KR19990067014A - 용융 공정에 의해 펩티드를 포함하는 생분해가능한미소구의 제조 - Google Patents

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Abstract

고분자 용융 공정에의해 용매를 사용하지 않고 미소구형태의 펩티드/단백질 생분해가능한 약물 수송 장치에 대해 상술한다. 열 안정한 폴리펩티드와 용융점이 낮은 블록 혼성중합체 용융 혼합물을 준비하고, 임의 유기 용매를 사용하지 않고 이를 공기, 물 또는 유기 유체와 같은 적절한 유체 매체에 분산시켜 미세방울을 만든다. 유체 매체를 냉각시켜 미세입자를 미소구로 고형화시키고 수집, 정제 및 추가 처리하여 약물 전달 시스템으로 이용한다. 이와 같은 생분해가능한 미소구는 주사용 또는 이식용 제약학적 조성물로 적절하다. 온혈 동물의 체내로 고형 미소구를 투여한 후에 체내의 물을 미소구가 흡수하여 하이드로겔을 형성하고 이로부터 폴리펩티드가 장기간동안 지속적으로 방출된다.

Description

용융 공정에 의해 펩티드를 포함하는 생분해가능한 미소구의 제조
이식물, 마이크로캡슐 및 마이크로 또는 나노스페어(nanosphere)와 같은 조절된 방식의 약물 전달 시스템(DDS)에 많은 합성 및 천연 고분자가 이용된다. 이들 고분자들중에는 폴리메틸 메타크릴레이트(PMMA), 폴리스티렌(PST), 에틸렌-비닐 아세테이트 혼성중합체(EVA), 폴리에틸렌-말산 무수물 혼성중합체 및 폴리아미드와 같은 생분해되지 않는 것도있다. 생분해되지 않는 고분자의 경우에, 약물을 포함하는 고분자 이식물 또는 이들 고분자를 이용하는 펠렛은 약물 전달이 종료된 후에는 반드시 제거해야한다. 제거과정 및 이와 연관된 문제를 피하기 위해서는 생분해가능한 고분자로 된 제어식 약물 방출 장치를 개발해야 한다. 생분해가능한 고분자를 이용하면 약물이 다 방출된 후에, 투여부위로부터 장치를 회수해야하는 불편함을 피할 수 있다. 생분해가능한 고분자는 예정된 시간동안 제어된 방식으로 생체에서 분해될 수 있도록 만든 것이다. 이와 같은 지연된 방출을 할 수 있는 제형에 이용할 수 있는 생분해가능한 제형에는 폴리(d,1-락티드), 폴리(d,1-락티드-co-글리콜리드), 폴리(ε-카프로락톤), 폴리(하이드록시부틸산) 및 폴리(아미노산), 폴리(오르소에스테르), 폴리안하이드리드 및 폴리알킬 시아노아크릴레이트 등을 포함한다. 이와 같은 고분자는 물이있는 생리적인 환경에 있게 되면 효소에 의한 또는 비-효소적 가수분해에 의해 점진적으로 분해된다. 생체내에서 고분자의 주요 분해 메카니즘은 효소가 주요 역할을 하는 가수분해 과정이다. 가수분해에 영향을 주는 중요한 인자로는 물 침투성, 화학적 구조, 분자량, 형태, 유리 전이 온도, 첨가제 및 pH, 이온 강도, 이식 부위와 같은 여러 환경 인자 등이 포함된다.
생분해가능한 고분자 매트릭스안에 약물을 결합시키는 다양한 마이크로캡슐화 기술이 공지되어 있다. 예를 들면 (a) 에멀션화와 유기 용매 기화(O/W 에멀션, W/O 에멀션 및 W/O/W 에멀션과 같은 복합 에멀션 방법을 포함)에 의한 상(phase) 분리; (b) 코아세르베이트화-상 분리; (c) 용융 분산; (d) 계면 침착; (e)원상태 중합반응; (f) 분무 건조 및 분무 응고; (g) 대기 현탁 코팅; 그리고 (h) 팬코팅등이다. U.S. Patent 4,652,441에서 예시한 것과 같이, 물 건조 과정에서 W/O/W(물/오일/물) 이중 에멀션이 펩티드와 단백질과 같은 수용성 친수성 약물을 마이크로켑슐화시키는데 흔히 이용되는 것이다. 그러나, 이와 같은 공정은 미소구를 만들고 이를 이용하는데 있어 기술적으로 많은 문제를 가진다. 예를 들면, 젤라틴과 같은 제 3의 성분이 약물과 폴리라틱산 고분자에 포함되어야 한다. 3중 층 구조(W/O/W)때문에 서브미크론 크기의 미소구를 만드는 것이 어렵고, 캡슐에 약물이 결합되는 비율도 낮다. 또한, 미소구의 얇은 폴리라틱산 벽이 파열되어 미소구로부터 약물이 분출되는 것과 같은 불안정한 방출도 있다.
미국 특허 5,100,669에서는 생리적으로 활성물질을 포함하는 폴리라틱산 미소구와 이를 만드는 공정에 대해 상술하고 있다. 활성의 손실 없이, 미소구에 활성 물질이 균질하게 결합되고, 1주일 이상 활성 물질이 점진적으로 방출되는 것과 같은 장점이 있다. 이 특허에서는 미소구 준비에 대해 상술하고 있는데 이때, 친수성 생리학적 활성 물질과 소수성 폴리라틱산이 분자배열에서 균일하게 혼합되어 있다. 펩티드 또는 단백질을 포함하는 다양한 약물과 올리고머 폴리락티드를 위해 아세토니트릴-물 혼합물 또는 빙초산과 같은 혼성-용매를 이용하여 활성의 손실 없이 미소구안으로 활성물질을 균질하게 결합시켜 초기 분출 없이 지연된 방출이 이루어진다. 그러나, 미소구를 얻기 위해서는 유기 용매를 이용해야 한다.
미국 특허 4,526,938에서는 펩티드 약물의 지속적인 방출을 위한 운반체로써 평균 분자량이 5,000인 양쪽성, 가교결합없는, 분지 또는 그라프트 블록 혼성중합체를 이용하는 것에 대해 상술하고 있다. 폴리락티드와 같은 소수성 블록 성분은 생분해가능하며, 폴리에틸렌 글리콜과 같은 친수성 블록 성분은 생분해가능하거나 아닐 수 있다. 이와 같은 혼성중합체 조성물은 물이있는, 생리적인 환경에 있게 되면 물을 흡수하여 하이드로겔을 만든다. 폴리펩티드를 변성시킬 수 있는 유기 용매를 사용해야 한다. 미국 특허 4,745,160에서는 물에서 자체 분산할 수 있는 최소 평균 분자량이 1,000인 유사한 형태의 혼성중합체에 대해 상술하고 있다. 폴리펩티드 약물 조성물의 지연 방출에 이와 같은 혼성중합체가 유용하다. 이 특허의 약형은 혼성중합체와 약물 혼합물을 냉동 건조하여 분말을 만들어 얻는다. 분말에 열과 압력을 가하여 압착 몰딩에의해 약형을 만든다.
Hutchinson(WO 93/24150)에서는 카르복시단부를 가지는 폴리에스테르에서 유도된 음이온과 적어도 하나의 염기성 기를 포함하는 펩티드에서 유도된 양이온으로 구성된 염에 대해 상술하고 있다. 폴리에스테르는 하이드록시산에서 유도된 것이나 디올 또는 폴리올과 디카르복실산 또는 폴리카르복실산의 중축합 생성물에서 선택된다. 일반적으로, 고분자는 고분자 사슬 하나당 한 개의 말단 카르복실시를 가지는 d,1-락티드/글리콜리드 혼성중합체이다. 이와 같은 염을 만드는 공정과 장기간 제약학적 조성물의 방출에 이를 이용하는 것도 상술되어 있다. 일반적으로, 펩티드와 카르복실산 고분자는 빙초산에 혼합되고 냉동 건조된다. 냉동 건조된 생성물은 디클로로메탄과 용매에 첨가하여 필름을 만든다. Hutchinson은 압출, 압착 및 사출 성형과 같은 고분자 용융 공정 기술을 이용하는 것도 상술하는데 이때, 이식물을 만드는데 있어 폴리에스테르-약물 염을 용융하는데 높은 온도(적절하게는 100℃이하)를 이용한다. 이와 같은 고형 약형은 분쇄 또는 연마하여 미소입자를 만든다. Hutchinson에는 고분자 소수성/친수성 성분과 약물의 부적응성과 분산 또는 냉동 건조 기술에서 다양한 용매를 이용하여 미소구 형성과 연관된 다른 문제점을 심도있게 논의하고 이는 여기에 참고문헌으로 첨부한다.
EP 출원 025870 A2에서는 ABA 또는 AB 블록 혼성중합체로 구성된 약물 전달 시스템(DDS)에 대해 상술하고 있는데 이때, 하나의 블록은 폴리(알킬렌 옥시드)이고 다른 블록은 글리콜산 에스테르/트리메틸렌 카르보네이트이다. 실험실 규모의 압출기에서 65-115℃상에서 고분자와 생물학적 활성을 가지는 물질의 공동 압출에 대해 상술하고 있다. 활성 물질의 비율은 1-50%w/w이나 적절하게는 25-50%w/w이다. 1.5㎜ 직경으로 섬유를 절단하거나 20 메쉬 스크린을 통하여 연마하여 주사할 수 있는 입자를 만들고 섬유는 직접 이식할 수 있다.
미국 특허 4,438,253에서는 폴리옥시에틸렌과 같은 하이드록시기로 끝나는 폴리(알킬렌 글리콜)과 폴리글리콜산의 에스테르 교환반응과 테트라-p-톨일 오르소카르보네이트와 같은 방향족 오르소카르보네이트를 첨가하여 중합도를 증가시켜 수득한 다중 블록 혼성중합체에 대해 상술한다. 이와 같은 물질을 이용하여 외과 기구와 가수분해되는 모노필라멘트 섬유를 만들 수 있다.
폴리락티드 고분자로부터 폴리펩티드의 방출 전에 제 1 유도기간이 있는데 이 기간에 폴리펩티드가 방출되지 않거나 또는 장치의 표면으로부터 초기 여러상(polyphasic)으로 분출되는 기간이고, 폴리펩티드가 거의 방출되지 않는 제 2 기간 및 나머지 폴리펩티드가 방출되는 제 3 기간이 있다.
이와 같은 문제점을 최소화하고 방출 프로파일을 개선하기 위한 다양한 시도가 있었다. 한 가지 방법으로는 라틱산을 글리콜산과 혼성 중합시켜 폴리(락티드-글리콜리드)를 만드는 것이다. 또 다른 방법은 다른 고분자 또는 혼성중합체에 포집된 동일 펩티드를 가지는 폴리락티드 고분자에 펩티드를 혼합하는 것이다. 이들 두 가지 방법은 모두 제조와 투여동안에 조절이 어렵고, 원하는 펩티드 방출 속도를 얻는데 실패하였다.
방출 속도 문제를 해결하기 위한 시도가 미국 특허 5,330,768에 제시되어있다. 이 특허에서는 폴리락티드와 같은 생분해가능한 소수성 고분자와 폴리에틸렌옥시드(PEO)와 폴리프로필렌옥시드(PPO)와 같은 계면 블록 혼성중합체와 같은 비-이온성 친수성 혼성중합체를 물리적으로 혼합하여 만든 분해가능한 고분자 매트릭스에 대해 상술하고 있다. 기계적인 혼합 또는 용매 또는 용융 주조에의해 고분자 혼합물에 단백질 또는 펩티드 약물이 결합될 수 있다. 수용액에서, 이와 같은 고분자 혼합물은 단백질의 연장 방출을 제공하는 고분자 구조 내에 겔과 유사한 구조를 만들고 순수 폴리라틱산 고분자와 비교하였을 때 초기 단백질 분출을 최소화한다. 그러나, 고분자 혼합물이 미소구로 만들어지는 경우 이중 에멀션을 이용하는 변형된 용매 증발을 이용하는데 이는 메틸렌과 같은 용매를 사용해야 하고 이와 같은 용매는 주변환경으로 기화시켜야 한다.
Youxin et al., J. Controlled Release 332(1994) 121-128은 시험관에서, 미소구형으로 혼성 폴리(1-라틱산-b-옥시에틸렌-b-1-라틱산)(LPLA-PEO-LPLA)과 혼성 폴리(1-라틱산-co-글리콜산-b-옥시부틸렌-b-1-라틱산-co-글리콜산)(LPLG-PEO-LPLG)으로 구성된 ABA 삼중 블록 혼성중합체로부터 소 혈청 알부민(BSA)의 방출에 대해 연구하였다. 그러나, 염화 메틸렌과 같은 유기 용매를 이용하여 삼중 에멀션 기술에 의해 미소구가 만들어진다. ABA 삼중 블록 혼성중합체의 조성을 조정하여 단백질의 지속적으로 방출할 수 있다. 소수성 폴리에스테르에 친수성 PEO 블록을 도입시키면 물에 대한 용해도를 효과적으로 촉진시키고 또한 비경구를 통하여 펩티드와 단백질과 같은 수용성 약물을 수송하는 약물 전달하는 시스템의 침투성을 증가시킨다. 마이크로상 분리 시스템으로 물이 신속하게 침투하여 ABA 블록 혼성중합체에서 분자량 파괴와 질량 손실이 가속화된다. PEO 함량과 폴리에스테르 비율에 따라 분해 속도를 조절할 수 있다. 팽창된 매트릭스에서 약물의 확산과 매트릭스의 분해 등으로 ABA 블록 혼성중합체로부터 폴리펩티드의 방출을 조절할 수 있다.
이식 가능한 고분자 약물 전달 시스템에 대해서 공지된 바 있다. R.L. Dunn et al., 미국 특허 4,938,763과 5,278,202에서 상술된 것과 같이 ABA형 혼성중합체 조성물의 유일한 특징은 조성되었을 때, 22/23 가우지 바늘을 이용하여 주사할 수 있는 균질한 액체를 유지한다는 것이다. 일단 수용액과 접하면 혼성중합체 네트워크는 유체를 흡수하여 겔 매트릭스를 만든다. 전체적인 삼중 블록 혼성중합체 조성물은 수일, 수주 및 몇 달 정도까지 분해 시간을 조절할 수 있다. 사용된 고분자 블록 예를 들면, 고분자 형태, 분자량, 상대적인 비율 등에 따라서 적절한 고분자 블록 성분을 선택함으로써 분해 속도를 조절할 수 있다. 이와 같은 블록 혼성중합체는 일반적으로 비-독성이고, 신체에 순응하고, 시스템은 제작이 용이하다. 생분해가능한 이식물에 약물이 포집된 라틱산/글리콜산 혼성중합체를 이용하는 것은 새로운 방법인데 그 이유는 외과적인 과정이 필요 없이 용이하게 주사할 수 있기 때문이다. 주사 후에 세포외 유체 수용성 환경에 접하면, 이식물과 유사한 겔 매트릭스가 형성되고 형성된 매트릭스를 통하여 약물이 서서히 방출된다. 라틱산/글리콜산 및 폴리에틸렌옥시드와 같은 혼성중합체의 생체 분해 속도는 구성 단량체의 상이한 몰 비율과 혼성중합체의 분자량을 이용하여 조절할 수 있다. 이의 생체 적응성과 생분해가능성도 잘 정립되어 있다. 일단 형성된 겔 매트릭스는 조절된 방식으로 약물을 방출하고, 대사처리와 배출이 용이한 물질로 분해된다. 이는 투여하기 전에 이식물을 배치하기 위한 외과술이 필요없고, 약물 방출이 완료된 후에도 이식물을 제거하는 외과술이 필요없어 약물 전달 장치에 장점을 제공한다. 그러나, 이와 같은 혼성중합체의 가장 큰 단점은 N-메틸-2-피롤리돈, 디메틸 설폭시드, 에틸 락테이트, 트리아세틴 및 트리에틸 시트레이트와 같은 일부 독성이 있는 유기 용매를 사용해야 한다는 것이다. 이들 용매는 고분자 성분을 용해시키고 물과 혼합할 수 있기 때문에 사용된다.
DNA-재조합 기술의 개발로 인하여 펩티드와 단백질 약물은 점차 많이 이용되고 있다. 그러나, 단백질 약물의 상대적으로 짧은 반감기와 위장관에 있는 단백질 분해효소에의해 신속한 분해되기 때문에 최적의 약물 효과를 얻기 위해서는 매일 주사를 반복해야 한다. 많은 새로운 DDS 장치가운데, 주사할 수 있는 약물을 포함하는 고분자 미소구 시스템을 사용하면 펩티드와 단백질의 안전하고 조절된 비경구 투여를 할 수 있다. 그러나, 이와 같은 상대적으로 분자량이 큰 단백질과 펩티드제형과 이의 수송은 전통적인 작은 분자량의 약물과 비교하였을 때, 이들은 상대적으로 파괴되기 쉬운 특성으로 인하여 문제가 있다. 제약학적 물질로 폴리펩티드를 성공적으로 이용하기 위해서는 이들 제형과 수송에 대해 안정성 문제를 이해하는 것이 필수적이다. 폴리펩티드는 각종 분자내 그리고 분자간의 화학 반응을 하고 이는 제약학적 물질로써의 효과의 감소 또는 손실을 유도할 수 있다. 여기에는 산화, 탈아민반응, β-제거반응, 이황화 스크램블, 가수분해, 이소펩티드 결합 형성 및 응집 등을 포함한다. 화학적 안정성에 추가하여, 폴리펩티드는 치료요법적으로 효과를 가지기 위해서는 이들의 3차 구조를 유지해야만 한다. 이들 고유구조 형태를 상실하게 되면, 생물학적 활성의 손실 뿐만 아니라 공유적 또는 비공유적 응집과 같은 유해한 과정에 대한 민감성이 증가하게 된다. 또한, 단백질이 크게 응집되면, 용해도 감소와 면역원성의 증가와 같은 비경구 수송과 연관된 다른 문제를 일으킨다(H.R. Costantino et al., J. Pharm. Sci., 83, (1994) 1662-1669 "Solid-phase aggregation of proteins under pharmaceutically relevant conditions".)
고형 단백질 응집의 원인이 되는 각종 분자 경로를 파악함으로써, 합리적인 인정화 방법을 개발할 수 있다. 제 1 방식은 관련된 기작만을 특정하게 표적으로 하는 것이다. 제 2 방식은 단백질 내에 수분을 적정수준으로 유지시키는 것이다. 적정 수화 수준에서 단백질을 보관하거나 지연된 방출 장치의 경우에는 물의 활성을 낮추는 미소환경을 선택함으로써 가능하다. 환경 pH를 조절할 수도 있다. 고형 단백질을 안정화시키는 제 3 방식은 냉동건조 단백질의 물리적인 안정성을 증가시키는 것이다. 이는 소수성 상호작용뿐만 아니라 공유적인 경로를 통하여 응집을 방해한다.
단백질 안정도 측면에서 생분해가능한 하이드로겔 미소구 시스템를 제공하는 것은 상당히 바람직하다. 전술한 것과 같이, 단백질의 구조, 기능 및 안정성에서 물의 역할이 중요하다는 것은 공지된 사실이다. 일반적으로, 단백질은 다량의 물이 제거된 고형상태에서 상대적으로 안정하다. 그러나, 고형 치료제인 단백질 조성물은 습도가 많은 경우에 저장할 때 또는 지연된 방출 장치로부터 수송될 때 수화된다. 수화정도가 증가할수록 단백질의 안정성이 감소된다. 여러 가지 이유로 고형 단백질의 응집에 물이 중요한 역할을 하는데 예를 들며, (a) 이는 단백질의 가요성을 증가시켜 반응기의 접근성을 강화시키고; (b) 반응물질에 대해서는 이동상이고; (c) β-제거 또는 가수분해와 같은 몇 가지 유해한 과정에서 물 자체가 반응물질이다. 6 내지 25% 물을 포함하는 단백질이 가장 안정하다. 이 수준이하에서는 결합된 물의 이동성과 단백질 내부 움직임은 낮다. 몇 가지 시스템에서 수화정도가 증가되면 고형상 응집에 대한 감수성도 증가되는 것을 볼 수 있다. 그러나, 물의 함량이 상당히 높을 경우, 희석 효과로 인하여 응집이 감소됨을 볼 수 있다. 또한 폴리에틸렌 글리콜, 덱스트란, 디에틸아미노에틸 덱스트란 및 카르복시메틸 셀룰로오즈와 같은 다양한 기능의 고분자로 단백질을 희석하면 단백질의 안정성이 증가되고 고형상-응집이 감소된다.
고형상 응집에 대해 단백질을 안정화시키는 한 가지 일반적인 방법은 고형 제형에서 물의 함량을 조절하고 고형 단백질에서 물의 활성을 적정 수준으로 유지시키는 것이다. 이때 적정 수준은 단백질의 특징에 따라 달라지나 일반적으로 "단층" 물 범위이하로 유지된 단백질이 고형상태에서 우수한 안정성을 나타낸다. 그러나, 고형 단백질이 지연 방출을 위한 고분자 매트릭스에 현탁되어 있을 경우에 물의 활성을 조절하는 것이 항상 간단한 것은 아니다. 현재 FDA 요구사항에 따르면, 수용 가능한 약물을 포함하는 제약학적 생성물은 2년뒤에도 10% 이하의 변성을 보인다(Cleland, J.L. and Langer, R. In formulation and delivery of protein and peptides, Acs books, 1994).
그러나, 전술한 것에서 분명한 것은 포집된 단백질을 가지는 DDS 장치를 제공하는 공지 수단은 일부 긍정적인 특징이 있기는 하나 제조 공정이 복잡하고 포집화 과정에서 항상 유기 용매를 사용해야하는 등의 단점이 있다. 또한, 이와 같은 과정은 펩티드와 단백질 약물의 안정성에도 나쁜 영향을 준다. 예를 들면, 미국 특허 4,745,160에서 상술하는 것과 같이 폴리라틱산 혼성중합체를 이용하여 미소구를 만들 때 디옥산과 물 혼합물을 이용하었다. 폴리라틱산와 폴리펩티드가 혼합물에서 완전하게 용해되지 않기 때문에 분산액이 형성된다. 디옥산과 물 대신에 용매로 빙초산이 이용될 수 있다. 어느 경우이건 간에, 분산액을 냉동 건조하여 분말을 얻는다. 필름, 시트, 실린더 또는 이의 분쇄된 생성물과 같은 물질을 만들기 위해 분말에 열과 압력을 가한다.
전술한 것과 같이, 대부분 마이크로캡술화 과정에는 유기 용매를 필요로 한다. 마이크로캡슐화 과정에서 염소계 용매(예를 들면, 염화 메틸렌, 클로로포름)가 이용되는 경우에 잔류 용매의 독성이 우려된다. 분자량이 큰 폴리펩티드가 유기 용매와 접촉할 때 구조적 그리고 제약학적 변성과 생물학적 활성의 손실 등이 공통적으로 관찰된다.
발명의 목적 및 요약
본 발명은 유기 용매를 필요로 하지 않는 마이크로캡슐 공정을 이용하여 생분해가능한 혼성중합체와 약물을 포함하는 미소구로 구성된 DDS를 제공한다.
본 발명의 목적은 일반적인 폴리펩티드에 응용할 수 있는 펩티드 약물을 포함하는 생분해가능한 고분자로된 미소구의 DDS를 제공하는데 가장 유용한 폴리펩티드로는 고형상태에서 50℃와 같은 고온에서 상대적으로 안정한 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 100℃ 이하의 온도에서 미소구로 처리될 수 있는 혼성중합체를 제공하는데 이는 열 민감성 또는 용매 민감성 펩티드와 단백질 약물이 결합된 미소구를 만드는데 적합하다.
이와 같은 목적과 다른 목적은 폴리펩티드와 적절한 생분해가능한 블록 혼성중합체 혼합물을 용융하여 균질한 액체 혼성중합체 혼합물을 만들고, 임의 유기 용매를 사용하지 않고 공기, 물 또는 오일과 같은 적절한 매체에 혼합물을 분산시켜 작은 방물을 만들고, 매체를 냉각시켜 작은 방물은 미소구로 고형화시키고, 폴리펩티드가 균질하게 분산된 미소구를 수집하는 과정으로 이루어진다. 생성된 생분해가능한 미소구는 이식 또는 주사할 수 있는 제약학적 조성물에 적합하다. 고형 미소구를 투여한 후에, 조성물이 채내의 물을 흡수하여, 하이드로겔이 형성되고, 이로부터 폴리펩티드는 장기간동안 지속적으로 방출되고, 동시에 또는 순차적으로 혼성중합체는 분해된다.
일반적으로, 미소구에 포집되는 약물은 약 0.1% 내지 10wt%이고 적절하게는 약 1 내지 5wt%가 된다. 그러나, 약물-혼성중합체 복합물이 기능을 가지는 한 숫자상의 엄격한 범위 제한은 의미가 없다. 따라서, 주어진 약물과 혼성중합체 복합물에 많은 약물이 포집되어도 이는 본원 발명의 범위에 속한다. 따라서, 용융된 혼합물을 만들기 위해 혼성중합체에 혼합되는 또는 이에 포집되는 약물의 양을 언급할 때 사용되는 "효과량"은 혼성중합체에 포함될 수 있는 그리고 수용가능한 미소구를 만들 수 있는 양을 말한다.
고분자 매트릭스로 폴리펩티드 또는 약물이 결합하는 온도는 약물의 수명 또는 활성에 상당히 중요하다. 폴리펩티드 또는 단백질의 냉동 건조된 형태가 고유의 모양이라 하더라도 단백질의 용융 온도(Tm)이상이 되면 단백질이 풀릴 수 있다. 고형 단백질의 경우에 물의 함량이 증가함에 따라 Tm은 상당히 감소한다. 환언하면, 펩티드/단백질 약물은 건조 상태, 용융점 이하의 온도에서 다루는 것이 적절하다.
본 발명에서 상술하는 ABA 블록 혼성중합체의 용융 혼합 공정이 이들 목적에 부합한다. 37℃이상의 유리 전이 온도를 가지는 친수성 폴리에틸렌 글리콜(B 블록)과 생분해가능한 무정형 소수성 고분자(A 블록)의 블록 혼성중합체가 특히 적절한데, 그 이유는 폴리에틸렌 글리콜 B 블록이 소수성 A 블록을 가소화시키고 이로써 상대적으로 낮은 온도, 일부의 경우에는 실온에서 처리될 수 있는 물질이 되기 때문이다. 이를 방치하면 폴리에틸렌 글리콜 블록은 결정을 형성하여 거친 딱딱한 생성물이 되어 포장, 배분 및 투여에 용이하다. 또는, BAB 블록 혼성중합체를 이용할 수도 있는데 이때, 단부 블록은 친수성이고, 중앙 A 블록은 생분해가능한 무정형 소수성 고분자이다. 또한, 분지형 및 그라프트된 ABA 또는 BAB 혼성중합체를 이용할 수도 있다.
본 발명은 펩티드 또는 단백질 약물을 포함하는 생분해가능한 미소구(microshpere)와 이를 만드는 방법에 관계한다. 특히, 본 발명은 펩티드 또는 단백질 약물을 포함하는 생분해가능한 미소구와 이를 만드는 용융 공정에 관계한다. 본 발명은 상대적으로 낮은 점을 가지는 열가소성 생분해가능한 하이드로겔을 이용하는데 이는 하기에서 상술한다. 펩티드 또는 단백질은 물의 함량이 적은 또는 물이 포함되지 않은 환경에서 고형상태로 안정성이 뛰어나고, 고형 단백질을 특정 열가소성 시스템에 포함될 경우 동일한 조건하에 수용액상에서 있는 경우와 비교하였을 때 보다 더 안정하다는 발견에 기초한다. 본 발명은 또한 임의 유기 용매를 사용하지 않고, 본 발명의 목적에 맞도록 고안된 용융점이 낮은 생분해가능한 고분자를 이용하여 생분해가능한 미소구를 만드는 방법에 관계한다.
여기에서 사용하는 용어는 다음과 같이 정의한다;
"생분해성"이란 모든 약물이 방출된 후에 블록 혼성중합체가 생체 내에서 무독성 성분으로 분해될 수 있는 것을 말한다.
"약물"은 생활성을 가지고, 치료를 목적으로 사용되거나 이에 적합한 임의 유기 화합물 또는 물질을 말한다.
"펩티드", "폴리펩티드", "올리고펩티드" 및 "단백질"은 펩티드 또는 단백질 약물을 말할 때 상호 호환성 있게 사용될 수 있고, 특별한 언급이 없는 한 특정 분자량, 분자 서열 또는 이의 길이, 생활성 분야 또는 치료용도 등에 제한을 두지 않는다.
"폴리(α-하이드록시산)"은 폴리(α-하이드록시산) 고분자 또는 α-하이드록시산 전구물질의 링 오픈 중합반응에서 유도된 락티드(lactide), 글리콜리드(glycolide) 또는 락톤(lactone)과 같은 혼성중합체 또는 폴리(α-하이드록시산) 고분자을 말한다.
본 발명에 따르면, 유기용매를 사용하지 않고 제약학적으로 유용한 폴리펩티드와 제약학적으로 수용 가능한 ABA 또는 BAB 형 가교결합안된 양쪽성 블록 혼성중합체로 구성된 생분해가능한 미소구를 만들 수 있다. 용매를 사용할 필요가 없도록 낮은 용융점을 가지는 블록 혼성중합체를 이용하여 처리 공정의 온도를 낮출 수 있다. 따라서, 잔류 용매를 염려할 필요가 없다. 압착 몰딩/연마 방법을 이용하여 만든 미소입자와 비교할 때 이와 같은 미소구를 이용하면 약물 방출 프로파일이 개선된다.
생분해가능한 용융점이 낮은 고분자 물질
본 발명에서 이용되는 블록 혼성중합체는 열가소성 생분해가능한 하이드로겔을 형성하는데 이는 물리적인 수단을 통하여 가교결합된 생분해가능한 하이드로겔이다.
적절하게는, 소수성 생분해가능한 A 블록 단편사이에 친수성 B 블록 단편이 포함된 것으로 구성된 낮은 용융점의 생분해가능한 ABA 형 블록 혼성중합체이다.
친수성 또는 B 블록의 평균 분자량은 약 1,000 내지 20,000이고 적절하게는 약 1,000 내지 5,000이다. 실온에서도 일체성을 유지하고 낮은 용융점을 가지도록 하기위해 혼성중합체의 전체 분자량은 약 2,000 내지 약 50,000사이가 되도록 한다.
친수성 B 블록 단편은 폴리에틸렌 글리콜(PEG)이 적절하다. 생분해가능한 소수성 A 블록 단편은 폴리(α-하이드록시산)과 폴리에틸렌 카르보네이트에서 선택된다.
이와 같은 폴리(α-하이드록시산) 고분자 블록의 평균 분자량은 약 500 내지 10,000이고 적절하게는 약 500 내지 3,000이다. 효소에 의해 분해될 수 있는 폴리에틸렌 카르보네이트 고분자 블록의 평균 분자량은 200 내지 10,000이고 적절하게는 약 200 내지 3,000이다.
폴리(α-하이드록시) 고분자 블록은 폴리(d,1-락티드), 폴리(1-락티드), 폴리(d,1-락티드-co-글리콜리드), 폴리(1-락티드-co-글리콜리드), 폴리(ε-카프로락톤), 폴리(γ-부틸로락톤), 폴리(δ-발레로락톤), 폴리(ε-카프로락톤-co-라틱산), 폴리(ε-카프로락톤-co-글리콜산-co-라틱산)에서 유도된 폴리(α-하이드록시 산), 하이드록시부틸산, 말산 및 이중- 또는 삼중고분자에서 선택되는 것이 적절하다.
이와 같은 혼성중합체는 생분해가능하고 생체 적응성이 있다. 폴리에틸렌 글리콜, 폴리락티드 및 락티드/글리콜리드 혼성중합체는 의료용으로 사용할 수 있도록 FDA 승인을 받았다. 이와 같은 열가소성 생분해가능한 하이드로겔은 소위 테를 두른 미셀 형의 마이크로도메인으로 간주되는데; 딱딱한 단편 덩어리가 연속한 연성 단편에 분산되어 마이크로도메인을 만든다. 이와 같은 고분자는 분자의 양쪽성으로 인하여 테를 두른 미셀형 구조를 가진다. 따라서 형성된 다중상은 화학적 가교결합없이 높은 물리적인 강도를 나타낸다.
블록을 바꿀 수도 있는데 BAB 블록 혼성중합체를 형성할 수 있다. BAB 블록 혼성중합체는 ABA 블록과 다소 유사하나 블록이 바뀐다는 것이 다른 점인데 예를 들면, BAB 형 블록 혼성중합체는 중앙 또는 A 블록이 소수성 생분해가능한 고분자이고, 양단의 B 블록은 폴리에틸렌 글리콜과 같은 친수성 고분자가 되도록 합성된다. 폴리(α-하이드록시산) A 블록의 분해과정은 공지되어 있고 이의 대사물질 또한 무-독성임이 공지되어 있다. PEG의 친수성 B 블록은 수용성 고분자로 무독성이고 체외로 용이하게 배출된다. 따라서, 이와 같은 BAB 형 삼중 블럭 혼성중합체를 이용하여 지연된 약형 전달계를 만들 수 있는데 이때, 약물과 고분자는 함께 용융하여 용융 혼합물을 만들고 이는 여기에서 상술하는 것과 같이 미소구로 처리된다.
혼성중합체는 소수성 A 블록 단편을 중량의 약 60 내지 90% 그리고 친수성 B 블록은 중량의 약 10 내지 40%를 포함한다.
또한, 약물이 포집된 ABA 또는 BAB 고분자의 방출 프로파일을 조절할 수 있다. 예를 들면, 소수성 블록 단편으로 카르복시 기능기를 추가로 결합시킬 수 있고 이는 이와 같은 산기가 펩티드/단백질 약물의 염기성 기와 반응할 수 있다. 예를 들면, 소수성 블록에서 혼성단량체로써 말산 또는 이의 유도체를 이용하여 카르복시 기를 결합시킬 수 있다. 따라서, 특정 약물-고분자 상호작용으로 인하여 다소 연장된 약물 방출을 실현할 수 있다.
펩티드/단백질 약물
포집공정에 이용되는 온도는 약 40 내지 100℃정도의 상대적으로 낮고 적절하게는 약 40℃ 내지 65℃ 범위가 된다. 본 발명은 일반적인 폴리펩티드에 적용할 수 있으나 전술한 범위의 온도에서 고체상태에서 상대적으로 안정한 폴리펩티드에 특히 유용하다.
많은 불안정한 펩티드와 단백질 약물은 공정동안에 건조 환경(예를 들면 물이 없는 환경)에 유지되었다면 용융 포집 공정을 받게된다.
제약학적으로 유용한 폴리펩티드는 다음에서 선택될 수 있으나 이에 국한시키는 것은 아니다; 옥시토신, 바소프레신, 향부신피질 호르몬, 상피 성장 인자, 프로락톤, 루리베린 또는 황체화 호르몬 방출 호르몬, 성장 호르몬, 성장 호르몬 방출 호르몬, 인슐린, 소마토스테틴(somatostatin), 글루카곤, 인터페론, 가스트린(gastrin), 테트라가스트린(tetragastrin), 펜타가스트린(pentagastrin), 우로가스트린(urogastrin), 세크리틴(secretin), 칼시토닌(calcitonin), 엔케팔린(enkephalins), 엔돌핀(endorphins), 앙기오텐신(angiotensins), 레닌(renin), 브래디키닌(bradykinin), 바시트라신(bacitracins), 폴리믹신(polymixins), 콜리스틴(colistins), 티로시딘(tyrocidin), 그라미시딘(granicidines) 및 이의 합성 유사체, 변형체 및 제약학적 활성 단편, 그리고 단클론 항체 및 가용성 백신등이 된다.
이용될 수 있는 펩티드 또는 단백질 약물은 오직 그 기능에만 제한을 둔다.
일부 경우에, 펩티드 또는 단백질 약물 수용액에 다양한 첨가제를 추가하여 단백질의 기능성 또는 물리적 안정성을 증가시킬 수 있다. 폴리올(당 포함), 아미노산, 콜라겐 및 젤라틴과 같은 단백질 그리고 특정 염과 같은 첨가제가 이용될 수 있다. 당과 다른 폴리올과 같은 첨가제의 경우에 냉동 건조된 단백질에 상당한 물리적인 안정성을 제공한다. 냉동건조동안에 그리고 건조 상태로 저장하는 동안에 응집에 대해 단백질을 보호하는데 이와 같은 첨가제를 이용할 수 있다. 예를 들면, 슈크로즈와 Ficoll 70(슈크로즈 단위가 있는 고분자)는 다양한 조건하에 고체상-배양동안에 펩티드 또는 단백질 응집에 대해 상당한 보호를 한다. 이와 같은 첨가제는 고분자 매트릭스내에 고정된 고형 단백질의 안정성을 증가시킨다. 지연된 방출 제형 내에 슈크로즈를 결합시키면 높은 온도에서 가습 대기 하에 고체상 응집에 대해 단백질이 안정화된다. 젤라틴과 콜라겐과 같은 단백질은 안정화제 또는 팽창제로 작용하여 불안정한 단백질의 변성과 응집을 감소시킨다. 이와 같은 첨가제는 본 발명의 용융 공정에 바로 결합시킬 수 있다. 예를 들면, 전술한 것과 같은 첨가제를 포함하는 약물 용액을 단순히 냉동 건조시키거나 분무 건조시켜 폴리펩티드 마이크로입자를 만들 수 있다. 상당한 시간동안 약물 방출을 시킬 수 있다. 조성물에 만니톨, 염화나트륨을 포함시켜 방출을 조절할 수 있다.
펩티드 또는 단백질의 고유 안정성을 증가시키는데에는 최신 단백질 공학이 그 가능성을 제공할 수 있다. 이와 같이 변형된 또는 조작된 단백질은 신규한 물질로 간주되나 본 발명에 이용을 위한 안정도는 변화시키지 않는다. 전형적인 변형의 예로는 폴리펩티드의 PEG화 반응이다. 폴리펩티드에 폴리에틸렌 글리콜과 같은 물에 용해되는 고분자를 공유 결합시켜 폴리펩티드 약물의 안전성을 상당히 개선시킬 수 있다. 또 다른 변형의 예로는 아미노산 서열의 말단 및 중간에 추가, 결손 및 치환에 의해(예로써 시스테인 잔기의 결손 또는 알라닌 또는 세린의 치환)하나이상의 아미노산 잔기의 위치 또는 아미노산 서열의 동일성을 변형시키는 것이다.
안정성을 임의 개선시킴으로써 환자에게 제약학적 조성물의 1회 투여 후에 치료요법적으로 효과가 있는 폴리펩티드 또는 단백질을 장시간동안 지속적으로 방출할 수 있게 된다.
ABA 혼성중합체의 준비
폴리(1-락티드) 동종중합제(PLA)는 용융점이 약 150-160℃인 결정형 고분자이다. 한편, PCL 동종중합체는 63℃ 용융점을 가지는 반-결정형 고분자이다. 따라서, 낮은 온도에서 펩티드와 단백질을 포집하기위한 ABA 동종중합체를 만드는데 사용되는 "A" 블록 고분자로는 용융점이 낮은 PCL이 일반적으로 더 안정적이다. "A" 블록 고분자로 PLA를 이용하기 위해서는, 분자량이 적은 적절하게는 분자량이 2000 내지 15,000인 PEG-PLA 동종중합체로 된 무정형 폴리(di-1-락티드)를 이용한다.
본 발명에서 실온에서 일체성을 유지하고 용융점이 낮은 동종중합체를 얻기 위해서는, 친수성 B 블록의 분자량은 약 1,000 내지 20,000범위로 조정하고 동종합체 총 분자량은 2,000 내지 50,000범위로 조절해야 한다.
적절한 미소구형으로 만들기 위해서는 처리 온도에서 용융된 동종중합체 혼합물의 점성도는 1 내지 80 poise 적절하게는 약 50 poise를 넘지 않도록 한다. 그러나, 기능에만 제한을 둔다. 본 발명의 구체예에 따라 만들 때 약물/동종중합체의 점성도에서 적절한 크기의 미소구를 만들 수 있다면, 점성도를 특정 범위의 수로 제한할 필요는 없다.
이와 같은 블록 혼성중합체는 아래의 예시와 같은 중합반응 조건(130℃, 10시간)에서 높은 수득률(예를 들면, >95%)로 합성될 수 있다. 표 1에서는 미소구를 만드는데 있어 본 발명에서 사용된 특정 블록 혼성중합체의 조성물과 일부 물리적인 변수를 나타낸다.
PEG-PCL 블록 혼성중합반응(130℃, 10시간)
코드 공급조성물(PCL-PEG-PCL) 혼성중합체조성물 용융온도℃
EC-3L-3-1 500-1000-500
EC-3L-3-2 1000-1000-1000 1040-1000-1040 46.7
EC-3L-3-3 1500-1000-1500
EC-3L-3-4 2000-1000-2000 2230-1000-2230 56.6
EC-3L-3-5 2500-1000-2500
EC-3L-4-1 3000-1000-3000 3210-1000-3210 58.4
EC-3L-4-2 4000-1000-4000
EC-3L-4-3 5000-1000-5000 5220-1000-5220 61.1
EC-3L-4-4 6000-1000-6000
EC-3L-5-1 2000-1000-2000 2010-2000-2010 60.4
EC-3L-5-2 4000-1000-4000 3730-2000-3730 62.3
EC-3L-5-3 6000-1000-6000 5280-2000-5280 62.7
EC-3L-5-4 8000-1000-8000 8990-2000-8990 61.9
EC-3L-5-5 10000-1000-10000 9750-2000-9750
블록 혼성중합체의 조성물과 분자량은 1H-NMR(Bruker 300MHz)을 이용하여 결정한다. 용융점과 열 거동은 차등 스캐닝 열량계(DSC 7(Perkin Elmer))로 측정한다. 준비된 미소구의 모양은 전자 스캐닝 현미경(Stereoscan 360(Cambridge Instruments, U.K.)을 이용하여 검사한다. 혼성중합체의 용융 점성은 리오메터(rheometer(Dynamic Spectrometer(Rheometrics, Inc.))를 이용하여 측정한다. 이들 혼성중합체의 용융 점성이 얼마인지 알아야 할까??
실시예 1
PEG-PCL 블록 혼성중합체
방법(a)
표 1의 PCL-PEG-PCL 블록 혼성중합체는 폴리에틸렌 글리콜(PEG) 존재하에 ε-카프로락톤(PCL)의 링 오픈 중합반응으로 만든다. 분자량이 1,000인 PEG를 120℃에서 3시간동안 교반하면서 가열하고 0.1wt% 옥토에이트(octoate) 주석염을 촉매로써 첨가한다. 옥토에이트 주석염은 톨루엔에 희석하고, 톨루엔은 진공 하에 제거한다. ε-카프로락톤 특정 량을 첨가하고 혼합물은 130℃에서 질소 대기 하에 용융 중합시킨다. 혼합물은 130℃에서 10시간동안 유지시키고 냉각시켜 클로로포름에 용해한다. 클로로포름용액은 강하게 교반시키는 메탄올 또는 디에틸에테르에 첨가하여 침점물은 걸러낸 다음 실온, 진공 오븐에서 건조한다. 건조된 침전물은 미세분말형 예를 들면 약 100㎛ 입자이다.
방법(b)
또 다른 방법으로, 분자량이 1,000인 PEG를 벤젠에서 함께 끓는 증류(Azeotropic)에 의해 우선 건조한다, PEG를 회수하고 방법(a) 과정에 따른다. 이와 같은 경우에, 방법(a)과 동일한 조건에서 혼성중합체의 전이비율이 더 크다.
실시예 2
PEG-PLA 블록 혼성중합체의 합성
PLA-PEG-PLA 블록 혼성중합체는 폴리에틸렌 글리콜(PEG) 존재하에 ε-카프로락톤(PCL)의 링 오픈 중합반응으로 만든다. 분자량이 1,000인 PEG를 120℃에서 3시간동안 교반하면서 가열하고 0.1wt% 옥토에이트(octoate) 주석염을 촉매로써 첨가한다. 옥토에이트 주석염은 톨루엔에 희석하고, 톨루엔은 진공 하에 제거한다. 특정 분자량의 락티드를 충분히 첨가하여 단부 블록을 만들고 혼합물은 130℃ 질소대기하에 용융 중합시킨다. 혼합물은 130℃에서 10시간동안 유지시키고 냉각시켜 클로로포름에 용해한다. 클로로포름용액은 강하게 교반시키는 메탄올 또는 디에틸에테르에 첨가하여 침점물은 걸러낸다음 실온에서 3시간동안, 그 다음 40℃에서 하룻밤동안 진공 오븐에서 건조한다. 분자량이 각 1000과 3000인 PLA 말단 블록으로 구성된 EL-3L-7-1(PLA-PEG-PLA, 1000:1000:1000)와 EL-3L-7-3(PLA-PEG-PLA, 3000:3000:3000)의 두 가지 혼성중합체가 형성되고 이는 추가 이용된다.
실시예 3
표 1의 블록 혼성중합체 EC-3L-3-1과 EC-3L-3-2 그리고 실시예 2의 EL-3L-7-1의 용융 점성도, 분자량, 용융 온도사이에 관계를 조사하였다. 분자량이 감소함에 따라 또는 온도가 증가함에 따라 점성도가 감소되었다. 동일한 분자량과 조성물의 경우에 PLA-PEG-PLA 블록 혼성중합체는 이에 상응하는 PCL-PEG-PCL 블록 혼성중합체 보다 점성이 더 크다. 이와 같은 발견은 분무 응고 과정에 의해 미소구를 만드는 조건을 최적화 하는데 유익하다.
용융 과정의 일반적인 설명
냉동 건조에 이어서 제트-분쇄 또는 적절한 부형제 또는 안정화제의 사용유무에 관계없이 수용액의 분무 건조에 의해 매우 미세한 폴리펩티드 또는 단백질 약물 입자를 만들 수 있다. 수분이 적은 안정한 분말형의 폴리펩티드 또는 단백질 약물을 얻는데 임의 기술 공정을 사용한다.
그 다음, 블록 혼성중합체의 용융점 이상의 온도에서 블록 혼성중합체내로 단백질 약물을 혼합시킨다. 약물 분말은 블록 혼성중합체 용융물에 현탁되거나 또는 블록 혼성중합체 입자와 약물 분말을 먼저 혼합하고 함께 용융한다. 어느 경우이건 간에, 점성이 적은 약물과 블록 혼성중합체의 용융된 균질한 혼합물이 형성되고 용융된 혼합물의 미세 방울이 형성된다.
일단 용융된 약물-고분자 혼합물이 형성되면 다양한 방식으로 미세방울이 유동 매체로 분산된다.
유동 매체가 공기와 같은 기체상태이면 미세 방울은 다양한 분산 수단을 이용하여 기체 환경으로 분산될 수 있다. 이와 같은 분산 수단의 대표적인 것으로는 공기식 분무 노즐, 원심 압출 헤드와 회전 디스크인데, 모두 시판되고 있소 다음의 실시예와 설명에서 충분히 설명하고 있다.
실시예 4
용융 분무에 의해 미소구의 제조
물 또는 유기 용매를 사용하지 않고 미소구를 만드는데에는 원형 용융 분무기를 이용하였다. 이용된 용융 분무기는 압출기와 공기 분무기를 기본 구조로 한다. 이와 같은 원형에서 포트를 통하여 공급된 용융된 물질은 모터에 의해 구동되는 플런져(5㎜ 직경의 막대)를 이용하여 가열된 분무 노즐 격실에 직접 집어넣는다. 용융된 약물과 고분자 혼합물은 공기식 분무 노즐로 압출될 때, 가압된 예열 공기는 공기 또는 다른 기체 환경으로 용융물을 분산시키고 이 환경에서 용융된 작은 방울이 고형화된다.
실시예 5
원심 압출 헤드에 의해 미소구 제조
고속에서 노즐밖으로 쉘(shell)과 충전 물질을 던지는 마이크로캡슐화에 사용된 것과 같은 원심 압출 헤드를 이용하여 공기 또는 다른 기체 환경으로 약물-블럭 혼성중합체를 분산하여 미소구를 만든다(Southwest Research Institute). 압출 헤드가 고속이기 때문에, 점성 고분자 용융물은 원심력에 의해 노즐을 통하여 빠져나오고 방물이 공기로 분산된다.
실시예 6
회전 디스크를 이용하여 미소구 제조
회전 디스크를 이용하여 공기중으로 약물-블럭 혼성중합체를 분산시킨다. 고속(3,000-15,000rpm)으로 회전하는 디스크의 뜨거운 표면에 얇은 층의 고분자 용융물이 형성되어 작은 방울로 분해되고 분산된다. 약물-고분자 용융물의 고형화를 막기 위해 전기적으로 또는 지역적으로 뜨거운 공기 또는 적외선(IR) 방사를 이용하여 회전 디스크를 가열해야 한다.
원심에 의한 압출 헤드 또는 회전 디스크에 의해 만든 미소구는 공기식 분무 방법에 의해 만든 것보다는 크기가 다소 크다. 그러나, 이와 같은 공정들은 연속성이 있고, 스케일업(scale up)이 용이하고, 생성된 미소구는 주사 및 이식에 이용될 수 있을 뿐만 아니라 펩티드와 단백질 약물의 구강 투여와 같은 다른 용도에도 사용될 수 있다는 점에서 비슷하다.
전술한 모든 구체예에서, 고분자 용융물의 점성은 약 20 내지 80 poise이고, 분산된 방울은 공기 또는 다른 기체 환경에서 냉각되어 미소구로 경화된다. 서로 충돌하기 전에 또는 수집 장치의 표면과 접하기 전에 충분한 접촉시간을 제공하여 용융된 미소구로부터 열을 제거하여 미소구를 경화시킨다. 사이클론 또는 수집 콘(cone)과 같은 기체 환경으로부터 고형 입자를 회수하기 위해 통상적인 기술을 이용하여 약물-고분자 미소구를 모은다.
필료에 따라 고형 약물-고분자 미소구는 체에 거름, 중력에 의한 분리, 초음퐈분쇄 또는 다른 적절한 수단을 이용하여 크기를 조절하고 전자광 또는 감마 방사하여 멸균한다. 필요에 따라서 전체 공정을 닫힌 시스템 또는 무균실에서 실행한다.
공기 또는 다른 기체 환경으로 용융된 약물-고분자 작은 방울을 분산시키는 또 다른 방식에 있어서, 분산 액체는 용융된 약물-고분자 혼합물이 용해되지 않는 액체가 될 수 있다. 액체는 소수성이거나 친수성일 수 있고, 약물을 포함하는 고분자성 미소구는 액체 연속상에 분산된다. 고분자의 용융점 이상의 온도에서 유지된 액체에 용융된 약물-고분자 혼합물을 첨가한다. 연속 상은 약물과 고분자 모두에 용매가 아닌 액체이기 때문에 용융된 약물과 고분자 상은 초음파 분쇄 또는 기계적인 교반과 같은 적절한 수단에 의해 뜨거운 액체에 작은 방울로 분산된다. 뜨거운 액체의 온도는 고분자의 용융점 이하의 온도로 낮추어 약물을 포함하는 작은 입자를 고형화시키고, 그 다음 원심분리, 경사분리, 여과 또는 다른 적절한 수단을 이용하여 수집하고 추가로 처리하거나 정제한다. 예를 들면, 분리된 입자는 헥산, 디에틸 에테르 등의 적절한 용매로 세척하여 임의 잔류 연속 액상을 제거하고 입자 크기에 따라 분리 건조한다.
실시예 7
물에서 용융 분산에의해 미소구 제조
이 구체예에서는, 용융된 약물을 포함하는 블록 혼성중합체는 고분자의 용융점 이상의 온도로 가열한 증류된 온수의 연속상으로 초음파 분쇄에 의해 분산된다. 고분자의 용융점 이하에서 적절한 수단(예를 들면, 얼음 물)에 의해 수상(water phase)을 냉각시켜 미소구를 만든다. 고형화된 입자는 30분간 15,000에서 원심분리에의해 분리하고 냉동 건조한다.
실시예 8
2% PVA 수용액에 용융 분산을 이용한 미소구 제조
연속 매체로써 증류수 대신에 2% 수용성 폴리비닐 알코올(PVA)을 이용하여 실시예 7에서 상술한 것과 같은 동일한 과정을 실행한다. 수용성 매체에 PVA를 첨가하여 미소구의 모양과 형태를 상당히 개선시켰다.
실시예 9
올리브오일에서 용융 분산을 이용한 미소구 제조
기본적으로는 실시예 7의 과정과 동일하나 연속 상에 뜨거운 올리브 오일을 사용한다는 것이 상이한 점이다. 고분자의 용융점 이상으로 가열된 뜨거운 올리브 오일에 초음파에의해 혼성중합체를 분산시킨다. 얼음물로 분산액을 냉각시키고 형성된 미소구는 원심분리에의해 수집하고, 디에틸 에테르로 세척하고 그 다음 감압하에서 건조시킨다.
미소구 오일 현탁액을 추가 처리 없이 주사용, 이식용 또는 경우 투여용으로 바로 사용하는 경우에, 디에틸 에테르를 이용하는 세척단계를 생략할 수 있다. 이와 같은 경우에, 주사용으로 적합한 목화씨 기름, 땅콩 기름, 참깨 기름, 피마자유, 콩 기름 또는 수화된 식물성 기름등과 같은 멸균 기름을 이용하고 무균실 또는 다른 멸균 환경에서 공정을 실시한다. 이와 같은 경우에 연속 오일 상(phase)에 있는 미소구의 농도는 일반적으로 약 10 내지 50%w/v이다. 소요의 농도에서 미소구를 만들거나 또는 적절한 주사용 농도를 만드는데 필요한 오일을 첨가하거나 또는 제거하여 수득할 수 있다.
표 2에서는 매체로써 증류수, PVA 수용액(2w/v%), 올리브 오일을 이용하여 용융 분산 방법에 의해 미소구를 만드는 조건을 나타낸다.
액체에서 용융 분산에의한 미소구 제조
고분자코드 매체 고분자농도(w/v%) 온도 비고
EC-3L-3-2 물 0.25 65℃ -1
EC-3L-3-4 물 ″ ″ -1
EC-3L-4-1 물 ″ ″ ++3
EC-3L-3-2 PVA 용액(2%) ″ ″ -1
EC-3L-3-4 PVA 용액(2%) ″ ″ +2
EC-3L-4-1 PVA 용액(2%) ″ ″ +++4
EC-3L-3-2 올리브 유 ″ ″ +++4
1 "-"는 미소구 형성이 나쁨, 큰 덩어리2 "+"는 약간의 덩어리는 있으나 양호한 미소구 형성3 "++"은 불규칙적인 모양의 미소구, 덩어리는 없음4 "+++"는 미소구 형성이 우수
혼성중합체의 PEG 함량이 33%(EC-3L-3-2)일 경우에 수용가능한 미소구가 형성되지 않는다. 그러나, 혼성중합체의 PEG 블록의 함량이 14%(EC-3L-4-1)인 경우에 부드러운 표면을 가진 미소구가 형성된다. SEM으로 측정한 입자 크기는 10-20㎛로 크기 분포가 매우 좁다. 올리브유를 액체 매체로 사용하였을 경우에, 혼성중합체에서 PEG 함량이 33%이더라도 미소구 형성이 잘 된다. PEG 부분의 소수성으로 인하여 PEG 함량이 큰 블록 혼성중합체는 상 분리가 잘 안되는 것과 같이 미소구 형성에서 처리를 설명할 수 있다. 한편, PEG 함량이 큰 경우에는 올리브유와 같은 소수성 액체에서도 문제가 없다. PVA 소량을 수용성 매체에 첨가하는 경우에 미소구 형성이 상당히 개선된다. 그 이유는 분명하지는 않지만, PVA 존재 하에서 점성의 개선과 응집의 방해 등으로 인하여 65℃에서 형성된 에멸션의 안정성이 증가되기 때문인 것으로 보인다.
전술한 실시예는 블록 혼성중합체 미소구를 제조하는데 주로 관계한다. 다음의 실시예는 상기 실시예에서 보여준 기술을 이용하는데 이때, 특정 단백질 또는 펩티드 약물은 용융 공정에서 블록 혼성중합체에 복합된다.
실시예 10
공기 제트 분쇄기를 이용하여 소 혈청 알부민(BSA)를 연마하고 소형 사이클론 유닛을 이용하여 수집한다. 분쇄 작업에서 100psig의 압력에서 습기를 제거한 가압 공기를 공기 분사 원으로 이용한다. 소형 사이클론에 부착된 용기에 수집된 미세 입자는 공급 포트로 다시 순환시키고 분쇄 작업은 BSA의 입자크기가 5㎛이하가 될 때까지 계속한다.
실시예 1에서 설명한 분말형 블록 혼성중합체(EC-3L-3-2, PCL:PEG:PCL=1000:1000:1000) 10g과 BSA 미세입자 1g에 혼합하고, 혼합물은 실시예 4에서 상술하고 있는 용융 분무기로 공급한다. BSA 약9wt%를 포함하는 균질한 BSA 블록 혼성중합체가 형성된다. 냉각으로 인하여 용융 분무기에 점성도가 상당히 증가되는 것을 방지하기 위해 60℃에서 예열한 가압 공기(100psig)를 이용한다. 공기중에 BSA-블럭 혼성중합체를 분산시키고 이는 고형화시킨다. 평균 입자 크기가 약 20㎛인 고형화된 방울은 스테인레스 강판에 중력에 의해 수집된다.
실시예 11
실시예 10에서의 BSA 미세입자 샘플 1g을 실시예 1의 블록 혼성중합체(EL-3L-3-2) 분말 10g과 혼합한다. BSA 단백질과 혼성중합체 입자 혼합물은 실시예 4에서 상술하고 있는 용융 분무기의 압출 포트로 공급한다. 본 실시예에서는 압착 공기를 이용하지 않는다. 직경이 3㎝이고, 바닥으로부터 5 feet상에서 5,000rpm으로 회전하는 디스크 위에 바로 분무 노즐 팁이 위치한다. 회전 디스크와 압출기 부분은 적외선(IR) 램프로 비추어, 지역의 온도를 약 65℃로 유지하여 노즐에 있는 BSA 블록 혼성중합체 용융물의 점성이 증가하는 것을 방지한다. 약 80poise 점성을 가지는 약물 고분자 용융물이 노즐 헤드로부터 회전하는 디스크 표면 위에 분산된다. 고속 회전으로 인하여 디스크 표면으로부터 주변 공간으로 용융물이 미세 방울형태로 발산되고, 주변 공간에서는 중력에 의해 수집용 스테인레스 강판으로 떨어질 때 BSA 고분자 방울이 냉각된다.
약물 고분자 용융물의 점성도와 형성된 미세입자의 크기에 따라 디스크의 회전 속도를 조절한다. 점성이 클수록, 동일한 입자 크기를 유지하기 위해서는 회전 속도를 높여야 한다. 같은 점성을 유지하면서 회전 속도를 증가시키면 더 작은 미세입자를 만들게 된다.
실시예 12
본 실시예에서는 물에 용융 분산에 의해 인슐린 아연 미소구를 만드는 것에 관계한다. 미소(micro)결정 인슐린 아연(PENTX 재조합 사람 인슐린 아연 염)과 실시예 1에서 수득된 블록 혼성중합체(EL-3L-4-1, PCL-PEG-PCL=3,000:1,000:1,000) 입자 10㎎을 약 50℃에서 함께 혼합하여 블록 혼성중합체내에 인슐린 아연이 균질하게 혼합된 혼합물을 만든다. 생성된 불투성 물질을 물에 첨가하고 65℃로 예열하고, pH를 5.3(인슐린의 등전점)으로 조정하고, T.K. Homomixer Mark II를 이용하여 10,000rpm 속도로 균질화시켜 연속적인 수상(water phase)에 인슐린 고분자 입자가 분산된 형태를 만들 수 있다. 균질화후에 바로, 매체를 얼음통으로 이동시켜, 약하게 교반하면서 냉각하여 입자가 고형화되도록 한다. 고형화된 미소구는 10분간 5,000rpm에서 원심분리에의해 분리하고 냉동 건조시킨다.
실시예 13
이 실시예에서는 2% PVA에 용융 분산에 의해 인슐린 아연 미소구를 만드는 것에 관계한다. 미소(micro)결정 인슐린 아연(PENTX 재조합 사람 인슐린 아연 염)과 실시예 12에서 수득된 블록 혼성중합체 입자 10㎎을 약 50℃에서 함께 혼합하여 블록 혼성중합체에 인슐린 아연이 균질하게 혼합된 혼합물을 만든다. 생성된 불투성 물질은 2% 수용성 폴리비닐 알코올(PVA 88mol% 가수분해된, 분자량이 7,000)에 첨가하고 65℃로 예열하고, pH를 5.3(인슐린의 등전점)으로 조정하여 공정동안에 인슐린 단백질의 침출을 감소시키고, Branson Sonifier 250을 이용한 초음파에 의해 강하에 교반하여 연속적 PVA 수용성 상(phase)에 인슐린 고분자 입자가 분산된 형태를 만들 수 있다. 균질화후에 바로, 매체를 얼음통으로 이동시켜 약하게 교반하면서 냉각하여 입자가 고형화되도록 한다. 고형화된 미소구는 10분간 5,000rpm에서 원심분리에의해 분리하고 냉동 건조하다.
실시예 12에서 볼 수 있는 것과 같은 물 또는 실시예 13에서 볼 수 있는 것과 같은 2% PVA에서 미소구 제조 공정 동안에 수용성 단백질 약물이 침출되는 것이 단점이 될 수 있다. 그러나, 침출을 감소시키거나 제거할 수 있고, 물에 용해되지 않는 또는 물에 잘 용해되지 않는 형태의 단백질을 이용함으로써 약물 포집을 상당히 증가시킬 수 있다. 예를 들면, 단백질염의 형을 Zn+2, Co+3, Ni+2, Cu+2, Fe+2,+3등과 같은 흔하지 않는 토금속 염으로 만들거나 지방산, 인지질 등과 같은 소수성 화합물로 이용한다.
실시예 14
1(w/v)% 젤라틴 용액 100㎖에 사람 칼시토닌(분자량 3,500) 100㎎을 용해시키고 0.22㎛ 막 필터를 통과시켜 멸균한다. 유입 온도가 120℃이고 유출 온도가 80℃인 Buchi 소형 분무 건조기를 이용하여 용액을 분무 건조한다. 건조기의 노즐 몸체는 순환수를 이용하여 냉각시켜 칼시토닌 단백질의 변성을 막는다. 미세입자(입자 크기가 1-10㎛)를 워터 재킷이 있는 건조기의 사이클론 부분에서 수집하여 높은 또는 단백질 변성 온도에 분무 건조된 입자가 장시간 노출되는 것을 막는다.
실시예 15
실시예 14에서 수득한 사람 칼시토닌 미세입자 100㎎을 실시예 1의 블록 혼성중합체(EL-3L-3-2) 0.9g과 약 50℃에서 혼합시켜 칼시토닌 단백질과 블록 혼성중합체의 균질한 혼합물을 수득한다. 혼합된 물질은 약 60℃로 예열시킨 식물성 오일 연속상에 첨가한다. 칼시토닌과 혼성중합체 혼합물은 가열된 식물성 오일로 용융시키고 Branson Sonifier 250을 이용한 초음파에 의해 활발하게 교반시켜 가열된 오일에 칼시토닌 혼성중합체 미소분산물로 구성된 우유빛 현탁액을 만든다. 현탁액을 포함하는 용기를 얼음통에 옮기고 현탁액은 프로펠라 교반기를 이용하여 천천히 교반시킨다. 냉각 시에, 미소분산된 방물은 고형화되어 칼시토닌 혼성중합체 미소구를 만든다. 3000rpm으로 원심 분리하여 미소구를 수집하고 헥산으로 세척하고 공기 건조시킨다. 생성된 미소구는 약 0.9%w 칼시토닌을 포함한다.
실시예 16
분산 또는 연속 상 매체로 수소화반응을 한 식물성 오일(Miglyol)을 이용하여 실시예 15의 공정을 반복한다. Miglyol은 사용하기 전에 멸균하고 전체 공정은 무균실에서 행한다. 초음파처리와 냉각후에, 10분간 5,000rpm에서 원심분리하여 고형화된 칼시토닌 미소구를 수집하고 새로운 멸균된 수소화반응한 식물성 기름(miglyol)에 재현탁시킨다. 현탁액에서 미소구 농도는 약 20%w/v이다. 칼시토닌 1.8㎎을 포함하는 현탁액 1㎖을 바이알에 넣고 봉하여 보관하는데 이는 주사용 오일로써 이용할 수 있다.
실시예 17
제트 분쇄된 미소입자 대신에 분무 건조된 BSA 미소입자를 이용하여 실시예 10과 11의 과정을 반복하고 비슷한 결과를 얻을 수 있다.
당업자가 약형을 결정할 수 있으며 이는 펩티드 또는 단백질의 생활성, 이의 분자량, 용해도 및 안정성을 포함한 다수의 인자 및 변수에 따라 달라진다. 따라서, 모든 펩티드 또는 단백질 약물에 적합한 약형 또는 약량을 말할 수는 없다. 형성된 미소입자의 크기와도 유관성이 있다. 주사용으로 물 또는 오일에서 형성된 경우에 입자 크기는 일반적으로 약 1 내지 100㎛이고 캡슐 또는 압착된 정제형으로 경구로 투여할 경우에는 크기가 약 100 내지 1000㎛와 같이 다소 커진다.
일반적으로, 분무 건조, 용매 추출 침전, 용매 기화, 프레스 연마 방법과 같은 기존 기술에 의해 준비된 소수성 생분해가능한 고분자 미소구로부터 단백질 방출 프로파일을 보면 고분자 매트릭스의 중량이 감소되기전 예를 들면, 고분자가 분해되기전에 단백질의 대부분이 방출된다. 그러나, 본 발명에서 이용하는 미소구 DDS 용으로 ABA 또는 BAB 형 블록 혼성중합체를 사용하는 경우에 좀더 일정하고 지속적인 방출을 기대할 수 있다. 친수성 B 블록이 감소되면 물의 함량이 감소되고 단백질 방출이 감소된다. 대조적으로, 소수성 A 블록의 분해와 매트릭스의 기계적인 성질이 파괴되면 단백질의 방출 속도는 증가된다. 따라서, 폴리에스테르 A 블록의 다소 신속한 분해로 인하여 PEG B 블록이 감소하여 발생하는 단백질 방출속도가 감소되는 것을 보완하는 균형을 가진다. 분자량이 큰 단백질도 물 또는 생리적인 수용성 환경에서 고분자의 팽창으로 인하여 블록 혼성중합체 매트릭스밖으로 확산될 수 있다. 블록 혼성중합체의 조성물, 분자량 및 혼성 단량체의 상대적인 비율을 조절함으로써 방출 속도를 조절할 수 있다.
약물에 관한 한, 고유의 단백질 구조를 상실하면, 반응기의 소수성 상호작용 또는 노출의 증가를 통하여 응집하게 된다. 고분자 매트릭스에 따라서, 단백질은 고분자 매트릭스내에서 상당한 정도로 수화되고 데포우 시스템은 조직 부위 내에 이식되거나 경구 섭취할 수 있다. 매트릭스를 변화시켜 DDS내에 단백질의 미소환경을 조절할 수 있다. 시험관에서 고분자 내에 물의 함량은 폴리(1-락티드) 결정의 경우에 1% 정도까지 낮추고 무정형 폴리(글리콜산-co-라틱산)의 경우에는 최고 60%까지 포함된다. 매트릭스 재질의 선택은 데포우에서 물의 활성 및 응집에 영향을 주는 다른 중요한 인자 예를 들면, 소수성 및 pH등을 조절하는데 영향을 주지 않는다. 고분자 시스템에 고정된 고형 단백질은 용액에서 다른 조건이 동일한 상태에서 이들의 거동을 비교할 때 안정성이 상당히 우수한 것으로 나타났다. 따라서, 안정성을 개선시키기위해서는 고형 상태에서 고유 단백질 구조를 유지시키는 것이 바람직하다. 이와 같은 안정성은 고분자의 소수성을 증가시켜 또는 장치의 두께를 감소시켜 장치에서 물의 함량을 제한하여 다소 신속히 용해시키고 단시간 내에 수화한다.

Claims (24)

  1. 생분해가능한 용융점이 낮은 블록 혼성중합체와 수용성 열 저항성이 있는 단백질/펩티드 약물로 혼합된 미소구를 만드는 공정에 있어서;
    (a) 블록 혼성중합체의 용융 온도이상의 온도에서 생분해가능한 블록 혼성중합체와 펩티드/단백질 약물 미소구 효과량을 용융 혼합물로 만들고;
    (b) 연속적인 유체 매체로 용융된 혼합물을 분산시켜 유체 매체에서 용융된 혼합물의 미세방울을 만들고;
    (c) 블록 혼성중합체의 용융 온도 이하의 냉각 환경에서 미세입자의 온도를 낮추어 고형 미소구를 만들고;
    (d) 연속 유체 매체로부터 미소구를 분리하는 단계로 구성된 것을 특징으로 하는 미소구의 제조방법.
  2. 제 1 항에 있어서, 블록 혼성중합체의 용융점은 약 100℃이하이고, 분자량은 약 2,000 내지 50,000인 것을 특징으로 하는 방법.
  3. 제 2 항에 있어서, 블록 혼성중합체는 ABA 또는 BAB 블록 혼성중합체로 구성되고 이때, A 블록 단편은 소수성, 생분해가능한 고분자이고, B 블록 단편은 친수성 고분자인 것을 특징으로 하는 방법.
  4. 제 3 항에 있어서, 블록 혼성중합체에는 소수성 A 블록 단편이 약 60 내지 90wt%포함되고, 친수성 B 블록 단편은 약 10 내지 40wt%가 포함되는 것을 특징으로 하는 방법.
  5. 제 4 항에 있어서, 친수성 B 블록 단편은 평균 분자량이 약 1,000 내지 20,000인 폴리에틸렌 글리콜인 것을 특징으로 하는 방법.
  6. 제 5 항에 있어서 소수성 A 블록 단편은 폴리(α-하이드록시산)과 폴리(에틸렌 카르보네이트)에서 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
  7. 제 6 항에 있어서, 소수성, 생분해가능한 A 블록은 평균 분자량이 500 내지 10,000인 폴리(α-하이드록시산)인 것을 특징으로 하는 방법.
  8. 제 7 항에 있어서, 폴리(α-하이드록시) 고분자 블록은 폴리(d,1-락티드), 폴리(1-락티드), 폴리(d,1-락티드-co-글리콜리드), 폴리(1-락티드-co-글리콜리드), 폴리(ε-카프로락톤), 폴리(γ-부틸로락톤), 폴리(δ-발레로락톤), 폴리(ε-카프로락톤-co-라틱산), 폴리(ε-카프로락톤-co-글리콜산-co-라틱산)에서 유도된 폴리(α-하이드록시 산), 하이드록시부틸산, 말산 및 이중- 또는 삼중고분자에서 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
  9. 제 6 항에 있어서, 소수성 A 블록 단편은 평균 분자량이 약 200 내지 10,000인 폴리에틸렌 카르보네이트인 것을 특징으로 하는 방법.
  10. 제 6 항에 있어서 블록 혼성중합체는 단부가 소수성 생분해가능한 A 블록 단편이고, 내부는 친수성 B 블록단편으로 구성된 ABA형 혼성중합체인 것을 특징으로 하는 방법.
  11. 제 6 항에 있어서, 펩티드/단백질 약물은 옥시토신, 바소프레신, 향부신피질 호르몬, 상피 성장 인자, 프로락톤, 루리베린 또는 황체화 호르몬 방출 호르몬, 성장 호르몬, 성장 호르몬 방출 호르몬, 인슐린, 소마토스테틴(somatostatin), 글루카곤, 인터페론, 가스트린(gastrin), 테트라가스트린(tetragastrin), 펜타가스트린(pentagastrin), 우로가스트린(urogastrin), 세크리틴(secretin), 칼시토닌(calcitonin), 엔케팔린(enkephalins), 엔돌핀(endorphins), 앙기오텐신(angiotensins), 레닌(renin), 브래디키닌(bradykinin), 바시트라신(bacitracins), 폴리믹신(polymixins), 콜리스틴(colistins), 티로시딘(tyrocidin), 그라미시딘(granicidines) 및 이의 합성 유사체, 변형체 및 제약학적 활성 단편, 그리고 단클론 항체 및 가용성 백신등에서 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
  12. 제 6 항에 있어서, 연속 유체 매체는 기체이고 용융된 유체 매체는 블록 혼성중합체의 용융점 이상의 온도에서 유지된 수단에 의해 분산되는 것을 특징으로 하는 방법.
  13. 제 12 항에 있어서 수단은 공기식 분무 노즐, 원심 압출 헤드 및 회전 디스크에서 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
  14. 제 13 하엥 있어서 연속 유체 매체는 공기인 것을 특징으로 하는 방법.
  15. 제 13 항에 있어서, 용융 혼합물은 공기식 분무 노즐에 의해 분산되는 것을 특징으로 하는 방법.
  16. 제 13 항에 있어서, 용융 혼합물은 원심 압출 헤드에 의해 분산되는 것을 특징으로 하는 방법.
  17. 제 13 항에 있어서, 용융 혼합물은 회전 디스크 의해 분산되는 것을 특징으로 하는 방법.
  18. 제 6 항에 있어서, 연속 유체 매체는 용융 혼합물과 썩이지 않는 용액이고, 액체는 블록 혼성중합체의 용융 온도이상의 온도에서 유지되고, 용융된 혼합물은 분산을 만드는 수단에의해 용액에서 분산되는 것을 특징으로 하는 방법.
  19. 제 18 항에 있어서, 액체는 실리콘 오일, 올리브 오일, 목화씨 기름, 땅콩 기름, 참깨 기름, 피마자유, 콩 기름 또는 수화된 식물성 기름, 옥수수 오일, 고래 기름, 액체 파라핀, 톨루엔, 실렌 및 헥산등에서 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
  20. 제 19 항에 있어서, 액체는 혼성중합체의 용융점이하로 냉각시켜 용융 혼합물이 미소구로 경화되도록 하여 액체로부터 미소구를 분리하는 것을 특징으로 하는 방법.
  21. 제 20 항에 있어서, 미소구는 원심분리, 여과 또는 경사분리에 의해 분리되는 것을 특징으로 하는 방법.
  22. 제 18 항에 있어서, 액체는 제약학적으로 수용 가능한 멸균 주사용 오일인 것을 특징으로 하는 방법.
  23. 제 22 항에 있어서, 액체는 올리브 오일, 목화씨 기름, 땅콩 기름, 참깨 기름, 피마자유, 콩 기름 또는 수화된 식물성 기름등에서 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
  24. 제 23 항에 있어서, 분산물은 혼성중합체의 용융점 이하의 온도의 멸균 환경에서 단위 약형에 포함되고 이때, 오일에서 미소구의 농도는 약 10 내지 50%w/v인 것을 특징으로 하는 방법.
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