KR20150021517A - 다형체 조성물, 이의 제조 방법 및 용도 - Google Patents

Abstract

기술된 본 발명은 실질적으로 순수한 결정질 형태의 예를 들어, 니모디핀과 같은 생물활성제의 유동성의 서방형 미세미립자 조성물의 생물분해성 및 생체적합성 전달 시스템, 실질적으로 순수한 결정질 형태의 생물활성제의 치료학적 형태를 제조하는 방법, 및 포유동물에서 뇌 상해에 의해 초래된 막힘 위험이 있는 거미막밑 공간에서 대뇌동맥의 막힘을 치료하는 방법으로서, 뇌 상해와 관련된 적어도 하나의 지연 합병증의 사인 또는 증상을 감소시키는 방법을 제공한다.

Description

다형체 조성물, 이의 제조 방법 및 용도 {POLYMORPH COMPOSITIONS, METHODS OF MAKING, AND USES THEREOF}

관련 출원의 교차 참조

본 출원은 2013년 3월 13일 출원된 미국 정규 출원 번호 13/800,480; 및 2012년 5월 9일 출원된 미국 가출원 61/644,523에 대한 우선권의 이익을 청구하고, 이의 내용은 그 전체가 본원에 참조로서 통합된다.

발명의 기술 분야

기술된 본 발명은 활성 약제 성분의 안정한 서방형 미립자 제형에 관한 것이다.

의약 산업에서 수십 년 동안 장기간-작용성 또는 서방형 전달 제형의 설계 및 개발에 상당한 노력이 집중되었다. 다형태적 약물 형태의 형성은 이러한 노력을 당혹하게 한다.

특히, 활성 약제 성분 (API)이 종종 이들의 고체-상태로 환자에 투여된다. 분자 고체 또는 고체 상은 화학적 조성 및 물리적 상태가 일정한 물질의 상태로서 열역학 용어로 정의되어 있다. 분자 고체는 이들의 3-차원 순서 및 상대적 열역학적 안정성의 정도에 따라 결정질 또는 비결정질 (비정질) 상으로 존재할 수 있다. 결정질 상태는 격자로서 불리는 3-차원 프레임워크내의 분자의 주기적 어레이를 특징으로 하며, 이는 분자내 및 분자간 상호작용에 의해 영향을 받는다. 결정질 형태는 또한 동일한 화합물의 수화물 및/또는 용매화물을 포함할 수 있다.

특정 API의 해당 결정질 형태는 종종 API의 용이한 제조, 흡습성, 안정성, 용해성, 유통 기한, 제형화의 용이성, 위장관 및 그 밖의 유체에서의 분해율, 및 생체내 생체이용률의 중요한 결정 요인을 구성한다. 결정질 형태의 선택은 다양한 형태의 물리적 특성 변수 비교에 좌우될 것이다. 특정 환경에서, 제조의 용이성 및 더 긴 유통 기한으로 이어지는 안정성을 위해 한 형태가 선호될 수 있다. 또 다른 경우에서는, 더 높은 용해율 및/또는 더욱 우수한 생체이용률을 위해 대안적 형태가 선호될 수 있다.

다형태는 2개 이상의 결정질 형태로 존재하는 분자의 능력을 지칭하는 것으로서, 결정 격자내의 분자들은 구조적 배열 (패킹 다형태) 및 /또는 입체형태 (입체형태적 다형태)에서 상이할 수 있다. 분자의 단일 거울상이성질체는 다형태로 존재할 수 있다. 다형태 구조는 동일한 화학적 조성물을 가지나, 상이한 격자 구조 및/또는 입체형태를 가져, 상이한 열역학적 및 운동 특성을 유도한다. 이와 같이, 고체 상에서, 다형태의 API는 상이한 물리적, 화학적 및 약리학적 특성 예컨대, 용해성, 안정성, 용융점, 밀도, 생체이용률, X-선 회절 패턴, 분자 스펙트럼 등을 나타낸다. 그러나, 액체 또는 기체 상에서, 다형태는 이들의 구조적 체제를 손실하게 되고 따라서 동일한 특성을 갖게 된다. 한 형태로부터 다른 형태로의 상 전이는 가역적 또는 비가역적일 수 있다. 액체 또는 기체 상을 통과하여 경유하지 않고 또 다른 형태로 변형될 수 있는 다형태는 에난시오트로픽 (enantiotropic) 다형체로서 공지되어 있는 반면, 이러한 조건하에서 상호전환될 수 없는 것들은 모노트로픽 (monotropic)이다.

키랄 API의 거울상이성질체는 3개 형태로 결정화될 수 있다: (1) 결정 격자가 동일한 양의 규칙적인 배열의 두 거울상이성질체 모두를 함유하는 라세미체; (2) 결정 격자가 규칙적인 배열의 한 거울상이성질체을 함유하며, 다른 하나는 함유하지 않거나, 그 반대인 광학순도 (enantiopure) 형태; 및 (3) 두 결정 격자의 1:1 물리적 혼합물인 집합체 (conglomerate) 형태로서, 한 결정 격자는 하나의 거울상이성질체의 규칙적인 배열로 이루어지고, 다른 하나의 결정 격자는 나머지 다른 하나의 거울상이성질체의 또 다른 규칙적 배열로 이루어진 형태.

니모디핀 [이소프로필(2-메톡시에틸)-1,4-디하이드로-2,6-디메틸-4-(3-니트로페닐)-3,5-피리딘디카르복실레이트]는 약제학적 제제의 칼슘 채널 길항제 계열에 속하는 디하이드로피리딘 부류 약물의 구성원이다. 니모디핀은 Bayer AG에 의해 제작되어 Nimotop™로 판매되고 있다. 1,4-디하이드로피리딘 3,5-디카르복실산의 비대칭 에스테르, 공정 및 관상동맥 및 항고혈압성 제제로서의 용도는 본원에 참조로서 통합된 미국 특허 번호 3,799,934에 기재되어 있다. 니모디핀 및 불활성의 비독성 담체를 포함하는 약제 조성물은 예를 들어, 본원에 참조로 통합된 미국 특허 번호 3,932,645에 기재되어 있다. 니모디핀이 각 미세입자 전반에 걸쳐 분산되도록 복수의 미세입자를 포함하는 담체를 포함하는 서방형의 유동성 약제 조성물로서 제형화되는 경우, 외과적 주사에 있어서 이는 NimoGel^TM로서 공지되어 있다.

니모디핀은 처리 및 저장 조건에 따라 비정질 또는 결정질 형태로 존재할 수 있다. 니모디핀의 2개의 별개의 결정 형태는 하기와 같이 확인되었다: I 형 - 동량의 2개의 반대 거울상이성질체를 함유하는 격자 무늬의 라세미체 결정 형; 및 II 형 - 두개의 결정 격자의 1:1 혼합물의 집합체 형태로서, 하나의 결정 격자는 하나의 거울상 이성질체를 함유하며, 다른 하나는 반대 거울상이성질체를 함유하는 형태 (본원에 참조로서 통합된 US 특허 번호 5,599,824, incorporated herein by reference; Grunenberg, A. et al., “Polymorphism in binary mixtures, as exemplified by nimodipine”, International Journal of Pharmaceutics, (1995), 118: 11-21; Grunenberg, A. et al., “Theoretical derivation and practical application of energy/temperature diagrams as an instrument in preformulation studies of polymorphic drug substances”, International Journal of Pharmaceutics, (1996), 129: 147-158; Docoslis, A. et al., “Characterization of the distribution, polymorphism, and stability of nimodipine in its solid dispersions in polyethylene glycol by micro-Raman spectroscopy and powder X-ray diffraction”, The AAPS Journal, 2007, 9(3): Article 43). 니모디핀 I 형은 +124℃에서 용융되며, 니모디핀 II 형은 +116℃에서 용융된다. +25℃ 및 +37℃에서, II 형은 I 형과 비교하여 더 낮은 용해성을 가지나 더 높은 안정성을 갖는다. I 형은 실온 내지 +80℃에서 교반되는 경우 II 형으로 변형될 수 있다.

동맥류, 거미막밑 출혈, 신경병증성 통증, 관절염 등과 같은 신경계 장애에 사용하기 위한 니모디핀은 명시되어 있다. 이는 현재 미국에서는 거미막밑 출혈 및 편두통을 치료하기 위해 사용된다. 낮은 용해성으로 인해, 니모디핀은 단지 시중에서 Nimotop™로서 판매되는 경구용 연질-겔로서 투여된다. 이의 높은 투과성에도 불구하고, 니모디핀의 경구 투여는 위장관액 및/또는 시토크롬 P450 분해에서 느린 용해로 인한 더 낮은 생체이용률과 관련된다. 제한된 안정성 및 생체이용률로 인해, 환자들에게 Nimotop™의 30mg 캡슐 1 또는 2개가 1일 6회까지 투여되어야 하며, 이는 거미막밑 출혈 환자에 있어서 이들의 신경계 상해로 인해 삼킬 수 없기 때문에 관을 통해 빈번하게 공급되어야 하는 상당한 불편함을 초래한다. 또한, 칼슘 채널 길항제로서, 니모디핀의 IV 제형은 저혈압을 유도할 위험성이 높기 때문에 사용될 수 없다. 예를 들어, 투여의 즉각적 방출 (투여 0-12 시간 내) 또는 서방형 방출 (12-24 시간 내)을 위한 니모디핀의 다양한 제어된 방출 및 복합 제형이 예를 들어, 미국 특허 공개 번호 US 2010/0215737, US 2010/0239665 등에 기재되어 있다.

시중에서 입수가능한 니모디핀은 I 형으로서 주로 존재한다. 폴리-비닐-피롤리돈 (PVP)과 본질적으로 비정질인 니모디핀의 공침물을 함유하는 경구 투여된 즉각 방출형 제형은 미국 특허 번호 5,491,154에 기술되어 있다. 현탁 용액중의 니모디핀 II 형 결정들의 혼합물의 현탁액을 함유하는 약제 제조물은 미국 특허 번호 5,599,824에 기술되어 있다. 빠른 방출 동력학을 지닌 PVP중의 니모디핀 II 형의 고형물 분산액은 문헌 [Papageorgiou, G.Z. et al., “The effect of physical state on the drug dissolution rate: Miscibility studies of nimodipine with PVP”, Journal of Thermal Analysis and Calorimetry, 2009, 95(3): 903-915]에 기술되어 있다.

이와 같이, 미세입자중 다양한 다형태적 약물형의 형성은 생성물 성능 및 안정성에 영향을 끼칠 수 있다. 약물 다형태의 형성을 제어할 수 있는 제형화 전략이 요구된다. 이러한 요구 및 그 밖의 요구는 본 발명의 전달 시스템 및 방법에 의해 충족된다. 추가로, 본 발명은 지연된 방출 동력학 및 개선된 안정성을 갖는 니모디핀 다형태의 서방형 미세입자 제형을 기술한다.

요약

일 양태에 따르면, 미세입자내로 캡슐화된 실질적으로 순수한 다형태의 생물활성제를 생성하는 방법으로서, (a) 실질적으로 순수한 결정질 형태의 생물활성제를 제공하는 단계; (b) 실질적으로 순수한 결정질 형태의 생물활성제를 폴리머 용액에 첨가하여, 생물활성제와 폴리머 용액의 혼합물을 생성시키는 단계; (c) 혼합물을 균질화시켜 분산 상을 형성시키는 단계; (d) 연속 공정 매질을 포함하는 연속상과 분산상을 혼합하여, 생물활성제를 포함하는 에멀젼을 형성시키는 단계; (e) 실질적으로 순수한 다형태의 생물활성제를 포함하는 미세입자를 형성시키고 추출하는 단계; 및 (f) 미세입자를 건조시키는 단계를 포함하는 방법이 본원에 기재된다.

추가의 양태에 따르면, 상기 언급된 방법의 폴리머 용액을 폴리머 및 용매를 포함한다. 일 양태에서, 기재된 폴리머는 폴리락티드, 폴리락티드-코-글리콜리드, 폴리(오르토에스테르), 및 폴리(무수물)을 포함하는 것으로 이해되고 본원에서 간주된다. 추가의 양태에서, 폴리머는 8515 DLG 6A, 8515 DLG 5A, 8515 DLG 4.5E, 88515 DLG 5E, 515 DLG 7A, 7525 DLG 7A, 7525 DLG 7E, 7525 DLG 5E, 6535DLG 5E, 6353 DLG 2E, 6535 DLG 4A, 5050DLG 4A, 5050 DLG2A, 및 2000 MW DLPL을 포함한다. 또 다른 양태에서, 용매를 에틸 아세테이트 또는 디클로로메탄을 포함할 수 있다.

또 다른 양태에 따르면, 본원에 기재된 방법은 4 내지 48 시간의 기간에 걸쳐 미세입자를 건조시키는 것을 포함한다.

또 다른 양태에 따르면, (i) 실질적으로 순수한 결정질 형태의 생물활성제를 포함하는 유동성 미세미립자 제형, 및 (ii) 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 서방형 동력학을 발휘할 수 있는 반고체의 생물분해성 및 생체적합성 전달 시스템으로서, 미세미립자 제형이 균일한 크기 분포의 복수의 미세입자를 포함하며, 생물활성제는 각 미세입자 전반에 걸쳐 분산되어 있으며, 전달 시스템이 미세미립자 제형이 1일 내지 30일의 반감기내에서 생물활성제의 방출을 지연시킬 수 있음을 추가로 특징으로 하는, 전달 시스템이 본원에 기술되어 있다.

또 다른 양태에 따르면, 인간 대상체에서 뇌 상해로 인해 막힘 위험이 있는 거미막밑 공간에서 적어도 하나의 대뇌 동맥을 치료하는 방법에 있어서, (a) (i) 도 11에 도시된 X-선 분말 회절 (XRPD) 스펙트럼과 실질적으로 동일한 X-선 분말 회절 (XRPD) 스펙트럼을 갖는 치료량의 실질적으로 순수한 결정질 I 형의 니모디핀을 포함하는 미세미립자 제형으로서, 미세미립자 제형이 균일한 크기 분포의 복수의 미세입자를 포함하며, 치료량은 대뇌 동맥 협착의 지연 합병증을 치료하는데 효과적인 양인, 미세미립자 제형; 및 (ii) 약제학적 담체를 포함하는 유동성의 서방형 미세입자 조성물을 제공하는 단계; 및 (b) 상기 조성물을 뇌실에 국소 투여하여 미세미립자 형성물이 뇌실의 뇌척수액 (CSF)으로부터 거미막밑 공간의 뇌척수액 (CSF)으로 흐르게 한 후 거미막밑 공간에서 니모디핀 I 형을 방출시키는 단계로서, 니모디핀 I 형이 원하지 않는 부작용을 초래하는 양으로 체순환계로 유입되지 않으면서 거미막밑 공간에서 적어도 하나의 대뇌 동맥과 접촉하고 이 주위를 흐르게 하는 단계를 포함하는 방법이 본원에 기술되어 있다.

또 다른 양태에 따르면, 인간 대상체에서 대뇌 혈관경련수축을 치료하기 위한 방법으로서, (a) (i) 도 11에 도시된 X-선 분말 회절 (XRPD) 스펙트럼과 실질적으로 동일한 X-선 분말 회절 (XRPD) 스펙트럼을 갖는 치료량의 실질적으로 순수한 결정질 I 형의 니모디핀을 포함하는 미세미립자 제형으로서, 미세미립자 제형이 균일한 크기 분포의 복수의 미세입자를 포함하며, 치료량은 대뇌 동맥 협착의 지연 합병증을 치료하는데 효과적인 양인, 미세미립자 제형; 및 (ii) 약제학적 담체를 포함하는 유동성의 서방형 미세입자 조성물을 제공하는 단계; 및 (b) 상기 약제 조성물을 혈관경련수축 위험이 있는 대뇌 동맥에 가장 근접한 수조에서 외과적 주입을 통해 국소적으로 인간 대상체에 투여하여 조성물이 원하지 않는 부작용을 초래하는 양으로 체순환계로 유입되지 않으면서 대뇌 동맥 주위를 흐르게 하는 단계로서, 약제 조성물이 국소화된 약리학적 효과를 유도하며; 치료량은 대뇌 혈관경련수축을 치료하는데 효과적인 양인, 단계를 포함하는 방법이 본원에 기술되어 있다.

본 특허 또는 출원 파일은 칼라로 작성된 하나 이상의 도면을 갖는다. 칼라 도면(들)을 갖는 본 특허 또는 특허 출원 공개의 복사본은 요구 및 필요 비용의 지불시 사무국에서 제공할 것이다.
도 1은 시중에서 입수가능한 USP 니모디핀 I 형 RS의 샘플을 이용하여 수득된 니모디핀 I 형의 IR 스펙트럼을 보여준다.
도 2는 시중에서 입수가능한 USP 니모디핀 II 형 RS의 샘플을 이용하여 수득된 니모디핀 II 형의 IR 스펙트럼을 보여준다.
도 3은 참조 기준으로서 시중에서 입수가능한 USP 니모디핀 I 형 RS의 샘플을 사용하여 수득된 I 형의 IR 스펙트럼과 니모디핀의 2개의 예시적 합성 배치의 샘플로 수득된, IR 스펙트럼 오버레이를 보여준다.
도 4는 초과 시간의 중량%로서 표현한 예시적인 미세미립자 니모디핀 제형의 시험관내 누적 방출을 보여준다.
도 5는 니모디핀 미립구 제형의 투여시 쥐의 혈장내 약물 수준 (ng/mL)을 보여준다.
도 6은 본 발명에 따른 미세미립자 니모디핀 제형의 주사형 전자 현미경 (SEM) 이미지를 보여준다.
도 7은 대뇌 동맥의 예시적 도면을 보여준다.
도 8A는 본 발명의 일 구체예에 따른 앞교통동맥으로의 칼슘 채널 길항제, 엔도텔린 수용체 길항제 또는 추정 일과성 수용체 잠재적 단백질 길항제 겔, 서방형 고형물 또는 반고형물 화합물의 적용의 예시적 도면을 보여준다.
도 8B는 중간 대뇌 동맥으로의 칼슘 채널 길항제, 엔도텔린 수용체 길항제 또는 추정 일과성 수용체 잠재적 단백질 길항제 겔, 서방형 고형물 또는 반고형물 화합물의 적용의 일 구체예의 도면을 보여준다.
도 8C는 내경 동맥으로의 칼슘 채널 길항제, 엔도텔린 길항제 또는 추정 일과성 수용체 잠재적 단백질 길항제 겔, 서방형 고형물 또는 반고형물 화합물의 적용의 일 구체예의 도면을 보여준다.
도 9a는 거미막밑 출혈 후 예후에 대한 흐름도를 보여준다.
도 9b는 거미막밑 출혈 후 지연 합병증과 관련되는 것으로 제안된 경로의 흐름도를 보여준다.
도 10은 거미막밑 출혈 (SAH)의 7개 개체군-기반 연구의 거미막밑 출혈 결과에 대한 타임 트렌드를 보여주며, 20년에 걸쳐 치사율 50% 감소를 보여준다.
도 11은 니모디핀 I 형의 X-선 분말 회절 패턴을 보여준다.
도 12는 다양한 용매로 제조되고 미세캡슐화된 니모디핀의 시차주사 열량 측정 (DSC) 분석을 보여준다. 도 12a는 다형태의 존재를 보여주는 디클로로메탄 (DCM)중에 제조된 니모피딘을 보여준다. 도 12b는 에틸 아세테이트 (EtOAc)에서 제조된 순수한 대형 니모디핀을 보여준다. 도 12c는 동일한 변수하에 미세캡슐화가 니모디핀의 순도에 영향을 끼치지 않음을 보여준다.

상세한 설명

용어 해설

본원에 사용된 용어 "활성"은 의도된 치료학적 효과를 담당하는 본 발명의 조성물의 성분, 요소 또는 구성 성분을 지칭한다. 용어 "활성 성분" ("AI", "활성 약제 성분", "API", 또는 "주된 활성 (bulk active)")은 약제학적으로 활성인 약물중의 물질이다. 본원에 사용된 바와 같은 문구 "추가적 활성 성분"은 기술된 조성물의 화합물 이외에 약리학적 또는 임의의 그 밖의 유익한 활성을 나타내는 제제를 지칭한다.

본원에 사용된 바와 같은 성분의 "wt.%" 또는 "중량 퍼센트" 또는 "중량 %"는 특별히 상반되게 언급되지 않는 한, 그 성분이 포함되는 조성물의 전체 중량에 대한 성분의 중량의 비를 퍼센테이지로 나타낸 것을 지칭한다.

본원에 사용된 바와 같은 용어 "부가 효과"는 단독으로 주어진 각 제제의 효과의 합과 동일한 2 화학물질의 조합된 효과를 지칭한다.

"혼합재" 또는 "블렌드"는 일반적으로, 2개 이상의 다양한 성분들의 물리적 조합물을 지칭하는 것으로서 본원에서 사용된다. 폴리머의 경우, 혼합재, 또는 본원에 사용된 용어 "투여"는 제공하거나 적용하는 것을 의미한다.

본원에 사용된 용어 "투여하는"은 생체외에서 조직으로의 직접 투여뿐만 아니라 생체내 투여를 포함한다. 일반적으로, 조성물은 요망에 따라 통상적인 비독성의 약제학적으로 허용되는 담체, 보조제 및 비히클을 함유하는 투여량 단위 제형으로 경구, 설하, 비경구, 국소, 흡입 또는 흡입법 (insufflation) (즉, 입 또는 코를 통해), 또는 직장으로 전신 투여될 수 있거나, 비제한적으로, 주입, 이식, 그라프팅과 같은 수단, 국소 도포 또는 비경구에 의해 국소 투여될 수 있다.

용어 "제제"는 장기간-작용성 제형 내에 또는 상에 함유되는 화합물을 일반적으로 지칭한다. 제제는 항체 또는 핵산 또는 부형제, 또는 더욱 일반적으로, 장기간-작용성 제형중의 임의의 첨가제를 포함할 수 있다. "제제"는 그러한 단일 화합물을 포함하며, 또한, 그러한 복수의 화합물을 포함하는 것으로 의도된다.

본원에 사용된 바와 같은 용어 "작용제"는 수용체를 활성화시켜 약리학적 반응을 유도할 수 있는 화학적 물질을 지칭한다. 수용체는 내생성 또는 외생성 작용제 및 길항제에 의해 활성화되거나 불활성화될 수 있어, 생물학적 반응을 자극하거나 억제한다. 생리학적 작용제는 동일한 몸체 반응을 유도하지만 동일한 수용체에 결합하는 것은 아닌 물질이다. 특정 수용체에 대한 내생성 작용제는 몸체에 의해 자연적으로 생성되는 화합물로서, 그 수용체에 결합하고 이를 활성화시킨다. 초작용제는 표적 수용체에 대한 내생성 작용제보다 더 큰 최대 반응을 유도할 수 있는 따라서, 100%보다 큰 효율을 유도할 수 있는 화합물이다. 이는 내생성 작용제보다 더욱 강력함을 반드시 의미하는 것은 아니나, 수용체 결합 후 세포 내부에서 유도될 수 있는 가능한 최대 반응에 상당히 필적한다. 완전 작용제는 수용체에 결합하고 이를 활성화시키며, 그 수용체에서 완전 효능을 나타낸다. 부분 작용제 또한 해당 수용체에 결합하고 이를 활성화시키나, 완전 작용제 대비 수용체에서 단지 부분적 효능만을 갖는다. 역작용제는 그 수용체에 대한 작용제와 동일한 수용체 결합-부위에 결합하는 제제이며, 수용체의 구성성분 활성에 역행한다. 역작용제는 수용체 작용제와 반대되는 약리학적 효과를 발휘한다. 비가역적 작용제는 수용체가 영구적으로 활성화되는 그러한 방식으로 수용체에 영구적으로 결합하는 유형의 작용제이다. 이는 작용제의 수용체로의 결합이 가역적인 반면, 수용체로의 비가역적 작용제의 결합은 비가역적인 것으로 간주된다는 점에서 단순한 작용제와는 구별된다. 이는 화합물이 짧은 분기의 작용제 활성 후 수용체의 불감지화 및 내재화를 유도하게 하며, 장기간 처리시 길항제에 더욱 가까운 효과를 유도한다. 선택적 작용제는 하나의 특정 유형의 수용체에 대해 특이적이다.

용어 "연결 (anastomosis)" 및 "문합 (anastomoses)"은 혈관 사이의 상호연결을 지칭하는 것으로서 상호교환적으로 사용된다. 이러한 상호연결은 뇌 맥관 공급의 일부가 손상될 때 뇌를 보호한다. 윌리스 환에서, 2개의 앞 대뇌 동맥은 앞 교통 동맥에 의해 연결되며, 뒤 대뇌 동맥은 위 교통 동맥에 의해 내경 동맥에 연결된다. 그 밖의 중요한 문합은 안와를 통한 외경동맥의 분지와 안동맥 사이의 연결, 및 중간, 앞 및 뒤 대뇌 동맥의 분지간의 뇌 표면에서의 연결을 포함한다 (Principles of Neural Sciences, 2d Ed., Eric R. Kandel and James H. Schwartz, Elsevier Science Publishing Co., Inc., New York, pp. 854-56 (1985)).

본원에 사용된 바와 같은 용어 "혈관조영의 혈관경련"은 컴퓨터 단층, 자기공명 또는 카테터 혈관조영을 포함하나 이에 제한되지 않는 혈관조영 검사에서 검출될 수 있는 혈관 크기의 감소를 지칭하며, 이는 거미막밑 출혈 후 대략 67%의 환자에서 발생한다. 다른 한편으로, 본원에 사용된 바와 같은 용어 "임상적 혈관경련수축" 또는 "지연된 뇌허혈" (DCI)은 뇌실질로의 감소된 혈류와 관련된 착란 및 저하된 의식 수준의 증후군을 지칭하며, 약 30%의 환자에서 발생하며, 현재 DCI로서 규정된다.

본원에 사용된 바와 같은 용어 "길항제"는 물질의 효과를 간섭하는 또 다른 물질을 지칭한다. 2개의 물질이 동일한 생리학적 작용에 대해 반대 효과를 유도하는 경우 작용성 또는 생리학적 길항작용이 발생한다. 화학적 길항작용 또는 불활성화는 두 물질의 효과를 중화시키는 두 물질 간의 반응이다. 배분적 길항작용은 물질의 배분을 변형시켜 (물질의 흡수, 생체내변환, 분포 또는 배출) 더 적은 제제가 표적에 도달하거나 이의 지속성이 감소된다. 물질에 대한 수용체에서 길항작용은 동일한 부위에 대해 경쟁하는 적당한 길항제로의 길항체의 효과 차단을 수반한다.

본원에 사용된 바와 같은 용어 "운동실조"는 자발적 움직임 동안 근육 활성을 조정할 수 없음을 지칭한다.

용어 "생물활성제"는 특정 유형의 생물학적 반응 또는 활성을 유도하거나 특정 형태의 치료학적 효과를 제공하도록 약제학적 또는 약용적 목적을 위해 사용되는 약제학적 제형 또는 투여 형태 내에 또는 상에 함유된 관심 화합물을 포함하는 것으로 본원에 사용된다. "생물활성제"는 이러한 단일 제제를 포함하며, 또한, 예를 들어, 2개 이상의 생물활성제의 조합물을 포함하는 복수의 생물활성제를 포함하는 것으로 의도된다.

본원에 사용된 바와 같은 용어 "생체적합성"은 수령체에 일반적으로 비독성이며, 대상체에 어떠한 현저한 부작용을 갖지 않는 물질을 지칭하며, 추가로, 물질의 임의의 대사산물 또는 분해 생성물이 대상체에 비독성인 물질을 지칭한다. 전형적으로, "생체적합성"인 물질은 임상적으로 관련된 조직 자극, 상해, 독성 반응 또는 생 조직에 대한 면역학적 반응을 초래하지 않는다.

본원에 사용된 바와 같은 용어 "생물분해성"은 종을 약화시켜 용해가능하거나 생리학적 조건하에 더 작은 단위체 또는 화학 종으로 분해될 물질을 지칭하는 것으로서, 상기 단위체 또는 화학 종은 그 자체가 대상체에 비독성 (생체적합성)이며, 대상체에 의해 대사되거나, 제거되거나 배설될 수 있다.

용어 "대뇌 동맥" 또는 이의 많은 문법적 형태는 특히, 앞 교통 동맥, 중간 대뇌 동맥, 내경 동맥, 앞 대뇌 동맥, 안동맥, 앞 맥락 동맥, 뒤 교통 동맥, 뇌 기저 동맥, 및 척추 동맥을 지칭한다. 뇌 기저의 윌리스 환은 뇌의 주요 연결 트렁크이다 (도 7 참조). 혈액은 주로 척추 및 내경 동맥을 통해 이에 도달한다; 문합은 다양한 구멍을 통해 두개골을 관통하는 외두개골 동맥을 통해 대뇌 반구에 걸친 윌리스 환의 동맥 분지간에 발생한다. 윌리스 환은 내경 동맥, 뇌 기저 동맥, 앞 대뇌 동맥, 앞 교통 동맥, 뒤 대뇌 동맥 및 뒤 교통 동맥간의 문합에 의해 형성된다. 내경 동맥은 앞 대뇌 동맥 및 중간 대뇌 동맥에서 종료된다. 이의 말단 근처에서 내경 동맥은 뒤 교통 동맥으로 올라가서, 이는 뒤 대뇌 동맥과 꼬리 모양으로 연결된다. 앞 대뇌 동맥은 앞 교통 동맥을 통해 연결된다.

대뇌피질로의 혈액 공급은 앞 대뇌 동맥, 중간 대뇌 동맥 및 뒤 대뇌 동맥의 피질 분지를 통해 이루어지며, 이들은 연질막의 피질에 이른다 (Correlative Neuroanatomy & Functional Neurology, 18th Ed., p. 50, 1982).

각 대뇌 반구의 외측면은 주로 중간 대뇌 동맥에 의해 제공된다. 대뇌 반구의 중간 및 뒤 표면은 앞 대뇌 동맥 및 뒤 대뇌 동맥에 의해 제공된다.

중간 대뇌 동맥인 내경 동맥의 말단 분지는 외측 대뇌 열로 들어가서, 인접한 전두엽, 측두엽, 두정엽 및 후두엽을 공급하는 피질 분지들로 나눠진다. 작은 관통 동맥인 외측선조체동맥은 중간 대뇌 동맥의 기저 부분으로부터 발생하여 내부 캡슐 및 인접 구조를 제공한다.

앞 대뇌 동맥은 안쪽에서 내경 동맥의 이의 기원으로부터 대뇌종렬내로 뇌들보의 무릎으로 연장되며, 여기서 이는 뒤쪽에서 뇌들보에 근접하게 된다. 이는 안쪽 전두엽 및 두정엽, 및 이러한 두엽의 안쪽 표면을 따라 인접한 피질로의 분지를 제공한다.

뒤 대뇌 동맥은 일반적으로 중간뇌 수준으로 뇌 기저 동맥의 부리형 말단으로부터 발생하며, 대뇌각 주위로 등쪽으로 구부러져서, 분지를 측두엽의 내측면 및 아래면으로 및 안쪽뒤통수엽동맥으로 전한다. 분지는 뒤 시상 및 시상하부로의 조거 동맥 및 관통 분지를 포함한다.

뇌 기저 동맥은 척추 동맥의 접합에 의해 형성된다. 이는 짧은 시상, 짧은 둘레 및 긴 둘레 분지를 통해 상부 뇌줄기를 공급한다.

뇌로부터의 정맥 배류는 주로 경질막의 단단한 구조내에 놓인 맥관 채널인 경질막정맥동으로 들어간다. 경질막정맥동은 밸브를 함유하지 않으며, 대부분 삼각형 모양이다. 위시상정맥동은 대뇌겸에 위치한다.

본원에 사용된 바와 같은 용어 "대뇌 혈관경련수축"은 발병된 혈관과 멀리 떨어진 영역에서 감소된 관류와 종종 관련된, 거미막밑 출혈 후 뇌의 기저에서 대용량 동맥의 협소화의 지연된 발생을 지칭한다. 대뇌 혈관경련수축은 동맥류의 파열 후 어떠한 시간에 발생할 수 있으나, 주로 대부분 출혈 후 7일에 피크를 이루며, 혈액이 몸체에 의해 흡수되는 경우 종종 14일 내에 해소된다.

용어 "키랄"은 비대칭 분자들을 기술하는데 사용되며, 이들은 포개질 수 없는데 왜냐하면 이들이 서로에 대해 거울 이미지이기 때문이며, 따라서 키랄성 특징을 갖는다. 이러한 분자들은 또한, 거울상이성질체로 불리며, 광학 활성을 특징으로 한다.

용어 "키랄성"은 대상물의 거울 이미지로 포개지지 않는 강체 대상물의 기하학적 물성 (또는 지점 또는 원자의 공간 배열)을 지칭하며; 이러한 대상물은 제 2종의 대칭 요소를 갖지 않는다 (거울 평면, σ= S1, 도치의 중심, i = S2, 회전-반사 축, S2n). 대상물이 이의 거울 이미지로 포개지는 경우, 대상물은 아키랄로서 기술된다.

용어 "키랄 축"은 리간드 세트가 둘레에 고정되어 이의 거울 이미지로 포개지지 않는 공간 배열을 유도하는 축을 지칭한다. 예를 들어, 알렌 abC=C=Ccd에 있어서, 키랄 축은 C=C=C 결합으로 규정되며; 오르토-치환된 바이페닐에 있어서, C-1, C-1’, C-4 및 C-4’가 키랄 축에 놓인다.

용어 "키랄 중심"은 공간 배열에서 리간드 세트를 고정하는 원자를 지칭하는 것으로서, 이는 이의 거울 이미지로 포개지지 않는다. 키랄 중심은 임의의 원소의 중앙 원자로의 비대칭 탄소 원자의 일반화된 개념 확장인 것으로 고려될 수 있다.

용어 "키롭틱 (chiroptic)" 또는 "키롭티컬 (chiroptical)"은 키랄 물질 조사를 위한 광학적 기법 (이방성 방사선의 굴절, 흡수 또는 배출 이용) (예를 들어, 고정된 파장에서의 선광, 광학 회전 분산 (ORD), 원이색법 (CD) 및 루미네선스의 원형 편광 (CPL) 측정)을 지칭한다.

용어 "키로토픽 (chirotopic)"은 키랄 환경 내에 존재하는 원자 (또는 분자 모델내의 지점, 군, 표면 등)을 지칭한다. 키랄 환경 내에 존재하는 것은 아키로토픽으로 불린다.

본원에 사용된 바와 같은 용어 "수조 (cistern or cisterna)"는 저장소로서 작용하는 구멍 또는 밀폐된 공간을 의미한다.

달리 명시되지 않는 한, 용어 "본 발명의 화합물"은 니모디핀의 결정질 I 형 및 II 형 및 니모디핀의 비정질을 지칭한다.

본원에 사용된 바와 같은 용어 "합병증"은 질환 또는 무관한 케이스로부터 초래될 수 있으나, 질환의 본질적인 부분이 아닌 질병 동안의 병리학적 과정 또는 사건을 지칭한다. 지연 합병증은 촉발 효과 후 특정 시간에 발생하는 것이다. 거미막밑 출혈과 관련된 합병증은 비제한적으로, 혈관조영상의 혈관경련수축, 미세혈전색전증 및 확산성 피질 허혈을 포함한다.

본원에 사용된 바와 같은 용어 "질병 (condition)"은 다양한 건강 상태를 지칭하며, 임의의 근본적인 기전 또는 장애 또는 상해에 의해 초래된 장애 또는 질환을 포함함을 뜻한다.

본원에 사용된 바와 같은 용어 "접촉" 및 이의 모든 문법적 형태는 적어도 하나의 물질의 또 다른 물질과의 밀접한 물리적 접촉에 의해 노출되는 경우를 지칭한다.

용어 "제어된 방출"은 제형으로부터의 약물 방출 방식 및 프로필이 조절되는 임의의 약물-함유 제형을 지칭하는 것으로 의도된다. 이는 비-즉각 방출 제형뿐만 아니라 즉각 방출 제형을 지칭하며, 비-즉각 방출 제형은 비제한적으로 서방형 및 지연된 방출 제형을 포함한다.

본원에 사용된 바와 같은 용어 "피질 확산성 탈분극화" 또는 "CSD"는 세포 막을 가로지르는 수동적 양이온 유입이 ATP-의존적 소듐 및 칼슘 펌프 활성을 초과하는 경우 점화되는 뇌의 거의-완전한 신경원성 탈분극화 및 신경원성 팽창의 급증을 지칭한다. 양이온 유입 후 물 유입이 이어지고, 세포외 공간이 약 70% 만큼 수축된다. 정상 이온 항상성이 소듐 및 칼슘 펌프 활성의 추가적인 보충을 통해 복구되지 않는 경우, 세포 팽창은 유지된다 - "세포독성 부종"으로 불리는 과정으로서, 지연되는 세포내 칼슘 급등 및 미토콘드리아 탈분극화를 통한 세포 치사를 잠재적으로 초래하기 때문이다. CSD는 건강한 조직의 저항 혈관의 확장을 유도한다; 따라서, 지역적 대뇌 혈류는 신경원성 탈분극화 단계 동안 증가한다. (Dreier, J.P. et al., Brain 132: 1866-81 (2009).

용어 "피질 확산성 허혈" 또는 "CSI" 또는 "역 혈류역학적 반응"은 신경원성 탈분극화 단계에 수반되는 중증 미세맥관 수축을 지칭한다. 초래된 확산성 관류 결핍은 신경원성 탈분극화 [세포외 직류 (DC) 전위의 연장된 네거티브 이동에 의해 반영되는 바와 같음] 및 세포내 소듐 및 칼슘 급등을 연장시킨다. 저관류는 신경원성 에너지 요구 및 공급 사이의 미스매치를 유도하기에 매우 충분하다. (Id.).

본원에 사용된 바와 같은 용어 "결정질 형태" 또는 "결정형"은, 특정 물질이 분명한 형상을 가지며, 질서있게 배열된 구조 단위체로서, 고정된 기하학 패턴 또는 격자로 배열된 구조 단위체를 가짐을 의미한다.

본원에 사용된 바와 같은 용어 "지연된 대뇌 허혈" 또는 "DCI"는 국소 신경 장애 (예컨대, 반신불완전마비, 언어상실증, 행위상실증, 반맹 또는 무시)의 발생, 또는 글래스고 혼수 척도 (전체 스코어 또는 이의 개별 구성요소 [눈, 어느 한쪽의 움직임, 언어])중 하나)의 감소를 지칭한다. 이는 적어도 1시간 동안 지속될 수 있거나 지속될 수 없으며, 동맥류 폐쇄 직후에는 분명하지 않으며, 뇌의 임상적 평가, CT 또는 자기 공명 이미지 (MRI) 스캐닝 및 적당한 실험 연구에 의한 다른 원인으로 인한 것일 수 없다. 혈관조영 대뇌 혈관경련수축은 방사성 검사 (CT 혈관조영검사 [CTA], MR 혈관조영검사 [MRA] MRA 또는 카테터 혈관조영검사 [CA])의 설명이며, DCI의 원인이 될 수 있다.

용어 "지연된 방출"은 제형의 투여와 제형으로부터의 약물 방출 사이의 시간이 지체되는 약물 제형을 지칭하는 것으로서 이의 통상적인 의미로서 본원에 사용된다. "지연된 방출"은 연장된 기간에 걸쳐 약물의 점진적 방출을 포함할 수 있거나 없으며, 따라서 "서방형"일 수 있거나 없다.

용어 "부분입체이성질성"은 거울상이성질성 이외의 입체이성질성을 지칭한다. 부분입체이성질체 (diastereoisomers or diastereomers)는 거울 이미지와 관련되지 않는 입체이성질체이다. 부분입체이성질체는 물리적 특성에 있어서의 차이 및 아키랄 및 키랄 시제에 대한 화학적 성향의 특정 차이를 특징으로 한다. 부분입체이성질체들은 유사한 화학적 특성을 가지며, 그 이유는 이들이 동일한 계의 구성원이기 때문이다. 그러나, 이들의 화학적 특성은 동일하지 않다. 부분입체이성질체들은 상이한 물리적 특성을 갖는다: 상이한 용융점, 비등점, 해당 용매에서의 용해도, 밀도, 굴절률 및 기타 등등. 부분입체이성질체는 또한, 비선광도에 있어서 상이하다; 이들은 동일하거나 반대 회전 사인을 가질 수 있거나 일부는 불활성화될 수 있다. 2개의 키랄 중심의 존재는 4개만큼 많은 입체이성질체의 존재를 유도할 수 있다. 3개의 키랄 중심을 함유하는 화합물에 있어서, 8개만큼 많은 입체이성질체가 존재할 수 있으며; 4개 키랄 중심을 함유하는 화합물에 있어서는, 16개만큼 많은 입체이성질체가 존재할 수 있으며, 기타 등등이다. 존재할 수 있는 입체이성질체의 최대 수는 2n과 동등하며, 여기서 n은 키랄 중심의 수이다. 용어 "부분입체이성질성"은 대칭 관련되지 않은 분자의 구성적으로 등가인 원자 또는 기를 지칭한다. 2개의 부분입체이성질성 원자 또는 기 중 하나의 대체는 부분입체이성질체 쌍 중 하나의 형성을 유도한다. 예를 들어, 메틸렌 기 (

)의 2개 수소 원자는 부분입체이성질성이다.

본원에 사용된 바와 같은 용어 "질환" 또는 "장애"는 건강의 손상 또는 비정상적 작용 상태를 지칭한다.

본원에 사용된 바와 같은 용어 "분산"은 2-상 시스템으로서, 하나의 상은 제 2 또는 연속 상에 소적으로서 분포된 시스템을 지칭한다. 이러한 시스템에서, 분산된 상은 종종 불연속성 또는 내부 상으로서 지칭되며, 연속 상은 외부 상으로서 불리며, 연속 공정 매질을 포함한다. 예를 들어, 분산 과정에서, 입자 크기는 0.5㎛이다. 콜로이드 분산에서, 분산된 입자 크기는 대략 1nm 내지 0.5㎛의 범위이다. 분자 분산은 분산된 상이 개별 분자로 구성된 분산이다; 분자가 콜로이드 크기보다 작은 경우, 진정한 용액이 생성된다.

본원에 사용된 바와 같은 용어 "배치된"은 특정 형식으로 위치하거나, 배열되거나 분포됨을 나타낸다.

본원에 사용된 바와 같은 용어 "약물"은 질환의 예방, 진단, 완화, 치료 또는 치유에 사용되는 치료제 또는 음식 이외의 임의의 물질을 지칭한다.

용어 "유효량"은 요망되는 생물학적 효과를 실현시키는데 필요하거나 충분한 양을 지칭한다.

본원에 사용된 바와 같은 용어 "에멀젼"은 2개의 불혼화성 액체 담체를 조합함으로써 제조된 2-상 시스템으로서, 2개의 불혼화성 액체 담체중 하나는 다른 하나의 전반에 걸쳐 균일하게 배분되며, 가장 큰 콜로이드 입자의 직경과 동일하거나 큰 직경을 갖는 구상체로 구성된다. 구상체 크기는 중요하며, 시스템이 최대 안정성을 달성하게 하는 크기여야 한다. 일반적으로, 제 3 물질인 에멀젼화제가 혼입되지 않는다면 2 상의 분리가 발생할 것이다. 따라서, 기본 에멀젼은 적어도 3개의 성분 즉, 2개의 불혼화성 액체 담체 및 에멀젼화제, 및 활성 성분을 함유한다. 대부분의 에멀젼은 수성 상을 비수성 상으로 혼입시킨다 (또는 그 반대). 그러나, 비수성의 불혼화성 시스템 글리세린 및 올리브 오일의 기본적으로 비수성인 예를 들어, 음이온성 및 양이온성 계면활성제인 에멀젼을 제조하는 것이 가능하다.

본원에 사용된 바와 같은 용어 "거울상이성질체"는 하나 이상의 비대칭 탄소 (C^*)를 함유하는 광학 이성질체 쌍 중 하나를 지칭하며, 이의 분자 형태는 왼손 및 오른손 (키랄) 배치를 갖는다. 거울상이성질체는 편광 평면의 회전 방향을 제외하고는 동일한 물리적 특성을 갖는다. 예를 들어, 글리세르알데하이드 및 이의 거울 이미지는 동일한 용융점, 비등점, 밀도, 굴절률 및 측정할 수 있는 임의의 다른 물리적 상수를 가지며, 단 이들은 포개지지 않으며, 하나는 평면-편광을 오른쪽으로 회전시키는 반면, 다른 하나는 동일한 양의 회전에 의해 왼쪽으로 회전시킨다.

X-선 회절 피크 위치와 관련된 용어 "본질적으로 동일한"은 전형적인 피크 위치 및 세기 가변성이 고려됨을 의미한다. 예를 들어, 당업자에게는 피크 위치 (2Θ)가 전형적으로, 0.2°만큼의 약간의 장치간 가변성을 나타낼 것임이 자명할 것이다. 또한, 관련 피크 세기가 장치간 가변성뿐만 아니라 결정화도, 선호되는 배향, 준비된 샘플 표면 및 당업자에게 공지된 그 밖의 인자로 인한 가변성을 나타낼 것이며, 단지 정성적 측정 수단으로서 취해져야 함이 당업자에게는 자명할 것이다.

용어 "부형제"는 장기간-작용성 제형중에 함유될 수 있는 생물활성제가 아닌 임의의 그 밖의 제제 또는 화합물을 포함하는 것으로 본원에 사용된다. 이와 같이, 부형제는 약제학적으로 또는 생물학적으로 허용가능하거나 관련되어야 한다 (예를 들어, 부형제는 일반적으로 대상체에 비-독성이어야 한다). "부형제"는 단일의 그러한 화합물을 포함하며, 또한 복수의 그러한 화합물을 포함하는 것으로 의도된다.

본원에 사용된 바와 같은 용어 "유동가능한"은 관련 위치의 연속 변화에 의해 스트림으로 또는 스트림처럼 이동할 수 있는 것을 지칭한다.

본원에 사용된 바와 같은 용어 "하이드로겔"은 젤라틴 또는 젤리형 물질을 생성하는데 필요한 수성 성분을 함유하는 고형, 반고형, 슈도플라스픽 또는 플라스틱 구조물을 유도하는 물질을 지칭한다.

본원에 사용된 바와 같은 용어 "고혈압"은 높은 전신 혈압; 심혈관 손상 또는 그 밖의 해로운 결과를 유도할 것 같은 수준으로의 전신 혈압의 일시적 또는 지속된 상승을 지칭한다.

본원에 사용된 바와 같은 용어 "저혈압"은 보통 이하의 전신 동맥 혈압; 임의의 종류의 감소된 압력 또는 긴장 상태를 지칭한다.

본원에 사용된 바와 같은 용어 "이식"은 조직내의 예정된 위치로의 물질, 조성물 또는 장치의 그래프팅, 임베딩 (embedding) 또는 삽입을 지칭한다. 본원에 사용된 바와 같은 용어 "이식물"은 일반적으로 제어된 방출이 수행되는 거시적 장치를 지칭하는 것으로 의도된다.

본원에 사용된 바와 같은 다양한 문법적 형태로 사용된 용어 "임프레그네이트 (impregnate)"는 전반에 걸쳐 주입되거나 스며들게 하는 것으로서, 물질로 작음 틈새를 충전시키는 것을 지칭한다.

본원에 사용된 바와 같은 문구 "매우 근접하게"는 거미막밑 공간에서 뇌 상해 부위의 또는 뇌 상해 부위에 매우 근접한 혈관내로 약 0.001 mm 내지 약 10 mm, 약 0.010 mm 내지 약 10 mm, 약 0.020 mm 내지 약 10 mm, 약 0.030 mm 내지 약 10 mm, 약 0.040 mm 내지 약 10 mm, 0.050 mm 내지 약 10 mm, 약 0.060 mm 내지 약 10 mm, 약 0.070 mm 내지 약 10 mm, 약 0.080 mm 내지 약 10 mm, 약 0.090 mm 내지 약 10 mm, 약 0.1 mm 내지 약 10 mm, 약 0.2 mm 내지 약 10 mm, 약 0.3 mm 내지 약 10 mm, 약 0.4 mm 내지 약 10 mm, 약 0.5 mm 내지 약 10 mm, 약 0.6 mm 내지 약 10 mm, 약 0.7 mm 내지 약 10 mm, 약 0.8 mm 내지 약 10 mm, 약 0.9 mm 내지 약 10 mm, 약 1.0 mm 내지 약 10 mm, 약 1.1 mm 내지 약 10 mm, 약 1.2 mm 내지 약 10 mm, 약 1.3 mm 내지 약 10 mm, 약 1.4 mm 내지 약 10 mm, 약 1.5 mm 내지 약 10 mm, 약 1.6 mm 내지 약 10 mm, 약 1.7 mm 내지 약 10 mm, 약 1.8 mm 내지 약 10 mm, 약 1.9 mm 내지 약 10 mm, 약 2.0 mm 내지 약 10 mm, 약 2.1 mm 내지 약 10 mm, 약 2.2 mm 내지 약 10 mm, 약 2.3 mm 내지 약 10 mm, 약 2.4 mm 내지 약 10 mm, 약 2.5 mm 내지 약 10 mm, 약 2.6 mm 내지 약 10 mm, 약 2.7 mm 내지 약 10 mm, 약 2.8 mm 내지 약 10 mm, 약 2.9 mm 내지 약 10 mm, 약 3.0 mm 내지 약 10 mm, 약 3.1 mm 내지 약 10 mm, 약 3.2 mm 내지 약 10 mm, 약 3.3 mm 내지 약 10 mm, 약 3.4 mm 내지 약 10 mm, 약 3.5 mm 내지 약 10 mm, 약 3.6 mm 내지 약 10 mm, 약 3.7 mm 내지 약 10 mm, 약 3.8 mm 내지 약 10 mm, 약 3.9 mm 내지 약 10 mm, 약 4.0 mm 내지 약 10 mm, 약 4.1 mm 내지 약 10 mm, 약 4.2 mm 내지 약 10 mm, 약 4.3 mm 내지 약 10 mm, 약 4.4 mm 내지 약 10 mm, 약 4.5 mm 내지 약 10 mm, 약 4.6 mm 내지 약 10 mm, 약 4.7 mm 내지 약 10 mm, 약 4.8 mm 내지 약 10 mm, 약 4.9 mm 내지 약 10 mm, 약 5.0 mm 내지 약 10 mm, 약 5.1 mm 내지 약 10 mm, 약 5.2 mm 내지 약 10 mm, 약 5.3 mm 내지 약 10 mm, 약 5.4 mm 내지 약 10 mm, 약 5.5 mm 내지 약 10 mm, 약 5.6 mm 내지 약 10 mm, 약 5.7 mm 내지 약 10 mm, 약 5.8 mm 내지 약 10 mm, 약 5.9 mm 내지 약 10 mm, 약 6.0 mm 내지 약 10 mm, 약 6.1 mm 내지 약 10 mm, 약 6.2 mm 내지 약 10 mm, 약 6.3 mm 내지 약 10 mm, 약 6.4 mm 내지 약 10 mm, 약 6.5 mm 내지 약 10 mm, 약 6.6 mm 내지 약 10 mm, 약 6.7 mm 내지 약 10 mm, 약 6.8 mm 내지 약 10 mm, 약 6.9 mm 내지 약 10 mm, 약 7.0 mm 내지 약 10 mm, 약 7.1 mm 내지 약 10 mm, 약 7.2 mm 내지 약 10 mm, 약 7.3 mm 내지 약 10 mm, 약 7.4 mm 내지 약 10 mm, 약 7.5 mm 내지 약 10 mm, 약 7.6 mm 내지 약 10 mm, 약 7.7 mm 내지 약 10 mm, 약 7.8 mm 내지 약 10 mm, 약 7.9 mm 내지 약 10 mm, 약 8.0 mm 내지 약 10 mm, 약 8.1 mm 내지 약 10 mm, 약 8.2 mm 내지 약 10 mm, 약 8.3 mm 내지 약 10 mm, 약 8.4 mm 내지 약 10 mm, 약 8.5 mm 내지 약 10 mm, 약 8.6 mm 내지 약 10 mm, 약 8.7 mm 내지 약 10 mm, 약 8.8 mm 내지 약 10 mm, 약 8.9 mm 내지 약 10 mm, 약 9.0 mm 내지 약 10 mm, 약 9.1 mm 내지 약 10 mm, 약 9.2 mm 내지 약 10 mm, 약 9.3 mm 내지 약 10 mm, 약 9.4 mm 내지 약 10 mm, 약 9.5 mm 내지 약 10 mm, 약 9.6 mm 내지 약 10 mm, 약 9.7 mm 내지 약 10 mm, 약 9.8 mm 내지 약 10 mm, 또는 약 9.9 mm 내지 약 10 mm 이내를 지칭한다.

본원에 사용된 바와 같은 용어 "체 내", "허공 용적", "절제 포켓", "함몰", "주입 부위", "증착 부위" 또는 "이식물 부위" 또는 "전달 부위"는 비제한적으로 모든 체 조직을 포함하는 것으로 의도되며, 이의 비제한적 예로서 주입, 외과적 절개, 종양 또는 조직 제거, 조직 상해, 농양 형성으로 인해 거기에 형성된 공간, 또는 질환 또는 병태에 대한 임상 평가, 처리 또는 생리학적 반응의 작용에 의해 형성된 임의의 그 밖의 유사한 공동, 공간 또는 포켓을 지칭할 수 있다.

본원에 사용된 바와 같은 용어 "상해"는 물리적 또는 화학적일 수 있는 외부 제제 또는 힘에 의해 초래된 몸체의 구조 또는 기능에 대한 손상 또는 해를 지칭한다.

본원에 사용된 바와 같은 용어 "분리된 분자"는 이의 의도된 용도에 적합하고 실제적 정도로 생체내 시스템 또는 자연에서 보통 발견되는, 실질적으로 순수하고 다른 물질이 함유되지 않는 분자를 지칭한다.

본원에 사용된 바와 같은 용어 "이성질체"는 동일한 수 및 종류의 원자를 가져 동일한 분자량을 가지나 화학적 구조는 상이한 2개 이상의 분자 중 하나를 지칭한다. 이성질체는 원자의 연결성이 상이할 수 있거나 (구조적 이성질체), 이들은 동일한 원자 연결성을 가지나, 공간에서 단지 원자의 배열 또는 배치가 상이할 수 있다 (입체이성질체). 입체이성질체는 비제한적으로, LIZ 이중 결합 이성질체, 거울상이성질체 및 부분입체이성질체를 포함할 수 있다. 적당하게 치환되는 경우 입체이성질성을 부여할 수 있는 구조적 모이어티는 비제한적으로, 올레핀, 이민 또는 옥심 이중 결합; 테트라헤드랄 카본, 황, 질소 또는 인 원자; 및 알렌 그룹을 포함한다. 거울상이성질체는 포개지지 않는 거울 이미지이다. 화합물의 광학 형태의 동일한 부분들의 혼합물은 라세미 혼합물 또는 라세미체로서 공지되어 있다. 부분입체이성질체는 거울 이미지가 아닌 입체이성질체이다. 본 발명은 본원에 기술된 임의의 화합물의 각 순수한 입체이성질체를 제공한다. 이러한 입체이성질체는 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 또는 E 또는 Z 알켄, 이민 또는 옥심 이성질체를 포함할 수 있다. 본 발명은 또한, 라세미 혼합물, 부분입체이성질체 혼합물 또는 E/Z 이성질체 혼합물을 포함하는 입체이성질체 혼합물을 제공한다. 입체이성질체는 순수한 형태로 합성될 수 있거나 (Nogradi, M.; Stereoselective Synthesis, (1987) VCH Editor Ebel, H. and Asymmetric Synthesis, Volumes 3-5, (1983) Academic Press, Editor Morrison, J.), 이들은 결정화 및 크로마토그래피 기법과 같은 다양한 방법에 의해 분해될 수 있다 (Jaques, J.; Collet, A.; Wilen, S.; Eanantiomer, Racemates, and Resolutions, 1981, John Wiley and Sons and Asymmetric Synthesis, Vol. 2, 1983, Academic Press, Editor Morrison, J). 또한, 기술된 본 발명의 화합물은 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 이성질체로서 존재할 수 있거나, 2개 이상의 화합물은 라세미 혼합물 또는 부분입체이성질체 혼합물을 형성하도록 존재할 수 있다.

본원에 사용된 바와 같은 문구 "국소화된 투여"는 국소화된 약리학적 효과 또는 분산된 약리학적 효과를 초래할 수 있는 체내 특정 위치에서의 치료제의 투여를 지칭한다. 기관, 세포 또는 조직과 같은 위치로의 생물활성제의 국소 전달은 또한, 이러한 국소 부위 또는 조직에서의 생물활성제의 치료학적으로 유용한 오래 지속되는 잔존을 유도할 수 있는데, 왜냐하면 이러한 장소로부터 생물활성제가 분포되고, 대사되고 제거되는 경로가 일반적인 체순환계로 전달되는 생물활성제의 약물동력학적 기간을 규정하는 경로와 상이할 수 있기 때문이다. 본 발명은 몸체 전반에 걸쳐 임의의 다양한 부위, 장소, 기관, 세포 또는 조직으로 전달될 수 있다. 일 양태에서, 투여된 제형의 용적으로 내력적으로 제한된 장소로 전달되며, 즉, 제형 용적 중 단지 소량만이 투여될 수 있다. 이러한 양태는 비제한적으로, 국소 전달, 관절 사이와 같은 관절 즉, 정형외과적 부위 (뼈, 뼈 결손부, 관절 및 기타 등등)간 전달, CNS 국소 (예를 들어, 척수, 뇌척수 또는 경질막내 전달 또는 뇌 안 및 주위의 특정 부위 또는 뇌로의 전달을 포함), 피내, 종양내, 종양주위 또는 안구 전달 (눈 또는 눈 위에 근접한 부위, 안구 조직 내의 부위 또는 눈 내부의 유리체내 전달)을 포함한다.

본원에 사용된 바와 같은 문구 "국소화된 약리학적 효과"는 특정 장소 즉, 특정 장소, 위치, 영역 또는 부위에 근접하게 제한된 약리학적 효과를 지칭한다. 본원에 사용된 바와 같은 문구 "우세하게 국소화된 약리학적 효과"는 전신 투여 대비 국소화된 투여로 획득된 적어도 1 내지 3 등급의 규모로 특정 위치로 제한된 약물의 약리학적 효과를 지칭한다.

본 발명의 방법은 생물활성제의 전달에 사용되어 생물활성제 예컨대, 생물활성제 방출, 생체이용율, 약물동력학, 약력학적 효과 또는 프로파일을 연장시키거나 확장시킬 수 있는 임의의 유형의 장기간-작용성 제형 또는 투여 형태의 용도를 포함한다.

본원에 사용된 바와 같은 용어 "장-기간" 방출은 적어도 7일 및 잠재적으로 약 30일 내지 약 60일 동안 치료학적 수준의 활성 성분을 전달하도록 구조화되고 정렬된 이식물을 지칭한다. 일반적으로, "장기간-작용성", "서방형" 또는 "제어된 방출"과 같은 용어는 예컨대, 예를 들어, 본 기술분야에서 대상체로의 생물활성제의 연장되거나 확장된 방출 또는 생체이용률을 달성하기 위해 사용된 제형, 투여 형태, 장치 또는 그 밖의 유형의 기법을 기술하는데 이용된다; 이는 (비제한적으로) 세포, 조직, 기관, 관절 및 영역 등을 포함하는 대상체에서 국소적 작용 부위 또는 일반적인 체순환계 또는 대상체로 생물활성제의 연장되거나 확장된 방출 또는 생체이용률을 제공하는 기법을 지칭할 수 있다. 게다가, 이러한 용어는 제형 또는 투여 형태로부터 생물활성제의 방출을 연장시키거나 확장시키는데 이용되는 기법을 지칭할 수 있거나, 이들은 대상체로의 생물활성제의 생체이용률 또는 약물동력학 또는 작용 기간을 연장하거나 확장하는데 시용되는 기법을 지칭할 수 있거나, 이들은 제형에 의해 유도되는 약력학적 효과를 확장하거나 연장하는데 이용되는 기법을 지칭할 수 있다. "장기간-작용성 제형", "서방형 제형" 또는 "제어된 방출 제형" (및 기타 등등)은 대상체로의 생물활성제의 장기간-작용성 방출을 제공하는데 이용되는 약제학적 제형, 투여 형태 또는 그 밖의 기법이다.

일반적으로, 장기간-작용성 또는 서방형 제형은 한 방식 또는 또 다른 방식으로 생체적합성 폴리머와 결합되거나 혼입되는 생물활성제 또는 생물활성제들 (예를 들어, 항체 또는 핵산, 스테로이드 또는 니모디핀 포함)를 포함한다. 장기간-작용성 제형의 제조에 전형적으로 사용되는 폴리머는 비제한적으로, 생물분해성 폴리머 (예컨대, 폴리에스테르 폴리(락티드), 폴리(락티드-코-글리콜리드), 폴리(카프로락톤), 폴리(하이드록시부티레이트), 및 기타 등등) 및 비-분해성 폴리머 (예컨대, 에틸렌비닐 아세테이트 (EVA), 실리콘 폴리머, 및 기타 등등)을 포함한다. 제제는 폴리머 또는 폴리머 매트릭스 전반에 걸쳐 균질하게 블렌딩될 수 있거나, 제제는 폴리머 또는 폴리머 매트릭스 전반에 걸쳐 불균일하게 (또는 불연속적으로 또는 불균질하게) 분포될 수 있다 (미세캡슐, 나노캡슐, 코팅된 또는 캡슐화된 이식물 및 기타 등등의 경우에서와 같이 폴리머 벽 형성 물질 또는 폴리머-풍부 코팅에 의해 둘러싸인 생물활성제-로딩된 코어의 경우). 투여 형태는 입자, 필름, 섬유, 필라멘트, 원통형 이식물, 비대칭-형상 이식물 또는 섬유 메시 (예컨대, 직포 또는 부직포 물질; 펠트; 거즈, 스폰지 및 기타 등등)의 물리적 형태로 존재할 수 있다. 입자 형태로 존재하는 경우, 제형은 미세입자, 나노입자, 미립구, 나노구체, 미세캡슐 또는 나노캡슐 및 일반적으로, 입자 및 이들의 조합물의 형태로 존재할 수 있다. 이와 같이, 본 발명의 장기간-작용성 (또는 서방형) 제형은 본 기술분야에 기술되거나, 이용되거나 실시되는 임의의 다양한 유형 또는 디자인을 포함할 수 있다.

생물활성제를 함유하는 장기간-작용성 제형은 체순환계로 이들 제제를 전달하는데 사용될 수 있거나, 이들은 투여 부위에 근접하게 위치하는 세포, 조직, 기관, 뼈 및 기타 등등으로의 국소 또는 부위-특이적 전달을 달성하는데 이용될 수 있다. 게다가, 제형은 생물활성제의 전신 전달 및/또는 생물활성제의 국소 전달을 달성하는데 사용될 수 있다. 제형은 주입 (예를 들어, 바늘, 주사기, 투관침, 캐눌라 및 기타 등등을 통해) 또는 이식에 의해 전달될 수 있다. 전달은 경질막내, 심장내, 골내 (골수), 정위-안내된 전달, 주입 전달, CNS 전달, 입체-정위적으로 투여된 전달, 정형외과적 전달 (예를 들어, 관절, 뼈, 뼈 결손부 및 기타 등등으로의 전달), 심혈관 전달, 눈-사이 및 눈-내 및 눈-파라 (para-ocular) (유리체내 및 공막 및 안구후 및 테논-아래 (sub-tenons) 전달 및 기타 등등 포함), 임의의 많은 그 밖의 부위, 장소, 기관, 조직 등으로의 임의의 전달을 포함하는, 특정 부위로의 전달뿐만 아니라 (예컨대, 국소 전달), 비제한적으로, 정맥내, 동맥내, 근내, 복막내, 피하, 피내, 주입 및 카테터내 전달 (및 기타 등등)을 포함하는, 의료적, 임상적, 외과적 목적에 일반적으로 이용되는 임의의 다양한 투여 경로를 걸쳐 이루어질 수 있다.

따라서, 일 양태에서, 본 발명의 방법은 예를 들어, 비제한적으로, 하기 문헌에 기술된 것을 포함하는 비경구 경로에 대해 본 기술분야에서 이용되는 (또는 이용되는 것으로 고안될 수 있는) 임의의 기법을 이용하여 고안된다: [Maindares and Silva, Curr Drug Targets, 5(5), 449 (2004)]; 또는 [Degim and Celebi, Curr Pharm Des, 13(1), 99 (2007)]; 또는 [Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, James Swarbrick and James Boylan (Editors), Marcel Dekker, New York (2004)]; 또는 [Encyclopedia of Controlled Drug Delivery, Edith Mathiowitz (Editor)]; [John Wiley & Sons, New York (1999)]; 또는 [Controlled Release Veterinary Drug Delivery, Robert Gurny and Michael J. Rathbone (Editors)]; [Elsevier Science B.V., Amsterdam, The Netherlands (2000)]; 또는 [Encyclopedia of Nanoscience and Nanotechnology, James Schwarz, Cristian Contescu, Karol Putyera (Editors), Marcel Dekker, Inc., New York (2004)]; 또는 [Encyclopedia of Biomaterials and Biomedical Engineering, Gary Wnek and Gary Bowlin (Editors), Marcel Dekker, Inc., New York (2004)]; 또는 [Malik, Baboota, Ahuja, and Hassan, Curr Drug Deliv., 4(2), 141 (2007)]; 또는 [Nair and Laurencin, Adv Biochem Eng Biotechnol, 102, 47 (2006)]; 및 기타 등등. 상기 문헌 모두는 이들의 기법 모두 및 비경구 경로 기법의 특정 교시에 대한 본 참조로서 본원에 통합된다.

일 양태에서, 본 발명의 방법은 바늘, 주사기, 주입, 이식 (임상적으로 또는 수술에 의해 수행될 수 있는 바와 같음) 및 기타 등등에 의해 투여될 수 있는 장기간-작용성 제형을 포함한다.

용어 "수막"은 뇌 및 척수를 둘러싸서 보호하는 3개의 별개의 연결 조직 막을 지칭한다; 이들은 (외층으로부터 내층으로) 경질막, 거미막, 및 연질막으로 불린다.

경질막은 뇌 및 척수를 덮는 조밀한 섬유 구조이다. 이는 내부 수막 및 외부 골막 또는 골내막 층을 갖는다. 뇌 위의 이중 층은 일반적으로 융합되어 있으며, 단 이들이 정맥동을 위한 공간을 제공하기 위해 분리되고, 내층이 뇌 부분 사이에 사이막을 형성하는 경우는 제외된다. 외층은 두개골의 내표면에 견고하게 부착되고, 뼈 자체로의 맥관 및 섬유 확장을 유도한다. 대공 (두개강으로부터 척추강으로의 통로를 형성하는 두개골 기저의 큰 구멍) 가장자리 둘레에서, 이는 뼈에 밀접하게 부착되어 있으며, 척추 경질막과 상접된다. 경질막은 두개골의 강을 자유롭게 소통하는 일련의 구획들로 나누는 4개 돌기를 안으로 유도하고, 추가로 뇌의 다른 부분을 보호하기 위해 제공된다. 두개골 강으로 돌출된 두개 경질막의 돌기는 막의 내 (또는 수막) 층의 중복에 의해 형성된다. 이러한 돌기는 (1) 대뇌겸, (2) 소뇌천막, (3) 소뇌겸, 및 (4) 안장가로막을 포함한다.

대뇌겸은 낫-형 형태의 강한 아치형 돌기로서, 대뇌 반구 사이의 장방형 틈새에 수직으로 내려간다. 이는 앞은 좁고, 볏돌기 (벌집뼈의 삼각형의 중간 돌기)의 벌집뼈 (두개골의 기저부 및 코 뿌리의 뼈)에 부착되며; 뒤는 넓고, 소뇌천막의 상부면 (소뇌의 상부면을 덮는 경질막의 아치형 주름)에 연결된다. 이의 상부 가장자리는 볼록하며, 내부 후두뼈융기만큼 아주 뒤에서 중간선의 두개골의 내표면에 부착된다; 이는 상시상정맥동을 함유한다. 이의 더 낮은 가장자리는 자유로우며, 오목하고, 하시상정맥동을 함유한다.

소뇌천막은 중간이 올라가 있고 둘레 쪽은 아래로 경사진 아치형 판이다. 이는 소뇌의 위면을 덮고, 뇌의 후두엽을 지지한다. 이의 앞모서리는 자유롭고, 오목하며, 대뇌다리 (중앙선의 각 측의 중뇌의 배쪽면 위로 장방향으로 통과하는 피질원심 신경 섬유의 대량 번들 (bundle))의 전달을 위한 큰 타원형 개구뿐만 아니라 오름 감각 및 자율 신경 섬유 및 그 밖의 섬유관과 경계를 이룬다. 소뇌천막은 뒤에서 이의 볼록한 경계에 의해 후두골의 내표면상의 가로지르는 능선에 부착되어, 가로정맥굴을 에워싸며; 앞에서는 어느 한 측의 측두골의 추체부의 위각에 부착되어, 위암석정맥동을 에워싼다. 측두골의 추체부의 정점에서, 자유로운 경계와 부착된 경계가 만나 서로 교차하여, 각각 전상돌기 및 후상돌기에 고정되도록 전방향으로 상접된다. 대뇌겸의 뒤모서리는 이의 상면의 중앙선에 부착된다. 직정맥동은 대뇌겸 및 소뇌천막의 연결부에 위치한다.

소뇌겸은 두 소뇌반구를 분리하는 경질막의 작은 삼각형 돌기이다. 이의 기저부는 천막의 아래 및 후방 부로 위에서 부착되며; 이의 뒤모서리는 후두골의 내표면상의 수직 능선의 하위 분할부에 부착된다. 내려감에 따라, 이는 종종 2개의 더 작은 주름으로 나누어지고, 이들은 대공의 측에서 없어진다.

안장가로막은 작은 원형의 수평 주름이며, 이는 안장 (sella turcica) (두개골의 나비뼈의 상면상의 안장형 융기로서, 중두개와에 위치하여 이를 두 반쪽으로 나누는 융기)의 지붕이며, 뇌하수체 (pituitary gland) (뇌하수체 (hypophysis))를 거의 완전히 덮으며; 가변 크기의 중앙 개구는 누두부 (뇌하수체를 뇌의 기저부와 연결시키는 시상하부의 깔때기형 확장부)로 전해진다.

많은 경질막의 동맥이 존재한다. 앞 및 뒤 벌집 동맥 및 내경 동맥의 수막 분지, 및 중간 수막 동맥으로부터의 분지는 앞머리뼈우묵의 경질막을 제공한다. 내상악동맥의 중간 및 부 수막 동맥; 오름인두동맥으로부터의 분지로서, 파열공을 통해 두개골로 유입되는 분지; 내경 동맥으로부터의 분지, 및 누선 동맥으로부터의 순환 분지는 중두개와의 경질막을 공급한다. 후두 동맥으로부터의 수막 분지 (하나는 경정맥공을 통해 두개골로 유입되고, 또 다른 것은 유돌공을 통해 유입됨); 척추동맥으로부터의 뒤수막동맥; 오름인두동맥으로부터의 예비 수막 분지로서, 경정맥공 및 설하신경관을 통해 두개골로 유입되는 분지; 및 중경질막동맥으로부터의 분지는 후두개와의 경질막을 공급한다.

정맥은 판간정맥으로 뇌 경질막 문합으로부터의 혈액을 돌아오게 하거나 다양한 정맥동에서 종료된다. 많은 수막 정맥은 직접 정맥동으로 개방되지 않으나, 정맥주머리로 불리는 일련의 팽대를 통해 간접적으로 개방된다. 이들은 상시상정맥동의 어느 한 측 특히, 이의 중간 부분 근처에서 발견되며, 종종 거미막 과립에 의해 함입된다; 이들은 또한 가로정맥동 및 직정맥동 근처에 존재한다. 이들은 근본적인 대뇌 정맥과 교통하며, 또한 판간정맥 및 도출정맥과 교통한다.

두개골 경질막의 신경은 삼차 신경절, 설인 신경절, 미주 신경절, 제 2 및 제 3 척추 신경절, 접형구개 신경절, 귀 신경절 및 상경 신경절로부터 유래된 필라멘트이며, 무수 및 유수 감각 및 자율 신경 섬유를 공급한다.

중간 수막 층인 거미막은 연질막과 경질막 사이에 놓인 민감한 무맥관 막이다. 이는 경질막밑 공간에 의해 위에 놓인 경질막으로부터 분리되고, 거미막밑 공간에 의해 아래 놓인 연질막으로부터 분리되며, 이는 뇌척수액을 함유한다.

거미막은 낮은 입방 중피 (low cuboidal mesothelium)의 외부 세포 층으로 구성된다. 뇌척수액으로 충전되고, 섬유아세포를 닮은 세포 및 콜라겐 피브릴로 구성된 막 및 섬유주가 가로지르는 가변 두께의 공간이 존재한다. 내층 및 섬유주는 다소 낮은 유형의 입방 중피에 의해 덮히며, 이는 제자리에서 포장도로 형으로 평평하게 되고, 내부 심층상에서 연질막의 세포와 블렌딩된다. 거미막은 삼차 신경, 안면 신경 및 뇌 부신경의 운동뿌리로부터 유래된 신경 망을 추가로 함유한다.

거미막의 뇌 부분 (뇌 거미막)은 뇌를 느슨하게 포위하며, 장방형 틈새 및 수개의 다른 더 큰 대뇌고랑 및 틈새를 제외한 대뇌이랑 (뇌 표면에서 위로 올라온 주름 또는 융기) 사이의 대뇌고랑 (뇌 표면의 함몰부 또는 틈새) 또는 틈새 내로 내려가지 않는다. 뇌의 상면 상에서, 거미막은 얇으며 투명하며; 이의 기저부에서는 더 두껍다. 뇌의 중앙 부분 쪽으로 약간 불투명하며, 이는 교뇌 앞의 두 측두엽 사이를 가로질러 확장되어 교뇌와 뇌 사이에 상당한 공간이 생기게 한다.

거미막은 뇌신경과 척추신경을 둘러싸며, 이들을 느슨한 피복내에 두개골로부터 이들의 유출 지점까지 에워싼다.

거미막 융모는 경질막의 수막 층을 통과하여 돌출되며, 얇은 경계막을 갖는 연질막거미막의 촘촘한 연장부이다. 경질막 정맥동을 관통하고, 뇌척수액의 정맥 시스템으로의 이송을 수행하는 많은 거미막 융모로 구성된 연질막거미막의 촘촘한 연장부는 거미막 과립으로 불린다.

거미막 융모는 거미막 막에 의해 경질막을 침범하게 되는데, 이에 의해 거미막 중피세포는 대 경질막동의 맥관내피 바로 아래에 놓이게 된다. 각 융모는 하기 부분으로 구성된다: (1) 내부에는 융모가 거미막에 부착되게 하는 좁은 줄기를 통해 일반적 거미막밑 조직의 그물과 상접되는 거미막밑 조직의 코어가 있으며; (2) 이러한 조직 둘레에는 거미막밑 조직을 제한하고 에워싸는 거미막 막의 층이 있으며; (3) 이의 바깥쪽에는 방 (lacuna)의 얇아진 벽이 있으며, 이는 잠재적 공간에 의해 거미막으로부터 분리되며, 이러한 공간은 잠재적인 경질막밑 공간에 상응하여 상접되며; (4) 융모가 시상정맥동으로 돌출되는 경우, 이는 단지 내피로만 구성될 수 있는 시상정맥동의 매우 얇아진 벽으로 덮일 것이다. 거미막밑공간으로 주입된 유체는 이들 융모로의 길을 찾을 것이다. 이러한 유체는 융모로부터 융모가 돌출되어 있는 정맥동으로 통과한다.

연질막은 뇌 및 척수의 표면에 가해진 얇은 연결 조직 막이다. 이는 뇌신경을 위한 피복을 형성한다. 뇌 공급 혈관은 연질막을 통해 뇌로 이동한다. 연질막은 마젠디공 및 2개의 루시카공에 존재하지 않으며, 혈관들이 신경계를 들어오거나 나갈 때 모든 혈관들에 의해 구멍이 뚫리며 따라서, 불완전 막으로 간주된다. 혈관주위강에서, 연질막은 명백하게는 혈관주위강의 외표면을 라이닝하는 중피로서 도입되며; 외부로부터 가변 간격을 두고 이들 세포는 인지불가능하게 되고, 신경아교 요소에 의해 대체되어 명백하게 결여된다. 마찬가지로, 맥관주위강의 내벽은 중피 세포에 의해 특정 간격을 두고 덮이는 것으로 보이며, 이들 맥관 채널이 거미막밑 공간을 가로지를 때 이들 맥관 채널을 덮는 거미막으로부터의 혈관을 반영하였다.

뇌연질막 (연질막 뇌; 뇌의 연질막)은 뇌의 전체 표면을 포위하며, 대뇌이랑과 소뇌 판 사이로 내려가서 함입되어 제삼뇌실의 맥락조직 및 측뇌실과 제삼뇌실의 맥락막총을 형성한다. 뇌연질막이 제사뇌실의 지붕 위로 통과할 때, 이는 제사뇌실의 맥락조직과 맥락막총을 형성한다. 소뇌에서는, 막은 더욱 섬세해지며; 이의 깊은 표면으로부터의 혈관은 떠 짧아지고 피질에 대한 이의 관계는 그렇게 친밀하지는 않다.

본원에 사용된 바와 같은 용어 "미세미립자 조성물"은 미세미립자 제형 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 조성물로서, 미세미립자 제형이 치료제 및 복수의 미세입자를 포함하는 조성물을 지칭한다.

용어 "미세캡슐화된" 및 "캡슐화된"은 일반적으로, 임의의 부류의 장기간-작용성 제형으로 유입되는 생물활성제 또는 형상 또는 설계와 무관한 기술을 지칭하는 것으로 본원에 사용되며; 따라서, "미세캡슐화된" 또는 "캡슐화된" 생활정제는 입자 또는 미세입자 및 기타 등등으로 혼입되는 생물활성제를 포함할 수 있거나 이는 고형 이식물 및 기타 등등에 혼입되는 생물활성제를 포함할 수 있다.

용어 "개질된 생물활성제" 및 기타 등등은 공유 수단 또는 비공유 수단을 통해 또 다른 존재로 개질된 생물활성제를 일반적으로 지칭하는 것으로 본원에서 사용된다. 상기 용어는 또한, 전구약물 형태의 생물활성제를 포함하는 것으로 사용되며, 여기서 전구약물 형태는 폴리머 전구약물 또는 비폴리머 전구약물일 수 있다. 폴리머를 사용하여 수행된 개질은 합성 폴리머 (예컨대, 폴리에틸렌 글리콜, PEG; 폴리비닐피롤리돈, PVP; 폴리에틸렌 옥사이드, PEO; 프로필렌 옥사이드, PPO; 이의 코폴리머; 및 기타 등등) 또는 바이오폴리머 (예컨대, 특히, 폴리사카라이드, 단백질, 폴리펩티드) 또는 합성 또는 개질된 바이오폴리머로 수행될 수 있다.

본원에 사용된 바와 같은 용어 "조정"은 특정 수단 또는 비율로의 규정, 변형, 적응 또는 조절을 의미한다.

용어 "선광"은 편광이 하나 이상의 비대칭 탄소 원자 또는 키랄 중심을 함유하는 분자를 관통하여 통과할 때 평광의 평면 방향의 오른쪽 또는 왼쪽으로의 변화를 지칭한다. 오른쪽으로 변화되는 경우 회전 방향은 플러스 표시 (+) 또는 d-에 의해 표시되고; 왼쪽으로 변화되는 경우, 마이너스 (-) 또는 l-로 표시된다. 오른손 배열 (D)을 갖는 분자는 일반적으로 우회전성 D(+)이나, 좌회전성 L(-)일 수도 있다. 왼손 배열 (L)을 갖는 분자는 일반적으로 좌회전성 L(-)이나, 우회전성 D(+)일 수도 있다. 이러한 성향을 갖는 화합물은 광학적으로 활성인 것으로 불리며, 광학 이성질체로서 칭해진다. 편광 평면의 회전량은 분자에 따라 다르나, 임의의 두 이성질체에 있어서는 반대 방향에도 불구하고 동일하다.

본원에 사용된 바와 같은 용어 "비경구"는 예를 들어, 피하 (즉, 피부 아래로 주입), 근내 (즉, 근육으로 주입); 정맥내 (즉, 정맥으로 주입), 경질막내 (즉, 뇌의 거미막 막 아래 또는 척수 주위의 공간으로 주입), 흉골내 주입 또는 주입 기법을 포함하는 주입 (즉, 주입에 의해 투여)에 의한 체내로의 도입을 지칭한다. 비경구 투여된 조성물은 바늘 예를 들어, 외과 바늘을 사용하여 전달된다.

본원에 사용된 바와 같은 용어 "입자"는 본원에 기술된 바와 같은 적어도 하나의 치료제를 전체적으로 또는 부분적으로 함유할 수 있는 극도로 작은 성분 (예를 들어, 나노입자 또는 미세입자)를 지칭한다. 용어 "미세입자"는 본원에서 약 10 nm 내지 2000 마이크론 (2 밀리미터)의 크기를 갖는 다양한 실질적인 구조를 일반적으로 지칭하는데 사용되며, 미세캡슐, 미립구, 나노입자, 나노캡슐, 나노구체 및 일반적으로, 약 2000 마이크론 (2 밀리미터) 미만의 입자를 포함한다. 입자는 코팅에 의해 둘러싸인 코어에 치료제(들)를 함유할 수 있다. 치료제(들)는 또한, 입자 전반에 걸쳐 분산될 수 있다. 치료제(들)는 또한, 입자로 흡착될 수 있다. 입자는 0차 방출, 1차 방출, 2차 방출, 지연된 방출, 지속된 방출, 즉각 방출 등 및 이들의 임의의 조합을 포함하는 임의의 등급의 방출 동력학을 가질 수 있다. 입자는 치료제(들) 이외에, 비제한적으로, 침식성, 불침식성, 생물분해성 또는 비생물분해성 물질 또는 이들의 조합물을 포함하나 이에 제한되지 않는 약학 및 의약 기술 분야에서 정례적으로 사용되는 임의의 그러한 물질을 포함할 수 있다. 입자는 용액 또는 반고체 상태로 전압 개폐 칼슘 채널 길항제를 함유하는 미세캡슐일 수 있다. 입자는 사실상 임의의 형상을 지닐 수 있다.

용어 "약제학적 조성물"은 표적 질병 또는 질환을 예방, 증세 감소, 치유 또는 다르게는 치료하기 위해 사용되는 조성물을 지칭하는 것으로 본원에 사용된다.

본원에 사용된 바와 같은 문구 "약제학적으로 허용되는 담체"는 본 기술된 발명의 생성물이 안정적이고 생체이용가능하게 유지될 본 기술된 발명의 조성물의 제형화 및 투여에 이용가능한 실질적으로 비독성인 임의의 담체를 지칭한다. 약제학적으로 허용되는 담체는 치료될 포유동물에 투여하기에 적합하게 되도록 충분히 높은 순도 및 충분히 낮은 독성을 지녀야 한다. 추가로, 활성제의 안정성 및 생체이용성을 유지시켜야 한다. 약제학적으로 허용되는 담체는 액체 또는 고체일 수 있으며, 심중에 계획된 투여 방식으로 해당 조성물의 활성제 및 기타 성분들과 조합될 때 요망되는 양, 농도 등을 제공하도록 선택된다. 용어 "약제학적으로 허용되는 염"은 타당한 의학적 판단 범위내에서 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응 및 기타 등등 없이 인간 및 하등 동물의 조직과의 접촉에 사용되기에 적합하며, 합리적인 유익/위험 비에 상응하는 그러한 염을 의미한다.

본원에 사용된 바와 같은 용어 "약리학적 효과"는 활성제로의 노출 결과 또는 결론을 지칭한다.

본원에 사용된 바와 같은 용어 "다형체"는 동일한 화학적 조성을 가지나, 결정을 형성하는 분자, 원자 및/또는 이온의 공간 배열이 상이한 결정질 형태를 지칭한다.

본원에 사용된 바와 같은 용어 "라세미체"는 서로의 광학 효과를 중화시켜 따라서, 광학적으로 불활성인 2개의 광학 활성 성분들의 등몰 혼합물을 지칭한다.

용어 "방출" 및 이의 다양한 문법적 형태는 하기 과정의 조합에 의한 활성 약물 성분의 용해 및 용해되거나 가용화된 종의 확산을 지칭한다: (1) 매트릭스의 수화, (2) 용액의 매트릭스 내로의 확산; (3) 약물의 용해; 및 (4) 용해된 약물의 매트릭스 밖으로의 확산.

본원에 사용된 바와 같은 용어 "감소하다" 또는 "감소하는"은 등급, 세기, 정도, 크기, 양, 밀도, 수, 또는 질병이 발생할 위험이 있는 개체에서의 질병 발병의 축소, 저하, 약화, 제한 또는 감퇴를 지칭한다.

용어 "거미막밑강" 또는 "거미막밑 공간"은 거미막과 연질막의 외부 세포 층 사이의 공간을 지칭하는 것으로서, 뇌척수액이 함유된 상호교통 채널 및 섬세한 연결 조직의 잔기둥으로 구성된 조직에 의해 점유된다. 뇌의 반구 표면상의 이러한 강은 작으며; 각 뇌이랑의 정상에서, 연질막 및 거미막은 밀접하게 접촉되나; 삼각형 공간이 대뇌이랑 사이의 대뇌고랑에 유지되며, 여기에서 연질막이 대뇌고랑으로 내려가기 때문에 거미막밑 기둥 조직이 발견되는 반면, 거미막은 뇌이랑으로부터 뇌이랑으로 이들을 가로질러 브릿징한다. 뇌의 기저부의 특정 부분에서, 거미막은 넓은 간격을 두고 연질막으로부터 분리되며, 이는 서로 자유롭게 소통하며, 거미막밑 수조로 불리며; 이들 수조에서 거미막밑 조직은 덜 풍부하다.

거미막밑 수조 (수조 거미막밑)은 소뇌연수조, 교뇌수조, 다리사이수조, 교차수조, 대뇌외측오목수조 및 대뇌대정맥조를 포함한다.

소뇌연수조 (대수조)는 삼각형의 시상단면을 지니며, 연수와 소뇌 반구의 상표면 사이의 공간 위로 브릿징되는 거미막으로부터 기인하며; 이는 대공 수준에서 척수의 거미막밑강과 상접된다.

교뇌수조는 교뇌의 배쪽면의 상당한 공간이다. 이는 뇌 기저 동맥을 함유하며, 교뇌 뒤에서 척수의 거미막밑강 및 소뇌연수조와 상접되며; 교뇌 앞에서는 다리사이수조와 상접된다.

다리사이수조 (뇌저조)는 거미막이 두 측두엽 사이를 가로질러 확장된 넓은 강이다. 이는 다리사이오목에 함유된 구조물 및 대뇌다리를 에워싸며, 윌리스 동맥 환을 함유한다. 앞에서 다리사이수조는 교차수조를 형성하는 시신경교차를 가로질러 정방향으로 뇌량의 상표면 까지 확장된다. 거미막은 하나의 대뇌반구로부터 대뇌겸의 자유 모서리 바로 아래의 다른 하나의 대뇌반구로 가로질러 뻗어있으며, 따라서 앞 대뇌 동맥이 함유되는 공간이 유지된다. 대뇌외측오목수조는 외측 틈새를 가로질러 브릿징되는 거미막에 의해 어느 한 측두엽 앞에 형성된다. 이러한 강은 중간 대뇌 동맥을 함유한다. 대뇌대정맥조는 뇌량의 팽대와 소뇌의 위면 사이의 간격을 차지하며; 이는 제삼뇌실의 맥락조직의 층 사이에 확장되어 큰대뇌정맥을 함유한다.

거미막밑강은 3개의 개구에 의해 뇌의 일반적 심실 강과 교통한다; 하나의 개구인 마장디공은 제사뇌실의 지붕의 아래 부분의 중앙선에 위치하며; 나머지 두 개의 개구 (루시카공)는 설인신경의 상위 지붕 아래의 제사뇌실의 외측오목의 끝에 위치한다.

용어 "거미막밑 출혈" 또는 "SAH"는 혈액이 거미막 아래에 수집되는 질병을 지칭하는 것으로 본원에 사용된다. 거미막밑 공간으로 불리는 이러한 영역은 보통 뇌척수액을 함유한다. 거미막밑 공간내의 혈액 축적은 뇌졸증, 발작 및 기타 합병증으로 이어질 수 있다. 추가로, SAH는 영구적 뇌 손상 및 뇌에서의 많은 해로운 생화학적 사건을 초래할 수 있다. SAH의 원인으로는 뇌동맥류, 혈관기형, 외상 및 원발성 뇌출혈로부터 거미막밑 공간으로의 확장으로 인한 출혈을 포함한다. SAH의 증상은 예를 들어, 갑작스럽고 심한 두통, 메스꺼움 및/또는 구토, 수막 자극 (예를 들어, 목의 뻣뻣함, 요통, 양쪽 다리 통증), 눈부심 및 시각적 변화의 증상 및/또는 의식 상실을 포함한다. SAH는 종종 동맥류로서 공지된 혈관 결함 또는 두부외상에 대한 이차 증후이다. 일부 예에서, SAH는 대뇌 혈관경련수축을 초래할 수 있으며, 이는 이어서 허혈성 뇌졸증으로 이어질 수 있다. SAH의 공통된 징후는 CSF에서의 혈액 존재이다. SAH를 갖는 대상체는 많은 증상으로 확인될 수 있다. 예를 들어, SAH를 갖는 대상체는 거미막밑 공간에 혈액을 나타낼 것이다. SAH를 갖는 대상체는 또한, 뇌관류압의 하락에 의해 또는 갑작스럽고 심한 두통, 갑작스러운 일시적 의식 상실 (때때로, 고통스러운 두통이 선행됨), 갑작스러운 의식 상실 또는 때때로, 갑작스러운 기절 및 치사에 의해 파열된 동맥류로부터의 적어도 실제 출혈 동안 평균동맥압에 가까운 두개내압에 의해 확인될 수 있다. 이러한 경우의 약 반에서 대상체는 격렬한 신체운동과 관련될 수 있는 심각한 두통을 나타낸다. 거미막밑 출혈과 관련된 그 밖의 증상은 메스꺼움, 구토, 기억 상실, 편측 부전 마비 및 실어증을 포함한다. SAH를 갖는 대상체는 또한, 이들의 CSF에서 크레아틴 키나아제-BB 동종효소 활성의 존재에 의해 확인될 수 있다. 이러한 효소는 뇌에 풍부하나, 보통 CSF에는 존재하지 않는다. 따라서, CSF에서의 이의 존재는 뇌로부터 거미막밑 공간으로의 "누출"을 지시하는 것이다. CSF에서 크레아틴-키나아제 BB 동종효소 활성의 검정은 문헌 [Coplin et al. (Coplin et al 1999 Arch Neurol 56, 1348-1352)]에 기술되어 있다. 또한, 요추 천자 또는 허리 천자가, SAH의 분명한 표시인 혈액의 CSF중의 존재 여부를 입증하는데 사용될 수 있다. 뇌 CT 스캔 또는 MRI가 또한, 거미막밑 영역에 혈액을 확인하는데 사용될 수 있다. 혈관조영술 또한, 출혈이 발생하였는지의 여부뿐만 아니라 출혈의 위치를 측정하는데 사용될 수 있다. 거미막밑 출혈은 보통 뇌의 동정맥 시스템의 기형 또는 두개내 낭상 동맥류의 파열로부터 기인한다. 따라서, SAH를 가질 위험이 있는 대상체는 낭상 동맥류를 갖는 대상체 및 동정맥 시스템의 기형을 갖는 대상체를 포함한다. 낭상 동맥류의 공통 부위는 위소뇌동맥 또는 전하소뇌동맥을 갖는 뇌 기저 동맥의 연결부, 뇌 기저 동맥의 상단, 중간 대뇌 동맥, 내경 동맥으로부터의 뒤 교통 동맥의 기원 및 앞교통동맥 영역이다. SAH를 갖는 대상체는 안구 검사에 의해 확인될 수 있으며, 이에 의한 유리체액으로의 출혈 또는 느려진 안구 움직임이 뇌 손상을 나타낼 수 있다. 낭상 동맥류를 갖는 대상체는 정례적인 의료 이미징 기법 예컨대, CT 및 MRI를 통해 확인될 수 있다. 낭상 또는 뇌 동맥류는 버섯-형 또는 딸기-형 형상 (때때로 "목이 있는 돔" 형상으로 언급됨)을 형성한다.

용어 "대상체" 또는 "개체" 또는 "환자"는 인간을 포함하는 포유동물 기원의 많은 동물 종을 지칭하는 것으로서 상호교환적으로 사용된다.

본원에 사용된 바와 같은 문구 "미세혈전색전증을 갖는 대상체"는 미세혈전색전증과 관련된 진단적 마커를 나타내는 대상체를 지칭한다. 신경성 열화가 비제한적으로, 발작, 수두증, 증가된 두개내압, 감염, 두개내 출혈 또는 그 밖의 전신적 요인을 포함하는 진단될 수 있는 다른 원인으로 인한 것이 아닐 경우, 진단 마커는 비제한적으로, CSF의 혈액 존재 및/또는 SAH의 최근 내력 및/또는 SAH 후 1일 내지 14일에서 신경성 열화의 발달을 포함한다. 또 다른 진단 마커는 큰 전도성 대뇌 동맥의 경두개 도플러 초음파에서 검출된 색전 신호일 수 있다. 미세혈전색전증-관련 증상은 비제한적으로, 몸체의 한 측의 마비, 단어를 말하거나 들리는 단어 또는 쓰여진 단어를 이해하는 능력 부재, 및 지형공간 분석에 필요한 일을 수행하는 능력 부재를 포함한다. 이러한 증상은 수일에 걸쳐 진행될 수 있거나, 이들의 양상이 변화될 수 있거나, 이들이 갑자기 나타날 수 있다.

본원에 사용된 바와 같은 문구 "피질 확산성 허혈을 갖는 대상체"는 피질 확산성 허혈과 관련된 진단 마커를 나타내는 대상체를 지칭한다. 신경성 열화가 비제한적으로, 발작, 수두증, 증가된 두개내압, 감염, 두개내 출혈 또는 그 밖의 전신적 요인을 포함하는 진단될 수 있는 다른 원인으로 인한 것이 아닐 경우, 진단 마커는 비제한적으로, CSF의 혈액 존재 및/또는 SAH의 최근 내력 및/또는 SAH 후 1일 내지 14일에서 신경성 열화의 발달을 포함한다. 또 다른 진단 마커는 뇌파 측정법에 의해 검출된 혈관수축으로의 탈분극의 진행파의 검출일 수 있다. 피질 확산성 허혈-관련된 증상은 비제한적으로, 몸체의 한 측의 마비, 단어를 말하거나 들리는 단어 또는 쓰여진 단어를 이해하는 능력 부재, 및 지형공간 분석에 필요한 일을 수행하는 능력 부재를 포함한다. 이러한 증상은 수일에 걸쳐 진행될 수 있거나, 이들의 양상이 변화될 수 있거나, 이들이 갑자기 나타날 수 있다.

DCI, 미세혈전색전증, 피질 확산성 허혈 또는 혈관조영상의 혈관경련수축의 위험이 있는 대상체는 이러한 질병이 발병할 하나 이상의 선행 요인을 갖는 대상체이다. 선행 요인으로는 비제한적으로, SAH의 존재를 포함한다. 최근의 SAH를 겪은 대상체는 최근에 SAH를 겪지 않은 대상체보다 혈관조영상의 혈관경련수축 및 DCI가 발병할 위험성이 현저히 더 높다. MR 혈관조영, CT 혈관조영 및 카테터 혈관조영이 DCI, 미세혈전색전증, 피질 확산성 허혈 또는 혈관조영 혈관경력수축중 하나 이상을 진단하는데 이용될 수 있다. 혈관조영은 혈류 및/또는 동맥을 관찰하기 위해 조영제를 혈류로 유입시키는 기법이다. 혈류 및/또는 동맥은 때때로 통례의 MR 스캔, CT 스캔 또는 카테터 혈관조영을 위한 방사선투과지에서 단지 약하게 보이기 때문에 조영제가 필요하다. 적당한 조영제는 사용된 이미징 기법에 따라 다양할 것이다. 예를 들어, MR 스캔에서 사용되는 조영제로서는 가돌리늄이 보통 사용된다. 그 밖의 MR에 적합한 조영제는 당 기술분야에 공지되어 있다.

본원에 사용된 바와 같은, 특정 다형태와 관련된 용어 "실질적으로 순수한"은 다형태가 화합물의 임의의 그 밖의 물리적 형태의 30중량% 미만, 25중량% 미만, 20중량% 미만, 15중량% 미만, 10중량% 미만, 5중량% 미만, 4중량% 미만, 3중량% 미만, 2중량% 미만, 1중량% 미만을 포함함을 의미한다.

"충분량" 및 "충분한 시간"은 요망되는 결과 또는 결과들을 달성하는데 예를 들어, 폴리머의 일부를 용해시키는데 필요한 양 및 시간을 의미한다.

본원에 사용된 바와 같은 용어 "계면활성제" 또는 "표면-활성제"는 제제 일반적으로, 유기 화학 화합물로서, 적어도 부분적으로 양친매성 즉, 전형적으로 소수성 테일 기 및 친수성 극성 헤드 기를 함유하는 제제를 지칭한다.

본원에 사용된 바와 같은 용어 "외과용 바늘"은 유체 (즉, 유동가능한) 조성물의 선택된 해부학적 구조로의 전달에 적합한 임의의 바늘을 지칭한다. 주입용 제조물 예컨대, 멸균 주입용 수성 또는 유성 현탁액은 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁제를 사용하여 공지된 기술에 따라 제형화될 수 있다.

용어 "서방형" (또한 "연장된 방출"로서 언급됨)은 연장된 기간에 걸쳐 약물의 점증적 방출을 제공하며, 반드시 그럴 필요는 없으나 바람직하게는, 연장된 기간에 걸쳐 실질적으로 일정한 혈중 약물 수준을 유도하는 약물 제형을 지칭하는 것으로서 이의 통상적인 의미로 본원에 사용된다. 대안적으로, 비경구적으로 투여된 약물 형태의 지연된 흡수는 오일 비히클중에 약물을 용해시키거나 현탁시킴으로써 달성된다. 서방형 생물분해성 폴리머의 비제한적 예로는 폴리에스테르, 폴리에스테르 폴리에틸렌 글리콜 코폴리머, 폴리아미노-유래된 바이오폴리머, 폴리무수물, 폴리오르토에스테르, 폴리포스파젠, SAIB, 광중합성 바이오폴리머, 단백질 폴리머, 콜라겐, 폴리사카라이드, 키토산, 및 알기네이트를 포함한다.

본원에 사용된 바와 같은 용어 "증후군"은 특정 질환 또는 질병을 나타내는 증상의 패턴을 지칭한다.

본원에 사용된 바와 같은 용어 "치료학적 효과"는 바람직하고 이로운 것으로 판단되는 결과인 치료 결과를 지칭하는 것이다. 치료학적 효과는 질환 징후의 저지, 감소 또는 제거를 직접적으로 또는 간접적으로 포함할 수 있다. 치료학적 효과는 또한, 질환 징후 진행의 저지, 감소 또는 제거를 간접적으로 또는 직접적으로 포함할 수 있다.

하나 이상의 활성제의 용어 "치료학적 유효량", "유효량" 또는 "유효한 양"은 의도된 치료 이점을 제공하기에 충분한 양이다. 본원에 제공된 교시내용과 조합하여, 다양한 활성 화합물 및 칭량 인자 예컨대, 효능, 관련된 생체이용율, 환자 체중, 부작용의 심각성 및 선호되는 투여 모드 중에서 선택함으로써, 실질적인 독성을 초래하지 않으면서 여전히 특정 대상체를 치료하는데 유효한 효과적인 예방적 또는 치료적 처치 요법이 계획될 수 있다. 사용될 수 있는 활성제의 치료학적 유효량은 일반적으로, 0.1 mg/체중 kg 및 약 50 mg/체중 kg의 범위이다. 임의의 특정 적용을 위한 치료학적 유효량은 치료될 질환 또는 질병, 투여될 특정 칼슘 채널 억제제, 칼슘 채널 길항제, 일과성 수용체 잠재적 단백질 길항제 또는 엔도텔린 길항제, 대상체의 크기, 또는 질환 또는 질병의 중증도와 같은 그러한 인자에 따라 좌우될 수 있다. 당업자는 과도한 실험을 필요로 하지 않으면서 특정 억제제 및/또는 그 밖의 치료제의 유효량을 실험적으로 결정할 수 있다. 일반적으로, 최대 용량 즉, 특정 의학적 판단에 따라 안전한 가장 높은 안전한 용량을 사용하는 것이 바람직하다. "용량" 및 "투여량"은 본원에서 상호교환적으로 사용된다.

본원에 사용된 바와 같은 용어 "치료제"는 치료학적 효과를 제공하는 약물, 분자, 핵산, 단백질, 조성물 또는 그 밖의 물질을 지칭한다. 용어 "치료제" 및 "활성제"는 상호교환적으로 사용된다.

치료제(들)는 입자로 제공될 수 있다. 본원에 사용된 바와 같은 용어 "입자"는 비제한적으로, 엔도텔린 길항제 및 일과성 수용체 잠재적 단백질 길항제를 포함하는 본원에 기술된 바와 같은 칼슘 채널 억제제, 칼슘 채널 길항제 또는 본원에 기술된 바와 같은 그 밖의 치료제(들)를 전체적으로 또는 부분적으로 함유할 수 있는 나노 또는 미세입자 (또는 일부 예에서, 더 큰 입자)를 지칭한다. 입자는 코팅에 의해 둘러싸인 코어에 치료제(들)을 함유할 수 있다. 치료제(들)는 또한, 입자 전반에 걸쳐 분산될 수 있다. 치료제(들)는 또한 입자로 흡착될 수 있다. 입자는 0차 방출, 1차 방출, 2차 방출, 지연된 방출, 지속된 방출, 즉각 방출 등 및 이들의 임의의 조합을 포함하는 임의의 등급의 방출 동력학을 가질 수 있다. 입자는 치료제(들) 이외에, 비제한적으로, 침식성, 불침식성, 생물분해성 또는 비생물분해성 물질 또는 이들의 조합물을 포함하나 이에 제한되지 않는 약학 및 의약 기술 분야에서 정례적으로 사용되는 임의의 그러한 물질을 포함할 수 있다. 입자는 용액 또는 반고체 상태의 칼슘 채널 길항제를 함유하는 미세캡슐일 수 있다. 입자는 사실상 임의의 형상을 지닐 수 있다.

본원에 사용된 바와 같은 용어 "치료 성분"은 군집의 백분율로 나타낸, 특정 질환 징후의 진행을 제거, 감소 또는 억제하는 치료학적으로 효과적인 투여량 (즉, 투여 용량 및 빈도)을 지칭한다. 일반적으로 사용된 치료 성분의 예로는 군집의 50%에서 특정 질환 징후에 치료학적으로 효과적인 특정 투여량의 용량을 기술하는 ED50이다.

본원에 사용된 바와 같은 용어 "치료학적 효과"는 바람직하거나 이로운 것으로 판단되는 결과인 치료 결과를 지칭하는 것이다. 치료학적 효과는 질환 징후의 저지, 감소 또는 제거를 직접적으로 또는 간접적으로 포함할 수 있다. 치료 효과는 또한, 질환 징후 진행의 저지, 감소 또는 제거를 간접적으로 또는 직접적으로 포함할 수 있다.

용어 "국소"는 적용 지점 또는 바로 그 아래의 부위 특정 위치로 제공하는 조성물의 투여를 지칭한다. 문구 "국소 도포"는 상피 표면을 포함하는 하나 이상의 표면(들)으로의 도포를 기술한다. 경피 투여에 상반되는 국소 투여는 일반적으로 전신 효과보다는 국소적 효과를 제공한다.

용어 "치료" 또는 "치료하는"은 질환, 질병 또는 장애의 진행의 제거, 실질적인 억제, 감속 또는 역전, 장애의 임상 또는 감각 증상의 실질적인 개선, 질환, 질병 또는 장애의 임상 또는 감각 증상의 표출화의 실질적인 억제, 및 해롭거나 괴로운 증상으로부터의 보호를 포함한다. 추가로 치료는 하기 중 하나 이상을 달성하는 것을 지칭한다: (a) 질병의 중증도 감소; (b) 치료될 질병(들)의 증상 특징 전개 제한; (c) 치료될 질병(들)의 증상 특징 악화 제한; (d) 질병(들)을 이미 지닌 환자에서 질병(들)의 재발 제한; 및 (e) 질병(들)의 증상이 이미 없는 환자에서 증상 재발 제한.

본원에 사용된 바와 같은 용어 "혈관경련수축"은 일반적으로 전신 혈관 저항의 증가 없이 혈류의 감소를 초래하는 동맥의 벽 내의 평활근의 수축으로부터 기인한 대뇌 동맥의 내부 직경의 감소를 지칭한다. 혈관경련수축은 감소된 뇌 혈류 및 증가된 뇌 혈관 저항을 유도한다. 이론으로 제한하고자 하는 것은 아니나, 일반적으로 혈관경련수축은 죽상동맥경화증 및 두부 외상, 동맥류 SAH 및 SAH의 그 밖의 경우를 포함하는 기타 구조적 상해로부터 기인하는 혈관의 국소적 상해에 의해 초래되는 것으로 간주된다. 대뇌 혈관경련수축은 또한, CSF중 혈액 존재에 의해 촉발될 수 있으며, 동맥류 파열 후 또는 두부 외상 후 보통 발생할 수 있는 자연 발생적 혈관수축이다. 대뇌 혈관경련수축은 궁극적으로 중단된 혈액 공급으로 인한 뇌 허혈 및 경색 형태의 뇌 세포 손상으로 이어질 수 있다. 본원에 사용된 바와 같은 용어 "대뇌 혈관경련수축"은 발병된 혈관과 멀리 떨어진 영역에서 감소된 관류와 종종 관련된, SAH 후 뇌 기저에서의 대용량 동맥의 협소화의 지연된 발생을 지칭한다. 대뇌 혈관경련수축은 동맥류의 파열 후 어떠한 시간에 발생할 수 있으며, 가장 일반적으로 출혈 후 7일에 피크를 이루며, 혈액이 몸체에 의해 흡수되는 경우 종종 14일 내에 해소된다. 혈관조영상의 혈관경련수축은 SAH의 결과이나, 또한 거미막밑 공간에서 혈액을 침착시키는 임의의 조건 후에 발생할 수 있다. 더욱 특히, 용어 "혈관조영 대뇌 혈관경련수축"은 거미막밑 공간으로의 출혈 후 뇌 기저부의 대용량 동맥 (즉, 대뇌 동맥)의 협소화를 지칭하며, 이는 원위 뇌 영역의 감소된 관류로 이어진다.

폴리머 및 부형제

장기간-작용성 제형을 제조하는데 사용된 폴리머는 임의의 생체적합성 폴리머일 수 있다. 당업자는 일 양태에서, 생물활성제가 이의 효과를 제공하게 하고, 이어서 상기 기술된 바와 같이 생물활성제가 이의 효과를 제공하는 시점 근처의 또는 그 후의 적당한 시간에 장기간-작용성 제형으로부터 생물활성제의 방출을 행하게 하는 요망되는 효과를 달성하는데 적당한 폴리머 조성물을 과도한 실험없이 선택하는 방법을 알고 있을 것이다. 일 양태에서, 폴리머는 자유 제제가 이의 효과를 제공한 후 일부 시간까지 생물활성제의 방출을 지연시켜 전체 유효 기간을 연장시키도록 선택된다. 폴리머의 이러한 선택은 예를 들어, 폴리머의 유형, 폴리머 또는 코폴리머의 선택, 코폴리머에 사용된 코모노머의 유형, 코폴리머에 사용된 모노머의 유형의 비, 폴리머의 분자량, 미세입자의 크기와 같은 기준 및 미세입자의 방출 프로파일을 제어하도록 당업자에게 의해 이용되는 임의의 그 밖의 기준을 포함할 수 있다.

제한하고자 하는 것은 아니나, 예로는 본 기술분야에 사용되는 임의의 생체적합성 폴리머를 포함할 수 있다. 예를 들어, 폴리아크릴레이트; 에틸렌-비닐 아세테이트, EVA의 폴리머; 셀룰로스 아세테이트; 아실-치환된 셀룰로스 아세테이트; 비분해성 폴리우레탄; 폴리스티렌; 폴리비닐 클로라이드; 폴리비닐 플루오라이드; 폴리(비닐 이미다졸); 실리콘-기반 폴리머 (예를 들어, Silastic® 및 기타 등등), 클로로설포네이트 폴리올레핀; 폴리에틸렌 옥사이드; 또는 이의 블렌드 또는 코폴리머를 포함하는 예를 들어, 생체적합성 비분해성 폴리머가 사용될 수 있다. 비제한적으로, 본원의 폴리(락티드); 폴리(글리콜리드); 폴리(락티드-코-글리콜리드); 폴리(락트산); 폴리(글리콜산); 폴리(락트산-코-글리콜산); 폴리(카프로락톤); 폴리(오르토에스테르); 폴리무수물; 폴리(포스파젠); 폴리하이드록시알카노에이트; 폴리(하이드록시부티레이트); 합성적으로 유래된 폴리(하이드록시부티레이트); 생물학적으로 유래된 폴리(하이드록시부티레이트); 합성적으로 유래된 폴리에스테르; 생물학적으로 유래된 폴리에스테르; 폴리(락티드-코-카프로락톤); 폴리(락티드-코-글리콜리드-코-카프로락톤); 폴리카르보네이트; 티로신 폴리카르보네이트; 폴리아미드 (합성 및 천연 폴리아미드, 폴리펩티드, 폴리(아미노산) 및 기타 등등을 포함); 폴리에스테르아미드; 폴리에스테르; 폴리(디옥사논); 폴리(알킬렌 알킬레이트); 폴리에테르 (예컨대, 폴리에틸렌 글리콜, PEG, 및 폴리에틸렌 옥사이드, PEO); 폴리비닐 피롤리돈 또는 PVP; 폴리우레탄; 폴리에테르에스테르; 폴리아세탈; 폴리시아노아크릴레이트; 폴리(옥시에틸렌)/폴리(옥시프로필렌) 코폴리머; 폴리아세탈, 폴리케탈; 폴리포스페이트; (인 함유) 폴리머; 폴리포스포에스테르; 폴리하이드록시발러레이트; 폴리알킬렌 옥살레이트; 폴리알킬렌 석시네이트; 폴리(말레산); 키틴, 키토산, 개질된 키토산을 포함하는 바이오폴리머 또는 개질된 바이오폴리머, 특히, 생체적합성 폴리사카라이드; 또는 생체적합성 코폴리머 (블록 코폴리머 또는 랜덤 코폴리머 포함); 또는 임의의 폴리머의 조합물 또는 혼합물 또는 혼합재 (admixture)을 포함하는 생체적합성 생물분해성 폴리머가 사용될 수 있다. 사용될 수 있는 코폴리머의 예로는 친수성 또는 수용성 폴리머 (예컨대, 폴리에틸렌 글리콜, PEG, 또는 폴리비닐 피롤리돈, PVP)의 블록과 그 밖의 생체적합성 또는 생물분해성 폴리머 (예를 들어, 폴리(락티드) 또는 폴리(락티드-코-글리콜리드 또는 폴리카프로락톤 또는 이들의 조합물)의 블록을 함유하는 블록 코폴리머를 포함한다.

추가로, 본 발명은 또한, 본원의 락티드 (L-락티드, D-락티드, 및 이들의 조합물 포함) 또는 하이드록시부티레이트 또는 카프로락톤 또는 이들의 조합물의 모노머로 구성된 코폴리머로부터 제조된 장기간-작용성 제형; 및 DL-락티드, 글리콜리드, 하이드록시부티레이트, 및 카프로락톤의 모노머로 구성된 코폴리머로부터 제조된 장기간-작용성 제형, 및 DL-락티드 또는 글리콜리드 또는 카프로락톤 또는 하이드록시부티레이트 또는 이들의 조합물로 구성된 코폴리머로부터 제조된 장기간-작용성 제형에 관한 것이다. 추가로, 본 발명은 또한, 상기 언급된 코폴리머 (본원의 DL-락티드 또는 글리콜리드 또는 카프로락톤 또는 하이드록시부티레이트 또는 이들의 조합물로 구성)와 특히, 폴리(DL-락티드-코-글리콜리드) 또는 폴리(DL-락티드) 또는 PHA를 포함하는 그 밖의 생물분해성 폴리머를 함유하는 혼합재로부터 제조된 장기간-작용성 제형에 관한 것이다. 본 발명은 소수성 또는 친수성 생체적합성 폴리머 또는 바이오폴리머 또는 생물분해성 폴리머 예컨대, 특히, 폴리에테르 (폴리에틸렌 글리콜, PEG; 폴리에틸렌 옥사이드, PEO; 폴리프로필렌 옥사이드, PPO, 및 이들의 조합물로 구성된 블록 코폴리머 포함) 또는 폴리비닐 피롤리돈 (PVP), 폴리사카라이드, 컨주게이팅된 폴리사카라이드, 개질된 폴리사카라이드, 예컨대, 특히 지방산 컨주게이팅된 폴리사카라이드, 폴리락티드, 폴리에스테르의 블록으로 구성된 블록 코폴리머로부터 제조된 장기간-작용성 제형을 추가로 포함할 수 있다.

본원의 양태, 예컨대, 생물활성제의 장기간-작용성 제형의 전달과 함께 생물활성제의 전달의 조합의 실시에서, 폴리머 물질 (및 일부 양태에서, 부형제 물질) 시스템 부피는 장기간-작용성 제형에 필요한 생물활성제로 인해 감소된다.

조성물

일반적으로, 본 발명의 제어된 방출 시스템, 예컨대 본원에서 기술되는 반고체의 생물분해성 및 생적합성 전달 시스템은 폴리머 또는 폴리머 매트릭스, 및 폴리머 또는 폴리머 매트릭스 내에 캡슐화된 생물활성제를 포함하며, 폴리머 매트릭스는 제 1 폴리머 및 제 1 폴리머와는 상이한 제 2 폴리머를 포함한다. 본원에서 사용되는 용어 "폴리머 매트릭스"는 폴리머 혼합물을 포함하는 제어된 방출 시스템의 일부(또는 전부)를 나타내고자 의도된다. 폴리머 매트릭스는 필수적으로는 아니지만 가교되거나 서로 얽힌 폴리머 사슬을 포함할 수 있다. 일 양태에서, 폴리머 매트릭스는 폴리머 조성물이며, 폴리머 조성물을 생물활성제를 캡슐화한다. 추가의 양태에서, 폴리머 매트릭스의 부분들은 제 1 폴리머 및 제 2 폴리머 중 하나만 포함할 수 있다. 따라서, 제어된 방출 시스템 폴리머 매트릭스는 균질해야 할 필요는 없지만, 또 다른 양태에서 폴리머 매트릭스는 균질할 수 있다.

폴리머 매트릭스의 제 1 폴리머 및 제 2 폴리머는 제 2 폴리머에 대한 제 1 폴리머의 중량비인 어떠한 요망하는 비로 제어된 방출 시스템에 존재할 수 있다. 일 양태에서, 제 1 폴리머 대 제 2 폴리머의 비는 약 90:10 내지 약 40:60를 포함하며, 그러한 비는 비제한적으로 특히 약 85:15, 80:20, 70:30, 75:25, 65:35, 및 50:50를 포함한다. 또한, 둘 초과의 폴리머가 배합물로서 존재할 수 있으며, 예를 들어, 3, 4, 5, 또는 그 초과의 폴리머가 존재할 수 있다.

일 양태에서, 제 1 폴리머 및 제 2 폴리머는 적어도 하나의 상이한 성질을 갖는다. 제어된 방출 시스템의 요망하는 분해 프로파일에 따라, 광범위하게 다양한 성질이 폴리머 중에서 상이할 수 있으며, 그러한 성질은 비제한적으로 화학 조성, 점도(예를 들어, 고유 점도), 분자량, 열 성질, 예컨대 유리 전이 온도(T_g), 폴리머 중 비반복 단위, 예컨대 말단기의 화학 조성, 분해율, 친수성, 다공성, 밀도, 또는 이들의 조합을 포함한다. 일 양태에서, 제 1 폴리머 및 제 2 폴리머는 수성 매질 중 상이한 분해율을 지닌다. 일 양태에서, 제어된 방출 시스템을 구성하기 위해 제어된 방출 시스템 분해 프로파일이 선택되고, 조합되는 경우라면 선택된 분해 프로파일을 달성하는 것으로 여겨지는 성질을 지닌 폴리머의 조합이 사용된다.

일 양태에서, 폴리머 및 폴리머 매트릭스의 제 1 폴리머 및 제 2 폴리머는 폴리머의 골격 내에 하나 이상의 상이한 비반복 단위, 예를 들어, 말단기, 또는 소정의 비반복 단위를 지닌다. 추가의 양태에서, 폴리머 매트릭스의 제 1 폴리머 및 제 2 폴리머는 하나 이상의 상이한 말단기를 지닌다. 예를 들어, 제 1 폴리머는 제 2 폴리머의 하나 이상의 말단기(들)보다 극성인 말단기를 지닐 수 있다. 따라서, 이러한 양태에서, 제 1 폴리머는 전형적으로 보다 친수성이고, 이에 따라 (보다 덜 극성인 말단기를 지닌) 제 2 폴리머 만을 포함하는 제어된 방출 시스템에 비해 보다 빠르게 물 흡수를 유도할 수 있다. 특정 양태에서, 제 1 폴리머는 하나 이상의 카르복실산 말단기를 지닐 수 있고, 제 2 폴리머는 하나 이상의 에스테르 말단기를 지닐 수 있다. 또 다른 양태에서, 단일 폴리머는 보다 빠른 물 흡수 또는 보다 많이 제어된 방출 시스템을 위해 요망에 따라 하나 이상의 에스테르 또는 카르복실 말단기를 지닐 수 있다.

또 다른 양태에서, 폴리머 매트릭스의 제 1 폴리머 및 제 2 폴리머는 상이한 분자량을 지닌다. 일 양태에서, 제 1 폴리머는 제 2 폴리머의 분자량보다 적어도 약 3000 달톤 초과인 분자량을 지닌다. 분자량은 다양한 측면에서 제어된 방출 시스템의 요망하는 성질에 의존할 수 있는 어떠한 적합한 값을 지닐 수 있다. 예를 들어, 높은 기계적 강도를 지닌 제어된 방출 시스템이 요망되는 경우, 적어도 하나의 폴리머는 높은 분자량을 지닐 수 있다. 이러한 예에서, 또한 제어된 방출 시스템이 단기 방출 능력(예를 들어, 약 2 주 미만)을 지니는 것이 요망된다면, 보다 낮은 분자량의 폴리머가 고분자량 폴리머와 조합될 수 있다. 이러한 양태에서, 그러한 고분자량 폴리머는 전형적으로 제어된 방출 시스템에 우수한 구조적 완결성을 제공할 것이고, 보다 낮은 분자량의 폴리머는 단기 방출 능력을 제공할 수 있다.

제어된 방출 전달 시스템의 일부로서 사용하기 위한, 또는 제어된 방출 전달 시스템에 사용하기 위한 폴리머 매트릭스에서의 폴리머의 비제한적인 예는 폴리에스테르, 폴리하이드록시알카노에이트, 폴리하이드록시부티레이트, 폴리디옥사논, 폴리하이드록시발레레이트, 다가물수물, 폴리오르토에스테르, 폴리포스파젠, 폴리포스페이트, 폴리포스포에스테르, 폴리디옥사논, 폴리포스포에스테르, 폴리포스페이트, 폴리포스포네이트, 폴리포스페이트, 폴리하이드록시알카노에이트, 폴리카르보네이트, 폴리알킬카르보네이트, 폴리오르토카르보네이트, 폴리에스테르아미드, 폴리아미드, 폴리아민, 폴리펩티드, 폴리우레탄, 폴리알킬렌 알킬레이트, 폴리알킬렌 옥살레이트, 폴리알킬렌 석시네이트, 폴리하이드록시 지방산, 폴리아세탈, 폴리시아노아크릴레이트, 폴리케탈, 폴리에테르에스테르, 폴리에테르, 폴리알킬렌 글리콜, 폴리알킬렌 옥사이드, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리에틸렌 옥사이드, 폴리펩티드, 폴리사카라이드, 또는 폴리비닐 피롤리돈을 포함한다. 다른 비생물분해성이나 내구성의 폴리머는 비제한적으로 에틸렌-비닐 아세테이트 코폴리머, 폴리테트라플루오로에틸렌, 폴리프로필렌, 폴리에틸렌 등을 포함한다. 유사하게, 다른 적합한 비생물분해성 폴리머는 비제한적으로 실리콘 및 폴리우레탄을 포함한다.

추가의 양태에서, 폴리머는 폴리(락티드), 폴리(글리콜리드), 폴리(락티드-코-글리콜리드), 폴리(카프로락톤), 폴리(오르토에스테르), 폴리(포스파젠), 폴리(하이드록시부티레이트) 또는 폴리(하이드록시부타레이트)를 함유하는 코폴리머, 폴리(락티드-코-카프로락톤), 폴리카르보네이트, 폴리에스테르아미드, 폴리무수물, 폴리(디옥사논), 폴리(알킬렌 알킬레이트), 폴리에틸렌 글리콜 및 폴리오르토에스테르의 코폴리머, 생물분해성 폴리우레탄, 폴리(아미노산), 폴리아미드, 폴리에스테르아미드, 폴리에테르에스테르, 폴리아세탈, 폴리시아노아크릴레이트, 폴리(옥시에틸렌)/폴리(옥시프로필렌) 코폴리머, 폴리아세탈, 폴리케탈, 폴리포스포에스테르, 폴리하이드록시발레레이트 또는 폴리하이드록시발레레이트를 함유하는 코폴리머, 폴리알킬렌 옥살레이트, 폴리알킬렌 석시네이트, 폴리(말레산), 및 코폴리머, 터폴리머, 이들의 조합물 또는 배합물일 수 있다.

추가의 양태에서, 유용한 생적합성 폴리머는 락트산, 글리콜산, 락티드, 글리콜리드, 카프로락톤, 하이드록시부티레이트, 하이드록시발레레이트, 디옥사논, 폴리에틸렌 글리콜 (PEG), 폴리에틸렌 옥사이드, 또는 이들의 조합물의 하나 이상의 잔기를 포함하는 것들이다. 추가의 양태에서, 유용한 생적합성 폴리머는 락티드, 글리콜리드, 카프로락톤, 또는 이들의 조합물의 하나 이상의 잔기를 포함하는 것들이다.

일 양태에서, 유용한 생물분해성 폴리머는 폴리에틸렌 글리콜, (PEG), 또는 폴리비닐 피롤리돈 (PVP)을 포함하나 이로 제한되는 것은 아닌, 친수성 또는 수용성 폴리머의 하나 이상의 블록을, 락티드, 글리콜리드, 카프로락톤, 또는 이들의 조합물을 포함하는 또 다른 생적합한 또는 생물분해성 폴리머의 하나 이상의 블록과 함께 포함하는 것들이다.

특정 양태에서, 생물분해성 폴리머는 하나 이상의 락티드 잔기를 포함할 수 있다. 이를 위해, 폴리머는 L-락티드, D-락티드, 및 D,L-락티드, 또는 이들의 혼합물을 포함하나, 이로 제한되는 것은 아닌 락티드의 모든 라세미 및 입체특이적 형태를 포함하는, 어떠한 락티드 잔기를 포함할 수 있다. 락티드를 포함하는 유용한 폴리머는 폴리(L-락티드), 폴리(D-락티드), 및 폴리(DL-락티드); 및 폴리(락티드-코-글리콜리드), 예를 들어 폴리(L-락티드-코-글리콜리드), 폴리(D-락티드-코-글리콜리드), 및 폴리(DL-락티드-코-글리콜리드); 또는 코폴리머, 터폴리머, 이들의 조합물 또는 배합물을 포함하나, 이로 제한되는 것은 아니다. 락티드/글리콜리드 폴리머는 락티드 및 글리콜리드 모노머의 개환을 통한 용융 중합에 의해 용이하게 제조될 수 있다. 또한, 라세미 DL-락티드, L-락티드, 및 D-락티드 폴리머는 상업적으로 입수가능하다. L-폴리머는 보다 결정질이고, DL-폴리머보다 느리게 재흡수된다. 글리콜리드 및 DL-락티드 또는 L-락티드를 포함하는 코폴리머 이외에, L-락티드 및 DL-락티드의 코폴리머가 상업적으로 입수가능하다. 락티드 또는 글리콜리드의 호모폴리머 또한 상업적으로 입수가능하다.

생물분해성 폴리머가 폴리(락티드-코-글리콜리드), 폴리(락티드), 또는 폴리(글리콜리드)인 경우, 폴리머 중 락티드 및 글리콜리드의 양은 달라질 수 있다. 추가의 양태에서, 생물분해성 폴리머는 0 내지 100 몰%, 40 내지 100 몰%, 50 내지 100 몰%, 60 내지 100 몰%, 70 내지 100 몰%, 또는 80 내지 100 몰%의 락티드 및 0 내지 100 몰%, 0 내지 60 몰%, 10 내지 40 몰%, 20 내지 40 몰%, 또는 30 내지 40 몰% 글리콜리드를 함유하며, 여기서 락티드와 글리콜리드의 양은 100 몰%이다. 추가의 양태에서, 생물분해성 폴리머는 폴리(락티드), 95:5 폴리(락티드-코-글리콜리드) 85:15 폴리(락티드-코-글리콜리드), 75:25 폴리(락티드-코-글리콜리드), 65:35 폴리(락티드-코-글리콜리드), 또는 50:50 폴리(락티드-코-글리콜리드)일 수 있으며, 여기서 비는 몰비이다.

특정 양태에서, 제 1 폴리머 및 제 2 폴리머는 둘 모두 폴리(락티드-코-글리콜리드) 폴리머이다. 추가의 특정 양태에서, 락티드 대 글리콜리드의 비는 약 90:10 내지 약 40:60이다. 추가의 특정 양태에서, 락티드 대 글리콜리드의 비는 약 85:15 내지 약 50:50이다.

추가의 양태에서, 폴리머, 또는 폴리머 매트릭스의 제 1 폴리머 및 제 2 폴리머는 폴리(카프로락톤) 또는 폴리(락티드-코-카프로락톤)일 수 있다. 일 양태에서, 폴리머는 폴리(락티드-카프로락톤)일 수 있으며, 이는 여러 양태에서 95:5 폴리(락티드-코-카프로락톤), 85:15 폴리(락티드-코-카프로락톤), 75:25 폴리(락티드-코- 카프로락톤), 65:35 폴리(락티드-코- 카프로락톤), 또는 50:50 폴리(락티드-코- 카프로락톤)일 수 있으며, 여기서 비는 몰비이다.

상기 언급된 생물분해성 폴리머의 코폴리머, 그러한 폴리머의 혼합물, 또는 그러한 폴리머의 배합물을 포함하나 이로 제한되는 것은 아닌 상기 언급된 생물분해성 폴리머의 어떠한 조합이 사용될 수 있는 것으로 이해된다. 유사하게, 생물분해성 폴리머의 잔기가 기재되는 경우, 기재된 잔기를 포함하는 어떠한 적합한 폴리머, 코폴리머, 혼합물, 또는 배합물이 또한 기재되는 것으로 간주된다. 이를 위해, 다수 잔기가 개별적으로 기재되는 경우(즉, 다른 것과 조합되지 않은 경우), 개별 잔기의 어떠한 조합이 사용될 수 있는 것으로 이해된다.

타겟 전달 프로파일을 갖는, 기재된 제어된 방출 시스템에 사용하기 위한 폴리머 혼합물의 비제한적 특정 예는 표 1에 열거된 혼합물을 포함한다.

표 1. 제어된 방출 시스템에 대한 예시적인 폴리머 혼합물.

하기 예는 표 1의 폴리머에 대해 사용된 명명법을 정의한 것이다. 폴리머 (8515 DLG 4.5E)는 폴리(D-락티드-코-글리콜리드)를 나타내며, 여기서 락티드 대 글리콜리드의 몰비는 85:15이고, 코폴리머는 0.45 dL/g의 고유 점도를 나타내고, 코폴리머는 에스테르(E) 말단기를 포함한다. 약어 (A)는 산(예를 들어, 카르복실산) 말단기를 나타낸다. 폴리머 2000 MW DLPL는 약 2000 달톤의 분자량을 지닌 폴리(D,L-락티드)를 나타낸다. 폴리머의 분자량은 측정된 값, 또는 상업적 공급업체에 의해 제공된 값일 수 있다. 이와 같이, 분자량은 단지 폴리머의 분자량에 근접할 수 있는 것으로 이해된다.

따라서, 일 양태에서, 본원에서는 8515 DLG 6A, 8515 DLG 5A, 8515 DLG 4.5E, 88515 DLG 5E, 515 DLG 7A, 7525 DLG 7A, 7525 DLG 7E, 7525 DLG 5E, 6535DLG 5E, 6353 DLG 2E, 6535 DLG 4A, 5050DLG 4A, 5050 DLG2A, 및 2000 MW DLPL를 포함하나, 이로 제한되는 것은 아닌, 제어된 방출 시스템에 사용하기 위한 폴리머가 기재된다. 이론에 얽매이고자 하는 것은 아니지만, 폴리머의 분자량이 크면 클수록, 폴리머가 더욱 점성이 되는 것으로 일반적으로 이해된다. 점성이 증가함에 따라, 보다 정제된 폴리머 형태에 대한 선택이 증대된다.

기재된 공정에 유용한 용매는 "할로겐화 용매" 및 "비-할로겐화 용매"를 포함한다. 비할로겐화 용매의 비제한적 예는 디메틸설폭사이드(DMSO), 트리아세틴, N-메틸피롤리돈 (NMP), 2-피롤리돈, 디메틸포름아미드 (DMF), 미글리올(miglyol), 이소프로필 미리스테이트, 트리에틸 시트레이트, 프로필렌 글리콜, 에틸 카르보네이트, 에틸 아세테이트, 에틸 포르메이트, 메틸 아세테이트, 빙초산, 폴리에틸렌 글리콜 (200), 폴리에틸렌 글리콜 (400), 아세톤, 메틸 에틸 케톤, 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 이소-프로판올, 벤질 알코올, 글리세롤, 디에틸 에테르, 테트라하이드로푸란, 글라임, 디글라임, n-펜탄, 이소-펜탄, 헥산, 헵탄, 이소옥탄, 벤젠, 톨루엔, 자일렌(모든 이성질체) 등을 포함한다. 할로겐화 용매의 비제한적 예는 카본 테트라클로라이드, 클로로포름, 메틸렌 클로라이드(즉, 디클로로 메탄, DCM), 클로로에탄, 1,1-디클로로에탄, 1,1,1-트리클로로에탄, 및 1,2-디클로로에탄을 포함한다. 따라서, 일 양태에서, 본원에 기재되며, 기재된 방법 및 공정에 사용하기 위한 폴리머 용액은 생물활성제 및 예를 들어, 에틸 아세테이트 또는 메틸렌 클로라이드과 같은 용매를 포함할 수 있다. 사용되는 폴리머에 따라, 디클로로메탄에서 에틸아세테이트로의 이동이 최종 생성물의 순도를 증가시킬 수 있는 것으로 이해된다.

일 양태에서, 기재된 미세입자는 동결건조를 통해 또는 질소 흐름 하에 당해 기술에 공지되어 있는 어떠한 통상적인 수단에 의해 건조될 수 있다. 전형적으로, 건조 속도가 느릴수록, 최종 생성물이 더욱 순수하게 된다. 또한, 건조 속도가 계속해서 느려지면, 다형태의 가장 안정한 형태에 대한 선택이 증가한다. 예를 들어, 동결건조는 전형적으로 샘플을 12 내지 14시간 건조시킨다. 샘플 위로 단지 질소를 통과시킴으로써 건조 속도를 늦추거나 공기 건조시킴으로써(24 내지 48시간의 건조 시간), 보다 안정한 구조를 선택하게 한다. 전형적으로 동결건조는 빠른 건조 공정인데 반해, 질소 흐름은 보다 느린 속도의 공정이나 변화될 수 있는 것으로 이해된다. 따라서, 일 양태에서, 건조 시간은 4 내지 12 시간, 4 내지 16 시간, 4 내지 24 시간, 4 내지 48 시간, 4 내지 60 시간, 12 내지 14 시간, 16 내지 24 시간, 또는 24 내지 48 시간일 수 있다. 질소 흐름에 있어서, 건조 속도는 분당 0.2 mL 내지 분당 10 리터(LPM), 0.1 내지 5.0 LPM, 0.2 내지 3.0 LPM, 0.2 내지 2.0 LPM, 또는 0.2 내지 1.0 LPM일 수 있다. 따라서, 일 양태에서, 미세입자에 대한 건조 속도는 0.1, 0.2, 0.3, 0.4, 0.5, 0.6, 0.7, 0.8, 0.9, 1.0, 1.1, 1.2, 1.3, 1.4, 1.5, 2.0, 2.5, 3.0, 3.5, 4.0, 4.5, 5.0, 6.0, 7.0, 8.0, 9.0, 또는 10 LPM일 수 있다.

광범위하게 다양한 생물활성제가 본원에 기재되는 방법에 사용될 수 있다. 일 양태에서, 생물활성제는 방출가능한 생물활성제, 즉, 제어된 방출 시스템으로부터 대상체의 인접 조직 또는 체액으로 방출될 수 있는 생물활성제일 수 있다. 특정 양태에서, 생물활성제는 제어된 방출 시스템 중에 또는 제어된 방출 시스템 상에 존재할 수 있다.

제어된 방출 시스템으로부터 인접 조직 또는 체액으로 방출될 수 있는 여러 형태의 생물활성제가 사용될 수 있다. 이를 위해, 액체 또는 고체 생물활성제가 본원에서 기술되는 제어된 방출 시스템에 도입될 수 있다. 생물활성제는 적어도 매우 약간 수용성이고, 바람직하게는 중등 수용성이다. 생물활성제는 활성 성분의 염을 포함할 수 있다. 이와 같이, 생물활성제는 산성, 염기성, 또는 양쪽성 염일 수 있다. 이들은 비이온성 분자, 극성 분자, 또는 수소 결합을 할 수 있는 분자 착물일 수 있다. 생물활성제는 예를 들어, 하전되지 않은 분자, 분자 착물, 염, 에테르, 에스테르, 아미드, 폴리머 약물 컨쥬게이트의 형태로, 또는 효과적인 생물학적 또는 생리적 활성을 제공하는 그 밖의 형태로 조성물에 포함될 수 있다.

본원에서 시스템에 도입되는 생물활성제의 예는 펩티드, 단백질, 예컨대 호르몬, 효소, 항체 등, 핵산, 예컨대, 아프타머(aptamer), iRNA, DNA , RNA, 안티센스 핵산 등, 안티센스 핵산 유사체 등, 저분자량 화합물, 또는 고분자량 화합물을 포함하나, 이로 제한되는 것은 아니다. 기재되는 이식가능한 복합체에 사용하기 위해 고려되는 생물활성제는 아나볼릭제(anabolic agent), 제산제, 항천식제, 항콜레스테롤제 및 항-지질제, 항응고제, 항경련제, 지사제, 제토제, 항감염제, 예를 들어, 항균제 및 항미생물제, 소염제, 항조증제(anti-manic agent), 항대사제(antimetabolite agent), 항오심제, 항신생물제(anti-neoplastic agent), 항비만제(anti-obesity agent), 해열제 및 진통제, 진경제, 항혈전제, 진해제, 항요독제 (anti-uricemic agent), 항협심증제(anti-anginal agent), 항히스타민(antihistamine)(예를 들어, 테르페나딘), 식욕 억제제, 생물학제, 뇌혈관 확장제(cerebral dilator), 심혈관 확장제(coronary dilator), 기관지확장제(bronchiodilator), 세포독성제(cytotoxic agent), 충혈제거제(decongestant), 이뇨제(diuretics), 진단제(diagnostic agent), 적혈구 생성제(erythropoietic agent), 거담제(expectorant), 위장관계 진정제(gastrointestinal sedatives), 고혈당제(hyperglycemic agent), 최면제(hypnotics), 저혈당제(hypoglycemic agent), 면역조절제(immunomodulating agent), 이온교환수지(ion exchange resin), 설사제(laxatives), 미네랄 보충제(mineral supplement), 점액 용해제(mucolytic agent), 신경근 약물(neuromuscular drug), 말초혈관 확장제(peripheral vasodilator), 향정신제(psychotropics), 진정제(sedatives), 자극제(stimulant), 갑상선 및 항갑상선제, 조직 성장제, 자궁 이완제(uterine relaxant), 비타민, 또는 항원 물질을 포함한다.

그 밖의 생물활성제로는 안드로겐 억제제(androgen inhibitor), 폴리사카라이드, 성장 인자(예를 들어, 혈관내피성장인자(vascular endothelial growth factor)-VEGF), 호르몬, 항혈관생성 인자(anti-angiogenesis factor), 덱스트로메토르판(dextromethorphan), 덱스트로메토르판 하이드로브로마이드, 노스카핀(noscapine), 카르베타펜탄 시트레이트(carbetapentane citrate), 클로페디아놀 하이드로클로라이드, 클로르페니라민 말레에이트(chlorpheniramine maleate), 페닌다민 타르트레이트(phenindamine tartrate), 피릴아민 말레에이트(pyrilamine maleate), 독실아민 석시네이트(doxylamine succinate), 페닐톨록사민 시트레이트(phenyltoloxamine citrate), 페닐에프린 하이드로클로라이드, 페닐프로판올아민 하이드로클로라이드, 슈도페드린 하이드로클로라이드, 에페드린(ephedrine), 코데인 포스페이트(codeine phosphate), 코데인 설페이트 모르핀, 미네랄 보충제, 콜레스트리라민(cholestryramine), N-아세틸프로카인아미드, 아세트아미노펜, 아스피린, 이부프로펜, 페닐 프로판올아민 하이드로클로라이드, 카페인, 구아이페네신(guaifenesin), 알루미늄 하이드록사이드, 마그네슘 하이드록사이드, 펩티드, 폴리펩티드, 단백질, 아미노산, 인터페론, 사이토카인, 및 백신을 포함한다.

제어된 방출 시스템에서 생물활성제로서 사용될 수 있는 대표적인 약물로는 펩티드 약물, 단백질 약물, 탈감작화 물질(desensitizing material), 항원, 항감염제, 예컨대 항생제, 항미생물, 항바이러스, 항균, 항기생충, 항진균 물질 및 이들의 조합, 항알레르기제, 안드로겐성 스테로이드(androgenic steroid), 충혈완화제, 최면제, 스테로이드성 항염증제(steroidal anti-inflammatory agent), 항콜린제(anti-cholinergics), 교감신경흥분제(sympathomimetics), 진정제, 축동제(miotics), 정신 자극제(psychic energizer), 정온제(tranquilizer), 백신, 에스트로겐, 프로게스테론제(progestational agent), 체액성 작용제(humoral agent), 프로스타글란딘(prostaglandin), 진통제(analgesics), 진경제(antispasmodics), 항말라리아제(antimalarials), 항히스타민제(antihistamines), 심장작용제(cardioactive agent), 비스테로이드 항염증제(nonsteroidal anti-inflammatory agent), 항파킨슨제(antiparkinsonian agent), 항고혈압제(antihypertensive agent), β-아드레날란 차단제, 영양제 및 벤조페난트리딘 알칼로이드를 포함하나, 이로 제한되는 것은 아니다. 상기 제제는 추가로 자극제, 진정제, 최면제, 진통제, 항경련제 등으로서 작용할 수 있는 물질이 될 수 있다.

제어된 방출 시스템은 다수의 생물활성제를 단독으로 또는 조합하여 포함할 수 있다. 그 밖의 생물활성제로는 진통제, 예컨대 아세트아미노펜, 아세틸살리실산 등; 진통제, 예컨대, 리도카인(lidocaine), 자일로카인(xylocaine) 등; 식욕부진제(anorexics), 예컨대, 덱사드린(dexadrine), 펜디메트라진 타르트레이트(phendimetrazine tartrate) 등; 항관절염제, 예컨대, 메틸프레드니솔론(prednisolone), 이부프로펜(ibuprofen) 등; 항천식제(antiasthmatics), 예컨대, 테르부탈린 설페이트(terbutaline sulfate), 테오필린(theophylline), 에페드린(ephedrine) 등; 항생제, 예컨대 설피속사졸, 페니실린 G, 암피실린(ampicillin), 세팔로스포린(cephalosporin), 아미카신(amikacin), 젠타마이신(gentamicin), 테트라사이클린(tetracycline), 클로르암페니콜(chloramphenicol), 에리트로마이신(erythromycin), 클린다마이신(clindamycin), 이소니아지드(isoniazid), 리팜핀(rifampin) 등; 항진균제, 예컨대 암포테리신(amphotericin) B, 나이스타틴(nystatin), 케토코나졸(ketoconazole) 등; 항바이러스제, 예컨대 아사이클로비르(acyclovir), 아마타딘(amantadine) 등; 항암제, 예컨대 사이클로포스파미드, 메토트렉세이트, 에트레티네이트(etretinate) 등; 항응고제, 예컨대, 헤파린(heparin), 와르파린(warfarin) 등; 항경련제, 예컨대, 페닐토인 소듐(phenytoin sodium), 디아제팜(diazepam) 등; 항우울제, 예컨대 이소카르복사지드(isocarboxazid), 아목사핀(amoxapine) 등; 항히스타민제, 예컨대, 디펜하이드라민(diphenhydramine) HCl, 클로르페니라민 말레에이트(chlorpheniramine maleate) 등; 호르몬, 예컨대, 인슐린, 프로게스틴, 17-알파-하이드록시-프로게스테론 카프로에이트, 이소-알로-프레그나놀론테스토스테론(iso-allo-pregnanolonetestosterone), 프레니솔론(prenisolone), 프레드니손(prednisone), 덱사메타손 에스트로겐(dexamethasone estrogen)(예를 들어, 에스트라디올), 코르티코이드(corticoid), 글루코코르티코이드(glucocorticoid), 안드로겐(androgen), 등; 정온제, 예컨대 토라진(thorazine), 디아제팜(diazepam), 클로르프로마진(chlorpromazine) HCl, 레세르핀(reserpine), 클로르디아제폭사이드(chlordiazepoxide) HCl 등; 진경제, 예컨대 벨라도나 알칼로이드(belladonna alkaloid), 디사이클로민 하이드로클로라이드 등; 비타민 및 미네랄, 예컨대 필수 아미노산, 칼슘, 철, 칼륨, 아연, 비타민 B12 등; 심혈관제, 예컨대 프라조신(prazosin) HCl, 니트로글리세린(nitroglycerin), 프로프라놀롤(propranolol) HCl, 하이드랄라진(hydralazine) HCl, 췌장리파제(pancrelipase), 석신산 데하이드로게나제 등; 펩티드 및 단백질, 예컨대 LHRH, 소마토스타틴(somatostatin), 칼시토닌(calcitonin), 성장 호르몬, 글루카곤-유사 펩티드(glucagon-like peptide), 성장호르몬 방출 인자(growth releasing factor), 안지오텐신(angiotensin), FSH, EGF, 골형성 단백질 (BMP), 에리토포에이틴(EPO), 인터페론, 인터류킨, 콜라겐, 피브리노겐, 인슐린, 팩터 VIII, 팩터 IX, ENBREL^®, RITUXAM^®, HERCEPTIN^®, 알파-글루코시다제, Cerazyme/CEREDOSE^®, 바소프레신(vasopressin), ACTH, 인간 혈청 알부민, 감마 글로불린, 구조 단백질, 혈액 생성 단백질, 복합 단백질, 효소, 항체, 모노클로날 항체 등; 프로스타글란딘; 핵산; 탄수화물; 지방; 마취제, 예컨대, 모르핀, 코데인 등, 향정신제; 항말라리아제, L-도파, 이뇨제, 예컨대, 푸로세마이드(furosemide), 스피로놀락톤(spironolactone) 등; 항궤양성 약물, 예컨대 란티딘(rantidine) HCl, 시메티딘(cimetidine) HCl 등, 및 칼슘 채널 길항제, 예컨대 니모디핀 등, 루메판트린(lumefantrine), 실렌지타이드(cilengitide), 3-하이드록시-3-메틸글루타릴-코엔자임 A 환원효소 억제제, 예컨대 로바스타틴(lovastatin) 등을 포함하나, 이로 제한되는 것은 아니다.

본원에서 사용된 용어 "혈관수축"은 혈관의 근육 벽의 수축으로부터 발생되는 혈관의 좁아짐을 의미한다. 혈관이 수축하는 때에, 혈류는 제한되거나 느려진다. 본원에서 사용된 혈관수축에 반대인 용어, 혈관확장은 혈관의 넓어짐을 의미한다. 본원에서 사용된 용어 "혈관수축제", "혈압상승제" 또는 "승압제"는 혈관수축을 유발시키는 인자를 의미한다. 혈관수축은 일반적으로 혈압의 증가를 발생시키고 경미하거나 심각할 수 있다. 혈관수축은 질환, 투약, 또는 심리적 상태로부터 발생할 수 있다. 혈관수축을 유발시키는 투약은, 이로 한정되는 것은 아니지만, 카테콜아민, 항히스타민, 충혈제거제, 메틸페니데이트, 기침 감기 합병증, 슈도에페드린(pseudoephedrine) 및 카페인을 포함한다.

혈관확장제는 혈관내의 평활근을 이완시켜서 이들이 확장되게 하는 약물 또는 화학약품이다. 동맥 혈관(주로, 세동맥)의 확장은 혈압의 감소를 유도한다. 평활근의 이완은 수축을 위한 자극제를 제거함에 좌우되고, 그러한 수축은 세포내 칼슘 이온 농도 및 미오신 경쇄(myosin light chain: MLC)의 인산화에 주로 좌우된다. 따라서, 혈관확장은 1) 세포내 칼슘 농도를 낮춤으로써 또는 2) 미오신 경쇄 포스파타제의 자극 및 칼슘 동시 수송체(symporter) 및 역수송체(antiporter)(칼슘 이온을 세포내 구획 밖으로 펌핑함)의 도입을 포함하는 MLC의 탈인산화에 의해서 발생한다. 교환체(exchanger)를 통한 평활근의 근육세포질 세망(sarcoplasmic reticulum)내로의 이온의 재흡수가 또한 혈관확장을 달성하는 것을 돕는다. 이들 효과를 달성하는 특정의 기전은 혈관확장제에 따라서 다양하고, 내인성과 외인성으로 분류될 수 있다. 본원에서 사용된 용어 "내인성"은 내부로부터 진행되거나 내적으로 유도됨을 나타내거나; 외부적으로 유발되기보다는 유기체 내의 상태로부터 생성됨을 나타낸다. 본원에서 사용된 용어 "외인성"은 외부로부터 기원됨을 나타내거나; 외적으로 유도됨을 나타내거나; 유기체 내의 상태로부터 생성되기보다는 외적으로 유발됨을 나타낸다.

혈관확장은 평균 동맥압 및 심박출량 및 총말초혈관저항(Total peripheral resistance; TPR) 사이의 관계에 직접적으로 영향을 준다. 심박출량은 심박동수(박동수/분)와 박출량(수축 동안에 박출되는 혈액의 용적)을 곱함으로써 계산될 수 있다. TPR은, 이로 한정되는 것은 아니지만, 혈관의 길이, 혈액의 점도(헤마토크릿(hematocrit)으로 측정함), 및 혈관의 직경을 포함한 여러 인자에 좌우된다. 혈관 직경은 저항을 측정하는데 있어서 가장 중요한 변수이다. 심박출량 또는 TPR 중 하나의 증가는 평균 동맥압의 상승을 유발시킨다. 혈관확장제는 대형 동맥과 더 작은 세동맥의 혈관 중간막 층내의 평활근 세포의 이완을 통해서 TPR 및 혈압을 저하시키는 역할을 한다.

혈관확장은 주위 환경이 고온일 때 온혈 동물의 얕은 혈관에서 발생하며; 이러한 과정은 가열된 혈액의 흐름을 그러한 동물의 피부로 전환시키고, 그러한 피부에서 열이 대기중으로 더욱 용이하게 방출될 수 있다. 혈관수축은 반대의 생리적 과정이다. 혈관확장 및 혈관수축은 내피세포에 의해서 생산되는 국소 파라크린제(local paracrine agent)(예, 브래디키닌(bradykinin), 아데노신)에 의해서 뿐만 아니라, 유기체의 자율신경계 및 부신에 의해서 자연적으로 조절되며, 그러한 자율신경계와 부신 둘 모두는 카테콜아민들, 예컨대, 각각 노르에피네프린(norepinephrine) 및 에피네프린을 분비한다.

혈관확장제는 환자가 비정상적으로 높은 혈압을 지니는 고혈압뿐만 아니라, 낮은 혈압을 유지하는 것이 환자가 다른 심장 문제를 발생시킬 위험을 감소시키는 협심증 및 울혈심부전과 같은 병태를 치료하기 위해서 사용된다.

한 가지 양태로, 본원에서는 (i) 치료량의 실질적으로 순수한 단일의 다형태의 생물활성제를 포함하는 미세미립자 제형 및 (ii) 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 유동성 서방형 미세미립자 조성물로서, 미세미립자 제형이 균일한 크기 분포의 복수의 미세입자를 포함하고, 실질적으로 순수한 단일의 다형태적 형태의 생물활성제가 각각의 미세입자 전체에 분산되는 유동성 서방형 미세미립자 조성물이 개시된다. 한 가지 양태로, 생물활성제는, 예를 들어, 니모디핀일 수 있다.

또 다른 양태로, 기재된 발명은 (i) 치료량의 실질적으로 순수한 결정질 I 형의 니모디핀을 포함하는 미세미립자 제형 및 (ii) 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 유동성 서방형 미세미립자 조성물로서, 미세미립자 제형이 균일한 크기 분포의 복수의 미세입자를 포함하고, 실질적으로 순수한 결정질 형태 I의 니모디핀이 각각의 미세입자 전체에 분산되는 유동성 서방형 미세미립자 조성물을 제공한다.

일부 구체예에 따르면, 실질적으로 순수한 다형태의 니모디핀은 니모디핀 I 형, 니모디핀 II 형, 비정질 형태의 니모디핀, 및 이들의 조합물로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 구체예에 따르면, 실질적으로 순수한 다형태의 니모디핀은 실질적으로 순수한 니모디핀 I 형이다. 일부 구체예에 따르면, 실질적으로 순수한 다형태의 니모디핀은 실질적으로 순수한 니모디핀 II 형이다. 일부 구체예에 따르면, 실질적으로 순수한 다형태의 니모디핀은 실질적으로 순수한 비정질 형태의 니모디핀이다.

일부 구체예에 따르면, 결정질 형태 I의 니모디핀은 122℃ 내지 127℃의 융점 범위가 특징이다. 일부 구체예에 따르면, 실질적으로 순수한 결정질 형태의 니모디핀은 110℃ 내지 117℃의 융점 범위가 특징인 니모디핀 II 형을 포함한다.

일부 구체예에 따르면, 실질적으로 순수한 다형태적 형태의 니모디핀은 도 1에 도시된 적외선 스펙트럼이 특징인 니모디핀 I 형을 포함한다. 일부 구체예에 따르면, 실질적으로 순수한 다형태적 형태의 니모디핀은 도 2에 도시된 적외선 스펙트럼이 특징인 니모디핀 II 형을 포함한다.

하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체 또는 희석제와 함께 본 발명의 생물활성제를 포함하는 약제학적 조성물은 혼합, 과립화 또는 코팅 방법에 의해서 통상의 방법으로 제조될 수 있다. 약제학적 조성물은 첨가된 보존제와 함께 단위용량형으로, 예를 들어, 앰플에 또는 다중-투여 용기에 제공된다. 그러한 조성물은 유성 또는 수성 비히클 중의 현탁액, 용액 또는 에멀젼과 같은 형태일 수 있고, 제형화 제제(formulatory agent), 예컨대, 현탁제, 안정화제 및/또는 분산제를 함유할 수 있다. 약제학적 조성물의 제형은 수용성 형태의 활성 화합물의 수용액을 포함한다. 추가로, 활성 화합물의 현탁액은 적절한 유성의 주사용 현탁액으로서 제조될 수 있다. 적합한 친지성 용매 또는 비히클은 지방 오일, 예컨대, 참기름, 또는 합성 지방산 에스테르, 예컨대, 에틸 올리에이트 또는 트리글리세라이드, 또는 리포좀을 포함한다. 수성의 주사용 현탁액은 현탁액의 점도를 증가시키는 물질, 예컨대, 소듐 카르복시메틸 셀룰로스, 소르비톨, 또는 텍스트란을 함유할 수 있다. 임의로, 현탁액은 또한 적합한 안정화제 또는 화합물의 용해성을 증가시켜서 고농도 용액의 제조를 가능케 하는 작용제를 함유할 수 있다. 대안적으로, 활성 화합물은 사용 전에 적합한 비히클, 예를 들어, 멸균 발열원 제거수(sterile pyrogen-free water)에 의한 구성을 위한 분말 형태일 수 있다.

비경구 주사를 위한 약제학적 조성물은 약제학적으로 허용되는 멸균의 수성 또는 비수성 용액, 분산액, 현탁액 또는 에멀젼 및 멸균 주사용 용액 또는 분산액으로의 재구성을 위한 멸균 분말을 포함한다. 적합한 수성 및 비수성 담체, 희석제, 용매 또는 비히클의 예는 물, 에탄올, 디클로로메탄, 아세토니트릴, 에틸 아세테이트, 폴리올(프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 및 글리세롤 등), 이들의 적합한 혼합물, 식물성 오일(예컨대, 올리브 오일) 및 주사용 유기 에스테르, 예컨대, 에틸 올리에이트를 포함한다. 예를 들어, 레시틴과 같은 코팅의 사용에 의해서, 분산액의 경우에서의 요망되는 입자 크기의 유지에 의해서, 및 계면활성제의 사용에 의해서 적절한 유동성이 유지될 수 있다.

이들 조성물은 또한 보존제, 습윤화제, 유화제, 및 분산제를 포함하는 애주번트를 함유할 수 있다. 미생물의 활동의 방지는 다양한 항균제 및 항진균제, 예를 들어, 파라벤, 클로로부탄올, 페놀, 및 소르브산 등에 의해서 확보될 수 있다. 등장화제, 예를 들어, 당, 및 염화나트륨 등을 포함하는 것이 또한 바람직할 수 있다. 주사 가능한 약제 형태의 장기간 흡수는 흡수를 지연시키는 작용제, 예를 들어, 알루미늄 모노스테아레이트 및 젤라틴의 사용에 의해서 발생될 수 있다.

현탁액은, 활성 화합물에 추가로, 현탁화제, 예를 들어, 에톡실화된 이소스테아릴 알콜, 폴리옥시에틸렌 소르비톨 및 소르비탄 에스테르, 미세결정상 셀룰로스, 알루미늄 메타하이드록사이드, 벤조나이트, 한천(agar-agar), 트라가칸트(tragacanth) 및 이들의 혼합물을 함유할 수 있다.

약제학적 조성물은 또한 적합한 고형물 또는 겔 상 담체 또는 부형제를 포함할 수 있다. 그러한 담체 또는 부형제의 예는, 이로 한정되는 것은 아니지만, 칼슘 카르보네이트, 칼슘 포스페이트, 다양한 당, 전분, 셀룰로스 유도체, 젤라틴, 및 폴리머, 예컨대, 폴리에틸렌 글리콜을 포함한다.

일부 구체예에 따르면, 약물 또는 약제학적-활성 화합물과의 생물분해성 폴리머의 조합이 체내에 주사되거나 주입될 때 약물의 지속된 방출을 가능하게 하는 제형을 가능하게 할 수 있다.

제형이 투여되는 신체의 위치가 유체-충전된 공간 또는 어떠한 공동 형태, 예를 들어, 거미막밑 공간, 만성 경막하 혈종(chronic subdural hematoma)의 경막하 공간(subdural cavity) 또는 뇌에서의 혈종, 종양 또는 혈관 기형(vascular malformation)의 수술적 적출 후에 남는 공간인 경우에, 부위-특이적 활성이 일반적으로 발생한다. 이는 활성이 필요한 부위에서의 높은 약물 농도 및 신체의 나머지에서의 낮은 농도를 제공하여, 원치않는 전신 부작용의 위험을 감소시킨다.

부위-특이적 전달 시스템은, 예를 들어, 미세입자(직경 약 1㎛ 내지 약 100㎛의 미세입자), 열가역성 겔(예, PGA/PEG) 및 필름의 형태일 수 있는 생물분해성 폴리머(예, PLA, PLGA)의 사용을 포함한다.

생체내 약물의 적달 특징 및 폴리머 분해가 또한 조절될 수 있다. 예를 들어, 폴리머 컨쥬게이션(polymer conjugation)이 체내에서의 약물의 순환을 변경시키기 위해서, 그리고, 조직 표적화를 달성하고, 자극을 감소시키고, 약물 안정성을 개선시키기 위해서 이용될 수 있다.

일부 구체예에 따르면, 약제학적으로 허용되는 담체는, 이로 한정되는 것은 아니지만, 임의로 서방형 겔, 서방형 고형 또는 반고형 컴파운드(compound)로서의 겔, 서방형 고형 또는 반고형 컴파운드를 포함하며, 그러한 겔, 서방형 고형 또는 반고형 컴파운드는 치료 유효량의 본 발명의 화합물을 포함하는 조성물을 포함한다. 일부 그러한 구체예에 따르면, 전압 개폐 칼슘 채널 길항제(voltage-gated calcium channel antagonist)가 약제학적으로 허용되는 담체내로 함침되거나 약제학적으로 허용되는 담체의 하나 이상의 표면상에 코팅된다. 코팅은 어떠한 요망되는 물질, 바람직하게는, 폴리머 또는 여러 폴리머의 혼합물일 수 있다. 임의로, 폴리머는, 활성 성분의 요망되는 방출 패턴을 얻기 위해서, 과립화 단계 동안에 사용되어 활성 성분과의 매트릭스를 형성할 수 있다. 겔, 서방성 고형 또는 반고형 컴파운드는 요망되는 기간에 걸쳐서 활성제제를 방출시킬 수 있다. 겔, 서방성 고형 또는 반고형 컴파운드는 인간 뇌 내의 조직에, 예를 들어, 이로 한정되는 것은 아니지만, 혈관, 예컨대, 대뇌 동맥에 매우 인접해서 이식될 수 있다. 일부 그러한 구체예에 따르면, 활성 제제의 방출은 요망되는 시간에 걸쳐서 편재된 부위-특이적 약리효과를 생성시킬 수 있다. 일부 그러한 구체예에 따르면, 활성 제제의 방출은 요망되는 기간에 걸쳐서 확산 약리효과를 생성시킬 수 있다.

적합한 액체 또는 고체 약제학적 제제는, 예를 들어, 미세캡슐화된 용량형이고, 적절한 경우, 하나 이상의 부형제와 함께, 엔코클리에이티드(encochleated)되거나, 미세한 입자로 코팅되거나, 리포좀에 함유되거나, 조직내로의 이식을 위한 펠릿이거나, 조직에 문질러 바르기 위한 물질 상에 건조된다. 본원에서 사용된 용어 "미세캡슐화"는 매우 작은 점적 또는 입자가 폴리머 물질의 연속 필름으로 둘러싸이거나 코팅되는 과정을 나타낸다. 그러한 약제학적 조성물은 또한 과립, 비드, 분말, 정제, 코팅된 정제, (미세)캡슐, 좌제, 시럽, 에멀젼, 현탁액, 크림, 점제 또는 활성 화합물의 방출을 지연시키는 제제의 형태일 수 있고, 이들의 제조에서, 부형제 및 첨가제 및/또는 보조제, 예컨대, 붕해제, 결합제, 코팅제, 팽화제, 윤활제, 또는 가용화제가 상기 기재된 바와 같이 통상적으로 사용된다. 약제학적 조성물은 다양한 약물 전달 시스템에 사용하기에 적합하다. 약물 전달 방법에 대한 간단한 검토를 위해서, 본원에서 참조로 통합되는 문헌[Langer (1990) Science 249, 1527-1533]을 참고할 수 있다.

주사 가능한 데포 형태(Injectable depot form)는 생물분해성 폴리머, 예컨대, 폴리락티드-폴리글리콜리드 중의 약물의 미세캡슐화된 매트릭스를 형성시킴으로써 제조된다. 폴리머에 대한 약물의 비율 및 사용된 특정의 폴리머의 본질에 따라서, 약물 방출의 속도가 조절될 수 있다. 그러한 장기간 작용 제형은 적합한 폴리머 또는 소수성 물질(예를 들어, 허용되는 오일 중의 에멀젼으로서) 또는 이온 교환 수지와 함께 제형화되거나, 난용성 유도체로서, 예를 들어, 난용성 염으로서 제형화될 수 있다. 다른 생물분해성 폴리머의 예는 폴리(오르토에스테르) 및 폴리(무수물)를 포함한다. 데포 주사 가능한 제형이 또한 약물을 신체 조직과 양립할 수 있는 리포좀 또는 미세에멀젼 중에 포집시킴으로써 제조된다.

예를 들어, 폴리글리콜리드(PGA)는 봉합에 사용하기 위해서 개발된 선형의 지방족 폴리에스테르이다. 연구에서는 트리메틸렌 카르보네이트로 형성된 PGA 코폴리머, 폴리락트산(PLA), 및 폴리카프로락톤이 보고되었다. 이들 코폴리머 중 일부가 지속된 약물 방출을 위한 미세입자로서 제형화될 수 있다.

폴리에스테르-폴리에틸렌 글리콜 화합물이 합성될 수 있으며; 이들은 연성이고 약물 전달에 사용될 수 있다.

폴리 (아미노)-유도된 바이오폴리머는, 이로 한정되는 것은 아니지만, 락트산과 지방족 디아민으로서 라이신을 함유하는 것들(참조예, 미국특허 제5,399,665호), 및 티로신-유래된 폴리카르보네이트 및 폴리아크릴레이트를 포함할 수 있다. 폴리카르보네이트의 개질은 에스테르의 알킬 사슬의 길이를 변경시킬 수 있는 반면(에틸을 옥틸로), 폴리아릴레이트의 개질은 이산(diacid)의 알킬 사슬의 길이를 변경시킴을 추가로 포함할 수 있으며(예를 들어, 석신산을 세박산으로), 이는 폴리머의 큰 치환 및 폴리머 성질에서의 큰 가요성을 가능하게 한다.

폴리안하이드라이드는 용융 중합에 의해서 두 개의 이산 분자를 탈수시킴으로써 제조된다(참조예, 미국특허 제4,757,128호). 이들 폴리머는 표면 침식에 의해서 분해된다(대면적 침식(bulk erosion)에 의해서 분해되는 폴리에스테르에 비교됨). 약물의 방출은 선택된 모노머의 친수성에 의해서 조절될 수 있다.

광중합성 바이오폴리머는, 이로 한정되는 것은 아니지만, 락트산/폴리에틸렌 글리콜/아크릴레이트 코폴리머를 포함한다.

용어 "하이드로겔"은 젤라틴성 또는 젤리-유사 물질을 생성시키기에 필요한 수성 성분을 함유하는 고형, 반고형, 슈도플라스틱 또는 플라스틱 구조물을 생성시키는 물질을 나타낸다. 하이드로겔은 일반적으로 친수성 폴리머, 아크릴산, 아크릴아미드 및 2-하이드록시에틸메타크릴레이트(HEMA)를 포함한 다양한 폴리머를 포함한다,

천연 바이오폴리머는, 이로 한정되는 것은 아니지만, 단백질 폴리머, 콜라겐, 폴리사카라이드 및 광중합성 화합물을 포함한다.

단백질 폴리머는 자가-조립 단백질 폴리머, 예컨대, 실크 피브로인(silk fibroin), 엘라스틴, 콜라겐, 및 이들의 조합물로부터 합성되었다.

천연 폴리사카라이드는, 이로 한정되는 것은 아니지만, 키틴 및 이의 유도체, 히알루론산, 덱스트란 및 셀룰로스 물질(이는 일반적으로 개질 없이 생분해되지 않는다) 및 수크로오스 아세테이트 이소부티레이트(SAIB)를 포함한다.

키틴은 2-아세트아미도-2-데옥시-D-글루코스 군으로 주로 구성되며, 효모, 균류 및 해양 무척추동물(새우, 갑각류)에서 발견되며, 이러한 무척추동물에서 키틴은 외골격의 주된 구성성분이다. 키틴은 수용성이 아니고, 탈아세틸화된 키틴, 즉 키토산만이 산성 용액(예컨대, 아세트산)에 가용성이다. 연구에서는 수용성, 매우 높은 분자량(2백만 달톤 초과), 점탄성, 비독성, 및 생적합성이며, 퍼옥사이드, 글루타르알데하이드, 글리옥살 및 다른 알데하이드 및 카르보디이미드와 가교되어 겔을 형성할 수 있는 키틴 유도체가 보고되었다.

교대로 발생하는 글루쿠로나이드 결합과 글루코사미나이드 결합으로 구성되며, 포유동물 유리체액, 뇌의 세포외 매트릭스, 윤활액(synovial fluid), 탯줄 및 닭벼슬(Rooster combs)(이들로부터 분리 정제됨)에서 발견되는 히알루론산(HA)이 또한 발효 과정에 의해서 생성될 수 있다.

제형은, 예를 들어, 마지막 감마선 조사에 의해서, 박테리아 보유 필터를 통한 여과에 의해서 또는 살균 고형 조성물(sterile solid composition)의 형태의 살균제(sterilizing agent)를 혼입시킴으로써 무균화될 수 있으며, 여기서, 살균 고형 조성물은 사용 직전에 무균 수 또는 다른 무균의 주사 가능한 매질에 용해되거나 분산될 수 있다. 주사 가능한 제제, 예를 들어, 무균의 주사 가능한 수성 또는 유성 현탁액이 공지된 방법에 따라서 적합한 분산 또는 습윤화제 및 현탁제를 사용하여 제형화될 수 있다. 무균의 주사 가능한 제제는 또한 비독성의 비경구 허용 가능한 희석제 또는 용매 중의 무균의 주사 가능한 용액, 현탁액 또는 에멀젼, 예컨대, 1,3-부탄디올, 디클로로메탄, 에틸 아세테이트, 및 아세토니트릴 등 중의 용액일 수 있다. 사용될 수 있는 허용 가능한 비히클 및 용매 중에는 물, 링거 용액(Ringer's solution), U.S.P. 및 등장성 염화나트륨 용액이 있다. 추가로, 무균의 고정유(fixed oil)가 용매 또는 현탁 매질로서 통상적으로 사용된다. 이러한 목적을 위해서, 합성의 모노 또는 디글리세라이드를 포함하는 어떠한 블랜드의 고정유가 사용될 수 있다. 추가로, 지방산, 예컨대, 올레산이 주사 가능한 물질의 제조에 사용된다.

비경구(이로 한정되는 것은 아니지만, 피하, 피내(intradermal), 근육내, 정맥내, 경막내, 및 관절내를 포함) 투여를 위한 제형은 제형이 의도된 수용자의 혈액과 등장성이 되게 하는 항산화제, 완충제, 세균발육 저지제(bacteriostat) 및 용질을 함유할 수 있는 수성 및 비수성의 무균 주사 용액; 및 현탁화제 및 농조화제를 포함할 수 있는 수성 및 비수성의 무균 현탁액을 포함한다. 제형은 단위 용량 용기 또는 다중 용량 용기, 예를 들어, 밀봉된 앰플 및 바이알에 존재할 수 있으며, 냉동-건조된(동결 건조된) 상태로 저장되어 사용 직전에 단지 무균의 액체 담체, 예를 들어, 염수, 주사용 물의 첨가만을 필요로 할 수 있다. 즉석 주사 용액 및 현탁액은 앞서 기재된 무균의 분말, 과립 및 정제 종류로부터 제조될 수 있다.

본원에 기재된 조성물의 또 다른 제형화 방법은 본 발명의 생물활성제를 수용성을 향상시키는 폴리머에 컨쥬게이팅(conjugating)시킴을 포함한다. 적합한 폴리머의 예는, 이로 한정되는 것은 아니지만, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리-(d-글루탐산), 폴리-(1-글루탐산), 폴리-(1-글루탐산), 폴리-(d-아스파르트산), 폴리-(1-아스파르트산), 폴리-(1-아스파르트산) 및 이들의 코폴리머를 포함한다. 약 5,000 내지 약 100,000의 분자량, 바람직하게는 약 20,000 내지 약 80,000의 분자량을 지니는 폴리글루탐산이 사용될 수 있으며, 약 30,000 내지 약 60,000의 분자량을 지니는 폴리글루탐산이 또한 사용될 수 있다. 그러한 폴리머는 본원에서 참조로 포함되는 미국특허 제5,977,163호에 기본적으로 기재된 원안을 사용하여 본 발명의 에포틸론(epothilone)의 하나 이상의 하이드록실에 에스테르 연결을 통해서 컨쥬게이트된다. 특정의 컨쥬게이션 부위는 본 발명의 21-하이드록시-유도체의 경우에서의 하이드록실 오프 카본-21(hydroxyl off carbon-21)을 포함한다. 다른 컨쥬게이션 부위는 이로 한정되는 것은 아니지만, 하이드록실 오프 카본 3 및/또는 하이드록실 오프 카본 7을 포함한다.

적합한 완충제는 아세트산 및 염(1-2% w/v); 시트르산 및 염(1-3% w/v); 붕산 및 염(0.5-2.5% w/v); 및 인산 및 염(0.8-2% w/v)을 포함한다. 적합한 보존제는 벤즈알코늄 클로라이드((0.003-0.03% w/v); 클로로부탄올(0.3-0.9% w/v); 파라벤(0.01-0.25% w/v) 및 티머로살(0.004-0.02% w/v)을 포함한다.

본 발명의 생물활성제는 입자로 제공될 수 있다. 일부 구체예에 따르면, 입자는 코팅에 의해서 둘러싸인 코어내의 치료제(들)를 함유할 수 있다. 치료제(들)는 또한 입자 전체에 분산될 수 있다. 치료제(들)는 또한 입자에 흡착될 수 있다. 입자는 영차 방출형(zero order release), 일차 방출형, 이차 방출형, 지연된 방출형, 서방형, 즉방형 등 및 이들의 어떠한 조합을 포함하는 어떠한 차수의 방출 속도론의 입자일 수 있다. 입자는, 치료제(들)에 추가로, 이로 한정되는 것은 아니지만, 침식 가능한, 비침식 가능한, 생물분해성 또는 비생물분해성 물질 또는 이들의 조합물을 포함하는 약제 및 의료 분야에서 통상적으로 사용되는 물질 중 어떠한 물질을 포함할 수 있다. 입자는 용액으로 또는 반-고형 상태로 본 발명의 생물활성제를 함유하는 미세캡슐일 수 있다. 일부 구체예에 따르면, 전체로 또는 일부로 하나 이상의 치료제를 함유할 수 있는 입자는 미세입자이다. 일부 구체예에 따르면, 전체로 또는 일부로 하나 이상의 치료제를 함유할 수 있는 입자는 나노입자이다. 일부 구체예에 따르면, 입자는 사실상 어떠한 모양일 수 있다. 일부 구체예에 따르면, 미세입자 기술을 이용한 본 발명의 생물활성제의 전달은 본 발명의 생물활성제 및 하나 이상의 추가의 치료제를 캡슐화하는 생체 흡수 폴리머 입자를 포함한다.

또 다른 구체예에 따르면, 치료제(들)은 스트링(string)에 제공될 수 있다. 그러한 스트링은 코팅에 의해서 둘러싸인 코어에 치료제(들)를 함유할 수 있거나, 치료제(들)가 스트링 전체에 분산될 수 있거나, 치료제(들)가 스트링내로 흡수될 수 있다. 스트링은 영차 방출형, 일차 방출형, 이차 방출형, 지연된 방출형, 서방형, 즉방형 등 및 이들의 어떠한 조합을 포함하는 어떠한 차수의 방출 속도론의 스트링일 수 있다. 스트링은, 치료제(들)에 추가로, 이로 한정되는 것은 아니지만, 침식 가능한, 비침식 가능한, 생물분해성 또는 비생물분해성 물질 또는 이들의 조합물을 포함하는 약제 및 의료 분야에서 통상적으로 사용되는 물질 중 어떠한 물질을 포함할 수 있다.

또 다른 구체예에 따르면, 본 발명의 생물활성제는 하나 이상의 시트로 제공될 수 있다. 그러한 시트는 코팅에 의해서 둘러싸인 코어에 본 발명의 생물활성제 및 하나 이상의 추가의 치료제를 함유할 수 있거나, 본 발명의 생물활성제 및 하나 이상의 추가의 치료제가 시트 전체에 분산될 수 있거나, 치료제(들)가 시트내로 흡수될 수 있다. 그러한 시트는 영차 방출형, 일차 방출형, 이차 방출형, 지연된 방출형, 서방형, 즉방형 등 및 이들의 어떠한 조합을 포함하는 어떠한 차수의 방출 속도론의 시트일 수 있다. 시트는, 본 발명의 생물활성제 및 하나 이상의 추가의 치료제에 추가로, 이로 한정되는 것은 아니지만, 침식 가능한, 비침식 가능한, 생물분해성 또는 비-생물분해성 물질 또는 이들의 조합물을 포함하는 약제 및 의료 분야에서 통상적으로 사용되는 물질 중 어떠한 물질을 포함할 수 있다.

비-생물분해성 및 생물분해성 폴리머 물질 둘 모두가 본 발명의 생물활성제를 전달하기 위한 입자의 제조에 사용될 수 있다. 그러한 폴리머는 천연 또는 합성 폴리머일 수 있다. 폴리머는 방출이 요구되는 기간을 기준으로 하여 선택된다. 특히 관심의 대상이 되는 생체 접착성 폴리머(bioadhesive polymer)는 교시내용이 본원에서 참고로 포함되는 문헌[Sawhney et al in Macromolecules (1993) 26, 581-587]에 기재된 생침식 가능한 하이드로겔(bioerodible hydrogel)을 포함한다. 이들은 폴리히알루론산, 카제인, 젤라틴, 글루틴(glutin), 폴리무수물, 폴리아크릴산, 알기네이트, 키토산, 폴리(메틸 메타크릴레이트), 폴리(에틸 메타크릴레이트), 폴리(부틸메타크릴레이트), 폴리(이소부틸 메타크릴레이트), 폴리(헥실메타크릴레이트), 폴리(이소데실 메타크릴레이트), 폴리(라우릴 메타크릴레이트), 폴리(페닐 메타크릴레이트), 폴리(메틸 아크릴레이트), 폴리(이소프로필 아크릴레이트), 폴리(이소부틸 아크릴레이트), 및 폴리(옥타데실 아크릴레이트)을 포함한다. 일부 구체예에 따르면, 기재된 발명의 생체 접착성 폴리머는 히알루론산을 포함한다. 일부 그러한 구체예에 따르면, 생체 접착성 폴리머는 약 2.3% 미만의 히알루론산을 포함한다.

II . 전달 시스템

또 다른 양태에 따르면, 본 발명은 치료량의 실질적으로 순수한 형태의 니모디핀 및 임의의 하나 이상의 추가의 치료제를 포함하는 조성물의 전달을 위한 전달 시스템로서, 대뇌 동맥에 국소 전달되어 질환, 질병, 병태 또는 손상으로부터 초래되는 DCI, 혈관조영상의 혈관경련수축, 피질 확산성 허혈(cortical spreading ischemia) 및/또는 미소 혈전색전증의 발생 또는 중증도를 예방 또는 감소시키는 조성물의 전달을 위한 전달 시스템을 제공한다. 예를 들어, 조성물은 뇌실에 전달될 수 있고, 이어서, CSF의 흐름에 의해서 거미막밑 공간의 하나 이상의 대뇌 동맥에 운반되어 약리학적 제제(들)의 국소 방출을 유발시켜서, DCI, 혈관조영상의 혈관경련수축, 피질 확산성 허혈 및 미소 혈전색전증 중 하나 이상을 치료하고, 개선된 임상 결과를 유도할 수 있다. 전달 부위는 하나 이상의 뇌실이다. 이는 카테티르가 뇌실에 삽입되고 약제학적 조성물이 카테테르를 통해서 주입되고 카테테르의 단부로부터 뇌실 내로 국소적으로 퍼짐을 의미한다.

일부 구체예에 따르면, 치료제(들)는 제어된 방출 시스템에 함유될 수 있다. 약물의 효과를 지연시키기 위해서, 약물의 흡수를 늦추는 것이 종종 바람직하다. 이는 불량한 수용성을 지니는 결정질 또는 비정질 물질의 액체 현탁액의 사용에 의해서 달성될 수 있다. 약물의 흡수 속도는 또한 이의 용해 속도에 의존하며, 이는 또한 결정 크기 및 결정 형태에 좌우될 수 있다. 예를 들어, 일부 구체예에 따르면, 고-점도 베이스 성분, 예컨대, 수크로스 아세테이트 이소부티레이트(SAIB)를 포함하는 SABER™ 전달 시스템(SABER™ Delivery System)이 본 발명의 생물활성제의 조절된 방출을 제공하도록 사용된다. (참조, 본원에서 참고로 포함되는 미국특허 제5,747,058호 및 미국특허 제5,968,542호). 고점도 SAIB가 약물과 함께 제형화되는 때에, 생성되는 제형은 표준 주사기 및 바늘로 용이하게 주입하기에 충분한 액체이다. SABER™ 제형의 주사 후에, 부형제가 확산되어 점성 데포를 생성시킨다.

용어 "제어된 방출"은 제형으로부터의 약물 방출 방식 및 특성이 조절되는 어떠한 약물-함유 제형을 나타내도록 의도된다. 이는 즉각적인 방출 제형뿐만 아니라 비-즉각적인 방출 제형을 나타내며, 비-즉각적인 방출 제형은, 이로 한정되는 것은 아니지만, 서방형 및 지연된 방출형 제형을 포함한다. 용어 "서방형"("연장된 방출형"으로도 일컬어짐)은 연장된 시간에 걸쳐서 약물의 점진적인 방출을 제공하고, 바람직하게는, 비록 반드시 필수적인 것은 아니지만, 연장된 시간에 걸쳐서 약물의 실질적으로 일정한 혈중 농도를 생성시키는 약물 제형을 나타내기 위해서 전통적인 의미로 본원에서 사용된다. 대안적으로, 비경구 투여된 약물의 지연된 흡수는 오일 비히클 중에 약물을 용해시키거나 현탁시킴으로써 달성된다. 용어 "지연된 방출"은 제형의 투여와 그로부터의 약물의 방출 사이에 시간 지연이 있는 약물 제형을 나타내기 위해서 전통적인 의미로 본원에서 사용된다. "지연된 방출"은 연장된 시간에 걸친 약물의 점진적인 방출을 포함하거나 포함하지 않을 수 있으며, 그에 따라서, "서방형"이거나 그렇지 않을 수 있다.

장기적인 서방형 제형의 사용은 만성 병태의 치료에 특히 적합할 수 있다. 본원에서 사용된 용어 "장기적인" 방출은 치료수준의 활성 성분을 7일 이상 동안, 바람직하게는 약 30일 내지 약 60일 동안 전달하기 위해서 이식체가 구성되고 배열됨을 의미한다. 장기적인 서방형 제형은 당업자에게는 잘 공지되어 있으며, 상기 기재된 방출 시스템 중 어떠한 시스템을 포함한다.

미세캡슐화 공정 및 제품의 예; 에멀젼-기반 미세입자의 생산 방법; 에멀젼-기반 미세입자 및 이의 생산 방법; 조정 가능한 추출 속도를 지니는 용매 추출 미세캡슐화; 용매 및 염에 의한 미세캡슐화 공정; 미세입자를 제조하기 위한 연속적인 이중 에멀젼 공정; 미세입자 성질을 조정하기 위한 건조 방법, 폴리머 배합물로부터의 제어된 방출 시스템; 상이한 비-반복 단위를 지니는 폴리머를 포함하는 폴리머 혼합물 및 이를 제조하고 사용하는 방법; 및 미세입자를 제조하기 위한 에멀젼 기반 공정 및 이와 함께 사용하기 위한 워크헤드 조립체(workhead assembly)가, 이로 한정되는 것은 아니지만, 미국특허 제5,407,609호(발명의 명칭: Microencapsulation Process and Products Thereof), 미국출원공보 US 2007-0190154 A1호(발명의 명칭: Method for the production of emulsion-based microparticles), 미국출원공보 US 2007-0207211 A1호(발명의 명칭: Emulsion-based microparticles and methods for the production thereof), 미국출원공보 US 2010-0063179 A1호(발명의 명칭: Solvent Extraction Microencapsulation With Tunable Extraction Rates) , 미국출원공보 US 2010-0291027 A1호(발명의 명칭: Hyaluronic Acid (HA) Injection Vehicle), 미국출원공보 US 2010-0069602 A1호(발명의 명칭: Microencapsulation Process With Solvent And Salt) , 미국출원 공보 US 2009-0162407 A1호(발명의 명칭: Process For Preparing Microparticles Having A Low Residual Solvent Volume); 미국출원공보 US 2010-0189763 A1호(발명의 명칭: Controlled Release Systems From Polymer Blends); 미국출원공보 US 2010-0216948 A1호(발명의 명칭: Polymer Mixtures Comprising Polymer Having Different Non-Repeating Units And Methods For Making And Using Same); 미국출원공보 US 2007-0092574 A1호(발명의 명칭: "Controlled release compositions"); 미국출원 제12/692,029호(발명의 명칭: "Drying Methods for Tuning Microparticle Properties"); 미국출원공보 US 2011-0204533 A1호(발명의 명칭: "Emulsion Based Process for Preparing Microparticles and Workhead for Use with Same"); 및 미국출원공보 US 2011-0236497 A1호(발명의 명칭: "Composition and Methods for Improved Retention of a Pharmaceutical Composition at a Local Administration Site")에 개시되고 기재되어 있다. 이들 특허 및 특허출원 공보의 각각의 내용이 그 전체가 본원에서 참고로 포함된다.

일부 구체예에 따르면, 본 발명은 반고체의 생물분해성 및 생체적합성 전달 시스템을 이용하는 전달 시스템 또는 국소 치료 효과를 촉진시키기 위해서 신체 내에 또는 신체상에 주사, 침적 또는 이식하기 위한 반고체의 생물분해성 및 생체적합성 전달 시스템에 분산 및 현탁된 생물분해성, 생체적합성 다수미립자 또는 미립구를 포함한다. 본원에서 사용된 용어 "생물분해성"은 인간 신체 내에서 간단한 화학적 과정에 의해서, 신체 효소의 작용에 의해서, 또는 다른 유사한 기전에 의해서 시간에 따라서 능동적으로 또는 수동적으로 분해되는 물질을 의미한다. 본원에서 사용된 용어 "생체적합성"은 임상 위험/이익 평가를 기준으로 하여 치료 마지막 단계 전에 장치의 제거를 필요로 하는 국소 부위에서의 임상적 관련 조직 자극 또는 괴사가 유발되지 않음을 의미한다. 본원에서 사용된 용어 "신체 내", "빈 공간", "절제 포켓(resection pocket)", "함몰(excavation)", "주사 부위", 또는 "침적 부위"는 제한 없이 신체의 모든 조직을 포함하도록 의미하며, 주사, 수술적 절제, 종양 또는 조직 제거, 조직 손상, 농양 형성으로부터 형성된 공간, 또는 비제한 예로서의 질환 또는 병리에 대한 임상 평가, 치료 또는 생리적 반응의 작용에 의해서 형성된 어떠한 다른 유사한 공동, 공간 또는 포켓을 나타낼 수 있다.

일부 구체예에 따르면, 반고체 전달 시스템은 부분적으로 또는 전체적으로 생체적합성, 생물분해성, 점성 반고형물을 포함하고, 여기서, 반고형물은 하이드로겔을 포함한다. 본원에서 사용된 용어 "하이드로겔"은 젤라틴성 또는 젤리-유사 물질을 생성시키기에 필요한 수성 성분을 함유한 고형, 반고형, 슈도플라스틱 또는 플라스틱 구조물을 생성시키는 물질을 나타낸다. 하이드로겔은 수성 환경의 존재하에서 결국에는 평형 함량에 도달하게 되는 상당한 양의 H₂O를 포함하고 보유한다. 한 가지 구체예에 따르면, 이하 GMO로 일컬어지는 글리세릴 모노올리에이트는 의도된 반고형 전달 시스템 또는 하이드로겔이다. 그러나, 점도/강성도와 관련하여 유사한 물질적/화학적 성질을 지니는 많은 하이드로겔, 폴리머, 탄화수소 조성물 및 지방산 유도체가 반고체 전달 시스템으로서 작용할 수 있다.

일 구체예에 따르면, 겔 시스템은 GMO를 이의 융점 (40 내지 50℃) 보다 높게 가열시키고 예를 들어 포스페이트 완충제 또는 일반 염수와 같은 가온된 수계 완충제 또는 전해질 용액을 첨가함으로써 형성되는데, 이에 따라 3차원 구조를 형성한다. 수계 완충제는 다른 수용액 또는 반-극성 용매를 함유한 조합물을 포함할 수 있다.

GMO는 주로 지질계 하이드로겔을 제공하는데, 이는 친유성 물질을 도입하는 능력을 갖는다. 본원에서 사용되는 바와 같은 용어 "친유성"은 극성 또는 수성 환경과 비교하여 비-극성 환경을 선호하거나 이러한 환경에 대한 친화력을 지니는 것을 지칭한다. GMO는 친수성 화합물을 도입하고 전달하는 내부 수성 채널을 추가로 제공한다. 본원에서 사용되는 바와 같은 용어 "친수성"은 물과 같은 극성 물질에 대한 친화력을 갖는 재료 또는 물질을 지칭한다. 실온 (~25℃)에서, 겔 시스템이 광범위한 점도 수치를 포함하는 상이한 상들을 나타낼 수 있는 것으로 인식된다.

일 구체예에 따르면, 두 개의 겔 시스템 상들은 실온 및 생리학적 온도 (약 37℃) 및 pH (약 7.4)에서 이들의 성질들로 기인하여 사용된다. 두 개의 겔 시스템 상들 내에서, 제 1 상은 대략 5% 내지 대략 15% H₂O 함량 및 대략 95% 내지 대략 85% GMO 함량의 라멜라 상(lamellar phase)이다. 라멜라 상은 용이하게 조작되고 부어지고 주입될 수 있는 중간 정도의 점성을 갖는 유체이다. 제 2 상은 대략 15% 내지 대략 40% H₂O 함량 및 대략 85% 내지 60% GMO 함량으로 이루어진 입방 상이다. 이는 대략 35 중량% 내지 대략 40 중량%의 평형 수 함량을 갖는다. 본원에서 사용되는 바와 같은 용어 "평형 수 함량(equilibrium water content)"은 과량의 물의 존재 하에서의 최대 물 함량을 지칭한다. 이에 따라, 입방 상은 대략 35 중량% 내지 대략 40 중량%의 물을 도입한다. 입방 상은 고도의 점성을 나타낸다. 점도는 브룩필드 점도계로 측정하는 경우에 1백2십만 센티포이즈 (cp)를 초과하며, 여기서 1백2십만 cp는 브룩필드 점도계의 컵 및 봅(bob) 배치에 의해 얻어질 수 있는 점도의 최대 수치이다. 일부 이러한 구체예에 따르면, 본 발명의 생물활성제는 지연된 연속 전달을 위한 시스템을 제공하기 위하여 반고체에 도입될 수 있다. 일부 이러한 구체예에 따르면, 다른 치료제, 생물학적 활성제, 약물, 약제 및 비활성제(inactive)가 신체에 국소 생물학적, 생리학적 또는 치료학적 효과를 다양한 방출율로 제공하기 위해 반고체에 도입될 수 있다.

일부 구체예에 따르면, 대안적인 반고체, 개질된 제형 및 생산 방법이, 반고체의 친유성 특성을 변경시키거나 대안적으로 반고체 내에 함유된 수성 채널을 변경시키도록 사용된다. 이에 따라, 다양한 농도의 다양한 치료제는 반고체로부터 상이한 속도로 확산하거나 반고체의 수성 채널을 통해 시간에 따라 이로부터 방출될 수 있다. 친수성 물질은 수성 성분의 점도, 유동성, 표면 장력 또는 극성의 변경에 의해 반고체 경도 또는 치료제 방출을 변경시키기 위해 사용될 수 있다. 예를 들어, 단일 결합 보다는 지방산 모이어티의 9번 탄소 및 10번 탄소에서의 이중 결합을 제외하고 GMO와 구조적으로 동일한 글리세릴 모노스테아레이트 (GMS)는 GMO와 같이, 가열 및 수성 성분의 첨가 시에 겔화되지 않는다. 그러나, GMS가 계면활성제이기 때문에, GMS는 H₂O 중에 최대 대략 20 %중량/중량까지 혼화 가능하다. 본원에서 사용되는 바와 같은 용어 "계면활성제"는 H₂O 중에 제한된 농도로 혼화 가능한 표면 활성제, 뿐만 아니라 극성 물질을 지칭한다. 가열 및 교반 시에, 80% H₂O/ 20% GMS 조합물은 핸드 로션과 유사한 농도를 갖는 퍼짐 가능한 페이스트(spreadable paste)를 형성한다. 이후에, 페이스트는 상기에서 언급된 고점도를 갖는 입방 상 겔을 형성하기 위하여 용융된 GMO와 조합된다.

일부 구체예에 따르면, 가수분해된 젤라틴, 예를 들어 상업적으로 입수 가능한 Gelfoam^TM이 수성 성분을 변경시키기 위해 사용된다. 대략 6.25 중량% 내지 12.50 중량% 농도의 Gelfoam^TM은 각각 대략 93.75 중량% 내지 87.50 중량% H₂O 또는 다른 수계 완충제에 배치될 수 있다. 가열 및 교반 시에, H₂O (또는 다른 수성 완충제)/Gelfoam^TM 조합물은 진한 젤라틴질 물질을 형성한다. 얻어진 물질은 GMO와 조합되며, 이에 따라 형성된 생성물은 부풀고 고도의 점성의 반투명 겔을 형성하는데, 이는 순수한 GMO 겔 단독과 비교하여 보다 덜 펴서 늘일 수 있다.

일부 구체예에 따르면, 폴리에틸렌 글리콜 (PEG)은 약물 가용화를 돕기 위해 수성 성분을 변경시키도록 사용될 수 있다. 대략 0.5 중량% 내지 40 중량% 농도의 PEG (PEG 분자량에 따름)는 대략 99.5 중량% 내지 60 중량% H₂O 또는 다른 수계 완충제에 배치될 수 있다. 가열 및 교반 시에, H₂O (또는 다른 수성 완충제)/PEG 조합물은 점성의 액체 내지 반고체 물질을 형성한다. 얻어진 물질은 GMO와 조합되며, 이에 의해 이에 따라 형성된 생성물은 부풀고 고도로 점성의 겔을 형성한다.

일부 구체예에 따르면, 치료제는 반고체로부터 확산을 통해, 가능하게 이상성 방식(biphasic manner)으로 방출한다. 제 1 상은 예를 들어 친유성 멤브레인으로부터 수성 채널로 확산하는 친유성 멤브레인 내에 함유된 친유성 약물을 포함한다. 제 2 상은 수성 채널에서 외부 환경으로의 약물의 확산을 수반한다. 친유성인 경우에, 약물은 이의 제안된 지질 2-층 구조 내에서 GMO 겔 내측에 배향할 수 있다. 이에 따라, GMO로의 대략 7.5 중량% 초과의 약물의 도입은 3차원 구조의 보존성을 손실시키며, 이에 의해 겔 시스템은 반고체 입방 상을 더 이상 유지하지 못하고, 점성의 라멜라 상 액체로 되돌아간다. 다른 구체예에 따르면, 약 1 중량% 내지 약 45 중량%의 치료제는 일반 3차원 구조의 파괴 없이, 생리학적 온도에서 GMO 겔에 도입된다. 결과적으로, 이러한 시스템은 약물 투여량의 크게 증가된 유연성(flexibility)의 능력을 가능하게 한다. 전달 시스템이 영향을 잘 받을 수 있기 때문에, 이는 신체의 벽, 공간, 또는 다른 공동의 윤곽에 접착하고 맞게 할 뿐만 아니라 존재하는 모든 공동을 완전히 채우기 위하여, 임플란트 부위에, 예를 들어 대뇌 동맥 또는 거미막밑 공간에 인접하게 전달되고 조작될 수 있다. 전달 시스템은 임플란트 부위 전반에 걸쳐 약물 분포 및 균일한 약물 전달을 보장한다. 공간, 예를 들어 거미막밑 공간(이로 제한되지 않음) 내에서 전달 시스템의 전달 및 조작의 용이성은 반고체 전달 장치에 의해 가능하게 된다. 반고체 전달 장치는 전달 시스템의 타겟화되고 조절된 전달을 가능하게 한다.

일 구체예에 따르면, 다중 미립자 성분은 논파레일(nonpareil), 펠렛, 결정, 응집물, 미소구체, 또는 나노입자를 포함하지만 이로 제한하지 않는 고체 구조물을 형성하기 위해 사용되는 생체적합성 및 생물분해성 폴리머 또는 비-폴리머 시스템을 포함한다. 일부 구체예에 따르면, 입자 크기는 약 30 ㎛ 내지 약 80 ㎛이다.

다른 구체예에 따르면, 다중 미립자 성분은 폴리(D,L-락티드-코-글리콜리드) (PLGA)를 포함한다. PLGA는 신체 내에서 조절되고 확장되는 치료제 전달을 위해 사용되는 생물분해성 폴리머 재료이다. 이러한 전달 시스템은 빈번한 주기적인 전신 투약과 비교하여 향상된 치료 효능 및 감소된 전체 독성을 제공한다. 일부 구체예에 따르면, 상이한 몰비율의 모노머 서브단위로 이루어진 PLGA 시스템은 타겟화된 치료제 전달을 폴리머 분해 속도의 변경을 통해 수용하기 위한 처리된 정확한 방출 프로파일에서 보다 큰 유연성을 가능하게 할 수 있다. 일 구체예에 따르면, PLGA 조성물은 생체적합성을 갖도록 하기 위해 충분히 순수하고, 생분해 시에 생체적합성을 유지한다. 다른 구체예에 따르면, PLGA 폴리머는 미소구체에 갇혀진 치료제 또는 약물을 갖는 미소구체로 설계되고 구성되며, 이에 의해 치료제는 후속하여 하기에 보다 상세히 기술되는 방법에 의해 이로부터 방출된다. 일부 이러한 구체예에 따르면, 치료제는 칼슘 채널 길항제이다. 일부 이러한 구체예에 따르면, 치료제는 니모디핀이다.

일부 구체예에 따르면, 다중 미립자 성분은 폴리(D,L-락틱-코-카프로락톤)을 포함한다. 이러한 생물분해성 폴리머 재료는 PLGA 폴리머와 유사한 약물 방출 메카니즘으로 신체 내에서 조절되고 확장된 치료제 전달을 위해 사용될 수 있다. 일 구체예에 따르면, 다중 미립자 미소구체는 또한, GMS와 같은 생물분해성 및/또는 생체적합성 비-폴리머 재료를 사용하여 형성된다.

일부 구체예에 따르면, 다중 미립자 성분은 동일하거나 상이한 약물 물질을 갖는 동일한 조성의 폴리머, 동일하거나 상이한 약물 물질을 갖는 상이한 폴리머를 사용하거나 약물을 함유하지 않거나 동일한 약물, 상이한 약물 또는 다중 약물 물질을 함유한 다층화 공정으로 다중 미립자 성분을 캡슐화하거나 코팅하기 위해 사용되는 방법에 의해 추가로 개질된다. 이는 동시에 단일 또는 다중 약물 제제에 대한 광범위한 약물 방출 프로파일을 갖는 다층 (캡슐화된) 다중 미립자 시스템의 생산을 가능하게 한다. 다른 구체예에 따르면, 다중 미립자로부터 물리적 약물 확산 속도를 조절하는 코팅 재료는 단독으로 또는 상술된 구체예와 협력하여 사용될 수 있다.

대안적으로, 본 발명은 PLGA를 사용하는 전달 시스템을 제공한다. PLGA 폴리머는 에스테르 결합을 함유하는데, 이는 가수분해에 대해 불안정하다. 본원에서 사용되는 바와 같은 용어 "불안정한(labile)"은 상승된 분해를 일으키는 것을 지칭한다. H₂O가 PLGA 폴리머를 관통할 때에, 이의 에스테르 결합은 가수분해되며, 수용성인 모노머는 PLGA 폴리머로부터 제거되며, 이에 따라 갇혀진 약물의 물리적 방출을 시간에 따라 촉진시킨다. 일부 이러한 구체예에 따르면, 다른 부류의 합성의 생물분해성 및 생체적합성 폴리머는 신체 내에서의 조정되고 확장된 치료제 전달을 위해 사용될 수 있으며, 비제한적인 예로서 확장되는 폴리무수물, 폴리(포스페이트), 폴리디옥사논, 셀룰로스 및 아크릴을 포함한다. 일부 이러한 구체예에 따르면, 비폴리머 재료는 신체 내에서의 조절되고 확장된 치료제 전달을 위해 사용될 수 있고 비제한적인 예로서 확장되는 스테롤, 수크로즈 지방산 에스테르, 지방산, 및 콜레스테릴 에스테르를 포함하지만 이로 제한되지 않는다.

대안적으로, 본 발명은 융점 보다 높게 가열되고 이후에 수 함량을 기준으로 가변성 점도의 젤라틴질 조성물을 형성시키기 위해 가온된 수성 성분을 포함시킨 친유성, 친수성 또는 양쪽성, 고체 또는 반고체 물질을 포함하는, 치료제의 국소 전달을 위한 비히클로서 작용하는 반고체 전달 시스템을 제공한다. 치료제(들)는 반고체 시스템의 혼합 및 형성 이전에 용융된 친유성 성분 또는 수성 완충제 성분에 도입되고 분산된다. 젤라틴질 조성물은 후속 배치 또는 배열(deposition)을 위해 반고체 전달 장치 내에 배치된다. 잘 변할 수 있는 것을 고려하여, 겔 시스템은 임플란트 부위에서 반고체 전달 장치를 통해 용이하게 전달되고 조작되는데, 여기서 이는 신체에서 이식 부위, 공간 또는 다른 공동의 윤곽을 접착하고 이에 따를 뿐만 아니라 존재하는 모든 공동을 완전히 채운다. 대안적으로, 생체적합성 폴리머 또는 비-폴리머 시스템을 포함하는 다중 미립자 성분은 미소구체에 갇혀진 치료제를 갖는 미소구체를 형성하기 위해 사용된다. 최종 처리 방법 이후에, 미소구체는 반고체 시스템에 도입되고, 후속하여, 임플란트 부위 또는 유사한 공간에 이로부터 용이하게 전달되게 하기 위하여 반고체 전달 장치 내에 배치되며, 이에 의해 치료제는 후속하여 약물 방출 메카니즘(들)에 의해 이로부터 방출된다.

일부 구체예에 따르면, 전달 시스템 내에 함유된 본 발명의 조성물의 약물 함량은 약 25 중량% 내지 약 75 중량%의 범위이다. 일 구체예에 따르면, 치료학적 유효량의 본 발명의 생물활성제는 투여 후에 적어도 약 1일에서 적어도 약 30일까지 방출된다.

조합물

본 발명의 방법에 따르면, 본 발명의 생물활성제는 적어도 하나의 추가 치료제와 제형화될 수 있다. 본 발명의 방법에 따르면, 적어도 하나의 다른 약제학적 제제 및 본 발명의 생물활성제의 조합물이 함께 투여될 때에, 이러한 투여는 시간 상 순차적으로 또는 동시에 이루어질 수 있다. 순차 투여의 경우에, 본 발명의 생물활성제 및 추가 약제학적 제제는 임의의 순서로 투여될 수 있다.

본원에서 사용되는 바와 같은 용어 "동시-투여" 또는 "병용 투여(combined administration)" 등은 단일 환자에게 선택된 치료제들의 투여를 포함하고, 이러한 제제들이 반드시 동일한 투여 경로에 의해 또는 동시에 투여될 필요는 없는 치료 요법을 포함한다.

본원에서 사용되는 바와 같은 용어 "약제학적 조합물"은 하나 초과의 활성 성분의 혼합 또는 조합으로부터 형성된 생성물을 의미하고, 활성 성분들의 고정 및 비-고정 조합물 둘 모두를 포함한다. 용어 "고정 조합물(fixed combination)"은 활성 성분, 예를 들어 본 발명의 생물활성제 및 보조제 둘 모두가 환자에게 단일체 또는 투약 형태로 동시에 투여되는 것을 의미한다. 용어 "비-고정 조합물(non-fixed combination)"은 활성 성분, 예를 들어 본 발명의 생물활성제 및 보조제 둘 모두가 환자에게 별도체로서 일제히, 동시에, 특정 시간 제한 없이 순차적으로 투여되는 것을 의미하는 것으로서, 여기서 이러한 투여는 환자의 신체에 치료학적 유효 수준의 두 개의 생물활성제를 제공하는 것이다. 후자는 또한 칵테일 치료법, 예를 들어 셋 이상의 활성 성분의 투여에 적용한다.

III . 방법

일 양태에 따르면, 본원에는 미세입자내에 캡슐화된 실질적으로 순수한 다형태의 생물활성제를 생성하는 방법으로서, (a) 실질적으로 순수한 결정질 형태의 생물활성제를 제공하고, (b) 실질적으로 순수한 결정질 형태의 생물활성제를 폴리머 용액에 첨가하여, 이에 의해 생물활성제와 폴리머 용액의 혼합물을 생성시키고, (c) 혼합물을 균질화시켜 분산 상을 형성시키고, (d) 분산 상을 연속 공정 매질을 포함하는 연속 상과 혼합하여, 생물활성제를 포함하는 에멀젼을 형성시키고, (e) 실질적으로 순수한 다형태의 생물활성제를 포함하는 미세입자를 형성시키고 추출하고, (f) 미세입자를 건조시키는 것을 포함하는 방법이 기술된다. 폴리머 용액이 분산 상에 오일/물 에멀젼을 형성하는 유기 용매 중에 폴리머를 포함하는 경우에, 분산 상을 연속 상과 혼합하는 것이 이중 에멀젼(즉, 물/오일/물 에멀젼)을 형성시키는 것으로 이해되고 본원에서 고려된다. 폴리머 용액이 수성 용매, 예를 들어 물 중에 폴리머를 포함하는 경우에, 분산 상을 연속 상과 혼합 시에 단지 단일 에멀젼이 형성된다.

일 양태에 따르면, 연속 공정 매질은 게면활성제, 및 폴리머 용액에서 사용되는 용매로 포화된 생물활성제를 포함한다.

다른 양태에 따르면, 상술된 공정들의 폴리머 용액은 폴리머 및 용매를 포함한다. 기술된 폴리머가 일 양태에서, 폴리락티드, 폴리락티드-코-글리콜리드, 폴리(오르토에스테르), 및 폴리(무수물)를 포함하는 것으로 이해되고 본원에서 고려된다. 일 양태에서, 폴리락티드 코-글리콜리드는 락티드 대 글리콜리드의 85:15, 75:25, 65:35, 또는 50:50 비로 존재할 수 있다. 다른 양태에서, 폴리머는 8515 DLG 6A, 8515 DLG 5A, 8515 DLG 4.5E, 88515 DLG 5E, 515 DLG 7A, 7525 DLG 7A, 7525 DLG 7E, 7525 DLG 5E, 6535DLG 5E, 6353 DLG 2E, 6535 DLG 4A, 5050DLG 4A, 5050 DLG2A, 및 2000 MW DLPL을 포함한다. 다른 양태에서, 용매는 에틸 아세테이트 또는 디클로로메탄을 포함할 수 있다.

다른 양태에 따르면, 본원에 기술된 공정들은 미세 입자를 10 내지 48 시간 기간에 걸쳐 건조시키는 것을 포함한다.

분자량이 증가하고 이에 따라 폴리머의 점도가 증가함에 따라 최종 생성물의 안정성 및 순도가 일반적으로 증가하는 것으로 이해되고 본원에서 고려된다. 이에 따라, 한 분자량의 6535 DLG 폴리머에서 증가된 분자량의 6535 DLG 폴리머로의 이동은 최종 생성물의 순도를 증가시킬 것이다. 유사하게, 사용되는 폴리머에 따라, 폴리머 용액 중의 용매에서 다른 용매로의 변경은 또한 순도를 증가시킬 수 있다. 예를 들어, 디클로로메탄에서 에틸아세테이트로의 변경은 순도를 증가시킬 수 있다. 순도는 미세 입자의 건조 속도를 느리게 함으로써 증가될 수 있는 것으로 추가로 이해된다.

다른 양태에 따르면, 본 발명은 요망되는 경우에 다른 형태에 비해 특정의 다형체 형태의 타겟화된 선택을 제공한다. 일 양태에서, 안정한 결정질 형태의 다형체 보다는 정제된 비정질 다형태가 요망되는 경우에, 폴리머 중 락티드 대 글리콜리드 비의 감소가 이루어질 수 있다. 예를 들어, 6535 DLG에서 5050 DLG로의 변경은 니모디핀의 개질 1에서 비정질 형태로의 최종 생성물 다형태를 변경시킬 수 있다.

다른 양태에 따르면, 건조 시간을 늦춤으로써, 순도 증가 이외에, 가장 안정한 형태의 다형체에 대한 선택이 건조 공정을 느리게 함으로써 선택되는 것으로 이해된다. 예를 들어, 에틸 아세테이트 중의 5050 GLG 4A 폴리머로부터 제조된 미세입자의 건조를 14시간에서 24시간 내지 48시간으로 늦춤으로써, 최종 생성물은 비정질 형태에서 개질 II로 그리고 결국 개질 I로 이동한다. 임의의 최종 생성물이 폴리머 용액에서 사용하기 위한 폴리머 및 용매를 조정하고 요망되는 결과를 달성하기 위해 건조 시간을 조정함으로써 달성될 수 있는 것으로 이해되고 본원에서 고려된다.

다른 양태에 따르면, 기술된 발명은 인간 대상체에서 갑작스런 뇌 손상으로 인해 막힐 위험이 있는 거미막밑 공간의 적어도 하나의 대뇌 동맥을 치료하는 방법으로서, (a) (i) 치료량의 실질적으로 순수한 다형태의 니모디핀을 함유하는 미세미립자 제형으로서, 미세미립자 제형이 복수의 균일한 크기 분포의 미세입자를 포함하며, 다형체가 각 미세입자 전반에 걸쳐 분산되며 치료량이 지연 합병증을 치료하는데 효과적인 양인, 미세미립자 제형 및 (ii) 약제학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 유동성의 서방형 미세미립자 조성물을 제공하는 단계, 및 (b) 상기 조성물을 뇌실에 국소 투여하여 미세미립자 제형이 뇌실의 뇌척수액 (CSF)로부터 거미막밑 공간의 뇌척수액 (CSF)으로 흐르게 한 후 거기막밑 공간에서 다형체를 방출시키게 하는 단계로서, 치료제가 원하지 않는 부작용을 초래하는 양으로 체순환계로 유입되지 않으면서 거미막밑 공간에서 적어도 하나의 대뇌 동맥과 접촉하고 이 주위로 흐르게 하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다.

갑작스런 뇌 손상과 관련된 지연 합병증은 지연된 뇌 허혈, 대뇌내 혈종, 뇌실내 출혈, 열, 혈관 조영 혈관경련수축, 미세혈전 색전증(microthromboembolus), 피질 확산성 허혈(CSI), 행동 결손, 신경 결손, 및 신경 세포 사멸을 포함하지만, 이로 제한되지 않는다. 일부 구체예에 따르면, 갑작스런 뇌 손상은 거미막밑 출혈이다.

일부 구체예에 따르면, 약제 조성물은 거미막밑 공간에 뇌 손상 부위의 약 0.001 mm 내지 약 10 mm, 약 0.010 mm 내지 약 10 mm, 약 0.020 mm 내지 약 10 mm, 약 0.030 mm 내지 약 10 mm, 약 0.040 mm 내지 약 10 mm, 0.050 mm 내지 약 10 mm, 약 0.060 mm 내지 약 10 mm, 약 0.070 mm 내지 약 10 mm, 약 0.080 mm 내지 약 10 mm, 약 0.090 mm 내지 약 10 mm, 약 0.1 mm 내지 약 10 mm, 약 0.2 mm 내지 약 10 mm, 약 0.3 mm 내지 약 10 mm, 약 0.4 mm 내지 약 10 mm, 약 0.5 mm 내지 약 10 mm, 약 0.6 mm 내지 약 10 mm, 약 0.7 mm 내지 약 10 mm, 약 0.8 mm 내지 약 10 mm, 약 0.9 mm 내지 약 10 mm, 약 1.0 mm 내지 약 10 mm, 약 1.1 mm 내지 약 10 mm, 약 1.2 mm 내지 약 10 mm, 약 1.3 mm 내지 약 10 mm, 약 1.4 mm 내지 약 10 mm, 약 1.5 mm 내지 약 10 mm, 약 1.6 mm 내지 약 10 mm, 약 1.7 mm 내지 약 10 mm, 약 1.8 mm 내지 약 10 mm, 약 1.9 mm 내지 약 10 mm, 약 2.0 mm 내지 약 10 mm, 약 2.1 mm 내지 약 10 mm, 약 2.2 mm 내지 약 10 mm, 약 2.3 mm 내지 약 10 mm, 약 2.4 mm 내지 약 10 mm, 약 2.5 mm 내지 약 10 mm, 약 2.6 mm 내지 약 10 mm, 약 2.7 mm 내지 약 10 mm, 약 2.8 mm 내지 약 10 mm, 약 2.9 mm 내지 약 10 mm, 약 3.0 mm 내지 약 10 mm, 약 3.1 mm 내지 약 10 mm, 약 3.2 mm 내지 약 10 mm, 약 3.3 mm 내지 약 10 mm, 약 3.4 mm 내지 약 10 mm, 약 3.5 mm 내지 약 10 mm, 약 3.6 mm 내지 약 10 mm, 약 3.7 mm 내지 약 10 mm, 약 3.8 mm 내지 약 10 mm, 약 3.9 mm 내지 약 10 mm, 약 4.0 mm 내지 약 10 mm, 약 4.1 mm 내지 약 10 mm, 약 4.2 mm 내지 약 10 mm, 약 4.3 mm 내지 약 10 mm, 약 4.4 mm 내지 약 10 mm, 약 4.5 mm 내지 약 10 mm, 약 4.6 mm 내지 약 10 mm, 약 4.7 mm 내지 약 10 mm, 약 4.8 mm 내지 약 10 mm, 약 4.9 mm 내지 약 10 mm, 약 5.0 mm 내지 약 10 mm, 약 5.1 mm 내지 약 10 mm, 약 5.2 mm 내지 약 10 mm, 약 5.3 mm 내지 약 10 mm, 약 5.4 mm 내지 약 10 mm, 약 5.5 mm 내지 약 10 mm, 약 5.6 mm 내지 약 10 mm, 약 5.7 mm 내지 약 10 mm, 약 5.8 mm 내지 약 10 mm, 약 5.9 mm 내지 약 10 mm, 약 6.0 mm 내지 약 10 mm, 약 6.1 mm 내지 약 10 mm, 약 6.2 mm 내지 약 10 mm, 약 6.3 mm 내지 약 10 mm, 약 6.4 mm 내지 약 10 mm, 약 6.5 mm 내지 약 10 mm, 약 6.6 mm 내지 약 10 mm, 약 6.7 mm 내지 약 10 mm, 약 6.8 mm 내지 약 10 mm, 약 6.9 mm 내지 약 10 mm, 약 7.0 mm 내지 약 10 mm, 약 7.1 mm 내지 약 10 mm, 약 7.2 mm 내지 약 10 mm, 약 7.3 mm 내지 약 10 mm, 약 7.4 mm 내지 약 10 mm, 약 7.5 mm 내지 약 10 mm, 약 7.6 mm 내지 약 10 mm, 약 7.7 mm 내지 약 10 mm, 약 7.8 mm 내지 약 10 mm, 약 7.9 mm 내지 약 10 mm, 약 8.0 mm 내지 약 10 mm, 약 8.1 mm 내지 약 10 mm, 약 8.2 mm 내지 약 10 mm, 약 8.3 mm 내지 약 10 mm, 약 8.4 mm 내지 약 10 mm, 약 8.5 mm 내지 약 10 mm, 약 8.6 mm 내지 약 10 mm, 약 8.7 mm 내지 약 10 mm, 약 8.8 mm 내지 약 10 mm, 약 8.9 mm 내지 약 10 mm, 약 9.0 mm 내지 약 10 mm, 약 9.1 mm 내지 약 10 mm, 약 9.2 mm 내지 약 10 mm, 약 9.3 mm 내지 약 10 mm, 약 9.4 mm 내지 약 10 mm, 약 9.5 mm 내지 약 10 mm, 약 9.6 mm 내지 약 10 mm, 약 9.7 mm 내지 약 10 mm, 약 9.8 mm 내지 약 10 mm, 또는 약 9.9 mm 내지 약 10 mm 내로 또는 뇌 손상 부위에 매우 근접한 혈관으로 전달된다.

일부 구체예에 따르면, 약제 조성물은 뇌의 측면, 제삼 또는 제사뇌실, 또는 뇌의 거미막밑 수조 중 하나로 삽입된 카테터 또는 튜브를 통해 뇌실로 삽입된다.

다른 구체예에 따르면, 약제학적으로 허용 가능한 담체는 서방형 고체 화합물을 포함한다. 하나의 이러한 구체예에 따르면, 본 발명의 생물활성제는 서방형 고체 화합물에 엠베딩되거나 서방형 고체 화합물 상에 코팅된다. 또 다른 구체예에 따르면, 약제학적으로 허용 가능한 담체는 본 발명의 생물활성제를 함유하는 서방형 미세입자를 포함한다. 다른 구체예에 따르면, 예를 들어 미세입자는 폴리(D,L-락티드-코-글리콜리드)를 함유한다. 다른 구체예에 따르면, 약제학적으로 허용 가능한 담체는 겔 화합물, 예를 들어 생물분해성 하이드로겔이다.

다른 구체예에 따르면, 손상된 뇌로의 약제 조성물의 투여는 식욕을 개선시킬 수 있다.

다른 구체예에 따르면, 손상된 뇌로의 약제 조성물의 투여는 초점 신경학적 변화의 증상, 예를 들어 편측 마비, 편무 감각증, 운동 불능, 운동 실조, 또는 부전 마비를 개선시킬 수 있다.

다른 구체예에 따르면, 약제 조성물은 국소 치료학적 효과를 나타낼 수 있다. 대안적으로, 약제 조성물은 뇌 전반에 걸쳐 확산성 또는 일반적인 치료 효과를 나타낸다.

일 구체예에 따르면, 실질적으로 순수한 다형태의 니모디핀을 포함하는 조성물은 혈관조영상의 혈관경련수축을 갖거나 혈관조영상의 혈관경련수축을 가질 위험이 있는 피검체에 혈관조영상의 혈관경련수축 및 이후 DCI로의 발달을 치료하기 위해 치료학적 유효량으로 투여된다. 실질적으로 순수한 다형태의 니모디핀의 치료학적 유효량은 바람직하게 DCI와 같은 혈관조영상의 혈관경련수축으로부터 형성될 수 있는 뇌 손상을 포함하는 혈관조영상의 혈관경련수축과 관련한 하나 이상의 증상을 완화시키거나, 감소시키거나, 완전히 제거하는 것을 포함하는 규정된 바와 같이 치료하기 위해 필요한 양이다. 뇌 손상은 경색 크기를 측정하기 위해 의료용 영상화 기술을 이용하여 해부학적으로 측정될 수 있다. 대안적으로 또는 함께, 뇌 손상은 인지, 감각 또는 운동 또는 피검체의 다른 기술들의 측면에서 기능적으로 측정될 수 있다. 다른 구체예에 따르면, 실질적으로 순수한 다형태의 니모디핀을 포함하는 조성물은 혈관조영상의 혈관경련수축을 갖거나 혈관조영상의 혈관경련수축을 가질 위험이 있는 피검체에 혈관조영상의 혈관경련수축를 치료하기 위한 치료학적 유효량으로 투여된다. 다른 구체예에 따르면, 본 발명은 혈관조영상의 혈관경련수축 및/또는 DCI를 치료하거나, 예방하거나, 이의 중증도를 감소시키는 방법으로서, 미세입자 상에 또는 미세입자 중에 치료학적 유효량의 실질적으로 순수한 다형태의 니모디핀을 포함하는 서방형 미세입자의 현탁액을 포함하는 조성물을 뇌실에 투여하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다.

다른 구체예에 따르면, 본 방법은 혈관조영상의 혈관경련수축 부위 및/또는 거미막밑 공간의 다른 부위에 약물 물질을 전달하기 위해 거미막밑 공간으로의 CSF 흐름에 의해 수행되는 미세입자 중 또는 미세입자 상에 실질적으로 순수한 다형태의 니모디핀을 포함하는 조성물을 뇌실로 투여하는 단계로서, 여기에 미세혈전색전증 및 피질 확산성 허혈에 관여하는 혈관이 위치되어 있고, 이에 따라 DCI의 중요한 잠재적인 매개체인 단계를 포함한다. 미세입자가 뇌에 국소적으로 전달되기 때문에, 혈관조영상의 혈관경련수축을 방지하기 위해 요구되는 투약량은 보다 높은 전신 용량의 투여를 방지하는 주요 부작용, 예를 들어 고혈압을 감소시키거나, 방지하거나, 피하기 위해 적절할 것이다.

일 구체예에 따르면, 본 방법은 타겟화된 대뇌 동멱에 대한 거미막밑 공간으로의 CSF 흐름에 의해 수행되는 복수의 미세입자 형태의 실질적으로 순수한 다형태의 니모디핀을 뇌실에 투여하는 단계를 포함한다. 이러한 구체예에서, 전달 부위는 적어도 하나의 뇌실이다. 이는 카테터가 뇌실로 삽입되며, 약제 조성물은 카테터를 통해 주입되고 카테터의 단부에서 뇌실로 국소적으로 방출된다. CSF 순환은 이후에 뇌실의 투여 부위로부터 약제 조성물을 이동시킬 수 있다. 주입이 측면 뇌실에서 이루어지는 경우에, 경로는 측면 뇌실로부터, 몬로공(foramen of Monro)을 통해 제삼뇌실로, 중간뇌수도관을 통해 제사뇌실로, 제사뇌실의 측면 또는 중간 천공으로부터 연수주위 수조(perimedullary cistern)로, 이후에 두개 거미막밑 공간의 다른 수조로 이어질 것이다. CSF의 순환은 흔히 SAH 및 거미막밑 공간이 혈전을 함유한 후에 느려진다. 이에 따라, 약제 조성물은 혈전에 트랩핑될 수 있으며, 이에 의해 조성물로부터 약리학적 제제(들)의 국소화된 방출이 일어날 것이며, 여기서 이러한 제제들은 인접한 동맥 및 뇌에 약리학적 효과를 나타낼 것이다.

다른 구체예에 따르면, 인간 피검체에서 대뇌 혈관경련수축을 처리하는 방법은 (a) (i) 도 11에 도시된 X-선 분말 회절 (XRPD) 스펙트럼과 실질적으로 동일한 X-선 분말 회절 (XRPD) 스펙트럼을 갖는 치료량의 실질적으로 순수한 결정질 I 형의 니모디핀을 포함하는 미세미립자 제형으로서, 미세미립자 제형이 균일한 크기 분포의 복수의 미세입자를 포함하며, 치료량이 대뇌 동맥의 협착의 지연 합병증을 치료하는데 효과적인 양인, 미세미립자 제형, 및 (ii) 약제학적 담체를 포함하는 유동성의 서방형 미세입자 조성물을 제공하는 단계, 및 (b) 상기 약제 조성물을 혈관경련수축 위험이 있는 대뇌동맥에 가장 근접한 거미막밑 수조에 외과적 주입을 통해 국소적으로 인간 대상체에 투여하여 조성물이 원하지 않는 부작용을 초래하는 양으로 체순환계로 유입되지 않으면서 대뇌동맥 주위로 흐르게 하는 단계로서, 상기 약제 조성물이 국소화된 약리학적 효과를 유도하며, 치료량은 대뇌 혈관경련수축을 치료하는데 효과적인 양인, 단계를 포함한다. 일부 구체예에 따르면, 약제 조성물은 혈전(들)에 트랩핑되어 치료량의 실질적으로 순수한 결정질 I 형의 니모디핀의 국소화된 방출을 촉진시킨다.

일부 구체예에 따르면, 담체는 겔 화합물이다. 일부 구체예에 따르면, 담체는 서방형 고체 화합물이다.

일부 구체예에 따르면, 단계 (b)에서 혈관경련수축 위험이 있는 대뇌 동맥에 가장 근접한 수조는 대뇌 동맥으로부터 약 0.001 mm 내지 약 10 mm 떨어져 있다. 일부 구체예에 따르면, 약제 조성물은 대뇌 동맥으로부터 약 0.001 mm 내지 약 10 mm, 약 0.010 mm 내지 약 10 mm, 약 0.020 mm 내지 약 10 mm, 약 0.030 mm 내지 약 10 mm, 약 0.040 mm 내지 약 10 mm, 0.050 mm 내지 약 10 mm, 약 0.060 mm 내지 약 10 mm, 약 0.070 mm 내지 약 10 mm, 약 0.080 mm 내지 약 10 mm, 약 0.090 mm 내지 약 10 mm, 약 0.1 mm 내지 약 10 mm, 약 0.2 mm 내지 약 10 mm, 약 0.3 mm 내지 약 10 mm, 약 0.4 mm 내지 약 10 mm, 약 0.5 mm 내지 약 10 mm, 약 0.6 mm 내지 약 10 mm, 약 0.7 mm 내지 약 10 mm, 약 0.8 mm 내지 약 10 mm, 약 0.9 mm 내지 약 10 mm, 약 1.0 mm 내지 약 10 mm, 약 1.1 mm 내지 약 10 mm, 약 1.2 mm 내지 약 10 mm, 약 1.3 mm 내지 약 10 mm, 약 1.4 mm 내지 약 10 mm, 약 1.5 mm 내지 약 10 mm, 약 1.6 mm 내지 약 10 mm, 약 1.7 mm 내지 약 10 mm, 약 1.8 mm 내지 약 10 mm, 약 1.9 mm 내지 약 10 mm, 약 2.0 mm 내지 약 10 mm, 약 2.1 mm 내지 약 10 mm, 약 2.2 mm 내지 약 10 mm, 약 2.3 mm 내지 약 10 mm, 약 2.4 mm 내지 약 10 mm, 약 2.5 mm 내지 약 10 mm, 약 2.6 mm 내지 약 10 mm, 약 2.7 mm 내지 약 10 mm, 약 2.8 mm 내지 약 10 mm, 약 2.9 mm 내지 약 10 mm, 약 3.0 mm 내지 약 10 mm, 약 3.1 mm 내지 약 10 mm, 약 3.2 mm 내지 약 10 mm, 약 3.3 mm 내지 약 10 mm, 약 3.4 mm 내지 약 10 mm, 약 3.5 mm 내지 약 10 mm, 약 3.6 mm 내지 약 10 mm, 약 3.7 mm 내지 약 10 mm, 약 3.8 mm 내지 약 10 mm, 약 3.9 mm 내지 약 10 mm, 약 4.0 mm 내지 약 10 mm, 약 4.1 mm 내지 약 10 mm, 약 4.2 mm 내지 약 10 mm, 약 4.3 mm 내지 약 10 mm, 약 4.4 mm 내지 약 10 mm, 약 4.5 mm 내지 약 10 mm, 약 4.6 mm 내지 약 10 mm, 약 4.7 mm 내지 약 10 mm, 약 4.8 mm 내지 약 10 mm, 약 4.9 mm 내지 약 10 mm, 약 5.0 mm 내지 약 10 mm, 약 5.1 mm 내지 약 10 mm, 약 5.2 mm 내지 약 10 mm, 약 5.3 mm 내지 약 10 mm, 약 5.4 mm 내지 약 10 mm, 약 5.5 mm 내지 약 10 mm, 약 5.6 mm 내지 약 10 mm, 약 5.7 mm 내지 약 10 mm, 약 5.8 mm 내지 약 10 mm, 약 5.9 mm 내지 약 10 mm, 약 6.0 mm 내지 약 10 mm, 약 6.1 mm 내지 약 10 mm, 약 6.2 mm 내지 약 10 mm, 약 6.3 mm 내지 약 10 mm, 약 6.4 mm 내지 약 10 mm, 약 6.5 mm 내지 약 10 mm, 약 6.6 mm 내지 약 10 mm, 약 6.7 mm 내지 약 10 mm, 약 6.8 mm 내지 약 10 mm, 약 6.9 mm 내지 약 10 mm, 약 7.0 mm 내지 약 10 mm, 약 7.1 mm 내지 약 10 mm, 약 7.2 mm 내지 약 10 mm, 약 7.3 mm 내지 약 10 mm, 약 7.4 mm 내지 약 10 mm, 약 7.5 mm 내지 약 10 mm, 약 7.6 mm 내지 약 10 mm, 약 7.7 mm 내지 약 10 mm, 약 7.8 mm 내지 약 10 mm, 약 7.9 mm 내지 약 10 mm, 약 8.0 mm 내지 약 10 mm, 약 8.1 mm 내지 약 10 mm, 약 8.2 mm 내지 약 10 mm, 약 8.3 mm 내지 약 10 mm, 약 8.4 mm 내지 약 10 mm, 약 8.5 mm 내지 약 10 mm, 약 8.6 mm 내지 약 10 mm, 약 8.7 mm 내지 약 10 mm, 약 8.8 mm 내지 약 10 mm, 약 8.9 mm 내지 약 10 mm, 약 9.0 mm 내지 약 10 mm, 약 9.1 mm 내지 약 10 mm, 약 9.2 mm 내지 약 10 mm, 약 9.3 mm 내지 약 10 mm, 약 9.4 mm 내지 약 10 mm, 약 9.5 mm 내지 약 10 mm, 약 9.6 mm 내지 약 10 mm, 약 9.7 mm 내지 약 10 mm, 약 9.8 mm 내지 약 10 mm, 또는 약 9.9 mm 내지 약 10 mm 내로 수조로 전달된다.

소정 범위의 수치가 제공되는 경우에, 소정 범위 및 기술된 임의의 다른 범위의 상한치와 하한치 사이의, 달리 문맥이 명확하게 명시하지 않는 한 하한치의 1/10 단위까지 각 사이에 있는 수치, 또는 그러한 기술된 범위에서의 사이에 있는 수치가 본 발명 내에 포함되는 것으로 이해된다. 독립적으로 보다 작은 범위에 포함될 수 있는 이러한 보다 작은 범위의 상한치 및 하한치는 또한 본 발명내에 포함되며, 단 기술된 범위에서 임의로 상세하게 배제된 한계를 갖는다. 기술된 범위가 이러한 한계들 중 하나 또는 둘 모두를 포함하는 경우에, 이러한 포함된 한계들 모두 중 하나를 배제하는 범위가 또한 본 발명에 포함된다.

달리 규정되지 않는 한, 본원에서 사용되는 모든 기술적 및 과학적 용어는 본 발명이 속하는 당업자에 의해 통상적으로 이해된다. 본원에 기술된 것과 유사하거나 동일한 임의의 방법 및 재료는 또한 본 발명의 실행 또는 시험에서 사용될 수 있지만, 바람직한 방법 및 재료가 기재된다. 본원에 언급된 모든 공개문은 공개문이 인용되는 것과 관련하여 방법 및/또는 재료를 기재하고 기술하기 위해 본원 참고로 포함된다.

본원에서 사용되는 바와 같이, 그리고 첨부된 청구범위에서, 단수 형태는 문맥이 달리 분명하게 명시하지 않는 한 복수 대상을 포함한다는 것이 주지되어야 한다. 본원에서 사용되는 모든 기술적 및 과학적 용어는 동일한 의미를 갖는다.

본원에서 논의된 공개문은 오로지 본 출원의 출원일 이전에 이의 공개를 위해 제공된 것이다. 본원에서는 본 발명이 종래 발명에 의해서 이러한 문헌 보다 선행하는 권리가 주어지지 않는다고 시인하는 것으로서 여겨지지 않는다. 또한, 제공된 공개일자는 독립적으로 확인되어야 하는 실제 공개일자와는 상이할 수 있다.

실시예

하기 실시예는 본 발명을 어떻게 제조하고 사용하는지에 대한 완전한 기재 및 기술을 당업자에게 제공하기 위해 앞서 기술된 것이며, 본 발명자들이 그들의 발명으로서 고려하는 것의 범위를 제한하고자 하는 것은 아니며, 하기 실험이 모든 또는 유일한 수행된 실험임을 나타내고자 하는 것은 아니다. 사용된 수 (예를 들어, 양, 온도 등)과 관련하여 정확성을 보장하고자 노력하였으나, 일부 실험적 에러 및 편차가 고려되어야 한다. 달리 명시되지 않는 한, 부는 중량부이며, 분자량은 중량 평균 분자량이며, 온도는 섭씨이며, 압력은 대기압 또는 대기압 근처이다.

실시예 1. ( RS )-이소프로필-2- 메톡시에틸 -1,4- 디하이드로 -2,6-디메틸-4(3-니트로페닐)피리딘-3,5- 디카르복실레이트의 합성

니모디핀을 하기 합성법에 따라 합성하였다. 합성법 1에서, 암모늄 하이드록시드 용액을 2-메톡시에틸 아세토아세테이트 (MEAA)에 첨가하고, 반응 혼합물을 완료시까지 유지시켰다. 이어서, 반응 혼합물을 톨루엔으로 분할하였다. 수성상을 추가 톨루엔을 사용하여 다시 추출하였다. 합친 유기상을 가열 및 감압을 이용하여 증류시킴으로써 농축시켰다. 미정제 생성물 중간체 I, (2'-메톡시에틸)3-아미노-3-메틸아크릴레이트를 고진공 증류를 사용하여 증류시켰다.

합성법 1

합성법 2에서, 3-니트로벤즈알데하이드를 냉각된 이소프로판올에 첨가하였다. 혼합물을 가열하여 완전히 용해된 용액을 수득하고, 여기에 이소프로필 아세테이토아세테이트, 프로피온산 및 피페리딘을 첨가하였다. 생성된 용액을 반응 완료시까지 유지하여 미정제 중간체 II, 3-옥소-2-(3-니트로페닐메틸렌)부탄산 이소프로필 에스테르를 수득하였다. 그 후, 생성 혼합물을 냉각시키고 결정 형성을 위해 유지하였다. 미정제 중간체 II 결정을 원심분리에 의해 분리하고, 추가적인 이소프로판올로 헹군 후, 냉각된 이소프로판올에 충전시키고, 가열하고, 진탕시킨 후, 원심분리에 의해 다시 분리하고, 최종적으로 진공 및 가열을 이용하여 건조시켜 순수한 중간체 II를 수득하였다.

합성법 2

합성법 3에서, 중간체 I 및 중간체 II를 이소프로판올에 충전시켰다. 생성된 혼합물을 가열하고, 질소 스트림하에 환류하에 유지시켰다. 이어서, 프로피온산 및 피페리딘을 혼합물에 첨가하면서, 반응이 완료될 때까지 환류하에 유지시켰다. 반응 혼합물로부터의 이소프로판올 부분을 증류에 의해 제거하였다. 혼합물을 냉각시키고, 메탄올로 충전시키고, 혼합물을 용해 완료시까지 가열하였다. 용액을 냉각시키고, 결정 형성을 위해 고정시켜 니모디핀, (RS)-이소프로필-2-메톡시에틸-1,4-디하이드로-2,6-디메틸-4(3-니트로페닐)피리딘-3,5-디카르복실레이트의 미정제 결정을 수득하였다. 미정제 니모디핀 결정을 원심분리에 의해 분리하고, 이소프로판올로 헹구고, 진공 및 가열을 이용하여 건조시키고, 2회 추가로 정제 처리하였다.

합성법 3

제 1 정제 단계에서, 합성법 3의 미정제 니모디핀 결정을 이소프로판올중에 용해시켰다. 생성된 용액을 가열하여 환류시킨 후, 냉각하고, 결정 형성을 위해 유지시켰다. 결정을 원심분리에 의해 분리하였다. 제 2 정제 단계에서, 제 1 정제 단계로부터 수집된 니모디핀 결정을 다시 한번 이소프로판올에 용해시켰다. 생성 용액을 환류까지 가열하고, 여과하고 추가의 이소프로판올을 필터를 통해 통과시켰다. 이어서, 용액을 다시 한번 가열하여 환류시키고, 이소프로판올 부분을 증류에 의해 혼합물로부터 제거하였다. 이이서, 반응 혼합물을 물로 충전시키고, 혼합물을 환류까지 가열하고, 유지시키고 이어서 침전 생성물을 위해 서서히 냉각시켰다. 이소프로판올의 나머지 부분 및 물을 진공 증류에 의해 제거하였다. 혼합물을 냉각하고, 결정 형성을 위해 유지시켰다. 생성된 결정을 원심분리에 의해 분리하고, 물로 추가로 헹구고 진공 및 가열을 이용하여 건조시켜 순수한 니모디핀을 수득하였다. 이어서, 정제된 생성물을 분쇄하고, 후속하여 미분화시켜 각각 분쇄된 니모디핀 및 미분화된 니모디핀을 수득하였다. 633 nm 파장에서 레이저 광에 노출시 생성되는 회절에 의해 측정한 것으로서 미분화된 니모디핀 샘플의 입자 크기 분포는 약 0.4 μm 내지 약 12 μm 범위로 밝혀졌다.

최종 생성물의 니모디핀 구조는 참조 기준으로서 시중에서 입수가능한 USP 니모디핀의 샘플을 사용하여 질량 스펙트럼 (MS), ¹H NMR 스펙트럼 및 ¹³C NMR 스펙트럼에 의해 확인하였다. 분자 질량: m/z 418 (M+); ¹H NMR (250 MHz, CDCl₃); ¹³C NMR (62.8 MHz, CDCl₃). 용융 범위는 약 122 ℃ 내지 약 127 ℃인 것으로 밝혀졌다. 니모디핀의 합성된 배치는 어떠한 광학 활성도 보여주지 않았으며, 이는 이들이 반대 거울상이성질체의 라세미체 혼합물을 나타냄을 확인시켜 준다. 참조 기준으로서 시중에서 입수가능한 USP 니모디핀과 적외선 (IR) 흡수 스펙트럼 측정을 이용한 니모디핀 다형체 분석은 도 3에 도시된 바와 같이, 합성된 배치가 라세미체 I 형을 나타내며, 응집물 II 형을 나타내지 않음을 보여주었다.

실시예 2. 생성된 미세입자의 캡슐화 공정 및 특징화

니모디핀 미세입자를 수중유 (o/w) 에멀젼 공정에 의해 제조하고, 질소 흐름 하에 진탕된 필터 건조기에서 건조시켰다.

미세입자의 니모디핀 다형체 조성물의 평가를 위해 제형, 용매 및 건조율은 변화시켰다. 미세입자 크기는 레이저 회절에 의해 평가하였다. 63% 니모디핀 (wt %) 및 1.3% 물에 대한 입자 크기 분포는 66㎛ (평균), 95㎛ (95^th 백분위) 및 39㎛ (10^th 백분위)이다. 미세입자의 균일 크기 분포를 함유하는 플라세보 미세미립자 제형을 폴리머 용액 (예를 들어, 50-50 글리콜리드-락티드 블렌드)과 용매를 니모디핀의 부재하에 조합함으로써 제조하였다.

약물 다형태의 형성을 평가하기 위해 제형화 및 처리 변수 예컨대, 폴리머 선택, 처리 용매 및 건조 속도를 변화시켰다. 모든 경우에, 니모디핀의 결정질 I 형을 미세입자 생성에서의 출발 물질로서 사용하였다.

미세입자 형태를 주사전자현미경 (SEM)에 의해 평가하였다. 니모디핀 미립구 제형의 주사전자현미경 이미징은 0℃, 25℃ 및 30-35℃에서 수행하였다. 도 6은 본 발명에 따른 미세미립자 니모디핀 제형의 주사형 전자 현미경 사진 (SEM) 이미지를 보여준다.

X-선 분말 회절, 라만 분광법, 및 시차주사 열량 측정을 이용하여 다형체 조성물에 대해 특성 결정하였다.

라만 분광법은 니모디핀 미립구 제형이 저장 온도의 변화시 상 전이 및 결정 형성이 일어남을 보여주었다. 라만 이미징에 있어서, 에폭시중에 니모디핀 미립구를 혼합하고 경화되게 놔둠으로써 단면을 준비하였다. 이어서, 임베딩된 미립구를 지닌 경화된 에폭시를 -65℃에서 마이크로톰으로 슬라이싱하였다. 전체 스펙트럼 이미지 (60 X 60 μm 크기, μm 당 2 픽셀 (스펙트럼))를 lot 당 다중 미립구 단편에 대해 취하여 미립구내의 약물 분포를 측정하였다. 데이타 획득 후, 증가된 고전적 최소 제곱 루틴 (augmented classical least squares routine)을 수행하였으며, 이는 니모디핀 약물, 폴리머 및 에폭시로부터의 전체 참조 스펙트럼을 사용하여 각 성분의 시그널을 분해 (deconvolute)하였다. 생성 이미지는 검사한 단면 영역내에서 각 성분의 관련 라만 강도 (Raman intensity) 및 공간 분포를 보여주었다.

시차주사 열량 측정 (DSC)은 본 발명의 니모디핀 미립구 제형의 다형체 함량을 보여주었다. DSC는 이러한 전이 동안 열 흡수량 또는 방출량을 측정함으로써 고형물 샘플에서 상 전이를 검출하는데 유용한 열분석학적 기술이다. 특징적 용융 온도를 나타내는 특징적 DSC 스펙트럼이 사용되며, 이는 샘플의 특정 다형태를 확인하기 위한 시그니처 (signature)이다.

X-선 분말 회절은 본 발명의 니모디핀 미립구 제형의 다형체 함량을 나타낸다. X-선 분말 회절 (XRPD) 분석을 이용하여 해당 샘플의 특정 다형태를 특성결정하는 구별되는 회절 패턴을 검출하였다. 도 11은 니모디핀 I 형의 X-선 분말 회절 패턴을 보여준다.

분석에 의해 다양한 비의 3개 이하의 약물 형태가 처리 후 미세입자 로트에 존재함이 드러났다: 결정질 I 형, 결정질 II 형 및 비정질 니모디핀. 결정질 II 형 및 비정질 성분은 생성된 생성물의 응집을 초래하며, 이는 불량한 생성물 성능을 초래한다.

폴리머 선택 및 용매 선택, 및 더 적은 정도로의 선택, 건조 속도는 니모디핀 I 형을 함유하는 안정한 미세미립자 제형을 생성하는데 중요한 것으로 밝혀졌다.

실시예 3. 시험관내 방출 동력학 분석

본 실시예는 시간 경과에 따라 시험관내에서 방출된 니모디핀 약물의 중량 %를 측정하였다. 10 mg 니모디핀 미립구를 50 mL 팔콘 튜브로 칭량하고, 1X 인산염 완충된 염수중의 2% 소듐 도데실 설페이트의 20 mL의 새로 제조한 용액을 첨가하였다. 샘플을 한번 뒤집어서 미립구 현탁액이 되도록 확실히 하였다. 이어서, 튜브를 37℃ 수조에서 인큐베이션하고, 특정 시점에서 채취하였다: 1 hr, 2 hr, 6 hr, 24 hr 및 이어서, 14일까지 매일. 채취한 샘플을 HPLC에 의해 니모디핀 함량에 대해 분석하였다. 도 4는 시간 경과에 따라 중량 %로서 표현한 예시적인 미세미립자 니모디핀 제형의 시험관내 축적 방출을 보여주었다.

실시예 4. 생체내 방출

본 실시예는 40 ng/mL 내지 약 160 ng/mL 범위의 니모디핀 혈장 수준이 투여 11일 이내에 달성되었음을 보여주었다. 생체내 방출 동력학 분석을 쥐 모델을 사용하여 수행하였다. 혈장 샘플을 지시된 시점에 뽑아내고 니모디핀의 혈장내 수준을 분석하였다. 도 5는 니모디핀 미립구 제형의 투여시 쥐에서 약물의 혈장내 수준 (ng/mL)을 보여주었다.

실시예 5: 미세입자 형성의 분석

니모디핀 미세입자를 o/w 에멀젼 공정에 의해 제조하고, 질소 흐름하에 진탕된 필터 건조기에서 건조하였다. 제형화 및 처리 변수 예컨대, 폴리머 선택, 처리 용매 및 건조 속도를 변화시켜 약물 다형태 형성을 평가하였다. 모든 경우에, 니모디핀의 결정질 I 형을 미세입자의 생성에서 출발 물질로서 사용하였다. 미세입자 형태는 주사전자현미경 (SEM)에 의해 평가하였다. 미세입자 크기를 레이저 회절에 의해 평가하였다. X-선 분말 회절 (XRPD), 라만 분광법 및 DSC를 포함하는 다양한 기법을 사용하여 약물 다형태에 대해 특성 결정하였다.

분석에 의해 다양한 비의 3개 이하의 약물 형태가 처리 후 미세입자 로트에 존재함이 드러났다: 결정질 I 형, 결정질 II 형 및 비정질 니모디핀. 결정질 II 형 및 비정질 성분은 생성된 생성물의 응집을 초래하며, 이는 불량한 생성물 성능을 초래한다. 스펙트럼에 의해 다형태의 존재를 확인하였으며, 이는 DCM중에 제조된 니모디핀에 대해서 116℃ 및 126℃의 용융점 (약 1:2의 비)을 보여준다 (도 12a). EtOAc에서 제조된 니모디핀에 대한 사전-제형화는 114℃에서 경미한 용융점 피크를 보여주었으며, 이는 활성제의 개질형 II 형에 상응한다. 이는 또한, 125℃의 주요 뾰족한 용융 피크를 갖는다 (도 12b). EtOAc중에 제조된 사전-제형화 활성 DLG 캡슐화된 니모디핀의 DSC는 단지 125℃에서만 하나의 용융점 피크를 나타내었다 (도 12c).

니모디핀 로트 00447-098 - 이러한 물질은 단지 개질형 I의 존재만 나타냈다. 본 로트는 에틸 아세테이트 폴리머 용액에 현탁된 약물로의 단일 에멀젼 공정을 이용하여 생성하였다. 65% 이론적 약물 부하를 갖는 6535 DLG 5E 폴리머를 사용하였다. 10 g의 배치를 제조하였으며, 여기서 분산 상은 에틸 아세테이트중의 20% 폴리머 용액으로 구성되며, 약물은 폴리머 용액에 직접 첨가되어 현탁액을 형성한다. 연속 상은 3% 에틸 아세테이트로 포화된 2% 폴리비닐 알콜 (PVA) 용액의 계면활성제를 포함하는 연속 공정 매질을 포함하였다. 500 μm 비드로 패킹된 FormEZE 칼럼을 사용하여 에멀젼을 형성시켰다. 분산 상 및 연속 상을 각각 2 mL/min 및 4 mL/min의 속도로 첨가하였다. 에멀젼화된 입자를 300 mL/min의 속도로 첨가되는 물 내로 추출시켰다. 입자를 125 및 25 μm 체로 수집한 후, 동결건조에 의해 건조시켰다.

니모디핀 로트 00447-108 - 본 물질은 비정질이었다. 본 로트는 에틸 아세테이트 폴리머 용액중의 현탁된 약물로의 단일 에멀젼 공정을 이용하여 생성하였다. 65% 이론적 약물 부하를 갖는 5050 DLG 4A 폴리머를 사용하였다. 10 g의 배치를 제조하였으며, 여기서 분산 상은 에틸 아세테이트중의 20% 폴리머 용액으로 구성되며, 약물은 폴리머 용액에 직접 첨가되어 현탁액을 형성한다. 연속 상은 3% 에틸 아세테이트로 포화된 2% 폴리비닐 알콜 (PVA) 용액을 포함하는 연속 공정 매질을 포함하였다. 500 μm 비드로 패킹된 FormEZE 칼럼을 사용하여 에멀젼을 형성시켰다. 분산 상 및 연속 상을 각각 2 mL/min 및 4 mL/min의 속도로 첨가하였다. 에멀젼화된 입자를 300 mL/min의 속도로 첨가되는 물 내로 추출시켰다. 입자를 125 및 25 μm 체로 수집한 후, 동결건조에 의해 건조시켰다.

니모디핀 로트 00447-110 - 이러한 물질은 개질형 I & II의 존재를 나타냈다. 본 로트는 에틸 아세테이트 폴리머 용액중의 현탁된 약물로의 단일 에멀젼 공정을 이용하여 생성하였다. 50% 이론적 약물 부하를 갖는 6535 DLG 2E 폴리머를 사용하였다. 10 g의 배치를 제조하였으며, 여기서 분산 상은 에틸 아세테이트중의 20% 폴리머 용액으로 구성되며, 약물은 폴리머 용액에 직접 첨가되어 현탁액을 형성한다. 연속 상은 3% 에틸 아세테이트로 포화된 2% 폴리비닐 알콜 용액을 포함하는 연속 공정 매질을 포함하였다. 500 μm 비드로 패킹된 FormEZE 칼럼을 사용하여 에멀젼을 형성시켰다. 분산 상 및 연속 상을 각각 2 mL/min 및 4 mL/min의 속도로 첨가하였다. 에멀젼화된 입자를 300 mL/min의 속도로 첨가되는 물 내로 추출시켰다. 입자를 125 및 25 μm 체로 수집한 후, 동결건조에 의해 건조시켰다.

니모디핀 로트 ML695 (GMP 물질) - 이러한 로트는 개질형 II의 존재를 나타냈다. 본 로트는 에틸 아세테이트 폴리머 용액중의 현탁된 약물로의 단일 에멀젼 공정을 이용하여 생성하였다. 65% 이론적 약물 부하를 갖는 5050 DLG 4A 폴리머를 사용하였다. 물질을 동일한 제형의 이전 로트보다 훨씬 더 느린 속도로 질소하에 건조시켰다. 이러한 느려진 건조는 개질형 II 다형체의 형성을 초래하며, 더 빠른 속도로 건조된 이전의 로트는 단지 비정질 약물만 함유하였다. 250 g의 배치를 제조하였으며, 여기서 분산 상은 에틸 아세테이트중의 20% 폴리머 용액으로 구성되며, 약물은 폴리머 용액에 직접 첨가되어 현탁액을 형성한다. 연속 상은 3% 에틸 아세테이트로 포화된 2% 폴리비닐 알콜 용액을 포함하는 연속 공정 매질을 포함하였다. 500 μm 비드로 패킹된 FormEZE 칼럼을 사용하여 에멀젼을 형성시켰다. 분산 상 및 연속 상을 각각 20 mL/min 및 40 mL/min의 속도로 첨가하였다. 에멀젼화된 입자를 1500 mL/min의 속도로 첨가되는 물 내로 추출시켰다. 입자를 125 및 25 μm 체로 수집한 후, 질소 흐름하에 건조시켰다.

등가물

기술된 본 발명은 이의 특정 구체예를 참조로 하여 기술되었으나, 당업자는 본 발명의 진정한 사상 및 범위로부터 벗어나지 않으면서 다양한 교체가 이루어질 수 있으며, 등가물이 치환될 수 있음을 이해해야 한다. 또한, 특정 상황, 재료, 물질의 조성, 공정, 공정 단계 또는 단계들을 본 기술된 발명의 목적, 사상 및 범위에 맞게 하기 위해 많은 변형이 이루어질 수 있다. 모든 이러한 변형은 본원에 첨부된 청구범위의 범위 내에 속하는 것으로 의도된다.

Claims (39)

1. 미세입자내로 캡슐화된 실질적으로 순수한 다형태의 생물활성제를 생성하는 방법으로서,
   (a) 실질적으로 순수한 결정질 형태의 생물활성제를 제공하는 단계;
   (b) 실질적으로 순수한 결정질 형태의 생물활성제를 폴리머 용액에 첨가하여 결정질 형태의 생물활성제와 폴리머 용액의 혼합물을 생성시키는 단계;
   (c) 혼합물을 균질화시켜 분산 상을 형성시키는 단계;
   (d) 분산 상을 연속 공정 매질을 포함하는 연속 상과 혼합하여, 생물활성제를 포함하는 에멀젼을 형성시키는 단계;
   (e) 실질적으로 순수한 다형태의 생물활성제를 포함하는 미세입자를 형성시키고 추출하는 단계; 및
   (f) 미세입자를 건조시키는 단계를 포함하는 방법.
2. 제 1항에 있어서, 폴리머 용액이 용매 및 생물분해성 폴리머를 포함하는, 방법.
3. 제 2항에 있어서, 생물분해성 폴리머가 폴리락티드, 폴리락티드-코-글리콜리드, 폴리(오르토에스테르), 및 폴리(무수물)로 구성된 군으로부터 선택되는, 방법.
4. 제 3항에 있어서, 폴리락티드 코-글리콜리드가 85:15, 75:25, 65:35, 또는 50:50 비의 락티드 대 글리콜리드를 포함하는, 방법.
5. 제 4항에 있어서, 생물분해성 폴리머가 8515 DLG 6A, 8515 DLG 5A, 8515 DLG 4.5E, 88515 DLG 5E, 515 DLG 7A, 7525 DLG 7A, 7525 DLG 7E, 7525 DLG 5E, 6535DLG 5E, 6353 DLG 2E, 6535 DLG 4A, 5050DLG 4A, 5050 DLG2A, 또는 2000 MW DLPL을 포함하는, 방법.
6. 제 2항 내지 제 4항 중의 어느 한 항에 있어서, 폴리머 용액중의 용매가 에틸 아세테이트 또는 디클로로메탄 또는 이들의 혼합물을 포함하는, 방법.
7. 제 1항 내지 제 5항 중의 어느 한 항에 있어서, 건조 시간이 4 내지 48 시간인, 방법.
8. 제 1항에 있어서, 생물활성제가 니모디핀인, 방법.
9. 제 8항에 있어서, 결정질 형태의 니모디핀이 니모디핀 I 형을 실질적으로 포함하는, 방법.
10. 제 8항에 있어서, 결정질 형태의 니모디핀이 니모디핀 II 형을 실질적으로 포함하는, 방법.
11. 제 8항에 있어서, 결정질 형태의 니모디핀이 도 11에 도시된 X-선 분말 회절 (XRPD) 스펙트럼과 실질적으로 동일한 X-선 분말 회절 (XRPD) 스펙트럼을 갖는 니모디핀 I 형인, 방법.
12. 제 1항에 있어서, 연속 공정 매질이 물, 디클로로메탄, 에탄올 또는 이들의 조합물을 포함하는, 방법.
13. 제 1항에 있어서, 연속 공정 매질중에 계면활성제를 추가로 포함하는, 방법.
14. 제 14항에 있어서, 계면활성제가 폴리비닐 알콜 (PVA)인, 방법.
15. 제 1항에 있어서, 건조 전에 미세입자를 헹구는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
16. 제 1항에 있어서, 제 2 유량이 1.4 mL/min 내지 2.0 mL/min인, 방법.
17. 제 1항에 있어서, 건조 속도가 분당 0.2 mL 내지 분당 2 리터인, 방법.
18. 제 1항에 있어서, (g) X-선 분말 회절 (XRPD), 라만 분광법, 시차주사 열량 측정법 또는 이들의 조합을 통해 미세입자의 형태를 분석하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
19. (i) 실질적으로 순수한 결정질 형태의 다형태 생물활성제를 포함하는 유동성 미세미립자 제형, 및
    (ii) 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는, 서방형 동력학을 발휘할 수 있는 반고체의 생물분해성 및 생체적합성 전달 시스템으로서,
    미세미립자 제형이 균일한 크기 분포의 복수의 미세입자를 포함하며,
    생물활성제가 각 미세입자 전반에 걸쳐 분산되어 있으며,
    전달 시스템은 미세미립자 제형이 1일 내지 30일의 반감기내에 생물활성제를 지연 방출시킬 수 있음을 추가로 특징으로 하는, 전달 시스템.
20. 제 19항에 있어서, 생물활성제가 도 11에 도시된 X-선 분말 회절 (XRPD) 스펙트럼과 실질적으로 동일한 X-선 분말 회절 (XRPD) 스펙트럼을 갖는 니모디핀 I 형인, 전달 시스템.
21. 제 19항에 있어서, 각 미세입자가 매트릭스를 포함하는, 전달 시스템.
22. 제 19항에 있어서, 미세미립자 제형이 미세입자의 분말 현탁액을 포함하는, 전달 시스템.
23. 제 19항에 있어서, 미세미립자 제형이 서방형 화합물을 추가로 포함하는, 전달 시스템.
24. 제 23항에 있어서, 서방형 화합물이 생물분해성 폴리머인, 전달 시스템.
25. 제 19항에 있어서, 전달 시스템내에 함유된 조성물의 약물 부하가 약 25 중량% 내지 75 중량%의 범위인, 전달 시스템.
26. 제 25항에 있어서, 생물분해성 폴리머가 폴리락티드-폴리글리콜리드, 폴리(오르토에스테르), 및 폴리(무수물)로 구성된 군으로부터 선택되는, 전달 시스템.
27. 인간 대상체에서 뇌 상해로 인해 막힘 위험성이 있는 거미막밑 공간의 적어도 하나의 대뇌동맥을 치료하는 방법으로서,
    (a) (i) 도 11에 도시된 X-선 분말 회절 (XRPD) 스펙트럼과 실질적으로 동일한 X-선 분말 회절 (XRPD) 스펙트럼을 갖는 치료량의 실질적으로 순수한 결정질 I 형의 니모디핀을 포함하는 미세미립자 제형으로서, 미세미립자 제형이 균일한 크기 분포의 복수의 미세입자를 포함하며, 치료량은 대뇌동맥의 막힘의 지연 합병증을 치료하는데 효과적인 양인, 미세미립자 제형, 및
    (ii) 약제학적 담체를 포함하는 유동성의 서방형 미세입자 조성물을 제공하는 단계; 및
    (b) 상기 조성물을 뇌실에 국소 투여하여 미세미립자 형성물이 뇌실의 뇌척수액 (CSF)으로부터 거미막밑 공간의 뇌척수액 (CSF)으로 흐르게 한 후 거미막밑 공간에서 니모디핀 I 형을 방출시키는 단계로서, 니모디핀 I 형이 원하지 않는 부작용을 초래하는 양으로 체순환계로 유입되지 않으면서 거미막밑 공간에서 적어도 하나의 대뇌동맥과 접촉하고 이 주위로 흐르게 하는 단계를 포함하는 방법.
28. 제 27항에 있어서, 각 미세입자가 매트릭스를 포함하는, 방법.
29. 제 27항에 있어서, 지연 합병증이 혈관조영상의 혈관경련수축, 복수의 미세혈전색전 형성, 피질 확산성 허혈, 지연 뇌허혈 (DCI), 또는 이들의 조합으로 구성된 군으로부터 선택되는, 방법.
30. 제 27항에 있어서, 미세미립자 제형이 미세입자의 분말 현탁액을 포함하는, 방법.
31. 제 27항에 있어서, 미세미립자 제형이 서방형 혼합물을 추가로 포함하는, 방법.
32. 제 31항에 있어서, 서방형 화합물이 생물분해성 폴리머인, 방법.
33. 제 32항에 있어서, 생물분해성 폴리머가 폴리락티드-폴리글리콜리드, 폴리(오르토에스테르), 및 폴리(무수물)로 구성된 군으로부터 선택되는, 방법.
34. 제 27항에 있어서, 투여가 외과적 주입 장치를 통해 이루어지는, 방법.
35. 제 34항에 있어서, 외과적 주입 장치가 바늘, 캐눌라, 카테터 또는 이들의 조합물인, 방법.
36. 인간 대상체에서 대뇌 혈관경련수축을 치료하는 방법으로서,
    (a) (i) 도 11에 도시된 X-선 분말 회절 (XRPD) 스펙트럼과 실질적으로 동일한 X-선 분말 회절 (XRPD) 스펙트럼을 갖는 치료량의 실질적으로 순수한 결정질 I 형의 니모디핀을 포함하는 미세미립자 제형으로서, 미세미립자 제형이 균일한 크기 분포의 복수의 미세입자를 포함하며, 치료량은 대뇌동맥 협착의 지연 합병증을 치료하는데 효과적인 양인, 미세미립자 제형, 및 (ii) 약제학적 담체를 포함하는 유동성의 서방형 미세입자 조성물을 제공하는 단계; 및
    (b) 상기 약제 조성물을 혈관경련수축 위험이 있는 대뇌동맥에 가장 근접한 거미막밑 수조에 외과적 주입을 통해 국소적으로 인간 대상체에 투여하여 조성물이 원하지 않는 부작용을 초래하는 양으로 체순환계로 유입되지 않으면서 대뇌동맥 주위로 흐르게 하는 단계로서, 상기 약제 조성물이 국소화된 약리학적 효과를 유도하며, 치료량은 대뇌 혈관경련수축을 치료하는데 효과적인 양인, 단계를 포함하는 방법.
37. 제 36항에 있어서, 담체가 겔 화합물인, 방법.
38. 제 36항에 있어서, 담체가 서방형의 고체 화합물인, 방법.
39. 제 36항에 있어서, 단계 (b)에서 혈관경련수축 위험이 있는 대뇌동맥에 가장 근접한 거미막밑 수조가 대뇌 동맥으로부터 약 0.001 mm 내지 약 10 mm 떨어져 있는, 방법.
    

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