烷基；更优选C1-C6亚烷基；还更优选C2-C4亚烷基；最优选C3亚烷基；
R2选自直链或支链的C1-C24亚烷基；优选C1-C12亚烷基；更优选C1-C6亚烷基；还更优选C1-C4亚烷基；最优选C1-C2亚烷基；
n1和n2独立地为0至100的数字，优选0至20；更优选0至10；还更优选0至5；最优选0至2；并且为平均值，该平均值可以是小数，其中n1和n2的总和为至少1；
p为零或1；且
其中所述烷基和亚烷基可被以下的一个或多个基团取代：羟基；烷氧基；卤素；硝基；氰基；CO2H；CO2-低级烷基；苯基；芳基；杂芳基；环烷基；巯基或烷硫基。
在一个实施方式中，n1是零且n2为2的平均值。在另一个实施方式中，X1＝1且y1＝2。优选R1是-CH2CH2-(酪醇)。
在本发明的另一个方面，羟基酸-酚具有下式：
其中酚连接位于苯环的对位，并且各变量如上所定义。
在本发明的另一个方面，羟基酸-酚具有下式：
其中R3选自H和直链或支链的C1-C23烷基，并且其它各变量如上所定义。优选该羟基酸-酚化合物具有下式：
其中酚连接位于苯环的对位，并且各变量如上所定义。
在一个优选的实施方式中，R3为H或甲基。在一个优选的实施方式中，n2大于零且R3是甲基，且子单元衍生自L-乳酸。在另一个优选的实施方式中，n2大于零且R3是甲基，且子单元衍生自D-乳酸。还在另一个优选的实施方式中，n2大于零且R3是甲基，且子单元衍生自D,L-乳酸。
本发明的一个方面涉及包含本文所述的生物相容性聚合物的聚合物组合物。
本发明的另一个方面涉及包括本文所述的生物相容性聚合物的医疗器械。在一个实施方式中，该医疗器械是支架。医疗器械可以还包括生物活性化合物。生物活性化合物可以选自化学治疗剂、非甾体抗炎剂、甾体抗炎剂和伤口愈合剂。
在一个特定方面，本发明提供了衍生自具有式(IV)的通式结构的羟基烷基酚的羟基酸-酚单体：
其中R1如上所定义。优选R1为C1-C12亚烷基，例如C1-C4亚烷基。更优选地，R1为亚乙基(–CH2-CH2–)。最优选地，羟基烷基酚为4-(2-羟基乙基)苯酚或2-(4-羟基苯基)乙醇，也称为“酪醇”，其具有以下结构：
其是橄榄油和白葡萄酒中存在的天然产物，并已被证明具有抗氧化剂和心脏保护特性。酪醇的苯环可以被卤化，并且本领域技术人员将理解，本文对于酪醇的教导也可以应用到这样的卤化形式。酪醇可以以几种方式被转化为羟基酸-酚单体。它可以用羟基酸，特别是α-羟基酸酯化，以形成具有酯键的酚单体。这些单体可被引入到聚合物中，以控制链的柔韧性(视需要)。本领域技术人员将理解，环卤化化合物(例如，卤化酪醇)的使用提供了相应的卤代聚合物。
本文所描述的羟基酸-酚单体可使用光气进行聚合以形成聚碳酸酯，或与二羧酸进行聚合以得到多芳基化合物。羟基酸-酚单体还可以与其它共聚单体(包括二酚(如脱氨基酪氨酰酪氨酸乙酯(desaminotyrosyl tyrosine ethyl ester)，DAT)和其它二羟基化合物如聚(乙二醇)、聚己内酯二醇、聚(三亚甲基碳酸酯)、聚丙交酯和/或聚乙交酯)进行共聚。合适的共聚单体公开于美国专利号8,252,887和8,476,399中，其公开内容通过引用并入本文。可以通过在单体的苯环或者其它合适位点引入卤素(特别是碘和/或溴原子)而使聚合物成为射线不透性的。可以使用其它任选的卤代酚醇代替酪醇，并且可以使用其它任选的卤代羟基羧酸代替乙醇酸和乳酸。
在另一个方面，本发明提供了一种生物相容性聚合物组合物，其包含至少第一聚合物组分和第二聚合物组分。在一个实施方式中，第一聚合物组分包含一定数目(n)的如上所述的羟基酸-酚化合物的第一重复单元，并且第二聚合物组分包含具有选自式(IX)、式(X)、式(Ⅺ)和式(Ⅻ)的式的重复单元：
其中X3、X4、X5、X7、X8、X9、X10、X11、X12和X13独立地选自O、S和NR11，其中R11选自氢和含有1至30个碳原子的烷基；
Ar1和Ar2是任选被独立地选自卤素、卤代甲基、卤代甲氧基、甲基、甲氧基、硫代甲基、硝基、亚砜和磺酰基中的一至四个取代基取代的苯环；
R12和R13每个均包含一至十个碳原子，并且独立地选自任选取代的亚烷基、任选取代的杂亚烷基、任选取代的亚烯基和任选取代的杂亚烯基；
式(XII)中的g和h各自独立地为约1至约500范围内的整数；以及
D和D1含有至多24个碳原子并且独立地选自任选取代的亚烷基、任选取代的杂亚烷基、任选取代的亚烯基和任选取代的杂亚烯基；
或者对于式(IX)中的D、X8和X9进行选择使得HX8-D-X9H定义羟基封端的大分子单体，巯基封端的大分子单体或氨基封端的大分子单体；
或者对于式(XI)中的D1、X3和X4进行选择使得HX3-D1-X4H定义羟基封端的大分子单体，巯基封端的大分子单体或氨基封端的大分子单体。这些单体以及其他合适的聚合物组分和/或聚合物相均描述于美国专利申请号12/577,203中，其通过引用并入本文。
在其它方面，本发明提供了包含本文描述的重复单元中的任何两种或更多种的共聚物。例如，在一个实施方式中，聚合物包含选自上文所述的式所代表的重复单元的两种或更多种重复单元。在另一个实施方式中，聚合物包含至少两种得自本文所描述的任何两种或更多种单体的聚合的重复单元。
在本发明的其它方面，聚合物包含非天然存在的主链。可替代地和/或额外地，该聚合物可以包含含有至少一个氨基酸衍生物的主链。
包含如本文所述的重复单元的聚合物可以与任何数目的其它重复单元进行共聚。在一个实施方式中，包含任意一个或多个上述结构式的重复单元的聚合物还包含式(XIV)的重复单元：
其中：
式(XIV)中的B为–O-((CHR)p-O)q–；
每个R独立地为H或C1-C3烷基；
p和q各自独立地为约1至约100范围内的整数；并且
A1如上述定义，独立于任何其它A1。
在优选的实施方式中，式(XIV)包括聚乙二醇(PEG)重复单元(R＝H且p＝2)，聚丙二醇(PPO)的重复单位(p＝2且两个相邻的R分别＝H和CH3)和/或聚(三亚甲基碳酸酯)(PTMC)重复单元(R＝H，q＝1，p＝3且))。
在体内，预期该聚合物会水解以释放初始的羟基酸-酚化合物和二酸(多芳基化合物)或CO2(聚碳酸酯)，由此形成无毒的降解产物，条件是该单体起始原料是无毒的。通过使用衍生自酪醇和二羧酸(其是代谢物或高度生物相容性化合物)满足了与多芳基化合物有关的毒理学关注。
本发明的另一个方面提供了由本发明的聚合物制备的模制制品。
基于上述内容，在本文所描述的生物相容性聚合物的某些实施方式中，A1为具有结构的羰基，其中羰基衍生自光气原料。此方法本质上是用于将二醇聚合成聚碳酸酯的传统方法。与催化剂和溶剂相关的合适方法在本领域中是已知的并且例如在以下文献中有教导：Schnell,Chemistry and Physics of Polycarbonates,(Interscience,New York1964)，其教导内容通过引用并入本文。其它适用于制备本发明的聚碳酸酯和其它光气衍生的聚合物的方法公开于美国专利号6,120,491和6,475,477中，其公开内容通过引用并入本文。
在本文中所描述的聚合物的另一个实施方式中，A1是具有如下结构的基团：其是衍生自二羧酸起始材料或单体的重复单元。当用于形成聚合物的单体是羟基酸-酚化合物时，该羟基酸-酚可以与脂族或芳族二羧酸在碳二亚胺介导的过程(公开于美国专利号5,216,115)中使用4-(二甲基氨基)吡啶鎓对-甲苯磺酸盐(DPTS)作为催化剂进行反应。通过引用并入美国专利号5,216,115的公开内容，特别是出于描述这样的聚合方法的目的。该方法形成具有–O-C(＝O)-R8-C(＝O)-O–键的聚合物。可以选择R8使得用作起始材料的二羧酸为重要的天然存在的代谢物或高度生物相容性的化合物。因此，脂族二羧酸起始材料包括已知为Krebs循环的细胞呼吸途径的中间体二羧酸。二羧酸包括α-酮戊二酸、琥珀酸、富马酸和草酰乙酸(R8可以分别是–CH2-CH2-C(＝O)–、–CH2-CH2–、–CH＝CH–和–CH2-C(＝O)–)。
又一天然存在的脂族二羧酸是甜菜汁中发现的己二酸(R8是–(CH2)4–)。还一个生物相容性脂族二羧酸是癸二酸(R8是–(CH2)8–)，其已被广泛研究，并作为聚(双(对羧基苯氧基)丙烷共癸二酸酸酐)的临床评价的一部分已被Laurencin等人(Laurencin et al.,J.Biomed.Mater.Res.,24,1463-81(1990))发现是无毒的。
其它生物相容性脂族二羧酸包括草酸(R8是一个键)、丙二酸(R8为-CH2-)、戊二酸(R8是–(CH2)3–)、庚二酸(R8是–(CH2)5–)、辛二酸(R8是–(CH2)6–)和壬二酸(R8是–(CH2)7–)。因此R8可以代表–(CH2)n–，其中n为0至8，包含端点。合适的芳族二羧酸包括对苯二甲酸、间苯二甲酸和双(对羧基苯氧基)烷烃，例如双(对羧基苯氧基)丙烷。
优选的聚合物包含如本文所述的重复单元。优选的聚合物可含有选自二羧酸的结构单元的衍生物、卤代的(例如碘化或溴化)的脱氨基酪氨酰-酪氨酸衍生物和聚(亚烷基二醇)的组合，其表现出与制备医疗器械(包括支架)的用途相一致的期望的物理机械和物理化学性质。例如，根据本发明的优选实施方式所描述的支架：(a)有足够的射线不透性，其通过常规X射线透视是可见的；(b)具有足够的强度来支持动脉或周围组织内的医学相关水平的径向压缩；和/或(c)具有期望的吸收性质，其可被调节从而满足在不同的时间长度或在治疗剂的洗脱中要求支架存在的多种应用的需求。
可以通过如以下实施例所描述的以及通过美国专利号6,475,477中详细描述的常规方法实现芳环的卤化，其全部内容通过引用并入本文，并且特别是出于描述卤化单体的方法的目的。优选的聚合物被足够卤化以使得所得到的聚合物为射线不透性的，例如在本文所述的结构式中的y1可以独立地为0、1、2、3或4。优选芳环是卤化的。在一个实施方式中，y1至少为一。聚合物中的各种其它基团也可被卤化。
单体和聚合物合成
本发明的羟基酸-酚单体有利地通过如上所述的具有通式结构(Ⅳ)的羟基烷基酚与环状反应对应物的反应而制备：
该环状反应对应物优选选自α-羟基酸的环状二聚体、内酯和环状碳酸酯(见实施例)。优选羟基烷基酚是酪醇(R1＝CH2CH2且酚OH在对位)。α-羟基酸的环状二聚体包括但不限于乙交酯和丙交酯。丙交酯可以是L,L-丙交酯、R,R-丙交酯、L,R-丙交酯或外消旋丙交酯，因为前体乳酸含有手性碳原子。我们已经观察到，酪醇及相关羟基烷基酚与这样的环状反应对应物的反应以如下进行：脂族羟基的专一反应，以使环状的α-羟基酸二聚体、内酯或环状碳酸酯开环，由此提供赋予其相应的聚合物期望的物理化学和降解性质的单体，见下文。
本文所述的聚合物可以通过本领域中已知的多种常规反应来合成。
例如，所述羟基酸-酚单体化合物可以与脂族或芳族二羧酸在碳二亚胺介导的直接聚酯化中使用DPTS作为催化剂进行反应以形成脂族或芳族多芳基化合物。适合于聚合以形成多芳基化合物的二羧酸的例子具有式(XVII)的结构：
其中，对于脂族多芳基化合物，R14选自含有至多18个碳原子、且优选2至12个碳原子的饱和和不饱和的、取代和未取代的烷基或烷基芳基。对于芳族多芳基化合物，R14选自含有至多18个碳原子、优选6至12个碳原子的芳基。在一些实施方式中，R14如上述对于R8的定义。
优选选择R14以使作为起始材料的二羧酸是重要的天然存在的代谢物或高度生物相容性化合物。本文其它地方描述了优选的脂族二羧酸起始材料的例子。
多芳基化合物还可以通过以下方法制备：Higashi等人公开的使用芳基磺酰氯作为缩合剂的方法(Higashi et al.,J.Polym.Sci.:Polym.Chem.Ed.,21,3233-9(1983))、Higashi等人使用氯磷酸二苯酯作为缩合剂的方法(Higashi et al.,J.Polym.Sci.:Polym.Chem.Ed.,21,3241-7(1983))、Higashi等人使用亚硫酰氯与吡啶作为缩合剂的方法(Higashi et al.,J.Polym.Sci.:Polym.Chem.Ed.,24,97-102(1986))或者Elias等人使用亚硫酰氯与三乙胺的方法(Elias,et al.,Makromol.Chem.,182,681-6(1981))。优选的聚酯化方法是Moore等人公开的方法(Moore et al.,Macromol.,23,65-70(1990))，其使用碳二亚胺偶联剂作为缩合剂以及特别设计的催化剂DPTS。
一种特别优选的聚酯化技术修改了Moore的方法，以利用过量的碳二亚胺偶联剂。这种技术往往会产生分子量大于由Moore获得的那些的脂族多芳基化合物。实质上，在肽化学中通常用作偶联剂的任何碳二亚胺均可以在优选的聚酯方法中用作缩合剂。这样的碳二亚胺是公知的并且公开于Bodanszky,Practice of Peptide Synthesis(Springer-Verlag,New York,1984)，并且包括二环己基碳二亚胺、二异丙基碳二亚胺、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐、N-环己基-N'-(2'-吗啉代乙基)-碳二亚胺-对甲苯磺酸盐、N-苄基-N'-3'-二甲基氨基丙基-碳二亚胺盐酸盐、1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)-碳二亚胺甲基碘化物、N-乙基碳二亚胺盐酸盐等。优选的碳二亚胺是二环己基碳二亚胺和二异丙基碳二亚胺。
酯化反应混合物通常可通过使精确等摩尔量的羟基酸-酚化合物与二羧酸在溶剂中接触来形成。合适的溶剂包括二氯甲烷、四氢呋喃、二甲基甲酰胺、氯仿、四氯化碳和N-甲基吡咯烷酮。没有必要将所有的试剂在引发聚酯化反应之前引入至整个溶液中，虽然当增加溶剂量时，略溶的单体例如脱氨基酪氨酰酪氨酸乙酯与琥珀酸的聚合通常会得到更高分子量的聚合物。该反应混合物也可以温和加热以帮助反应物的部分溶解。
多芳基化合物可以通过常用于合成聚合物领域的已知方法进行后处理和分离，以生产具有有价值的物理和化学性质的多种有用制品，其均衍生自组织相容性单体。有用的制品可以通过常规的聚合物成形技术如挤出、压缩模制、注塑等来成形。从多芳基化合物制备的模塑制品是有用的，尤其是作为用于医疗植入应用的可降解的生物材料。这样的应用包括使用模塑制品作为血管移植物和支架、骨板、缝线、可植入传感器、用于外科手术防止粘连的屏障、可植入的药物递送器械和其它治疗性助剂和制品，其在已知的时间段内无害地分解。
在一些实施方式中，在此描述的聚合物含有磷。这些聚合物的多功能性可能来自磷原子的多功能性，已知其具有多种反应。其结合可能涉及3p轨道或多种3s-3p杂化；由于轨道的可及性，spd杂化也是可能的。因此，可以通过改变R或R'基团而容易地改变聚(磷酸酯)的物理化学性质。该聚合物的生物降解性主要是由于聚合物主链上的生理学不稳定的磷酸酯键。通过操纵主链或侧链，可以实现大范围的生物降解率。
如本领域技术人员将理解的，当单体具有含有用于聚合的两个同样或类似的反应性官能团的不对称结构，所形成的聚合物将在很大程度上以随机顺序含有单体单元。
聚(膦酸酯)可以通过适当取代的二氯化物和二醇之间的相似缩合来制备。
聚(亚磷酸酯)可以由二醇通过两步缩合反应来制备。优选使用20％摩尔过量的二甲基亚磷酸酯与二醇反应，随后通过高温除去低聚物中的甲氧基膦酰端基。熔融缩聚的一个优点是，其避免了溶剂和大量其它添加剂的使用，从而使纯化更简单。它也可以提供相当高的分子量的聚合物。聚合反应也可以在溶液中进行。可使用氯化的有机溶剂，如氯仿、二氯甲烷或二氯乙烷。为了实现高的分子量，优选在等摩尔量的反应物，并且更优选为化学计量量的酸受体或路易斯酸型催化剂的存在下进行溶液聚合。有用的酸受体包括叔胺如吡啶或三乙胺。有用的路易斯酸型催化剂的实例包括氯化镁和氯化钙。产物可以通过在非溶剂中沉淀而从溶液分离，并且通过本领域技术人员已知的常规技术(如用酸性水溶液例如稀盐酸洗涤)纯化，以除去盐酸盐。
卤化的酚单体也可以采用溴化氰进行聚合，以形成聚亚胺碳酸酯。聚亚胺碳酸酯在结构上与聚碳酸酯相关。聚亚胺碳酸酯在聚碳酸酯中通常由羰基氧占据的位置上具有亚氨基。因此，聚亚胺碳酸酯具有根据下式的键：
包括亚氨基碳酸键可赋予聚合物显著程度的水解不稳定性。聚亚胺碳酸酯具有期望的与相应的聚碳酸酯类似的机械性质。
本文中所描述的起始材料是市售的、已知的、或可以通过本领域已知的方法来制备。此外，本文中没有描述的起始材料是市售的、已知的、或可以通过本领域已知的方法来制备。
起始材料可以具有适当的取代基，以最终得到所希望的具有相应取代基的产物。可替代地，可以在合成的任何点添加取代基，以最终得到所希望的具有相应取代基的产物。
本文所示的合成方案示出了可以用来制备优选的实施方式的化合物的方法。本领域的技术人员将理解，可以使用许多不同的合成反应方案来合成优选实施方式的化合物。此外，本领域的技术人员将理解，可在合成反应中使用许多不同的溶剂、偶联剂和反应条件，以得到相当的结果。
本领域的技术人员将理解顺序的变化，并且还将认识到来自示出的或以其它方式已知的类似反应的合适反应条件的变化，其可能在上述方法中使用以制备优选实施方式的化合物。
在本文描述的制备优选实施方式的化合物的方法中，通常，有机化学领域中的技术人员非常了解对于保护基的要求，因此本文方案中的方法必然暗示了合适的保护基的使用，尽管这些基团可以不明确地示出。引入和除去此类合适的保护基在有机化学领域中是公知的；参见例如T.W.Greene,"Protective Groups in Organic Synthesis",Wiley(NewYork),1999。
本文所述的反应产物可以通过常规方法如沉淀、萃取、蒸馏、色谱法等分离。
本文所述的化合物的盐可通过使适当的碱或酸与化学计量当量的化合物反应来制备。
在一些实施方式中，聚合物包括具有酪醇-生物活性部分的聚(醚碳酸酯)。羟基酸-酪醇化合物可以与PEG在二氯甲烷中进行组合，并且光气可以作为在甲苯中的溶液添加。反应在约9分钟内完成。在一些实施方式中，该反应进行1至60分钟。在一个实施方式中，聚合物包含聚(羟基酸-酪醇碳酸酯)侧悬生物活性基团。
在另一方面，本发明提供了一种医疗器械，其包括如本文所述的聚合物和/或聚合物组合物。例如，一个实施方式提供了一种支架，其包括如本文所述的聚合物组合物。另一个实施方式提供了治疗体腔的方法，包括将支架布置在体腔内。这些和其他实施方式将在下面更详细地描述。
定义
如本文中所用，术语“可生物降解的”是指聚合物的如下性质：其分子量因为在生理条件下的水解或酶反应而下降，使得聚合物在不超过四(4)年的时间段内被转化为较低分子量的低聚物。
如本文中所用，术语“低聚物”是指聚合物的水解产物，其分子量小于原聚合物的10％。
术语“烷基”、“亚烷基”和类似术语具有本领域技术人员公知的常规含义，并且因此可以被用于指直链或支链烃链的完全饱和(没有双键或三键)的烃基。末端烷基(例如通式–CnH2n+1)可以在本文中称为“烷基”基团，而连接烷基(例如通式–(CH2)n–,)可以在本文中称为“亚烷基”基团。该烷基可具有1至50个碳原子(每当在本文中出现时，数值范围如“1至50”是指在给定范围内的各个整数；例如“1至50个碳原子”是指该烷基可由1个碳原子、2个碳原子、3个碳原子等，至多并且包括50个碳原子组成，尽管本定义也涵盖存在的没有指定数值范围的术语“烷基”)。烷基也可以是具有1至30个碳原子的中等大小的烷基。烷基也可以是“低级烷基”，其被定义为具有1至6个碳原子。化合物的烷基可以指定为“C1-C4烷基”或类似指定。仅作为示例，“C1-C4烷基”表明在烷基链中存在一至四个碳原子，即该烷基链选自甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基。典型的烷基包括但决不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、己基等。
该烷基可以是取代或未取代的。当被取代时，取代基是单独且独立地选自以下的一个或多个基团：烯基、炔基、环烷基、环烯基、环炔基、芳基、杂芳基、杂脂环基、芳烷基、杂芳烷基、(杂脂环基)烷基、羟基、保护的羟基、烷氧基、芳氧基、酰基、酯、巯基、烷硫基、芳硫基、氰基、卤素、羰基、硫代羰基、O-氨基甲酰、N-氨基甲酰、O-硫代氨基甲酰、N-硫代氨基甲酰、C-酰氨基、N-酰氨基、S-亚磺酰氨基、N-亚磺酰氨基、C-羧基、受保护的C-羧基、O-羧基、异氰酸基、氰硫基、异氰硫基、硝基、甲硅烷基、亚氧硫基、亚硫酰基、磺酰基、卤代烷基、卤代烷氧基、三卤代甲磺酰基、三卤代甲磺氨基和氨基(包括单和二取代的氨基)、及其被保护的衍生物。只要取代基被描述为“任选取代的”，则取代基可以被上述取代基之一所取代。
“烷基芳基”是作为取代基的经由亚烷基连接的芳基。芳烷基的亚烷基和芳基可以是取代或未取代的。实例包括但不限于苄基、取代的苄基、2-苯乙基、3-苯丙基和萘烷基。在一些情况下，该亚烷基是含有1至6个碳原子的低级亚烷基。烷基芳基可以是取代或未取代的。
如上所述，烷基可以将其它基团连接在一起，并且在这种情况下其可被称为亚烷基。亚烷基因此是双自由基束缚基团(biradical tethering group)，通过其末端碳原子形成连接分子片段的键。实例包括但不限于亚甲基(–CH2–)、亚乙基(-CH2CH2-)、亚丙基(-CH2CH2CH2-)和亚丁基(-(CH2)4)基团。亚烷基可以是取代或未取代的。
术语“烯基”、“亚烯基”和类似术语具有本领域技术人员公知的通常含义并且因此可以用来指在直链或支链烃链中含有一个或多个双键的烷基或亚烷基基团。烯基可以是未取代或取代的。当被取代时，取代基可以选自如上就烷基取代所公开的相同的组，除非另有说明。
“酰胺”是具有式–(R)n-C(＝O)NHR'或–(R)n-NHC(＝O)R'的化学部分，其中R和R'独立地选自烷基、环烷基、芳基、杂芳基(通过环碳键合)和杂脂环(通过环碳键合)，并且其中n是0或1。酰胺可以是连接到本发明的分子的氨基酸或肽分子，由此形成前药。“酰胺键”是使两个化学部分彼此连接的酰胺基(-C(＝O)NH-)。
在此公开的化合物上的任何胺、羟基或羧基侧链可被酯化或酰胺化。用于实现这种目的的方案和特定基团是本领域技术人员已知的，并且可以容易地在例如如下的文献中找到(Greene and Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis,3rd Ed.,JohnWiley&Sons,New York,N.Y.,1999)，其全部内容在此通过引用并入。
如本文所用，“芳基”指碳环(所有碳)或两个或更多个稠环(共享两个相邻碳原子的环)，其具有完全离域的π电子体系。芳基的实例包括但不限于苯、萘和薁。芳基可是取代或未被取代。当被取代时，氢原子被一个或多个取代基取代，该取代基是独立地选自以下的一个或多个基团：烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环炔基、芳基、杂芳基、杂脂环基、芳烷基、杂芳烷基、(杂脂环基)烷基、羟基、保护的羟基、烷氧基、芳氧基、酰基、酯、巯基、烷硫基、芳硫基、氰基、卤素、羰基、硫代羰基、O-氨基甲酰、N-氨基甲酰、O-硫代氨基甲酰、N-硫代氨基甲酰、C-酰氨基、N-酰氨基、S-亚磺酰氨基、N-亚磺酰氨基、C-羧基、受保护的C-羧基、O-羧基、异氰酸基、氰硫基、异氰硫基、硝基、甲硅烷基、亚氧硫基、亚硫酰基、磺酰基、卤代烷基、卤代烷氧基、三卤代甲磺酰基、三卤代甲磺酰氨基和氨基(包括单和二取代的氨基)、及其被保护的衍生物。当被取代时，芳基上的取代基可以形成稠合至芳基的非芳香性环，包括环烷基、环烯基、环炔基和杂环基。
如本文所用，“杂烷基”是指其中一个或多个碳原子被杂原子替代的烷基，即该杂原子是除碳之外的元素，包括但不限于氮、氧和硫。
术语“杂烷基”、“杂亚烷基”和类似术语具有本领域技术人员公知的通常含义并且因此可以用来指本文所述的烷基或亚烷基，其中烷基或亚烷基的主链中的一个或多个碳原子已被例如氮、硫和/或氧的杂原子取代。同样，术语“杂亚烯基”可以用来指这样的烯基或亚烯基，其中烷基或亚烷基的主链中的一个或多个碳原子已被例如氮、硫和/或氧的杂原子取代。
如本文所用，“杂芳基”是指其中一个或多个碳原子已被杂原子替代的芳基，即该杂原子是除碳之外的元素，包括但不限于氮、氧和硫。
为了方便和简明起见，当其用于连接分子(无论是单体或聚合)的两个部分时，有时术语“烷基”、“烯基”、“炔基”、“芳基”、“杂芳基”和“烷基芳基”或类似物可以用来指相应的连接基团，其是本领域技术人员容易理解的。也就是说，在这种情况下，“烷基”应解释为“亚烷基”；“烯基”应该被解释为“亚烯基”；“芳基”应该被解释为“亚芳基”；等等。
“重原子”是这样的原子，当其连接至聚合物时，其使得聚合物与不含有该重原子的聚合物相比能更容易地通过成像技术来检测。由于许多聚合物含有相对低原子序数的原子如氢、碳、氮、氧、硅和硫，在大多数情况下，重原子具有17或更大的原子序数。优选的重原子具有35或更大的原子序数，并且包括溴、碘、铋、金、铂、钽、钨和钡。
“烃”是完全由氢和碳组成的有机化合物。烃的例子包括未取代的烷基、未取代的芳基和未取代的烷基芳基。烃中对烷基、芳基或烷基芳基的任何取代均只包含碳和/或氢原子。
如本文所用，术语“大分子单体(macromer)”，“大分子单体(macromeric)”和类似术语具有本领域技术人员公知的通常含义并因此可用于指被端基功能化的低聚和聚合材料，该端基被选择使得大分子单体能够与其它大分子单体或单体共聚合。用于制备它们的多种大分子单体和方法是本领域技术人员已知的。合适的大分子单体的例子包括羟基封端的聚乳酸大分子单体、羟基封端的聚乙醇酸大分子单体、羟基封端的聚(乳酸-共-乙醇酸)大分子单体、羟基封端的聚己内酯大分子单体、聚(亚烷基二醇)大分子单体、羟基封端的聚(氧化烯)大分子单体和羟基封端的聚二噁烷酮大分子单体。
如本文所用，术语“聚合物”、“聚合的”以及类似术语具有本领域技术人员公知的通常含义并因此可用于指均聚物、共聚物(例如无规共聚物、交替共聚物、嵌段共聚物、接枝共聚物)和其混合物。聚合物的重复结构单元在本文中也可称作重复单元。
如本文所用，术语“分子量”具有本领域技术人员公知的含义并因此在本文中提及具有特定分子量的聚合物将被理解为以道尔顿为单位的聚合物分子量。可以使用多种本领域技术人员已知的技术，如端基分析(例如，通过1H NMR)和高压尺寸排阻色谱(HPSEC，也称为凝胶渗透色谱“GPC”)，来测定聚合物分子量。在某些情况下，在本文中使用术语“数均”分子量(Mn)和/或“重均”分子量(Mw)来进一步描述聚合物的分子量，两个术语均类似地以道尔顿为单位表示并且具有本领域技术人员公知的通常含义。
除非另外指出，否则当一个取代基被认为是“任选取代”时，其是指该取代基是可以被单独和独立地选自以下基团的一个或多个基团取代的基团：烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基、杂脂环基、羟基、烷氧基、芳氧基、巯基、烷硫基、芳硫基、氰基、卤素、羰基、硫代羰基、O-氨基甲酰、N-氨基甲酰、O-硫代氨基甲酰、N-硫代氨基甲酰、C-酰氨基、N-酰氨基、S-亚磺酰氨基、N-亚磺酰氨基、C-羧基、O-羧基、异氰酸基、氰硫基、异氰硫基、硝基、甲硅烷基、三卤代甲磺酰基和氨基(包括单和二取代的氨基)、及其被保护的衍生物。可以形成上述取代基的保护衍生物的保护基团是本领域技术人员已知的，并且可以在例如上述Greene和Wuts的参考文献中找到。
术语“射线不透的(radiopaque)”、“射线不透的(radio-opaque)”、“射线不透性(radiopacity)”、“射线不透(radiopacifying)”、“射线不透的”和类似术语具有本领域技术人员公知的通常含义，并且因此可以用于指聚合物组合物，其使得使用医疗成像技术(例如通过X射线和/或在荧光透视期间)容易检测掺入到聚合物组合物中的重原子。这样的掺入可以通过在聚合物组合物中混合，如混合有效量的射线不透的添加剂(如钡盐或复合物)，和/或通过将有效量的重原子连接至一种或多种聚合物。
在某些配置中，聚合物组合物可以是固有不透射线的。术语“固有不透射线的”在本文中用于指这样的聚合物，其中足够数量的重原子通过共价键或离子键连接至该聚合物上，使得该聚合物为射线不透的。这个含义与本领域技术人员的理解一致，参见例如美国专利公开号2006/0024266，其在此为了所有目的(包括为了描述射线不透的聚合物材料的特定目的)通过引用并入。
无论何时当一个基团被描述为“任选取代的”时，该基团可以是未取代的或者被一个或多个所示出的取代基取代。类似地，当一个基团被描述为“未取代的或取代的”时，如果被取代，取代基可以选自一个或多个所示出的取代基。
除非另外指出，当一个取代基被认为是“任选取代的”或“取代的”时，其意味着该取代基是可以被单独和独立地选自以下基团的一个或多个基团取代的基团：烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环炔基、芳基、杂芳基、杂脂环基、芳烷基、杂芳烷基、(杂脂环基)烷基、羟基、保护的羟基、烷氧基、芳氧基、酰基、酯、巯基、氰基、卤素、羰基、硫代羰基、O-氨基甲酰、N-氨基甲酰、O-硫代氨基甲酰、N-硫代氨基甲酰、C-酰氨基、N-酰氨基、S-亚磺酰氨基、N-亚磺酰氨基、C-羧基、受保护的C-羧基、O-羧基、异氰酸基、氰硫基、异氰硫基、硝基、甲硅烷基、亚氧硫基、亚硫酰基、磺酰基、卤代烷基、卤代烷氧基、三卤代甲磺酰基、三卤代甲磺酰氨基和氨基(包括单和二取代的氨基)、及其被保护的衍生物。类似地，术语“任选环卤化的”可以用来指在芳基和/或杂芳基环上任选含有一个或多个(例如一个、两个、三个或四个)卤素取代基的基团。可以形成上述取代基的保护衍生物的保护基团是本领域技术人员已知的，并且可以在例如以下文献中找到(Greene and Wuts,Protective Groups in OrganicSynthesis,3rd Ed.,John Wiley&Sons,New York,NY,1999)，其全部内容在此通过引用并入。
可以理解的是，在本文所述的具有一个或多个手性中心的任何化合物中，如果没有明确指示绝对立体化学，则每个中心可以独立地为R-构型或S-构型或其混合物。因此，本文提供的化合物可以是对映体纯的或是立体异构体混合物。因此，单体中作为子单元使用的α-羟基酸及其所得的聚合物可以是手性的，参见下文。例如，乳酸酯衍生的单体和聚合物可以衍生自L-乳酸、D-乳酸或外消旋D,L-乳酸。另外，L-乳酸酯、D-乳酸酯和/或D,L-乳酸酯的特定嵌段能够以任何顺序掺入。此外，应理解，在具有产生几何异构体(其可以被定义为E或Z)的一个或多个双键的任何化合物中，每个双键可以独立为E或Z、其混合物。同样，也旨在包括所有互变异构形式。
下列缩写被用于识别各个碘化化合物。TE表示酪氨酸乙酯，DAT表示脱氨基酪氨酸和DTE表示脱氨基酪氨酰酪氨酸乙酯。PTE表示羟基苯氧基-1-氧乙基酪氨酸乙酯。Ty表示酪醇。通过DTE的光气化得到的聚合物表示为聚(DTE碳酸酯)。在缩写之前的“I”表示单碘化(例如ITE表示单碘化TE)，在缩写之前的I2表示二碘化(例如I2DAT代表二碘化DAT)。在DTE中，如果“I”在D之前，这意味着碘在DAT上；如果“I”在D之后，这意味着碘在酪氨酸环上(例如DI2TE代表在酪氨酸环上具有2个碘原子的DTE)。下图进一步说明了这种术语。
碘化DTE单体的通常结构：
IDTE:X1a＝I,X1b＝H,X2a＝H,X2b＝H.
I2DTE:X1a＝I,X1b＝I,X2a＝H,X2b＝H
DI2TE:X1a＝H,X1b＝H,X2a＝I,X2b＝I
IDITE:X1a＝I,X1b＝H,X2a＝I,X2b＝H
对于PTE、PTH、IPTE、I2PTE、PI2TE等，DAT CH2CH2被OCH2替代。
如本文所用，用于任何保护基、氨基酸及其它化合物的缩写均与它们的通常使用、公认缩写或者IUPAC-IUP Commission on Biochemical Nomenclature(参见Biochem.11:942-944(1972))相一致，除非另外指出。
如本文所用，术语“卤原子”指元素周期表第7列中的射线稳定(radio-stable)原子中的任何一个，例如氟、氯、溴或碘，溴和碘是优选的。
术语“酯”指具有式–(R)n-COOR'的化学部分，其中R和R'独立地选自烷基、环烷基、芳基、杂芳基(通过环碳键合)和杂脂环(通过环碳键合)，并且其中n是0或1。“酯键”是使两个化学部分彼此连接的酯基。
如本文所用，术语“纯化的”、“基本上纯化的”和“分离的”是指本文公开的化合物基本上不含其它不同的化合物(本发明的化合物在其自然状态下通常与该不同化合物在一起)，使得本发明的化合物包含至少0.5％、1％、5％、10％或20％并且最优选至少50％或75％质量(以重量计)的给定样品。
可以理解的是，本文所描述的聚合物可根据本发明的优选方面作为均相聚合物、共聚物和/或聚合物共混物使用。
虽然本发明人不希望受到任何特定的操作理论的束缚，本发明人认为，与本发明的医疗器械相关联的属性的有益组合至少部分归因于本文公开的聚合物(由其制备所述器械)的某些特性。
如下所述的酪醇-乳酸酯二醇大分子单体具有以下的独特特性：其仅在大分子单体的一侧具有可结晶的聚乳酸酯单元。这来自以下令人惊讶的现象：当酪醇引发了丙交酯(或内酯或环状碳酸酯)的开环时，只有脂族OH基团参与开环反应，从而留下自由的酚OH。一个实施方式具有以下结构：
对于由丙交酯和α,ω-二醇制备的常规二醇大分子单体，引发二醇在二醇的两端与丙交酯同等地反应。使用丙二醇一个实施方式具有以下结构：
在这个标准二醇情况下，二醇引发剂通常嵌入在所得的大分子单体实体的中心，并作为分子链取向的明显的破坏物(disruptor)。其结果是，衍生自这些大分子单体单元的聚合物将具有比从未破坏的聚乳酸酯链段预期到的更低的熔化转变、融合热和玻璃化转变温度。
相反，酪醇-聚乳酸酯单元在扩展链段中间没有破坏物。这带来意想不到的影响：提供具有更高的湿和干玻璃化转变温度(Tg)和具有更高的熔融温度和融合热的结晶相(因此更好的结晶相)的最终聚合物。生物可降解结构的聚合物的更高的湿Tg是非常重要的，原因在于：湿Tg需要足够高于主体温以保持所需水平的机械结构支撑。因为他们独特的链结构，酪醇-聚乳酸酯提供了更高的湿Tg。使用标准的二醇化学不可能获得正确的湿Tg和结晶相。
可以使用按照本发明的优选实施方式所公开的生物可吸收的、固有射线不透性的支架来例如暂时治疗血管，如通常包括导管递送的传统应用一样。
在一些实施方式中，从足量的本文所述的单体起始材料制备的并且具有至少一个溴或碘取代的芳环的聚合物是射线不透性的，例如由根据美国专利号6,475,477的公开内容以及美国专利号7,649,150的公开内容制备的射线不透性的二酚化合物制备的聚合物，二者的公开内容在此均通过引用并入。本发明的碘化和溴化羟基酸-酚单体还可以用作其它聚合生物材料的射线不透性、生物相容性无毒添加剂。
依据本文提供的指导并且无需过度实验的情况下，可以通过已知的碘化和溴化技术(其是本领域技术人员能够容易使用的)制备本发明的溴和碘取代的芳族单体。在一些实施方式中，卤代芳族化合物(由其制备本发明的卤代芳族单体)通常经受邻位定向的卤化。术语“邻位定向(ortho-directed)”在本文中用于指卤原子相对于苯氧醇基团的定位。
通过经由共同未决和共同拥有的美国专利号6,120,491公开的钯催化的氢解方法选择性去除苄基，含苄酯的均聚物和共聚物可被转化成相应的游离羧酸均聚物和共聚物，上述专利的公开内容在此通过引用并入。
通过经由上述美国专利号7,649,150公开的酸解方法选择性去除叔丁基，含叔丁基酯的均聚物和共聚物可被转换成相应的游离羧酸均聚物和共聚物，上述专利的公开内容也在此通过引用并入。
聚合后，根据本发明的优选实施方式的聚合物的适当后处理可通过合成聚合物领域通常使用的多种已知方法的任意一种来实现，以产生多种具有有价值的物理和化学性质的有用制品，所有均衍生自组织相容的单体。可以通过常规的聚合物形成技术如挤出、压缩模制、注塑、溶剂浇铸、旋铸、湿纺以及其两种或更多种的组合等来使有用制品成形。从聚合物制备的成形制品是有用的，尤其是作为用于医疗移植应用的可降解的生物材料。这样的应用包括使用成形制品作为血管移植物和支架。
根据本发明的聚合物还包括聚醚，聚氨酯，聚(氨基甲酸酯)，聚(硫代碳酸酯)，聚(二硫代碳酸酯)(poly(carbonodithionates))和聚(硫代氨基甲酸酯)，其可从本发明的羟基酸-酚化合物根据已知方法制备。
可以根据美国专利号5,658,995公开的方法来制备本发明的具有聚(氧化烯)的聚合物的无规或嵌段共聚物，其公开内容也在此通过引用并入。聚(氧化烯)优选为聚(乙二醇)嵌段/单元，其通常具有小于约10,000/单元的分子量。更通常地，聚(乙二醇)嵌段/单元具有小于约4000/单元的分子量。分子量优选为约1000至约2000/单元。
嵌段共聚物中的聚(乙二醇)单元的摩尔分数可以是大于零至小于1的范围，通常为大于零至至多约0.5(包含端点)。更优选地，该摩尔分数是小于约0.25，并且还更优选小于约0.1。在一个更优选的变型中，摩尔分数可以为大于约0.001至约0.08，并且最优选约0.025至约0.035。
除非另外指明，本文中报道的摩尔分数是基于聚合物中的聚(亚烷基二醇)和非二醇单元的总摩尔量。
聚合后，根据本发明的优选实施方式的聚合物的适当后处理可通过合成聚合物领域通常使用的多种已知方法的任意一种来实现，以产生多种具有有价值的物理和化学性质的有用制品，所有均衍生自组织相容的单体。当聚合物的降解温度高于玻璃化转变温度或晶体熔化温度时，可以通过常规的聚合物热形成技术如挤出和注塑来使有用的制品成形，或者可使用常规的非热技术如压缩模制、注塑、溶剂浇铸、旋铸、湿纺。也可以使用两种或更多种方法的组合。从聚合物制备的成形制品是有用的，尤其是作为用于医疗移植应用的可降解的生物材料。
医疗用途
可以使用本文描述的聚合物组合物的多种实施方式(优选衍生自组织相容的单体)来生产多种具有有价值的物理和化学性质的有用制品。当聚合物的降解温度高于玻璃化转变温度或晶体熔化温度时，可以通过常规的聚合物热形成技术如挤出和注塑来使有用的制品成形，或者可使用常规的非热技术如压缩模制、注塑、溶剂浇铸、旋铸、湿纺。也可以使用两种或更多种方法的组合。从聚合物制备的成形制品是有用的，尤其是作为用于医疗移植应用的生物相容的、生物可降解的和/或生物可吸收的生物材料。
在一个实施方式中，医疗器械是支架。可以设想的是，支架可包括许多不同类型的形式。例如，支架可以是可膨胀支架。在另一个实施方式中，支架可以被配置以具有片材支架、编织支架、自膨胀支架、织造支架、可变形支架或滑动锁紧支架的形式。支架的制造工艺还可以包括制造的两维方法，如通过激光切割、蚀刻、机械切割或其它方法切割聚合物的挤出片材，将得到的切割部分组装成支架，或从固体形式三维制造器械的相似方法。
在某些其它实施方式中，聚合物被形成为可植入器械(特别是支架，由本文所述的聚合物或另一种材料如金属制成)的表面上的涂层。可以通过如浸蘸、喷涂及其组合等技术在支架上形成这样的涂层。此外，可以由至少一种纤维材料、可固化材料、层压材料和/或织造材料组成支架。该医疗器械还可以是支架移植物或在栓塞治疗中使用的器械。
与本文中描述的聚合物的优选实施方式相关联的特性的高度有益的组合意味着这些聚合物还非常适合用于生产除了支架以外的多种可吸收的医疗器械，尤其是可植入的医疗器械，其优选为射线不透的、生物相容的并具有多种生物吸收时间。例如，聚合物适用于具有和不具有治疗剂的可吸收的可植入器械中，用于其它医疗系统中的具有和不具有治疗剂的器械组件和/或涂层中，所述医疗系统例如，肌骨骼或矫形系统(例如腱、韧带、骨、软骨骨骼、平滑肌)；神经系统(例如脊髓、脑、眼、内耳)；呼吸系统(例如鼻腔和鼻窦、气管、喉、肺)；生殖系统(例如男性或女性生殖)；泌尿系统(例如肾、膀胱、尿道、输尿管)；消化系统(例如口腔、牙齿、唾液腺、咽、食道、胃、小肠、结肠)；外分泌功能(胆道、胆囊、肝、阑尾、直肠肛管)；内分泌系统(例如胰腺/胰岛、垂体、甲状旁腺、甲状腺、肾上腺和松果体)；造血系统(例如血液和骨髓、淋巴结、脾、胸腺、淋巴管)以及外皮系统(例如皮肤、毛发、指甲、汗腺、皮脂腺)。
因此，本文描述的聚合物可用于制备伤口闭合器械、疝修复网、胃束带(gastriclap band)、药物递送植入物、心脏器械的植入包裹物、用于其它心血管应用的器械、非心血管支架(如胆道支架、食管支架、阴道支架、肺气管/支气管支架)和类似物。
此外，可吸收的聚合物适合用于生产可植入的、射线不透的盘；插塞物；以及用于组织去除的跟踪区域的其它器械(例如在去除癌性组织和器官切除中)；以及适合用于伤口闭合的卡钉和夹子、到骨和/或软骨的附结组织(attaching tissue)、止血(稳态)、输卵管结扎、手术粘附预防等。申请人还认识到，本文描述的聚合物的优选实施方式非常适合用于生产多种用于医疗器械，特别是可植入的医疗器械的涂层。
此外，在一些优选的实施方式中，本发明聚合物可有利地用于制备用于包括矫正、预防、重建和修复前十字韧带(ACL)、肩袖/旋转杯和其它骨骼畸形的应用中的多种可吸收矫形器械，包括例如射线不透的生物可降解的螺钉(干涉螺钉)、射线不透的生物可降解的缝合锚等。
可以从本文中描述的聚合物的优选实施方式有利地形成的其它器械，包括用于组织工程的器械。合适的可吸收的器械实例包括组织工程支架和移植物(如在神经再生中使用的血管移植物、移植物或植入物)。也可以使用可吸收的聚合物形成多种有效用于内部伤口闭合的器械。例如，可以形成在多种外科手术、美容应用和心脏伤口闭合中使用的生物可降解的可吸收的缝线、夹子、卡钉、刺缝线(barbed suture)或网状缝线，可植入器官支持体和类似物。
根据本文所描述的实施方式可以有利地形成用于牙科应用的多种器械。例如，用于引导组织再生的器械、用于假牙配的牙槽嵴替换(alveolar ridge replacement fordenture wearers)以及用于上颌骨-面部骨骼再生的器械可能受益于射线不透性，使得外科医生或牙医可通过简单的X射线成像而确定这种植入物的放置和连续功能。
本文中所描述的聚合物的优选实施方式还可以用于生产通过导管或注射器递送的用于血液供应的临时和治疗性限制或阻塞的生物可吸收的，固有射线不透的聚合物栓塞治疗产品，以治疗肿瘤和血管畸形，例如子宫肌瘤、肿瘤(即化学栓塞)、出血(如在具有出血的创伤过程中)和动静脉畸形和瘘和动脉瘤。栓塞治疗产品和制造方法(其中可使用本文所述的聚合物)的细节公开在美国专利公开号20050106119 A1中，其公开内容在此通过引用并入，尤其是为了描述这样的产品和方法的目的。栓塞治疗方法由于其本身性质是局部而非全身的，并且该产品优选由本文所述的射线不透的聚合物制备以允许递送和治疗的荧光监测。
本文所描述的聚合物还可用于生产多种治疗剂递送器械。这样的器械可以适合与多种治疗剂一起使用，治疗剂包括例如药品(即药物)和/或如前面所定义的生物剂并且包括生物分子、遗传物质和处理的生物材料等。可以制备任何数量的能够将治疗剂递送至身体的运输系统，包括在治疗癌症、血管内问题、牙齿问题、肥胖、感染等中用于治疗剂递送的器械。
取决于预期的应用，包含聚合物材料的医疗器械可包括一种或多种另外的组分，例如增塑剂、填料、结晶成核剂、防腐剂、稳定剂、光活化剂等。例如，在一个实施方式中，医疗器械包括有效量的至少一种治疗剂和/或磁共振增强剂。优选治疗剂的非限制性实例包括化学治疗剂、非甾体抗炎剂、甾类抗炎剂和伤口愈合剂。治疗剂可以与聚合物材料共同给药。在一个优选的实施方式中，至少一部分治疗剂包含在聚合物材料内。在另一个实施方式中，至少一部分治疗剂包含在医疗器械的表面上的涂层内。
优选的化学治疗剂的非限制性实例包括紫杉烷、tax-inines、泰索、紫杉醇、多柔比星(dioxorubicin)、顺铂、阿霉素(adriamycin)和博来霉素。优选的非甾体抗炎化合物的非限制性实例包括阿司匹林、地塞米松、布洛芬、萘普生和Cox-2抑制剂(例如罗非考昔、塞来考昔和伐地考昔)。优选的甾体抗炎化合物的非限制性实例包括地塞米松、倍氯米松、氢化可的松和强的松。可以使用包含一种或多种治疗剂的混合物。优选的磁共振增强剂的非限制性实例包括钆盐，如碳酸钆、氧化钆、氯化钆、以及它们的混合物。
优选选择存在于医疗器械的其它组分的量，以有效用于预期应用。例如，治疗剂优选以在患者(该患者施用或植入了医疗器械)体内有效实现期望的治疗效果的量存在于医疗器械中。这样的量可以通过常规实验来确定。在某些实施方式中，期望的治疗效果是生物反应。在一个实施方式中，选择医疗器械中的治疗剂以促进至少一种生物反应，其优选地选自以下的至少一种生物反应：血栓形成、细胞附着、细胞增殖、炎性细胞吸引(attractionof inflammatory cells)、基质蛋白沉积、血栓形成抑制、细胞附着抑制、细胞增殖抑制、炎性细胞抑制和基质蛋白沉积的抑制。医疗器械中磁共振增强剂的量优选为有效促进放射成像并可以通过常规实验确定的量。
如本文所用，术语“药剂”包括旨在用于缓解、治疗或预防疾病的刺激特定生理(代谢)反应的物质。如本文所用，术语“生物剂”包括在生物系统中具有结构和/或功能活性的任何物质，包括但不限于器官、组织或基于细胞的衍生物、细胞、病毒、载体、核酸(动物、植物、微生物和病毒，其是天然的和重组的和从头合成的并且具有任何序列和大小)、抗体、多核苷酸、寡核苷酸、cDNA、癌基因、蛋白质、肽、氨基酸、脂蛋白、糖蛋白、脂质、碳水化合物、多糖、脂质、脂质体或其它细胞组分或细胞器(例如受体和配体)。此外，如本文所用，术语“生物剂”包括病毒、血清、毒素、抗毒素、疫苗、血液、血液组分或衍生物、过敏产品、或类似产品、或胂凡纳明或其衍生物(或任何三价的有机砷化合物)，它们适用于预防、治疗或治愈人体疾病或损伤(按照Section 351(a)of the Public Health Service Act(42 U.S.C.262(a)))。此外，术语“生物剂”可以包括1)如本文所用的“生物分子”，其包括从天然存在或重组的生物体、抗体、组织或细胞系生产和纯化的生物活性肽、蛋白质、碳水化合物、维生素、脂质或核酸，或这些分子的合成类似物；2)如本文所用的“遗传材料”，其包括核酸(脱氧核糖核酸(DNA)或核糖核酸(RNA))、遗传元件、基因、因子、等位基因、操纵子、结构基因、调节基因、操纵基因、基因补体、基因组、遗传密码、密码子、反密码子、信使RNA(mRNA)，转运RNA(tRNA)、核糖体染色体外遗传元件、细胞质基因、质粒、转座子、基因突变、基因序列、外显子、内含子，和3)如本文所用的“处理的生物制品”，如已经历操作的细胞、组织或器官。治疗剂还可以包括维生素或矿物质或其它天然元素。
对于放置在血管系统内的器械，例如支架，治疗剂的量优选为足以抑制再狭窄或血栓形成，或足以影响支架组织的某些其它状态，例如治愈易损斑块、和/或防止破裂或刺激内皮化。根据本发明的优选实施方式，所述剂可以选自抗增殖剂、抗炎剂、抗基质金属蛋白酶、和降脂剂、胆固醇改性剂、抗血栓和抗血小板剂。在支架的一些优选实施方式中，随着药剂通过与聚合物共混或通过其它本领域技术人员已知的方式混合，治疗剂被包含在支架内。在支架的其它优选实施方式中，治疗剂从支架表面上的聚合物涂层进行递送。在另一个优选的变型中，治疗剂通过没有聚合物涂层的方法递送。在支架的其它优选实施方式中，治疗剂从支架的至少一个区域或一个表面递送。治疗剂可以化学结合到用于递送至少一部分支架的治疗剂的聚合物或载体，和/或治疗剂可化学结合到包含至少一部分支架主体的聚合物。在一个优选的实施方式中，可以递送多于一种的治疗剂。
在某些实施方式中，可以修改本文所述的任何前述装置以用作治疗递送器械(除了任何其它功能之外)。可以制备受控的治疗剂递送系统，其中诸如生物或药物活性和/或钝化剂的治疗剂物理嵌入或分散在本文中所描述的聚合物基质内，或其与本文中所描述的聚合物物理混合。也可以通过将治疗剂直接应用于可植入医疗器械(如可吸收的支架器械，由至少一种本文所述的聚合物组成)的表面而无需使用这些聚合物作为涂层或者通过使用其它聚合物或物质作为涂层来制备受控的治疗剂递送系统。
还可以通过使用本领域技术人员已知的常规技术使待递送的治疗剂与本文所述的聚合物物理共混来形成治疗剂递送化合物。对于该治疗剂递送实施方式中，不要求聚合物具有用于治疗剂的共价连接的侧基。
无论其是聚合物共轭物形式或者是聚合物和治疗剂的物理混合物的形式，本文所述的含有治疗剂的聚合物组合物适合用于其中期望局部递送的应用，以及其中期望全身递送的情形。聚合物共轭物和物理混合物可以通过实质上常规的并且本领域技术人员公知的方法植入需要其的患者体内。
多芳基化合物也可以形成到药物递送植入物中，其在可预测的控制释放时间内降解以释放药理或生物活性剂。可以通过将活性剂作为侧悬链掺入到聚合物链或通过使侧悬链交联以形成聚合物基质(活性剂被物理地嵌入或分散在其中)来制备这种受控的药物递送系统。也可以通过使多芳基化合物与生物或药理活性剂物理混合来形成受控的药物递送系统植入物。上述方法基本上是常规的并且是本领域技术人员公知的。
对于其中生物或药理活性剂物理地嵌入或分散至聚合物基质中或与多芳基化合物物理混合的受控的药物递送系统，合适的生物或药理活性剂原则上包括必须在长时间段内重复施用的任何活性剂。
在治疗剂递送应用中使用本文所述的射线不透的、生物可吸收的聚合物的优点是易于监测治疗剂的释放和可植入的治疗递送系统的存在。因为聚合物基质的射线不透性是来源于共价连接的卤素取代基，在植入后的任何给定时间点，射线不透性的水平与仍然存在于植入位点的降解的治疗递送基质残存量直接相关。在优选的实施方式中，来自降解的治疗递送系统的治疗剂的释放速率与聚合物吸收的速率相关。在这样的优选实施方式中，辐射不透性的残余度的直接定量测量给主治医师提供了一种监测治疗剂从植入的治疗递送系统释放的水平的方法。
本文所阐述的下列非限制性实施例说明本发明的某些方面。所有的份数和百分比都是摩尔％，除非另有说明，并且所有温度均为摄氏度，除非另有说明。所有溶剂均为HPLC级，并且所有其它试剂均为分析级的并且原样使用，除非另有说明。
实施例
购买纯形式的所有试剂并原样使用。溶剂是“HPLC”或“ACS试剂”级。
一般而言，通过使酪醇与α-羟基酸(例如乙交酯、丙交酯等)的环状二聚体、环状碳酸酯(例如三亚甲基碳酸酯)或内酯反应来制备羟基酸-酚单体。所得产物的数均分子量Mn通过反应中酪醇与丙交酯的比率来测定并且通过1NMR光谱证实。纯形式的或作为适当混合物的羟基酸-酚单体使用三光气聚合为相应的聚碳酸酯。同样地，羟基酸-酚单体与二元酸的聚合产生相应的聚酯。所得聚合物被压缩模制成膜。测试膜的机械性能，并且其通常表现出高的模量、拉伸强度和断裂伸长率。下面提供进一步的细节。
实施例1.酪氨酰乳酸酯282的制备(TyLactate282)
向装有顶置式搅拌器、氮气入口接收器和温度计的2L 3颈烧瓶中添加720.65g(5.00mol)L-丙交酯、690.35g(5.00mol)酪醇和2.03g(5.00mmol)辛酸锡(II)。将烧瓶保持在氮气的轻微正压下并浸入油浴中。在搅拌烧瓶中的内容物的同时，将油浴温度升至130℃，并在该温度保持3小时。然后将烧瓶冷却至室温，将内容物溶于3升二氯甲烷(DCM)中。将所得溶液在搅拌下加入到6升庚烷中。将上清液虹吸出来，沉淀物用3份1L庚烷(3 1Lportions of hepane)搅拌，并在真空烘箱中在35℃下干燥24小时。HPLC显示约6-8％的未反应的酪醇、35％的酪氨酰乳酸酯、36％的酪氨酰二乳酸酯和高级低聚物。结果由其1H NMR谱图证实。使用类似方法，通过改变酪醇与丙交酯的比率获得酪氨酰乳酸酯210、酪氨酰乳酸酯426、酪氨酰乳酸酯1500、酪氨酰乳酸酯2500和酪氨酰乳酸酯4000等。随着丙交酯的比率增加，残留酪醇的量减少，并且产品变得越来越粘。观察到酪氨酰乳酸酯1500和高级同系物为固体。
R＝H，乙交酯；R＝CH3，丙交酯
实施例2.酪氨酰乙醇酸酯254的制备(TyGlycolate254)
使用与上述用于酪氨酰乳酸酯282相似的方法制备酪氨酰乙醇酸酯254。向装有顶置式搅拌器、氮气入口接收器和温度计的1L 3颈烧瓶中添加174.1g(1.5mol)乙醇酸、207.1g(1.5mol)酪醇和0.6g(1.5mmol)辛酸锡(II)。将烧瓶保持在轻微正压的氮气下并浸入油浴中。在搅拌烧瓶中的内容物的同时，将油浴温度升至140℃，并在该温度保持4小时。然后将烧瓶冷却至室温，并将内容物溶于800ml二氯甲烷(DCM)中。将所得溶液在搅拌下加入到1.6升庚烷中。将上清液虹吸出来，并且沉淀物用500ml庚烷搅拌3次，并在真空烘箱中在35℃下干燥24小时。1H NMR谱图显示大约6％的未反应的酪醇。用类似方法制备了300至4000分子量(Mn)的酪氨酰乙醇酸酯。
实施例3.酪氨酰乳酸酯282的碘化
使用已知方法进行酪氨酰乳酸酯282的碘化。将200mL KICl2溶液(2M)添加至在250mL的95％乙醇中的56.4g(0.2mol)的酪氨酰乳酸酯282中，并将所得溶液搅拌1小时。然后用400mL水处理，分离的油用100mL 2％的硫代硫酸钠溶液搅拌2小时。将得到的棕色固体溶解在乙醇中并用活性炭处理，过滤并蒸发至干，得到二碘代酪氨酰乳酸酯282。该产品通过HPLC和NMR进行表征。
实施例4.酪氨酰三亚甲基碳酸酯的制备
使用与上述用于制备酪氨酰乳酸酯282相似的方法制备酪氨酰三亚甲基碳酸酯。向装有顶置式搅拌器、氮气入口接收器和温度计的1L 3颈烧瓶中添加102.09g(1.0mol)的三亚甲基碳酸酯、138.07g(1.0mol)的酪醇和0.4g(1.0mmol)辛酸锡(II)。将烧瓶保持在轻微正压的氮气下并浸入油浴中。在搅拌烧瓶中的内容物的同时，将油浴温度升至130℃，并在该温度保持3小时。然后将烧瓶冷却至室温，将内容物溶于500ml二氯甲烷(DCM)中。将所得溶液在搅拌下加入到1.0升庚烷中。将上清液虹吸出来，沉淀物用500ml庚烷搅拌3次，并在真空烘箱中在35℃下干燥24小时。1H NMR谱图显示大约6％的未反应的酪醇。用类似方法制备了300至4000分子量(Mn)的酪氨酰三亚甲基碳酸酯。
三亚甲基碳酸酯
实施例5.酪氨酰己内酯的制备
使用与上述用于制备酪氨酰三亚甲基碳酸酯相似的方法制备酪氨酰己内酯。向装有顶部搅拌器、氮气入口接收管和温度计的1L 3颈烧瓶添加114.14g(1.0mol)的己内酯、138.07g(1.0mol)的酪醇和0.4g(1.0mmol)辛酸锡(II)。将烧瓶保持在轻微正压的氮气下并浸入油浴中。在搅拌烧瓶中的内容物的同时，将油浴温度升至130℃，并在该温度保持3小时。然后将烧瓶冷却至室温，将内容物溶于500ml二氯甲烷(DCM)中。将所得溶液在搅拌下加入到1.0升庚烷中。将上清液虹吸出来，沉淀物用500ml庚烷搅拌3次，并在真空烘箱中在35℃下干燥24小时。1H NMR谱图显示大约6％的未反应的酪醇。用类似方法，制备了分子量(Mn)至多4000的酪氨酰己内酯。
内酯
实施例6.制备聚(50％PrD-diI2DAT-共-50％酪氨酰乳酸酯426碳酸酯)
向装有机械搅拌器、液体加料装置和氮气入口的5L 4颈烧瓶中添加150g(0.17mol)的PrD-diI2DAT、150g(0.35mol)的酪氨酰乳酸酯426、155g(1.96mol)的吡啶和2.1L的DCM并搅拌15分钟，以得到澄清溶液。将三光气(54.3g，0.523mol的光气)溶解在150mL DCM中并将溶液经3小时导入至反应烧瓶中。添加完成后，将500mL水加入到反应混合物中并搅拌5分钟。分层后，除去并弃去上层水层。用两个额外的500mL去离子水重复洗涤。然后用300mL异丙醇(IPA)沉淀反应混合物。将所得凝胶在1L的实验室混合器中用200mL的IPA研磨两次。产物经真空过滤分离并在80℃下在真空烘箱中干燥。该聚合物具有221Kda(PDI＝1.86)的绝对分子量和72℃的玻璃化转变温度(Tg)(湿Tg使用DMA测得为50℃)。聚合物的1H NMR谱图与结构一致。在190℃压缩模制得到均匀透明的膜，其显示出的拉伸模量、拉伸屈服应力(σ)和断裂延伸率分别为249ksi、7.7ksi和333％。使用相似的方法，通过变化PrD-diI2DAT与酪氨酰乳酸酯426的比率还制备了具有40％和30％酪氨酰乳酸酯426的共聚物。该聚合物可以在190℃为可注塑的和可熔融挤出的，且具有最小降解。
使用类似方法，还制备了聚(50％PrD-diI2DAT-共-50％酪氨酰乳酸酯210碳酸酯)、聚(50％PrD-diI2DAT-共-50％酪氨酰乳酸酯282碳酸酯)、聚(50％PrD-diI2DAT-共-50％酪氨酰乳酸酯1500碳酸酯)、聚(50％PrD-diI2DAT-共-50％酪氨酰乳酸酯4000碳酸酯)和聚(50％PrD-diI2DAT-共-50％酪氨酰乳酸酯7000碳酸酯)。
实施例7.聚(50％PrD-diI2DAT-共-50％(酪氨酰三亚甲基碳酸酯)碳酸酯)的制备
使用与实施例6中所述类似的方法，并用酪氨酰三亚甲基碳酸酯代替酪氨酰乳酸酯来制备题述聚合物。
实施例8.聚(50％PrD-diI2DAT-共-50％酪氨酰己内酯碳酸酯)的制备
使用与实施例6中所述类似的方法，并用酪氨酰己内酯取代酪氨酰乳酸酯来制备题述聚合物。
实施例9.(4-(2-羟乙基)-2,6-二碘代苯酚)的合成。
酪醇的碘化通过以下方式进行：将200mL KICl2溶液(2M)添加至在140mL的95％乙醇中的27.6g(0.2mol)的酪醇，并将所得溶液搅拌1小时。当用400mL水处理时，分离的油用100mL 2％的硫代硫酸钠溶液搅拌2小时。将得到的棕色固体溶解在乙醇中、用活性炭处理并过滤。以65％的产率获得二碘代酪醇(4-(2-羟乙基)-2,6-二碘代苯酚)，其通过HPLC和NMR进行表征。
实施例10.I2酪氨酰乳酸酯282的可替代制备
使实施例9的化合物经受实施例1的反应条件以提供与实施例3相同的产物。
前述优选实施方式的实施例和描述应被视为示例性的，而不是限制由权利要求书所限定的本发明。如将容易理解的，可以利用如上所述的特征的众多变型和组合，同时不脱离本发明的如权利要求中阐述的范围。这样的变型不视为背离本发明的精神和范围，并且所有这些变型旨在包括在以下权利要求的范围之内。

Claims (37)

1.一种生物相容性聚合物，其包含下式的重复单元：
其中，
y1为0、1、2、3或4；
X1为溴(Br)或碘(I)；
X2和X3独立地选自O、S和NR，其中R为H或低级烷基；
R1选自直链或支链的C1-C12亚烷基；
A选自直链或支链的C1-C24亚烷基；
R2选自直链或支链的C1-C24亚烷基；
n1和n2独立地为0至100的数字，并且为平均值，其中n1和n2的总和为至少1；
p为零或1；且
A1是选自以下的连接基团：
其中R8选自键、C1-C30亚烷基、C2-C30亚烯基、C2-C30亚炔基、C1-C30杂亚烷基、C2-C30杂亚烯基、C2-C30杂亚炔基、C7-C30杂烷基亚芳基、C8-C30杂烯基亚芳基、C8-C30杂炔基亚芳基、C7-C30烷基亚芳基、C8-C30烯基亚芳基、C8-C30炔基亚芳基和C2-C30杂亚芳基；和
R9和R10各自独立地选自H、C1-C30烷基、C1-C30杂烷基、C2-C30烯基、C2-C30炔基、C2-C30杂烯基和C2-C30杂炔基；
其中所述烷基和亚烷基独立地是未取代的或被以下的一个或多个基团取代：羟基、烷氧基、卤素、硝基、氰基、CO2R，其中R如上所定义，芳基、杂芳基、环烷基、巯基或烷硫基。
2.如权利要求1所述的生物相容性聚合物，其中R1为C1-C4亚烷基。
3.如权利要求1所述的生物相容性聚合物，其中R1为-CH2CH2-。
4.如权利要求1所述的生物相容性聚合物，其中A1为羰基。
5.如权利要求1至4中任一项所述的生物相容性聚合物，其中n1为零并且n2为0.5和6之间的平均值。
6.如权利要求5所述的生物相容性聚合物，其中n2为1和2之间的平均值。
7.如权利要求1至4中任一项所述的生物相容性聚合物，其中所述重复单元具有下式：
8.如权利要求1至4中任一项所述的生物相容性聚合物，其中所述重复单元具有下式：
其中R3选自H和直链或支链的C1-C23烷基。
9.如权利要求8所述的生物相容性聚合物，其中所述重复单元具有下式：
10.如权利要求8所述的生物相容性聚合物，其中R3是氢或甲基。
11.如权利要求10所述的生物相容性聚合物，其还包含大分子单体的重复单元。
12.一种下式的羟基酸-酚化合物：
其中，
y1为1、2、3或4；
X1为溴(Br)或碘(I)；
X2和X3独立地选自O、S和NR，其中R为H或低级烷基；
R1选自直链或支链的C1-C12亚烷基；
A选自直链或支链的C1-C24亚烷基；
R2选自直链或支链的C1-C24亚烷基；
n1和n2独立地为0至100的数字，并且为平均值，其中n1和n2的总和为至少1；
p为零或1；且
其中所述烷基和亚烷基独立地是未取代的或被以下的一个或多个基团取代：羟基、烷氧基、卤素、硝基、氰基、CO2H、CO2-低级烷基、芳基、杂芳基、环烷基、巯基或烷硫基。
13.如权利要求12所述的羟基酸-酚化合物，其中n1为零且n2为2的平均值。
14.如权利要求12或13所述的羟基酸-酚化合物，其中X1＝I且y1＝2。
15.如权利要求12至13中任一项所述的羟基酸-酚化合物，其中R1为-CH2CH2-。
16.如权利要求12所述的羟基酸-酚化合物，其具有下式：
17.如权利要求12所述的羟基酸-酚化合物，其具有下式：
其中R3选自氢和直链或支链C1-C23烷基。
18.如权利要求17所述的羟基酸-酚化合物，其具有下式：
19.如权利要求17或18所述的羟基酸-酚化合物，其中R3是氢或甲基。
20.一种聚合物组合物，其包含根据权利要求1-4中任一项所述的生物相容性聚合物。
21.一种医疗器械，其包括根据权利要求1-4中任一项所述的生物相容性聚合物。
22.如权利要求21所述的医疗器械，其还包括生物活性化合物。
23.如权利要求22所述的医疗器械，其中所述生物活性化合物选自化学治疗剂、非甾体抗炎剂、甾体抗炎剂和伤口愈合剂。
24.如权利要求21所述的医疗器械，其中所述医疗器械是支架。
25.如权利要求1至4中任一项所述的生物相容性聚合物，其还包括下式的重复单元：
其中B为–O-((CHR)p-O)q–；每个R独立地为H或C1-C3烷基；p和q各自独立地为1至100范围内的整数；并且A1如权利要求1中所定义，独立于任何其它A1。
26.如权利要求25所述的生物相容性聚合物，其中R为H且p为2。
27.如权利要求1至4中任一项所述的生物相容性聚合物，其还包含由下式表征的酪醇重复单元：
其中A1如权利要求1中所定义，独立于任何其它A1。
28.如权利要求1至4中任一项所述的生物相容性聚合物，其还包含由下式表征的碘化酪醇重复单元：
其中A1如权利要求1中所定义，独立于任何其它A1。
29.如权利要求1至4中任一项所述的生物相容性聚合物，其还包含特由下式表征的碘化重复单元：
其中A1如权利要求1中所定义，独立于任何其它A1。
30.如权利要求8所述的生物相容性聚合物，其中n2大于零且R3为甲基，并且子单元衍生自L-乳酸。
31.如权利要求8所述的生物相容性聚合物，其中n2大于零且R3为甲基，并且子单元衍生自D-乳酸。
32.如权利要求8所述的生物相容性聚合物，其中n2大于零且R3为甲基，并且子单元衍生自D,L-乳酸。
33.如权利要求17或18所述的羟基酸-酚化合物，其中n2大于零且R3为甲基，并且子单元衍生自L-乳酸。
34.如权利要求17或18所述的羟基酸-酚化合物，其中n2大于零且R3为甲基，并且子单元衍生自D-乳酸。
35.如权利要求17或18所述的羟基酸-酚化合物，其中n2大于零且R3为甲基，并且子单元衍生自D,L-乳酸。
36.如权利要求1所述的生物相容性聚合物，其中所述平均值是小数。
37.如权利要求12所述的羟基酸-酚化合物，其中所述平均值是小数。
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