CN104955445A - 多晶型物组合物及其制造方法和用途 - Google Patents

Abstract

本发明提供生物活性剂诸如例如尼莫地平的基本上纯的晶形的可流动的缓释微粒化组合物的生物可降解的、生物相容的递送系统，制备治疗形式的所述生物活性剂的基本上纯的晶形的方法和用于治疗哺乳动物中蛛网膜下腔内处于由脑损伤引起的断裂风险中的脑动脉的断裂的方法，其降低与脑损伤相关的至少一种延迟的并发症的体征或症状。

Description

多晶型物组合物及其制造方法和用途

相关申请的交叉引用

本申请要求享有于2013年3月13日提交的美国非临时申请号13/800,480；和于2012年5月9日提交的美国临时申请61/644,523的优先权，其内容以其整体通过引用并入。

发明领域

描述的本发明涉及活性药物成分的稳定的缓释颗粒制剂。

背景

长效或缓释递送制剂的设计和开发成为制药工业主要努力的焦点已有数十年。混合的这些努力是形成多晶型的药物形式。

特别是，活性药物成分（API）通常以其固体状态施用给患者。分子固体或固相在热力学术语中已确定为在化学组成和物理状态中均一的物质状态。分子固体根据它们的三维次序和相关的热力学稳定性的程度可以存在于晶相或非晶（无定形）相中。将晶态表征为分子在三维框架（称为晶格）内的周期排列，其受分子内和分子间相互作用的影响。晶形还可以包括相同化合物的水合物和/或溶剂合物。

具体API的给定的晶形常常构成API的制备容易程度、吸水性、稳定性、溶解性、储存期、配制的容易程度、在胃肠道和其他流体中溶解速率、和体内生物利用率的重要的决定因素。晶形的选择将依赖于不同形式的物理特性变量的比较。在某些情况下，一种形式可能对于制备容易程度和导致更长储存期的稳定性是优选的。在其他情况下，交替的形式可能对更高的溶解速率和/或更好的生物利用率是优选的。

多晶现象指分子以两种或多种晶形存在的能力，其中在晶格内的分子可以在结构排列（堆积多晶现象）和/或在构象（构象多晶现象）中不同。分子的单一对映体可以展示出多晶现象。多晶型结构具有相同的化学组成但不同的晶格结构和/或构象，其导致不同的热力学和动力学特性。因此，在固相中，API的多晶型物展示不同的物理、化学和药理特性，诸如溶解性、稳定性、熔点、密度、生物利用率、X射线衍射图样、分子光谱等。然而，在液相或气相中，多晶型物失去它们的结构组织并因此具有相同的特性。从一种形式向另一种形式的相转化可以是可逆的或不可逆的。能够转变至另一种形式而不经过液相或气相的多晶型物已知为互变性的多晶型物，而在这些条件下不能相互转变的那些为单向转变的。

手性API的对映体可以以三种形式结晶：（1）外消旋物形式，其中晶格含有规律排列的等量的两种对映体；（2）对映纯形式，其中晶格含有规律排列的一种对映体和无另一种，且反之亦然；和（3）堆集形式，其中存在两种晶格的1:1的物理混合物，一种晶格由规律排列的一种对映体构成并且另一种晶格由规律排列的另一种对映体构成。

尼莫地平[异丙基(2-甲氧基乙基)-1,4-二氢-2,6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-3,5-吡啶二甲酸酯]是属于钙通道拮抗剂家族的药剂的二氢吡啶类药物的成员。尼莫地平由Bayer AG以Nimotop™来制造和销售。1,4-二氢吡啶3,5-二甲酸的非对称的酯、方法和作为冠状动脉和抗高血压药的用途公开于美国专利号3,799,934，其通过引用并入本文。包含尼莫地平和惰性非毒性载体的药物组合物公开于例如美国专利号3,932,645，其通过引用并入本文。当配制为用于手术注射的可流动的缓释药物组合物（其包含含有众多微粒的载体，使得尼莫地平分散遍布于每一微粒）时，它已知为NimoGel^TM。

尼莫地平根据治疗和储存条件可以以无定形或晶体形式存在。已经鉴定了尼莫地平两种不同的晶体形式：形式I，其为具有含等量的两种相反的对映体的晶格的外消旋晶形；和形式II，其为堆集形式，两种晶格的1:1混合物，一种含有一种对映体并且另一种含有相反的对映体(美国专利号5,599,824，通过引用并入本文; Grunenberg, A.等, “Polymorphism in binary mixtures, as exemplified by nimodipine”, International Journal of Pharmaceutics, (1995), 118: 11-21; Grunenberg, A.等, “Theoretical derivation and practical application of energy/temperature diagrams as an instrument in preformulation studies of polymorphic drug substances”, International Journal of Pharmaceutics, (1996), 129: 147-158; Docoslis, A.等, “Characterization of the distribution, polymorphism, and stability of nimodipine in its solid dispersions in polyethylene glycol by micro-Raman spectroscopy and powder X-ray diffraction”, The AAPS Journal, 2007, 9(3): Article 43)。尼莫地平形式I在+124℃熔化并且尼莫地平形式II在+116℃熔化。在+25℃和+37℃，当相比于形式I，形式II具有较低的溶解性，但更高的稳定性。当在室温下搅拌至+80℃时，形式I可以转变为形式II。

尼莫地平已证实用于神经病况诸如动脉瘤、蛛网膜下腔出血、神经性疼痛、关节炎等。它目前在美国用于治疗蛛网膜下腔出血和偏头痛。由于低溶解性，尼莫地平仅作为口服软凝胶施用，市售为Nimotop^™。尽管其高透性，但口服施用尼莫地平由于在胃肠液中缓慢溶解和/或细胞色素P450消化而伴随较低的生物利用率。由于有限的稳定性和生物利用率，患者需要被施用一粒或两粒30 mg的Nimotop™胶囊高至一天六次，引起蛛网膜下腔出血患者的严重不方便，所述患者由于因其神经损伤而无法吞咽，故常常经导管喂食。此外，作为钙通道拮抗剂，因为诱导低血压的高风险，尼莫地平的IV制剂无法使用。例如用于施用的立即释放（在施用的0-12小时内）或较慢释放（在12-24小时内）的多种尼莫地平的控释和组合制剂例如公开于美国专利公开号US 2010/0215737、US 2010/0239665等。

可商购的尼莫地平主要以形式I存在。含有主要为无定形尼莫地平与聚乙烯吡咯烷酮（PVP）的共沉淀物的口服施用的立即释放制剂描述于美国专利号5,491,154。含有在悬浮溶液中尼莫地平形式II晶体的混合物的悬浮液的药物制剂描述于美国专利号5,599,824。具有快速释放动力学的在PVP中的尼莫地平形式II的固体分散剂描述于Papageorgiou, G.Z.等, “The effect of physical state on the drug dissolution rate:Miscibility studies of nimodipine with PVP”, Journal of Thermal Analysis and Calorimetry, 2009, 95(3):903-915。

因此，在微粒中不同的多晶型药物形式的形成可以影响产生性能和稳定性。需要的是能够控制药物多晶形物的形成的配制策略。这些需要及其他需要由本发明的递送系统和方法来满足。此外，本发明描述了具有延迟的释放动力学和改进的稳定性的尼莫地平多晶形物的缓释微粒制剂。

概述

根据一个方面，本文公开用于生产包封入微粒中的生物活性剂的基本上纯的多晶型物的方法，其中所述方法包括：（a）提供生物活性剂基本上纯的晶形；（b）将生物活性剂基本上纯的晶形加入到聚合物溶液中，由此产生生物活性剂和聚合物溶液的混合物；（c）将混合物均化以形成分散相；（d）混合该分散相与含有连续处理介质的连续相，由此形成包含生物活性剂的乳状液；（e）形成并萃取包含生物活性剂基本上纯的多晶型物的微粒；和（f）干燥所述微粒。

根据进一步的方面，上述处理的聚合物溶液包含聚合物和溶剂。应理解并在本文中应考虑公开的聚合物在一方面包含聚丙交酯(polylactide)、聚丙交酯-乙交酯共聚物（polylactide-co-glycolide）、聚(原酸酯)和聚（酸酐）。在进一步的方面，聚合物包含8515 DLG 6A、8515 DLG 5A、8515 DLG 4.5E、88515 DLG 5E、515 DLG 7A、7525 DLG 7A、7525 DLG 7E、7525 DLG 5E、6535DLG 5E、6353 DLG 2E、6535 DLG 4A、5050DLG 4A、5050 DLG2A和2000 MW DLPL。在另一方面，溶剂可以包含乙酸乙酯或二氯甲烷。

根据另一个方面，本文公开的方法包括干燥微粒超过4-48小时周期。

根据另一个方面，本文公开能够缓释动力学的半固体的、生物可降解的、生物相容的递送系统，其包含（i）包含生物活性剂基本上纯的晶形的可流动的微粒化制剂，和（ii）药学上可接受的载体，其中所述微粒化制剂包含众多均一粒度分布的微粒，其中所述生物活性剂分散遍布于每一微粒，并且其中所述递送系统进一步特征在于所述微粒化制剂能够在1天至30天的半衰期内延迟释放生物活性剂。

根据另一个方面，本文公开用于治疗人主体中蛛网膜下腔内由于脑损伤而处于断裂风险中的至少一条脑动脉的方法，其包括：（a）提供可流动的缓释微粒组合物，其包含：（i）包含治疗量的尼莫地平基本上纯的晶形I（其具有与图11中显示的X射线粉末衍射（XRPD）谱基本上相同的X射线粉末衍射（XRPD）谱）的微粒化制剂，其中所述微粒化制剂包含均一粒度分布的众多微粒，其中所述治疗量对于治疗脑动脉狭窄的延迟并发症是有效的，和（ii）药物载体；和（b）向脑室局部施用所述组合物，使得微粒化制剂从脑室内的脑脊液（CSF）流入蛛网膜下腔内的脑脊液（CSF），随后在蛛网膜下腔中释放尼莫地平形式I，其中尼莫地平形式I接触蛛网膜下腔中的至少一条脑动脉并在其周围流动，而不以会引起不想要的副作用的量进入体循环中。

根据另一个方面，本文公开用于治疗人主体中的脑血管痉挛的方法，所述方法包括：（a）提供可流动的缓释微粒组合物，其包含：（i）包含治疗量的尼莫地平基本上纯的晶形I（其具有与图11中显示的X射线粉末衍射（XRPD）谱基本上相同的X射线粉末衍射（XRPD）谱）的微粒化制剂，其中所述微粒化制剂包含均一粒度分布的众多微粒，其中所述治疗量对于治疗脑动脉狭窄的延迟并发症是有效的，和（ii）药物载体；和（b）在最接近处于血管痉挛的风险中的脑动脉的池内经手术注射局部向人主体施用药物组合物，使得所述组合物在所述脑动脉周围流动，而不以会引起不想要的副作用的量进入体循环中；其中所述药物组合物产生定点的药理作用；并且其中所述治疗量对于治疗脑血管痉挛是有效的。

附图简述

本专利或申请文件包含至少一幅彩色制成的附图。含有彩色附图的本专利或专利申请公开的副本将在请求并支付必要费用后由专利局提供。

图1显示使用可商购的USP尼莫地平形式I RS的样品获得的尼莫地平形式I的IR光谱。

图2显示使用可商购的USP尼莫地平形式II RS的样品获得的尼莫地平形式II的IR光谱。

图3显示用两个示例性合成批次的尼莫地平获得的IR光谱和使用可商购的USP尼莫地平形式I RS的样品作为参考标准品获得的形式I的IR光谱的叠加。

图4显示表示为随时间的重量％的示例性微粒化尼莫地平制剂的体外累积释放。

图5显示在施用尼莫地平微球制剂后以ng/mL计的大鼠血浆药物水平。

图6显示本发明的微粒化尼莫地平制剂的扫描电子显微照相（SEM）图片。

图7显示脑动脉的说明性视图。

图8A显示根据本发明的一个实施方案向前交通动脉应用钙通道拮抗剂、内皮素受体拮抗剂、或假定的瞬时受体电位蛋白拮抗剂凝胶、缓释固体或半固体化合物的示例性视图。

图8B显示向大脑中动脉应用钙通道拮抗剂、内皮素受体拮抗剂、或假定的瞬时受体电位蛋白拮抗剂凝胶、缓释固体或半固体化合物的一个实施方案的视图。

图8C显示向颈内动脉应用钙通道拮抗剂、内皮素拮抗剂、或假定的瞬时受体电位蛋白拮抗剂凝胶、缓释固体或半固体化合物的一个实施方案的视图。

图9A显示蛛网膜下腔出血后用于预后的流程图。

图9B显示蛛网膜下腔出血后提出的参与延迟的并发症的途径的流程图。

图10显示在蛛网膜下腔出血（SAH）的七项基于种群的研究中蛛网膜下腔出血的结果的时间趋势，其显示20年中死亡率中50％的下降。

图11显示尼莫地平形式I的X射线粉末衍射图样。

图12显示用不同溶剂制备和微包封的尼莫地平的差示扫描量热法（DSC）分析。图12A显示显示存在多晶型物的在二氯甲烷（DCM）中制备的尼莫地平。图12B显示在乙酸乙酯(EtOAc)中制备的大部分纯的尼莫地平。图12C显示在相同参数下的微包封不影响尼莫地平的纯度。

详细描述

词汇表

如本文所用的术语“活性的”指本发明的组合物的成分、组分或组成成分负责旨在的治疗作用。术语“活性成分”（“AI”、“活性药物成分”、“API”、或“大量活性的(bulk active)”）是药物中为药学上有活性的物质。如本文所用，短语“另外的活性成分”指除了描述的组合物的化合物之外的药剂，其产生药理学或任何其他有益活性。

如本文所用，组分的“wt. %”或“重量％”或“重量百分比”，除非明确相反地说明，均指组分的重量相对于该组分包含其中的组合物的总重量的比例，表示为百分比。

如本文所用，术语“累加效应”指等同于单独每一种给定药剂的效应之和的两种化学品的组合效应。

“混合物(admixture)”或“掺合物(blend)”本文中通常用于指两种或多种不同组分的物理组合。在聚合物的情况下，混合物，或术语“施用”如本文所用表示给予或应用。

如本文所用的术语“施用”包括体内施用以及先体外后体内(ex vivo)直接向组织施用。通常，组合物可以口服、向颊(buccally)、肠胃外、局部、经吸入或吹入（即，经口或经鼻）、或以剂量单位制剂（其含有常规无毒性的药学上可接受的载体、辅药、和（如需要）媒介物）经直肠来全身施用，或者可以通过方法诸如但不限于注射、植入、移植、局部应用或肠胃外来局部施用。

术语“药剂”在本文用于通常指包含在长效制剂内或长效制剂上的化合物。药剂可以包括抗体或核酸或赋形剂，或者更一般而言，在长效制剂中的任何添加剂。“药剂”包括单一的此类化合物且还旨在包括多种此类化合物。

如本文所用的术语“激动剂”指能够活化受体以诱导药理应答的化学物质。受体可以被内源的或外源的激动剂和拮抗剂所活化或失活，导致刺激或抑制生物应答。生理学激动剂是产生相同身体应答但不结合相同受体的物质。对于特定受体的内源激动剂是结合并活化所述受体的由身体天然产生的化合物。超激动剂(superagonist)是能够比内源激动剂对于靶受体产生更高的最大应答的化合物，并因此效率高100％。这并不必然表示它比内源激动剂更有效力，而仅是在受体结合后在细胞内部能够产生的最大可能的应答的比较。完全激动剂结合并活化受体，展示对该受体的完全效力。部分激动剂也结合并活化给定受体，但相对于完全激动剂仅对该受体具有部分效力。反激动剂是结合与激动剂对该受体相同的受体结合位点并逆转受体的固有活性的药剂。反激动剂产生受体激动剂相反的药理作用。不可逆激动剂是以使得受体被永久活化的方式永久性结合到受体上的一类激动剂。它与单纯的激动剂的区别在于激动剂与受体的结合是可逆的，而不可逆激动剂与受体的结合被认为是不可逆的。这引起化合物产生短暂的激动剂活性爆发，随后为受体的脱敏和内化，在长期治疗下其产生更类似于拮抗剂的效应。选择性激动剂对某一类型的受体是特异性的。

术语“联结(anastomosis)”和“联结(anastomoses)”可互换使用来指血管间的相互连接。当其部分血管供应受损时，这些相互连接保护脑。在大脑动脉环(circle of Willis)，两条大脑前动脉通过前交通动脉相连，并且大脑后动脉通过后交通动脉与颈内动脉相连。其他重要的联结包括眼动脉和颈外动脉经眼窝的分支之间的连接，和脑表面上大脑中动脉、大脑前动脉和大脑后动脉的分支之间的连接(Principles of Neural Sciences, 第2版, Eric R. Kandel和James H. Schwartz, Elsevier Science Publishing Co., Inc., New York, 第854-56页 (1985))。

如本文所用的术语“血管造影性血管痉挛”指可以在血管造影检查（包括但不限于计算机断层照相、磁共振或导管血管造影术）中检测到的血管大小的降低，其在蛛网膜下腔出血后的约67％的患者中发生。另一方面，如本文所用的术语“临床血管痉挛”或“延迟的脑局部缺血”（DCI）指混乱综合征和与向脑实质的血流降低相关的清醒水平的降低，其在约30％的患者中发生，并且目前定义为DCI。

如本文所用的术语“拮抗剂”指受干扰另一种物质的作用的物质。当两种物质对相同的生理功能产生相反的作用时，发生功能性或生理性拮抗作用。化学拮抗作用或失活为两种物质之间中和其作用的反应。转运拮抗作用(Dispositional antagonism)是物质的转运（其吸收、生物转化、分布、或排泄）的改变，使得较少的药剂达到靶标或者其保留时间降低。在物质的受体的拮抗作用使得阻断激动剂与竞争相同位点的适当激动剂的作用。

如本文所用的术语“共济失调(ataxia)”指在随意运动中协调肌肉活性的无能性。

术语“生物活性剂”本文中用于包括目标化合物，其包含于药物制剂或剂量形式（其用于药学或医疗目的以提供一些形式的治疗作用或引发一些类型的生物应答或活性)中或包含在其上。“生物活性剂”包括单一的此类药剂并且也旨在包括多种生物活性剂，包括例如两种或多种生物活性剂的组合。

如本文所用的术语“生物相容的”指这样的物质，其对受体通常是无毒的并且对主体不具有任何显著的不利作用并且进一步所述物质的任何代谢物或降解产物对主体是无毒的。通常，“生物相容的”物质不引起临床上相关的组织刺激、损伤、毒性反应、或对活组织的免疫反应。

如本文所用的术语“生物可降解的”指这样的物质，其将消蚀为可溶性种类或将在生理条件下降解为更小的单位或化学种类（其自身对主体是无毒的（生物相容的）并能够由主体所代谢、排出或排泄）。

术语“脑动脉”或其多种语法形式指前交通动脉、大脑中动脉、颈内动脉、大脑前动脉、眼动脉、脉络膜前动脉、后交通动脉、基底动脉及椎动脉等。在脑基底处的大脑动脉环是脑的主要动脉联结干（principal arterial anastomotic trunk）（参见图7）。血液主要经椎动脉和颈内动脉到达它；联结在脑半球上的大脑动脉环的动脉分支间并经颅外动脉（其经不同孔穿过颅骨）发生。大脑动脉环通过颈内动脉、基底动脉、大脑前动脉、前交通动脉、大脑后动脉和后交通动脉之间的联结形成。颈内动脉在大脑前动脉和大脑中动脉中终止。在其终止位置附近，颈内动脉产生后交通动脉，其在尾部连接大脑后动脉。大脑前动脉经前交通动脉连接。

对大脑皮质的血液供应主要经大脑前动脉、大脑中动脉和大脑后动脉的皮质分支，其在软脑膜中到达皮质。(Correlative Neuroanatomy & Functional Neurology, 第18版, 第 50页, 1982)。

每一大脑半球的外侧面主要通过大脑中动脉供应。大脑半球的中间和下表面通过大脑前动脉和大脑后动脉供应。

大脑中动脉是颈内动脉的末端分支，进入大脑外侧裂并分为皮质分支，其供应邻近的额叶、颞叶、顶叶和枕叶。小的穿透动脉豆纹动脉从大脑中动脉的基部产生以供应内囊和邻近结构。

大脑前动脉从颈内动脉其起源处从中间延伸入大脑纵裂至胼胝体的膝状体，在那它随后靠近胼胝体。它向中额叶和顶叶和沿这些叶的内侧面向邻近的皮质产生分支。

大脑后动脉通常在中脑水平处在其喙端部(rostral end)产生自基底动脉，背侧环绕大脑脚弯曲，并向颞叶和的中间和下表面和向中间的枕叶发出分支。分支包括距状动脉(calcarine artery)和向后丘脑和底丘脑的穿支。

基底动脉通过接合椎动脉而形成。它经短正中分支(short paramedian branch)、短环绕分支(short cicumferential branch)和长环绕分支(long circumferential branch)供应上脑干。

来自大脑的静脉回流主要进入硬脑膜窦，位于硬脑膜的硬结构内的血管沟。硬脑膜窦不含瓣膜，并且大部分形状为三角形的。上矢状窦在大脑镰中。

如本文所用的术语“脑血管痉挛”指在蛛网膜下腔出血后脑的底部处的大容量动脉(large capacitance arteries)收缩的延迟发生，常伴随受影响血管远端区域中减少的灌注。脑血管痉挛可能在动脉瘤破裂后任何时候发生，但最通常在出血后7天达到顶峰并常常在14天内当血液被身体吸收时消退。

术语“手性的”用于描述不对称分子，其是非重叠的，因为它们为彼此的镜像，并因而具有手性的特性。此类分子还称为对映体并表征为光学活性。

术语“手性”指在其镜像上为非重叠的刚性对象（或点或原子的空间排列）的几何性质；此类对象不具有第二类的堆成元素（镜面, σ = S1, 反演中心, i = S2, 旋转反射轴, S2n）。如果对象与其镜像是可重叠的，则将该对象描述为手性的。

术语“手性轴”指这样的轴，一组配体保持在其周围，使得它产生与其镜像不能重叠的空间排列。例如，对于丙二烯abC=C=Ccd，手性轴由C=C=C键确定；并且对于邻位取代的联苯基C-1、C-1’、C-4和C-4’位于手性轴上。

术语“手性中心”指在空间排列上持有一组配体的原子，其无法重叠在其镜像上。可以认为手性中心是非对称碳原子向任何元素的中心原子的概念的一般性延伸。

术语“手性光学的(chiroptic)”或“手性光学的(chiroptical)”指用于研究手性物质的光学技术（使用各向异性辐射的折射、吸收或发射）（例如，在固定波长下测量旋光、光学旋转色散（ORD）、圆二色性（CD）和发光的圆偏振（CPL））。

术语“手性位的(chirotopic)”指位于手性环境内的原子（或在分子模型中的点、群、面等）。位于无手性环境内的原子被称为无手性位的(achirotopic)。

如本文所用的术语“池（cistern）”或“池（cisterna）”表示用作储存库的腔或包围的空间。

术语“本发明的化合物”除非另有说明，指尼莫地平和晶形I和晶形II以及尼莫地平的无定形的形式。

如本文所用的术语“并发症”指在病症过程中的病理学过程或事件，其并非疾病的基本部分，尽管它可能由其或由独立原因产生。延迟的并发症是在引发效应后一些时间发生的并发症。与蛛网膜下腔出血相关的并发症包括但不限于血管造影性血管痉挛、微血栓栓塞（microthromboemboli）和皮质扩散性缺血。

如本文所用的术语“病况”指多种健康状态并且意指包括病症或由任何潜在机制或病症引起的疾病、或损伤。

如本文所用的术语“接触”和所有其语法形式指由至少一种物质与另一种物质的紧密物理接触的暴露实例。

术语“控制释放”旨在指任何含药物的制剂，其中药物从制剂中的释放方式和概况是受调节的。这指立即的以及非立即的释放制剂，并且非立即释放制剂包括但不限于缓释的和延迟释放的制剂。

如本文所用的术语“皮层扩散去极化”或“CSD”指脑中几乎完全的神经元去极化和神经元膨大(neuronal swelling)的波，当穿过细胞膜的被动阳离子流超出ATP依赖性钠和钙泵活性时，其被引起。阳离子流随后为水流(water influx)并且细胞外间隙的收缩约70％。如果正常离子体内稳态经另外的钠和钙泵活性的补充没有恢复，则维持细胞膨大－被称为“细胞毒性水肿”的过程，这是由于它通过延长的细胞内钙激增和线粒体去极化而潜在地导致细胞死亡。CSD诱导健康组织中的阻力血管的膨胀；由此在神经元去极化过程中区域性脑血流增加。(Dreier, J.P. 等, Brain 132:1866-81 (2009)。

术语“皮质扩散性缺血”或“CSI”或“反向血流动力学应答”指严重的微血管痉挛，其伴随神经元去极化过程。产生的扩散灌注缺乏延长了神经元去极化[如通过细胞外直流电（DC）位的延长的负极移位所反映出]和细胞内钠和钙激增。灌注不足明显足以产生神经元能量需求和供应之间的错配。（同上）。

如本文所用，术语“晶形（crystalline form）”或“晶形（crystal form）”表示某些物质具有确定的形状和结构单元的有序排列，其在不变的几何模式或网格中排列。

如本文所用的术语“延迟的脑局部缺血”或“DCI”指局部神经学损伤（诸如偏瘫、失语、失用、偏盲、或疏忽）的发生，或在Glasgow昏迷等级（在总分上或者在其各个组分[眼、任一侧上的运动、语言]之一上）中的降低。这可能会或可能不会持续至少一小时，在动脉瘤闭塞后不是立即明显的，并且无法通过临床评估、脑的CT或磁共振成像（MRI）扫描和合适的实验室研究而归于其他原因。血管造影性脑血管痉挛为放射测试（CT血管造影[CTA]、MR血管造影[MRA] MRA或导管血管造影[CA]）的描述，并可以为DCI的原因。

术语“延迟释放”本文以其常规含义使用来指药物制剂，其中在施用制剂和药物从中释放之间存在时间延迟。“延迟释放”可以涉及或可以不涉及药物随延长的时间周期的逐步释放，并因而可以是或可以不是“缓释”。

术语“非对映异构”指除镜像异构外的立体异构。非对映异构体（或非对映体）是与镜像无关的立体异构体。非对映异构体表征为物理特性中的差异，和对无手性以及手性试剂的化学行为中的一些差异。非对映体具有相似的化学特性，因为它们是同一家族的成员。然而，它们的化学特性并不完全相同。非对映体具有不同的物理特性：不同的熔点、沸点、在给定溶剂中的溶解性、密度、折射率等。非对映体还在旋光率中不同；它们可以具有相同的或相反的旋转迹象，或者一些可以是无活性的。两种手性中心的存在可以导致多至四种立体异构体的存在。对于含有三个手性中心的化合物，可以存在多至八种立体异构体；对于含有四个手性中心的化合物，可以存在多至16种立体异构体，等等。可以存在的立体异构体的最大数目等于2n，其中n为手性中心的数目。术语“非对映的”指对称性不相关的构成上相同的原子或分子的组。一个或两个非对映原子或组的替换导致一对非对映异构体之一的形成。例如，亚甲基( )的两个氢原子是非对映的。

如本文所用术语“疾病”或“病症”指健康受损或异常机能的状况。

如本文所用的术语“分散”指两相系统，其中一种相作为小滴分布于第二相中，或者是连续相。在这些系统中，分散的相常常称为不连续或内相，并且连续相称为外相且包含连续处理介质。例如，在过程分散中，粒度为0.5 μm。在胶体分散中，分散的粒度在约1nm至0.5 μm的范围内。分子分散为这样的分散，其中分散的相由单独的分子组成；如果分子小于胶体大小，则结果是真溶液。

如本文所用的术语“排列（disposed）”指以特定形式放置、排列或分布。

如本文所用的术语“药物”指除了食物外用于预防、诊断、延缓、治疗或治愈疾病的治疗剂或任何物质。

术语“有效量”指实现期望的生物效应所必需或足够的量。

如本文所用的术语“乳状液”指通过组合两种不混容的液体载体来制备的两相系统，其中之一均匀地分布于整个另一种中并且由具有等于或大于最大的胶体颗粒的那些的直径的小球组成。小球大小是关键的并且必须使得系统实现最大稳定性。通常，两相的分离将发生，除非第三种物质乳化剂掺入。因此，基础乳状液包含至少三种组分，两种不混容的液体载体和乳化剂，以及活性成分。大部分乳状液将水相掺入非水相中（或反之亦然）。然而，可以制备基本上不含水的乳状液，例如，不含水的不混容系统甘油和橄榄油的阴离子和阳离子表面活性剂。

如本文所用的术语“对映体”指含有一个或多个不对称碳(C*)的一对旋光异构体之一，其分子构型具有左手和右手（手性）构型。对映体具有相同的物理特性，除了偏振光平面的方向和旋转之外。例如，甘油醛及其镜像具有相同的熔点、沸点、密度、折射率、和任何其他可以测量的物理常量，除了它们无法重叠且一种向右旋转平面偏振光，而另一种以相同的旋转量向左旋转。

关于X射线衍射峰位置的术语“基本上相同”表示考虑典型的峰位置和强度变化。例如，本领域技术人员将理解峰位置(2Θ)将显示一些仪器间变化，通常多至0.2°。此外，本领域技术人员将理解相对峰强度将显示仪器间变化以及由于结晶性程度、优选定向、制备的样品表面和本领域技术人员已知的其他因素的变化，并应该仅作为定性测量。

术语“赋形剂”本文用于包括任何可以包含于长效制剂（其不是生物活性剂）中的任何其他试剂或化合物。同样，赋形剂应该是药学上或生物学上可接受的或相关的（例如，赋形剂应通常对主体是无毒的）。“赋形剂”包括单一的此类化合物且还旨在包括多种此类化合物。

如本文所用的术语“可流动的”指能够在（或好像在）流中由相对位置的连续改变的移动。

如本文所用的术语“水凝胶”指形成含有必需的含水组分的固体、半固体、假塑性或塑性结构以产生凝胶状或胶冻样块的物质。

如本文所用的术语“高血压”指高全身血压；全身血压的短暂或持续性升高至可能诱导心血管损伤或其他不利后果的水平。

如本文所用的术语“低血压”指低于正常的全身动脉血压；任何类型的降低的压力或张力。

如本文所用的术语“植入”指将物质、组合物、或设备移植、包埋或插入到组织内预先确定的位置。如本文所用的术语“植入物”旨在通常指进行控制释放的肉眼可见的设备。

如本文所用的术语“浸渍”在其多种语法形式中指使得彻底浸入或渗入；以用物质填充空隙。

如本文所用的短语“以紧密靠近”指在蛛网膜下腔中脑损伤部位的或在紧密靠近脑损伤部位的血管内的以下距离内：约0.001 mm至约10 mm、约0.010 mm至约10 mm、约0.020 mm至约10 mm、约0.030 mm至约10 mm、约0.040 mm至约10 mm, 0.050 mm至约10 mm、约0.060 mm至约10 mm、约0.070 mm至约10 mm、约0.080 mm至约10 mm、约0.090 mm至约10 mm、约0.1 mm至约10 mm、约0.2 mm至约10 mm、约0.3 mm至约10 mm、约0.4 mm至约10 mm、约0.5 mm至约10 mm、约0.6 mm至约10 mm、约0.7 mm至约10 mm、约0.8 mm至约10 mm、约0.9 mm至约10 mm、约1.0 mm至约10 mm、约1.1 mm至约10 mm、约1.2 mm至约10 mm、约1.3 mm至约10 mm、约1.4 mm至约10 mm、约1.5 mm至约10 mm、约1.6 mm至约10 mm、约1.7 mm至约10 mm、约1.8 mm至约10 mm、约1.9 mm至约10 mm、约2.0 mm至约10 mm、约2.1 mm至约10 mm、约2.2 mm至约10 mm、约2.3 mm至约10 mm、约2.4 mm至约10 mm、约2.5 mm至约10 mm、约2.6 mm至约10 mm、约2.7 mm至约10 mm、约2.8 mm至约10 mm、约2.9 mm至约10 mm、约3.0 mm至约10 mm、约3.1 mm至约10 mm、约3.2 mm至约10 mm、约3.3 mm至约10 mm、约3.4 mm至约10 mm、约3.5 mm至约10 mm、约3.6 mm至约10 mm、约3.7 mm至约10 mm、约3.8 mm至约10 mm、约3.9 mm至约10 mm、约4.0 mm至约10 mm、约4.1 mm至约10 mm、约4.2 mm至约10 mm、约4.3 mm至约10 mm、约4.4 mm至约10 mm、约4.5 mm至约10 mm、约4.6 mm至约10 mm、约4.7 mm至约10 mm、约4.8 mm至约10 mm、约4.9 mm至约10 mm、约5.0 mm至约10 mm、约5.1 mm至约10 mm、约5.2 mm至约10 mm、约5.3 mm至约10 mm、约5.4 mm至约10 mm、约5.5 mm至约10 mm、约5.6 mm至约10 mm、约5.7 mm至约10 mm、约5.8 mm至约10 mm、约5.9 mm至约10 mm、约6.0 mm至约10 mm、约6.1 mm至约10 mm、约6.2 mm至约10 mm、约6.3 mm至约10 mm、约6.4 mm至约10 mm、约6.5 mm至约10 mm、约6.6 mm至约10 mm、约6.7 mm至约10 mm、约6.8 mm至约10 mm、约6.9 mm至约10 mm、约7.0 mm至约10 mm、约7.1 mm至约10 mm、约7.2 mm至约10 mm、约7.3 mm至约10 mm、约7.4 mm至约10 mm、约7.5 mm至约10 mm、约7.6 mm至约10 mm、约7.7 mm至约10 mm、约7.8 mm至约10 mm、约7.9 mm至约10 mm、约8.0 mm至约10 mm、约8.1 mm至约10 mm、约8.2 mm至约10 mm、约8.3 mm至约10 mm、约8.4 mm至约10 mm、约8.5 mm至约10 mm、约8.6 mm至约10 mm、约8.7 mm至约10 mm、约8.8 mm至约10 mm、约8.9 mm至约10 mm、约9.0 mm至约10 mm、约9.1 mm至约10 mm、约9.2 mm至约10 mm、约9.3 mm至约10 mm、约9.4 mm至约10 mm、约9.5 mm至约10 mm、约9.6 mm至约10 mm、约9.7 mm至约10 mm、约9.8 mm至约10 mm、或约9.9 mm至约10 mm。

如本文所用的术语“在体内”、“空体积”、“切除袋（resection pocket）”、“挖除”、“注射部位”、“沉积部位”、“植入部位”、或“递送部位”意指包括身体的所有组织而无限制，并可以指由于注射、手术切口、肿瘤或组织移除、组织损伤、脓肿形成而从中形成的空间、或任何其他类似的腔、空间、或袋（其由于对疾病或作为其非限制性实例的病理的临床评估、治疗或生理应答的作用而形成的）。

如本文所用的术语“损伤”指由于外部试剂或力（其可以是物理的或化学的）引起的身体的结构或功能的伤害或危害。

如本文所用的术语“分离的分子”指基本上纯的且不含其他在天然或体内系统中通常发现与其在一起的物质至实用且适合用于其预期用途的程度的分子。

如本文所用的术语“异构体”指具有相同数目和种类的原子并因此具有相同分子量但化学结构不同的两种或多种分子之一。异构体可以在原子的连接性上不同（结构异构体），或它们可以具有相同的原子连接性但仅在空间中原子的排列或构型上不同（立体异构体）。立体异构体可以包括但不限于LIZ双键异构体、对映体和非对映体。当合适地取代时可以产生立体异构体的结构部分包括但不限于烯属的、亚胺或肟双键；四面体碳、硫、氮或磷原子；和丙二烯基（allenic groups）。对映体是无法重叠的镜像。化合物的光学形式的等份混合物称为外消旋混合物或外消旋物。非对映体是不为镜像的立体异构体。本发明提供本文描述的化合物的任一种的每一种纯的立体异构体。此类立体异构体可以包括对映体、非对映体、或E或Z烯、亚胺或肟异构体。本发明还提供立体异构体混合物，包括外消旋混合物、非对映体混合物、或E/Z异构混合物。立体异构体可以以纯的形式合成(Nogradi, M.; Stereoselective Synthesis, (1987) VCH编辑Ebel, H. 和Asymmetric Synthesis, Volumes 3-5, (1983) Academic Press, 编辑Morrison, J.)或者它们可以通过多种方法诸如结晶和色谱技术来解析(Jaques, J.; Collet, A.; Wilen, S.; Enantiomer, Racemates, and Resolutions, 1981, John Wiley and Sons and Asymmetric Synthesis, Vol. 2, 1983, Academic Press, 编辑Morrison, J)。此外，本发明的化合物可以呈现为对映体、非对映体（diasteriomer）、异构体或两种或多种化合物可以存在以形成外消旋的或非对映的混合物。

如本文所用的短语“定点施用”指在身体内的特定位置施用治疗剂，其可以导致定点的药理作用或扩散的药理作用。生物活性剂向位置诸如器官、细胞或组织的局部递送也可以导致生物活性剂在那些局部位点或组织中治疗上有用的、长期存在，因为生物活性剂从这些位置分布、代谢、和消除的途径可以不同于限定递送至全身性体循环的生物活性剂的药代动力学持续时间的途径。本发明可以递送至遍布全身的任何种类的位点、位置、器官、细胞、或组织。在一方面，递送是到这样的位置，其在历史上受限于所施用制剂的体积，即，仅少量的制剂体积能够被施用。这一方面包括但不限于局部递送、关节间递送诸如在关节间、矫形位点（骨、骨缺损、关节等）、CNS位置（包括例如脊椎、脑脊髓或鞘内递送或递送入脑或脑内或脑周围的特定位点）、皮内、瘤内、瘤周围（peritumor）或眼递送（至邻近眼或在眼上的位点、在眼组织内的位点、或眼内部的玻璃体内递送）。

如本文所用的短语“定点药理作用”指限于某一位置（即，在某一位置、部位、区域或位点附近）的药理作用。如本文所用的短语“主要的定点药理作用”指相比于全身性施用，用定点施用实现的限于某一位置的药物的药理作用为至少1至3个数量级。

本发明的方法包括使用任何类型的长效制剂或剂型，其可以用于递送生物活性剂以延长或扩展生物活性剂，诸如生物活性剂释放、生物利用率、药代动力学、药效动力学作用或概况。

如本文所用的术语“长期”释放指植入物，其被构建且安排以递送活性成分的治疗水平至少7天，并有可能高至约30至约60天。术语诸如“长效”、“缓释”或“控制释放”通常用于描述诸如本领域中用来实现生物活性剂对主体延长的或扩展的释放或生物利用率的制剂、剂型、设备或其他类型的技术；它可以指这样的技术，其提供生物活性剂对全身性体循环或对主体或对主体内的作用局部位点包括（但不限于）细胞、组织、器官、关节、区域等的延长的或扩展的释放或生物利用率。此外，这些术语可以指用于延长或扩展从制剂或剂型的生物活性剂的释放的技术，或者它们可以指用于扩展或延长生物活性剂对主体的生物利用率或药代动力学或作用持续时间的技术，或者它们可以指用于扩展或延长由制剂引起的药效动力学作用的技术。“长效制剂”、“缓释制剂”或“控制释放的制剂”（等）是用于提供生物活性剂对主体的长效释放的药物制剂、剂型或其他技术。

通常，长效或缓释制剂包含以一种方式或另一种方式掺有生物相容的聚合物或与其相连的生物活性剂或药剂（包括例如，抗体或核酸、类固醇、或尼莫地平）。通常用于制备长效制剂的聚合物包括但不限于生物可降解的聚合物（诸如聚酯聚（丙交酯）、聚（丙交酯-乙交酯共聚物）、聚（己内酯）、聚（羟基丁酸酯）等）和不可降解的聚合物（诸如乙烯醋酸乙烯酯（EVA）、硅酮聚合物等）。药剂可以均质地掺合在整个聚合物或聚合物基质中，或者药剂可以不均匀地（或者不连续地或非均质地）分布于整个聚合物或聚合物基质中（如在由富含聚合物的涂层或聚合物壁形成材料(polymer wall forming material)围绕的装载生物活性剂的核的情况下，如在微囊、纳米囊、涂覆的或包封的植入物的情况下等等）。剂型可以为颗粒、膜、纤维、细丝、圆柱状植入物、非对称型的植入物、或纤维网（诸如织物或非织物材料；毡；纱布、海绵等）的物理形式。当为颗粒形式时，制剂可以为以下形式：微粒、纳米颗粒、微球、纳米球（nanospheres）、微囊或纳米囊（nanocapsules）、和颗粒，一般及其组合。同样，本发明的长效（或缓释）制剂可以包括多种在本领域中描述、使用或操作的类型或设计。

含有生物活性剂的长效制剂可用于递送那些药剂至体循环中，或者它们可以用于实现对位于施用位点附近的细胞、组织、器官、骨等的局部或位点特异性递送。此外，制剂可以用于实现生物活性剂的全身递送和/或生物活性剂的局部递送。制剂可以通过注射（经例如针、注射器、套管针、插管等）或通过植入来递送。递送可以经通常用于医疗、临床、手术目的的任何种类的施用途径进行，其包括但不限于，除了递送至特定位置（诸如局部递送）包括鞘内、心内、骨内（骨髓）、趋实体引导的递送、输注递送、CNS递送、趋实体施用的递送、矫形递送（例如递送至关节、骨、骨缺损等）、心血管递送、眼间、眼内和眼周（para-ocular）（包括玻璃体内和巩膜和眼球后和眼球筋膜囊下（sub-tenons）递送等）以外，静脉内、动脉内、肌内、腹膜内、皮下、皮内、输注和导管内（intracatheter）递送（等），向任何多种其他位点、位置、器官、组织等的任何递送。

在一方面，本发明的方法因此预想利用用于（或可以预想来用于）肠胃外施用途径领域中的任何技术，包括例如但不限于由以下描述的那些：Maindares和Silva, Curr Drug Targets, 5(5), 449 (2004); 或， Degim和Celebi, Curr Pharm Des, 13(1), 99 (2007); 或， Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, James Swarbrick和James Boylan (编辑), Marcel Dekker, New York (2004); 或， Encyclopedia of Controlled Drug Delivery, Edith Mathiowitz (编辑); John Wiley & Sons, New York (1999); 或Controlled Release Veterinary Drug Delivery, Robert Gurny和Michael J. Rathbone (编辑); Elsevier Science B.V., Amsterdam, The Netherlands (2000); 或Encyclopedia of Nanoscience and Nanotechnology, James Schwarz, Cristian Contescu, Karol Putyera (编辑), Marcel Dekker, Inc., New York (2004); 或Encyclopedia of Biomaterials and Biomedical Engineering, Gary Wnek和Gary Bowlin (编辑), Marcel Dekker, Inc., New York (2004); 或， Malik, Baboota, Ahuja, 和Hassan, Curr Drug Deliv., 4(2), 141 (2007); 或Nair和Laurencin, Adv Biochem Eng Biotechnol, 102, 47 (2006); 等。所有上述参考文献对其所有教导以及肠胃外途径技术方法的具体教导通过该引用并入本文。

在一方面，本发明的方法包括长效制剂，其可以通过针、注射、输注、植入（如临床上或手术中可进行）等来施用。

术语“脑膜”指包围并保护脑和脊髓的三层不同的结缔组织膜；它们称为（从外层向内层）硬脑膜、蛛网膜和软脑膜。

硬脑膜是覆盖脑和脊髓的致密的纤维结构。它具有内部脑膜和外部骨膜或骨内膜层。大脑上的硬脑膜层通常是并合的(fused)，除了在它们分开以为静脉窦提供空间的位置和在内层形成脑部分之间的间隔的位置以外。外层紧紧地连在颅骨的内表面上并发出血管和纤维延伸进入骨自身。在枕骨大孔（颅骨基部内的大开口，形成了从颅腔到脊骨腔的通道）边缘周围，它紧密地附着在骨上，并与硬脊膜是连续的。硬脑膜向内发出四条突起（processes），其将颅骨腔分为一系列自由通信的区室并进一步为脑的不同部分提供保护。硬颅脑膜的突起投射入颅骨腔，由膜的内（或脑膜）层的再复制形成。这些突起包括：（1）大脑镰；（2）小脑幕，（3）小脑镰，和（4）鞍膈。

大脑镰是具有镰样形状的粗壮的、弓形突起，其在大脑半球之间的大脑纵裂中垂直下降。它在前面窄，在那它在鸡冠（筛骨的三角形中线突起）处连接筛骨（在头盖的基部和鼻根部的骨）；并在后面宽，在那它连接小脑幕（覆盖小脑的上表面的硬脑膜的弓形皱褶）的上表面。它的上边缘是凸的，并且在中线连接到颅骨的内表面，后面远至枕内隆凸；它包含上矢状窦。它的下缘是自由且凹的，并包含下矢状窦。

小脑幕是弓形的薄片，在中间上升，并向周围向下倾斜。它覆盖小脑的上表面，并且支持脑的枕叶。它的前缘是自由且凹的，并将大的椭圆形开口（幕切迹（incisura tentorii））限制来传输大脑脚（在中线每一侧上经中脑的腹侧面纵向穿过的皮层神经纤维的大束）以及升高感觉纤维和自主神经纤维及其他纤维束。小脑幕在后面通过其凸边缘连接至枕骨的内表面上的横嵴，并且在那包围横窦；并且，在前面连接至任一侧上颞骨的岩部的上角，包围上岩静脉窦。在颞骨岩部的顶端，自由和连接的边缘相遇并穿过彼此，持续向前以分别固定在前和后床突上。大脑镰的后缘连接到其上表面的中线。直窦位于大脑镰和小脑幕的会合处。

小脑镰是硬脑膜的小三角形突起，其分隔开两个小脑半球。它的底部在上方连接至幕的底和后部；并且其后缘连接至枕骨内表面上纵嵴的较低分区。随其下降，它有时分为两个更小的折叠(fold)，其在枕骨大孔的边上消失。

鞍膈是小圆形水平折叠，其在蝶鞍（在颅骨的蝶骨的上表面上的鞍状隆凸，位于颅中窝中并将其分为两半）中盖顶（roof）并几乎完全覆盖脑下垂体（下垂体）；可变大小的中央开口传递漏斗状器官（infundibulum）（连接脑下垂体与脑底部的下丘脑的漏斗状延伸）。

硬脑膜的动脉是众多的。前和后筛骨动脉和颈内动脉的脑膜支，和来自脑膜中动脉的分支供应颅前窝的硬膜。颌内动脉的中部和附属的脑膜动脉；咽升动脉的分支（其经破裂孔进入颅骨）；颈内动脉的分支，和泪腺动脉的返支供应颅中窝的硬膜。枕动脉的脑膜支（一条经颈静脉孔进入颅骨，并且另一条经乳突孔进入）；椎动脉的脑膜后动脉；咽升动脉偶尔的脑膜分支（经颈静脉孔和舌下神经管进入颅骨）；脑膜中动脉的分支供应颅后窝的硬膜。

从颅内硬脑膜返回血液的静脉与板障静脉汇合或在多个窦中终结。许多脑膜静脉不直接向窦开口，但经称为静脉陷窝的一连串壶腹(ampullae)间接开口。这些在上矢状窦的任一侧尤其靠近其中间部分处发现，并常常由蛛网膜颗粒内陷；它们还存在于横窦和直窦附近。它们用下面的大脑静脉以及板障静脉和导静脉相通。

硬颅脑膜神经是源自三叉神经节、舌咽神经节、迷走神经神经节、第二及第三脊神经节、蝶腭骨神经节、耳神经节和颈上神经节的纤丝(filament)并且提供无髓鞘和有髓鞘的感觉纤维和自主纤维。

中脑膜层(蛛网膜)是位于软膜和硬膜之间的脆弱的无血管膜。它由硬膜下隙与上面的硬脑膜分隔开并由蛛网膜下隙与下面的软脑膜分隔开，其含有脑脊液。

蛛网膜由低立方间皮(low cuboidal mesothelium)的外细胞层组成。存在可变厚度的空间，该空间填充有脑脊液并且被小梁和由胶原蛋白纤丝和类似于成纤维细胞的细胞组成的膜横穿。内层和小梁被或多或少地低类型的立方间皮覆盖，这种立方间皮在多处平化成铺路石型(pavement type)并且在深内层上与软膜的细胞混合。蛛网膜还含有源自三叉神经、面神经和颅副神经的运动根中的神经丛。

蛛网膜的颅部分(脑蛛网膜)疏松地倾入脑，并且不下陷入脑回(脑表面上升起的折叠或高地)之间的沟(脑表面上的凹陷或裂隙)中，也不下陷至裂隙中，除纵裂和几个其他较大的沟和裂隙之外。在脑的上表面上，蛛网膜是薄且透明的；在基部，它较厚。它朝向脑的中央部分时略微不透明，在此，它在脑桥之前的两个颞叶之间延伸，从而在脑桥和脑之间留下巨大的空间。

蛛网膜围绕颅神经和脊神经，并且将它们包围在疏松的鞘内直至它们的端头离开颅骨。

蛛网膜绒毛是软膜蜘蛛膜的簇集延长部分，其穿过硬膜的脑膜层凸出并且具有薄的界膜。由穿透硬膜静脉窦并且引起脑脊液转移至静脉系统的众多蛛网膜绒毛组成的软膜蜘蛛膜的簇集延长部分称作蛛网膜颗粒。

蛛网膜绒毛代表硬膜被蛛网膜侵入，因此蛛网膜间皮细胞在大硬膜窦的血管内皮正下方存在。每个绒毛由以下部分组成：(1)在内部是蛛网膜下组织的核心，其经狭蒂与总蛛网膜下组织的网状组织衔接，绒毛通过所述狭蒂连附至蛛网膜；(2)在这种组织周围是界定和包围蛛网膜下组织的蛛网膜层；(3)在其外部是变薄的陷窝壁，它由潜在腔隙与蛛网膜分隔，所述潜在腔隙对应于并且衔接于潜在的硬膜下腔；和(4)如果绒毛突入矢状窦中，它将被明显变薄的窦壁覆盖，窦壁可以仅由内皮组成。注射入蛛网膜下腔的流体将找到其进入这些绒毛的路径。这种流体从绒毛进入这些绒毛突入的静脉窦中。

软膜是施加至脑和脊髓表面的薄的结缔组织膜。它形成脑神经的鞘。供应脑的血管经软膜进入脑中。软膜在马让迪孔和两个卢施卡孔处不存在并且在全部血管进入或离开神经系统时被它们穿过并且因此认为是不完整的膜。在血管周隙中，软膜表面上作为该腔隙的外表面的间皮衬层进入；与外部相隔可变距离，这些细胞变得不可识别并且明显地缺少，被神经胶质单元替换。血管周隙的内壁通常似乎由间皮细胞覆盖一定距离，反映为当这些血管通道横穿蛛网膜下腔时来自这些血管通道的蛛网膜覆盖层的血管。

软颅脑膜(软脑膜(pia mater encephali)；脑软膜(pia of the brain))覆盖脑的整个表面，下陷在大脑回和小脑层之间，并且套叠以形成第三脑室的脉络膜组织和侧脑室及第三脑室的脉络丛。当软颅脑膜在第四脑室的室顶上通过时，它形成第四脑室的脉络膜组织和脉络丛。在小脑上，该膜更脆弱；来自其深表面的血管较短，并且其与皮层的关系不是这样密切。

如本文所用的术语“微粒化组合物”指包含微粒化制剂和药学上可接受的载体的组合物，其中所述微粒化制剂包含治疗剂和众多微粒。

如本文所用的术语“微包封的（microencapsulated）”和“包封的（encapsulated）”通常指生物活性剂，其被掺入任何种类的长效制剂或技术，而与形状或设计无关；因此，“微包封的”或“包封的”生物活性剂可以包括掺入颗粒或微粒等中的生物活性剂，或者它可以包括掺入固体植入物等中的生物活性剂。

术语“修饰的生物活性剂”等本文用于通常指已用另一实体经共价方法或经非共价方法修饰的生物活性剂。该术语还用于包括生物活性剂的前药形式，其中前药形式可以是聚合的前药或非聚合的前药。使用聚合物进行的修饰可以用合成聚合物（诸如聚乙二醇，PEG；聚乙烯吡咯烷酮，PVP；聚环氧乙烷，PEO；环氧丙烷，PPO；其共聚物；等）或生物聚合物（诸如多糖、蛋白、多肽、等）或合成的或修饰的生物聚合物来进行。

如本文所用的术语“调节”表示调整、改变、适应或调节至某一量度或比例。

术语“旋光”指当偏振光经过含有一个或多个不对称碳原子或手性中心的分子时其平面方向向右或向左的改变。旋转方向如果向右，表示为加号(+)或d-；如果向左，表示为减号(-)或l-。具有右手构型（D）的分子通常为右旋的D(+)，但可以是左旋的L(-)。具有左手构型（L）的分子通常为左旋的L(-)，但可以是右旋的D(+)。具有这一特性的化合物称为旋光的并命名为旋光异构体。偏振光平面的旋转量随分子不同，但对于任两种异构体则是相同的，尽管以不同方向。

如本文所用的术语“肠胃外”指通过注射的方式引入体内（即通过注射施用），包括例如皮下（即在皮肤下注射）、肌内（即注射入肌肉内）；静脉内（即注射入静脉内）、鞘内（即注射入脊髓周围或脑蛛网膜下的空间内）、胸骨内注射、或输注技术。肠胃外施用的组合物使用针例如手术针递送。

如本文所用的术语“颗粒”指非常小的组分，例如纳米颗粒或微粒）其可以整体或部分地含有至少一种本文描述的治疗剂。术语“微粒”本文用于通常指多种具有约10 nm至2000微米（2毫米）的大小的主要结构，并且包括微囊、微球、纳米颗粒、纳米囊、纳米球以及颗粒，通常，其小于约2000微米（2毫米）。颗粒可以在由涂层包围的核中含有治疗剂。治疗剂还可以分散在整个颗粒中。治疗剂还可以吸收到整个颗粒内。颗粒可以为任何等级释放动力学，包括零级释放、一级释放、二级释放、延迟释放、缓释、立即释放等，及其任何组合。颗粒除了治疗剂外可以包括任何常规用于药学和医学领域中的那些物质，包括但不限于可腐蚀的、不可腐蚀的、生物可降解的或生物不可降解的物质，或其组合。颗粒可以是含有以溶液或半固体状态的电压门控钙通道拮抗剂的微囊。颗粒可以是实际中的任何形状。

术语“药物组合物”本文用于指用于预防、降低强度、治愈或另外治疗目标病况或疾病的组合物。

如本文所用，短语“药学上可接受的载体”指可用于配制并施用本发明的组合物的任何实质上无毒的载体，在其中本发明的产品将保持稳定和生物可利用。药学上可接受的载体必须为足够高的纯度并且足够低的毒性，使其适合于向待治疗的哺乳动物施用。它还应该保持活性药剂的稳定性和生物利用率。药学上可接受的载体可以是液体或固体，并根据心中计划的施用方式来选择，当与活性药剂和给定组合物的其他组分组合时，以提供期望的体积（bulk）、一致性等。术语“药学上可接受的盐”表示那些盐，其在合理的医学判断的范围内，适合用于接触人和低等动物的组织，并且无异常毒性、刺激、过敏反应等，并且相称于合理的益处/风险比。

如本文所用的术语“药理作用”指暴露于活性药剂的结果或后果。

如本文所用，术语“多晶型物”指具有相同的化学组成但具有形成晶体的分子、原子、和/或离子的不同空间排列的晶形。

本文所用的术语“外消旋物”指两种旋光组分的等摩尔混合物，其中和了彼此的光学作用，因此是非旋光性的。

术语“释放”及其多种语法形式指通过以下过程的组合的活性药物组分的溶解和溶解的（dissolved）或溶解的（solubilized）种类的扩散：（1）基质的水合，（2）溶液扩散入基质；（3）药物的溶解；和（4）溶解的药物扩散出基质。

如本文所用的术语“降低（reduce）”或“降低（reducing）”指处于发生病症的风险中的个体中病症的程度、强度、程度、大小、量、密度、数目或发生的缩小、减少、衰减、限制或减轻。

术语“蛛网膜下腔(subarachnoid cavity)”或“蛛网膜下腔(subarachnoid space)”指蛛网膜外细胞层和软膜之间的空间，被由脆弱的结缔组织小梁和其中含有脑脊液的互通通道组成的组织占据。这种腔体在脑半球的表面上是小的；在每个回的顶端上，软膜和蛛网膜紧密接触；但是三角间隙留在脑回之间的存在蛛网膜下小梁组织的沟中，因为软膜下陷至该沟中，而蛛网膜在脑回之间桥接这些三角间隙。在脑基部的某些部分，蛛网膜由宽间隙与软膜分隔，这些宽间隙彼此自由相通并且命名为蛛网膜下池；这些池中的蛛网膜下组织是较不丰富的。

蛛网膜下池（蛛网膜下池(cisternae subarachnoidales)”）包括小脑延髓池、桥池、脚间池、交叉池、大脑外侧窝池和大脑大静脉池。

小脑延髓池(小脑延髓池(cisterna magna))在矢状切面上是三角形的，并且因蛛网膜跨越这些间隙在延髓和小脑半球下表面之间桥接产生；它在枕大孔的水平与脊髓的蛛网膜下腔衔接。

桥池是在脑桥腹面上的巨大腔隙。它含有基底动脉，并且在脑桥后与脊髓的蛛网膜下腔衔接，并且与小脑延髓池衔接；在脑桥前，它与脚间池衔接。

脚间池(基底池)是其中蛛网膜跨越两个颞叶延伸的宽阔腔体。它包围大脑脚和脚间窝中所含的结构，并且含有大脑动脉环。在前部，脚间池前向延伸穿过视交叉，形成交叉池，并且直到胼胝体的上表面上。蛛网膜紧邻大脑镰游离缘下方伸展横跨一个大脑半球至另一个大脑半球，并且因此留下其中含有大脑前动脉的腔隙。大脑外侧窝池在任一个颞叶的前方由跨越外侧裂桥接的蛛网膜形成。这个腔体含有大脑中动脉。大脑大静脉池占据胼胝体压部和小脑上表面之间的间距；它在第三脑室的脉络膜组织层之间延伸并且含有大脑大静脉。

蛛网膜下腔与脑的总室腔(general ventricular cavity)通过3个开口相通；一个开口(马让迪孔)处于第四脑室的室顶下部处的中线内；其他两个(卢施卡孔)在这个脑室的侧隐窝末端处，在舌咽神经的上根之后。

术语“蛛网膜下腔出血”或“SAH”本文用于指血液聚集在蛛网膜下的病况。这些称为蛛网膜下腔的区域通常含有脑脊液。血液在蛛网膜下腔中的积累可以导致中风、发作（seizure）及其他并发症。此外，SAH可以引起永久性脑损伤和多种脑中有害的生化事件。SAH的原因包括脑动脉瘤出血、血管异常、原发性脑出血向蛛网膜下腔的损伤和延展。SAH的症状包括例如突然且剧烈头痛、恶心和/或呕吐、脑膜刺激症状（例如，颈强直、腰痛、双侧小腿疼痛）、怕光和视力改变、和/或意识丧失。SAH通常对脑损伤或称为动脉瘤的血管缺损是续发的。在一些情况下，SAH可以诱导可继而引起缺血性中风的脑血管痉挛。SAH的普通表现是CSF中存在血液。患有SAH的主体可以通过多种症状鉴定。例如，患有SAH的主体在蛛网膜下腔中会有血液。患有SAH的主体还可以这样鉴定：通过至少在破裂性动脉瘤的实际出血过程中接近平均动脉压的颅内压，通过大脑灌注压中的降低，或通过突然剧烈头痛、突然瞬时意识丧失（有时在剧烈头痛之前）、突然意识丧失或有时突然昏倒和死亡。在约半数情况下，主体存在可能伴随体力消耗的剧烈头痛。其他伴随蛛网膜下腔出血的症状包括恶心、呕吐、记忆力丧失、偏瘫和失语。患有SAH的主体还可以通过在其CSF中存在肌酸激酶-BB同工酶活性来鉴定。该酶在脑中富集但通常不存在于CSF中。因此，其在CSF中存在指示从脑“渗漏”到蛛网膜下腔中。CSF中肌酸激酶-BB同工酶活性的测定描述于Coplin等(Coplin等 1999 Arch Neurol 56, 1348-1352)。此外，脊椎穿刺或腰椎穿刺可用于证实CSF中是否存在血液，其是SAH的有力指示。颅CT扫描或MRI还可用于鉴定蛛网膜下腔区内的血液。血管造影术还可不仅用于测定是否发生出血，而且用于测定出血位置。蛛网膜下腔出血通常由颅内囊性动脉瘤破裂或脑内动静脉系统畸形引起。因此，处于患有SAH风险中的主体包括患有囊性动脉瘤的主体以及患有动静脉系统畸形的主体。囊性动脉瘤的通常位置在前交通动脉区、后交通动脉在颈内动脉的起点、大脑中动脉、基底动脉的顶部和基底动脉与小脑上动脉或小脑前下动脉的连接处。患有SAH的主体可以通过眼检查来鉴定，根据出血入玻璃体或缓慢的眼运动可以表明脑损伤。患有囊性动脉瘤的主体可以经常规医学成像技术诸如CT和MRI来鉴定。囊性或脑动脉瘤形成蘑菇样或莓样形状（有时称为“有颈的圆顶”形）。

术语“主体”或“个体”或“患者”可互换使用来指哺乳动物起源的动物物种的成员，包括人。

短语“患有微血栓栓塞的主体”如本文所用指呈现伴随微血栓栓塞的诊断标志物的主体。诊断标志物包括但不限于CSF中存在血液和/或SAH的近期病史和/或在SAH后1-14天发生神经功能恶化（当神经功能恶化不是由于另一种可诊断的原因引起时，包括但不限于发作、脑积水、颅内压增高、感染、颅内出血或其它全身性因素）。另一种诊断标志物可以是大传导脑动脉（large conducting cerebral arteries）的经颅多普勒超声检查的栓塞信号。微血栓栓塞相关症状包括但不限于身体一侧的麻痹、说话或理解口语或书面语的失能、和进行需要空间分析的任务的失能。此类症状可以在几天内发生，或它们可以在其表现上波动，或它们可以突然出现。

短语“患有皮质扩散性缺血的主体”如本文所用指呈现伴随皮质扩散性缺血的诊断标志物的主体。诊断标志物包括但不限于CSF中存在血液和/或SAH的近期病史和/或在SAH后1-14天发生神经功能恶化（当神经功能恶化不是由于另一种可诊断的原因引起时，包括但不限于发作、脑积水、颅内压增高、感染、颅内出血或其它全身性因素）。另一种诊断标志物可以是通过脑皮层电流描记法检测的具有血管收缩的去极化波的传播的检测。皮质扩散性缺血相关症状包括但不限于身体一侧的麻痹、说话或理解口语或书面语的失能、和进行需要空间分析的任务的失能。此类症状可以在几天内发生，或它们可以在其表现上波动，或它们可以突然出现。

处于DCI、微血栓栓塞、皮质扩散性缺血、或血管造影性血管痉挛（angiographic vasospasm）风险中的主体是具有发生这些病况的一种或多种患病因素的主体。患病因素包括但不限于存在SAH。经历近期SAH的主体比未患有近期SAH的主体处于发生血管造影性血管痉挛和DCI明显更高的风险中。MR血管造影术、CT血管造影术和导管血管造影术可以用于诊断DCI、微血栓栓塞、皮质扩散性缺血、或血管造影性血管痉挛中的至少一种。血管造影术是将造影剂引入血流中以观察血流和/或动脉的技术。因为血流和/或动脉有时在常规MR扫描、CT扫描或用于导管血管造影术的X光片中仅是很不明显的，因此需要造影剂。合适的造影剂将根据所用的成像技术而不同。例如，钆通常用作用于MR扫描中的造影剂。其他MR合适的造影剂是本领域中已知的。

如本文所用，对于具体的多晶型物的术语“基本上纯的”表示该多晶型物包括少于30重量％、少于25重量％、少于20重量％、少于15重量％、少于10重量％、少于5重量％、少于4重量％、少于3重量％、少于2重量％、少于1重量％的化合物的任何其他物理形式。

“足够量”和“足够时间”表示需要实现期望一种结果或多种结果例如溶解一部分聚合物所需的量和时间。

术语“表面活性剂（surfactant）”或“表面活性剂（surface-active agent）”如本文所用指这样的试剂，通常为有机化合物，其至少是部分两亲的，即通常含有疏水的尾基和亲水极性的首基。

术语“手术针”如本文所用指任何适合向选定的解剖组织中递送流体（即能够流动）组合物的针。可注射制剂（例如无菌可注射含水或油状悬浮液）可以根据已知技术使用合适的分散剂、湿润剂、和悬浮剂来配制。

术语“缓释”（也称为“延长释放”）本文以其常规含义使用来指药物制剂，其提供药物随延长的时间周期的逐渐释放，并且其优选（尽管非必需）产生药物随延长的时间周期的基本上恒定的血液水平。可选地，肠胃外施用的药物形式的延迟吸收通过将药物溶解或悬浮在油媒介物中来实现。缓释生物可降解的聚合物的非限制性实例包括聚酯、聚酯聚乙二醇共聚物、聚氨基衍生的生物聚合物、聚酸酐、聚原酸酯、聚磷腈、SAIB、可光聚合的生物聚合物、蛋白质聚合物、胶原、多糖、脱乙酰壳多糖和藻酸盐。

术语“综合征”如本文所用指指征一些疾病或病况的症状模式。

术语“治疗效果”如本文所用指治疗后果，判断为期望且有益的结果。治疗效果可以包括疾病表现直接地或间接地停止、减少或消退。治疗效果还可以包括疾病表现的进程直接地或间接地停止、减少或消退。

一种或多种活性药剂的术语“治疗有效量”、“有效量”或“有效的量”是足以提供预期的治疗益处的量。组合本文提供的教导，通过选择多种活性化合物和权重因素诸如效力、相对生物利用率、患者体重、不利副作用的严重程度和优选的施用方式、有效的预防性或治疗性治疗方案，可以设计哪一种不会引起实质性毒性并仍有效治疗特定主体。可以使用的活性药剂的治疗有效量范围通常为0.1 mg/kg体重至约50 mg/kg体重。任何特定施用的治疗有效量可以根据因素诸如待治疗的疾病或病况、特定的钙通道抑制剂、钙通道拮抗剂、瞬时受体电位蛋白拮抗剂、或待施用的内皮素拮抗剂、主体的大小、或疾病或病况的严重程度而不同。本领域普通技术人员可以根据经验确定具体抑制剂和/或其他治疗剂的有效量，而无需过度实验。通常优选使用最大剂量，即，根据一些医学判读的最高安全剂量。“剂量（dose）”和“剂量（dosage）”本文中可互换使用。

术语“治疗剂”如本文使用指提供治疗效果的药物、分子、核酸、蛋白、组合物或其他物质。术语“治疗剂”和“活性药剂”可以互换使用。

治疗剂可以以颗粒提供。术语“颗粒”如本文所用指纳米颗粒或微粒（或在一些情况下更大），其可以完全或部分地含有钙通道抑制剂、钙通道拮抗剂、或如本文描述的其他治疗剂，包括但不限于内皮素拮抗剂和瞬时受体电位蛋白拮抗剂。颗粒可以在由涂层包围的核中含有治疗剂。治疗剂还可以分散在整个颗粒中。治疗剂还可以吸收到颗粒内。颗粒可以为任何等级释放动力学，包括零级释放、一级释放、二级释放、延迟释放、缓释、立即释放等，及其任何组合。颗粒除了治疗剂外可以包括任何常规用于药学和医学领域中的那些物质，包括但不限于可腐蚀的、不可腐蚀的、生物可降解的或生物不可降解的物质，或其组合。颗粒可以是含有以溶液或半固体状态的钙通道拮抗剂的微囊。颗粒可以是实际中的任何形状。

术语“治疗组分”如本文所用指在一定百分比的群体中消除、降低、或防止特定疾病表现的进展的治疗有效剂量（即，施用的剂量和频率）。常用的治疗组分的实例是ED50，其描述了在50％的群体中对特定疾病表现治疗有效的特定剂量中的剂量。

术语“治疗效果”如本文所用指治疗后果，判断为期望且有益的结果。治疗效果可以包括疾病表现直接地或间接地停止、减少或消退。治疗效果还可以包括疾病表现的进程直接地或间接地停止、减少或消退。

术语“局部的”指施用组合物以提供在应用位点处或紧接应用位点下的位点特异性放置。短语“局部应用”描述向包括上皮表面在内的一种或多种表面应用。与经皮施用不同，局部施用通常提供局部的而非全身作用。

术语“治疗（treat）”或“治疗（treating）”包括消除、实质上抑制、减缓或逆转疾病、病况或病症的进展，实质上改进病况的临床或美学症状（esthetical symptom），实质上预防疾病、病况或病症的临床或美学症状（esthetical symptom）的出现，并保护免受有害的或恼人的症状。治疗还指实现以下的一种或多种：（a）减轻病症的严重程度；（b）限制待治疗的病症的症状特征的发生；（c）限制待治疗的病症的症状特征的恶化；（d）限制之前具有病症的患者中该病症的复发；和（e）限制之前对病症无症状的患者中该病症的复发。

术语“血管痉挛”如本文所用指由动脉壁内平滑肌收缩产生的脑动脉内径降低，其引起血流降低，但通常不引起全身性血管阻力的增加。血管痉挛引起降低的脑血流和增加的脑血管阻力。不受理论的限制，通常认为血管痉挛由血管的局部损伤引起，诸如由动脉粥样硬化和其他结构损伤包括创伤性头部损伤、动脉瘤SAH和其他SAH的原因引起的局部损伤。脑血管痉挛是天然发生的血管收缩，其还可以由血液存在于CSF中（动脉瘤破裂后或创伤性头部损伤后经常发生）而引发。脑血管痉挛由于破坏血液供应，最终可以以脑缺血和梗塞的形式导致脑细胞损伤。如本文所用的术语“脑血管痉挛”指SAH后在脑的底部处的大容量动脉(large capacitance arteries)收缩的延迟发生，常伴随受影响血管远端区域中减少的灌注。脑血管痉挛可能在动脉瘤破裂后任何时候发生，但最通常在出血后7天达到顶峰并常常在14天内当血液被身体吸收时消退。血管造影性血管痉挛是SAH的后果，但也可能在任何在蛛网膜下腔中沉积血液的病况后发生。更具体而言，术语“血管造影性脑血管痉挛”指出血进入蛛网膜下腔后在脑的底部处的大容量动脉（即脑动脉）变窄，并导致远端脑区域灌注降低。

聚合物和赋形剂

用于制备长效制剂的聚合物可以是任何生物相容的聚合物。本领域技术人员将知晓如何选择合适的聚合物组合物以实现期望的效果（在一方面，允许生物活性剂提供其作用，并随后，在如本文描述大约在所述生物活性剂提供其作用时或者在其后在合适的时间从长效制剂中进行生物活性剂的释放）而无需过度实验。在一方面，选择聚合物来延迟生物活性剂的释放直至游离药剂已提供其作用后的一些时间，由此延长总的作用时期。聚合物的此类选择可以包括这样的标准，诸如，聚合物的类型、聚合物或共聚物的选择、用于共聚物中的共聚单体（co-monomers）的类型、用于共聚物中的单体的类型的比例、聚合物的分子量、微粒的大小、和其他任何标准，其由本领域技术人员使用来控制微粒的释放概况。

不期望限制，实例可以包括任何本领域中使用的生物相容的聚合物。例如，可以使用生物相容的不可降解聚合物，包括例如聚丙烯酸酯；乙烯醋酸乙烯酯EVA的聚合物；醋酸纤维素；酰基取代的纤维素乙酸酯；不可降解的聚氨酯；聚苯乙烯；聚氯乙烯；聚氟乙烯；聚（乙烯基咪唑）；有机硅类聚合物（例如，Silastic®等）、氯磺酸聚烯烃；聚环氧乙烷；或其掺合物或共聚物。可以使用生物相容的生物可降解聚合物，包括但不限于聚（丙交酯）；聚（乙交酯）；聚（丙交酯-乙交酯共聚物）；聚（乳酸）；聚（羟基乙酸）；聚（乳酸-羟基乙酸共聚物）；聚(己内酯)；聚（原酸酯）；聚酸酐；聚（磷腈）；聚羟基烷酸酯；聚（羟基丁酸酯）；合成衍生的聚（羟基丁酸酯）；生物衍生的聚（羟基丁酸酯）；合成衍生的聚酯；生物衍生的聚酯；聚（丙交酯-己内酯共聚物）；聚（丙交酯-乙交酯-己内酯共聚物）；聚碳酸酯；酪氨酸聚碳酸酯；聚酰胺（包括合成和天然聚酰胺、多肽、聚（氨基酸）等）；聚酯酰胺；聚酯；聚（二噁烷酮）；聚（亚烷基烷基化物）；聚醚（如聚乙二醇PEG和聚环氧乙烷PEO）；聚乙烯吡咯烷酮或PVP；聚氨酯；聚醚酯；聚缩醛；聚腈基丙烯酸酯；聚（氧乙烯）/聚（氧丙烯）共聚物；聚缩醛，聚缩酮(polyketal)；聚磷酸酯；（含亚磷）聚合物；聚磷酸酯（polyphosphoester）；聚羟基戊酸酯；聚亚烷基草酸酯；聚亚烷基琥珀酸酯；聚（马来酸）；生物聚合物或修饰的生物聚合物包括壳多糖、壳聚糖、修饰的壳聚糖，连同其他生物相容的多肽；或本文的生物相容的共聚物（包括嵌段共聚物或随机共聚物）；或本文的任何聚合物的组合或混合物（mixtures）或混合物（admixtures）。能够使用的共聚物的实例包括含有亲水性或水可溶的聚合物（诸如聚乙二醇PEG或聚乙烯吡咯烷酮PVP）的嵌段与其他生物相容的或生物可降解的聚合物（例如，聚（丙交酯）或聚（丙交酯-乙交酯共聚物或聚己内酯或其组合）的嵌段的嵌段共聚物。

此外，本发明还涉及从包含丙交酯（包括L-丙交酯、D-丙交酯、及其组合）或羟基丁酸酯或己内酯或其组合的单体的共聚物制成的长效制剂；并涉及从包含DL-丙交酯、乙交酯、羟基丁酸酯、和己内酯的单体的共聚物制备的长效制剂，并涉及从包含DL-丙交酯或乙交酯或己内酯或羟基丁酸酯或其组合的单体的共聚物制备的长效制剂。此外，本发明还涉及从含有上述共聚物（包含DL-丙交酯或乙交酯或己内酯或羟基丁酸酯或其组合）以及其他生物可降解聚合物（包括聚（DL-丙交酯-乙交酯共聚物）或聚（DL-丙交酯）或PHA，等）的混合物中制备的长效制剂。本发明还可以包括从包含疏水性或亲水性生物相容聚合物或生物聚合物或生物可降解聚合物诸如聚醚（包括聚乙二醇PEG；聚环氧乙烷PEO；聚环氧丙烷PPO和包含其组合的嵌段共聚物）或聚乙烯吡咯烷酮（PVP）、多糖、缀合的多糖、修饰的多糖、诸如缀合脂肪酸的多糖、聚乳酸、聚酯等的嵌段的嵌段共聚物制备的长效制剂。

对于此方面的实施，诸如递送生物活性剂递送与生物活性剂的长效制剂的递送的组合，聚合物材料（并在一些方面中为赋形剂材料）系统质量由于长效制剂中需要的生物活性剂而降低。

组合物

通常，公开的控制释放的系统诸如本文公开的半固体的、生物可降解的、生物相容的递送系统包含聚合物或聚合物基质，其中所述聚合物基质包含第一聚合物和不同于第一聚合物的第二聚合物；和包封在聚合物或聚合物基质中的生物活性剂。术语“聚合物基质（polymer matrix）”如本文所用意指包含该聚合物混合物的控制释放系统的部分（或全部）。聚合物基质不必须（但可以）包含交联的或编结的聚合物链。在一方面，聚合物基质是聚合物组合物，其中所述聚合物组合物包封生物活性剂。在另一方面，聚合物基质的部分可以包含第一和第二聚合物中的仅一种。因此，控制释放系统聚合物基质不需要是同质的，尽管在另一方面聚合物基质可以是同质的。

聚合物基质的第一和第二聚合物可以以任何期望比例（其是第一聚合物与第二聚合物的重量比）存在于控制释放系统中。在一方面，第一聚合物与第二聚合物的比例为约90:10至约40:60，包括但不限于约85:15、80:20、70:30、75:25、65:35和50:50等的比例。此外，两种或多种聚合物可以存在于掺合物中，例如3、4、5或更多种聚合物可以存在。

在一方面，第一和第二聚合物具有至少一种不同的特性。根据控制释放系统的期望的降解概况，在聚合物之间许多种特性可以是不同的，包括但不限于，化学组成、粘度（例如固有粘度）、分子量、热特性诸如玻璃转化温度(T_g)、其中的非重复单元的化学组成诸如末端基团、降解速率、亲水性、孔隙率、密度、或其组合。在一方面，第一聚合物和第二聚合物在含水介质中具有不同的降解速率。在一方面，选择控制释放系统的降解概况，并且具有当组合时认为实现所选的降解概况的特性的聚合物的组合用于制备控制释放系统。

在一方面，聚合物和聚合物基质的第一聚合物和第二聚合物具有一种或多种不同的非重复单元，诸如末端基团、或聚合物骨架中的非重复单元。在进一步的方面，聚合物基质的第一聚合物和第二聚合物具有一种或多种不同的末端基团。例如，第一聚合物可以具有比第二聚合物的一种或多种末端基团更极性的末端基团。因此，在这方面，第一聚合物将通常是更亲水的并因而相对于仅包含第二聚合物（具有更少极性的末端基团）的控制释放系统，导致吸水更快。在一个具体方面，第一聚合物可以具有一种或多种羧酸末端基团，并且第二聚合物可以具有一种或多种酯末端基团。在另一方面中，单一聚合物根据期望更快的吸水或更受控的释放系统可以具有一种或多种酯或羧酸末端基团。

在另一方面，聚合物基质的第一聚合物和第二聚合物具有不同的分子量。在一方面，第一聚合物具有比第二聚合物的分子量大至少3000道尔顿的分子量。分子量可以具有任何合适的值，其在多个方面中可以依赖于控制释放系统的期望特性。例如，如果期望具有高机械强度的控制释放系统，至少一种聚合物可以具有高分子量。在本实例中，如果还期望控制释放系统具有短期释放能力（例如少于约2周），则较低分子量聚合物可以与高分子量聚合物组合。在这方面，高分子聚合物将通常提供对控制释放系统的良好结构完整性，而较低分子量聚合物可以提供短期释放能力。

用作控制释放递送系统的部分或用在用于控制释放递送系统的聚合物基质中的聚合物的非限制性实例包括聚酯、聚羟基烷酸酯、聚羟基丁酸酯、聚二噁烷酮（polydioxanones）、聚羟基戊酸酯、聚酸酐、聚原酸酯、聚磷腈、聚磷酸酯（polyphosphates）、聚磷酸酯（polyphosphoesters）、聚二噁烷酮、聚磷酸酯（polyphosphoesters）、聚磷酸酯（polyphosphates）、聚膦酸酯(polyphosphonates)、聚磷酸酯、聚羟基烷酸酯、聚碳酸酯、聚烷基碳酸酯、聚原碳酸酯（polyorthocarbonates）、聚酯酰胺、聚酰胺、多胺、多肽、聚氨酯、聚亚烷基烷基化物、聚亚烷基草酸酯、聚亚烷基琥珀酸酯、聚羟基脂肪酸、聚缩醛、聚腈基丙烯酸酯、聚缩酮、聚醚酯、聚醚、聚亚烷基二醇（polyalkylene glycols）、聚环氧烷、聚乙二醇、聚环氧乙烷、多肽、多糖、或聚乙烯吡咯烷酮。其他非生物可降解而持久的聚合物包括但不限于乙烯-醋酸乙烯酯共聚物、聚四氟乙烯、聚丙烯、聚乙烯等。同样，其他合适的非生物可降解的聚合物包括但不限于硅酮和聚氨酯。

在进一步的方面，聚合物可以是聚（丙交酯）、聚（乙交酯）、聚（丙交酯-乙交酯共聚物）、聚（己内酯）、聚（原酸酯）、聚（磷腈）、聚（羟基丁酸酯）或含有聚（羟基丁酸酯）(poly(hydroxybutarate))的共聚物、聚（丙交酯-己内酯共聚物）、聚碳酸酯、聚酯酰胺、聚酸酐、聚（二噁烷酮）、聚（亚烷基烷基化物）、聚乙二醇和聚原酸酯共聚物、生物可降解的聚氨酯、聚（氨基酸）、聚酰胺、聚酯酰胺、聚醚酯、聚缩醛、聚腈基丙烯酸酯、聚氧乙烯/聚氧丙烯共聚物、聚缩醛、聚缩酮、聚磷酸酯、聚羟基戊酸酯或含有聚羟基戊酸酯的共聚物、聚亚烷基草酸酯、聚亚烷基琥珀酸酯、聚（马来酸）、及其共聚物、三聚物、组合或掺合物。

在仍进一步的方面，有用的生物相容的聚合物是包含一个或多个以下残基的那些：乳酸、羟基乙酸、丙交酯、乙交酯、己内酯、羟基丁酸酯、羟基戊酸酯、二噁烷酮、聚乙二醇（PEG）、聚环氧乙烷或其组合。在仍进一步的方面，有用的生物相容的聚合物是包含一个或多个以下残基的那些：丙交酯、乙交酯、己内酯或其组合。

在一方面，有用的生物可降解聚合物是那些聚合物，其包含一种或多种亲水的或水可溶的聚合物的嵌段，包括但不限于聚乙二醇（PEG）、或聚乙烯吡咯烷酮（PVP），并组合有一种或多种包含丙交酯、乙交酯、己内酯或其组合的另一种生物相容的或生物可降解的聚合物的嵌段。

在具体的方面，生物可降解的聚合物可以包含一种或多种丙交酯残基。为此，聚合物可以包含任何丙交酯残基，包括所有丙交酯的所有外消旋的和立体特异性形式，包括但不限于L-丙交酯、D-丙交酯、和D,L-丙交酯、或其混合物。包含丙交酯的有用的聚合物包括但不限于聚（L-丙交酯）、聚（D-丙交酯）和聚（DL-丙交酯）；和聚（丙交酯-乙交酯共聚物），包括聚（L-丙交酯-乙交酯共聚物）、聚（D-丙交酯-乙交酯共聚物）和聚（DL-丙交酯-乙交酯共聚物）；或其共聚物、三聚物、组合、或掺合物。丙交酯/乙交酯聚合物可以常规通过经丙交酯和乙交酯单体的开环的熔融聚合来制备。此外，外消旋的DL-丙交酯、L-丙交酯、和D-丙交酯聚合物是可商购的。L-聚合物比DL-聚合物更为晶体状的（more crystalline）且吸收更慢。除了包含乙交酯和DL-丙交酯或L-丙交酯的共聚物，L-丙交酯和DL-丙交酯的共聚物也是可商购的。丙交酯或乙交酯的均聚物也是可商购的。

当生物可降解的聚合物是聚（丙交酯-乙交酯共聚物）、聚（丙交酯）或聚（乙交酯）时，聚合物中丙交酯和乙交酯的量可以改变。在进一步的方面，生物可降解的聚合物含有0-100摩尔％、40-100摩尔％、50-100摩尔％、60-100摩尔％、70-100摩尔％、或80-100摩尔％的丙交酯和0-100摩尔％、0-60摩尔％、10-40摩尔％、20-40摩尔％、或30-40摩尔％的乙交酯，其中丙交酯和乙交酯的量为100摩尔％。在进一步的方面，生物可降解的聚合物可以是聚（丙交酯）、95:5的聚（丙交酯-乙交酯共聚物）、85:15的聚（丙交酯-乙交酯共聚物）、75:25的聚（丙交酯-乙交酯共聚物）、65:35的聚（丙交酯-乙交酯共聚物）、或50:50的聚（丙交酯-乙交酯共聚物），其中比例为摩尔比。

在具体的方面，第一和第二聚合物均是聚（丙交酯-乙交酯共聚物）聚合物。在进一步具体的方面，丙交酯与乙交酯的比例为约90:10至约40:60。在仍进一步具体的方面，丙交酯与乙交酯的比例为约85:15至约50:50。

在进一步的方面，聚合物或聚合物基质的第一和第二聚合物可以是聚（己内酯）或聚（丙交酯-己内酯共聚物）。在一方面，聚合物可以是聚（丙交酯-己内酯共聚物），其在多个方面中，可以是95:5的聚（丙交酯-己内酯共聚物）、85:15的聚（丙交酯-己内酯共聚物）、75:25的聚（丙交酯-己内酯共聚物）、65:35的聚（丙交酯-己内酯共聚物）、或50:50的聚（丙交酯-己内酯共聚物），其中所述比例为摩尔比。

应理解可以使用上述生物可降解聚合物的任何组合，包括但不限于其共聚物、其混合物或其掺合物。同样，应理解当公开生物可降解聚合物的残基时，也考虑公开了包含所公开的残基的任何合适的聚合物、共聚物、混合物或掺合物。为此，当多种残基被单独公开时（即，不彼此组合），应理解可以使用单独残基的任何组合。

用于本公开的控制释放系统（具有其靶向的递送概况）的聚合物混合物的非限制性具体实例包括表1中列出的那些混合物。

以下实例定义了用于表1中的聚合物的命名法。聚合物(8515 DLG 4.5E)指聚（D-丙交酯-乙交酯共聚物），其中丙交酯与乙交酯的摩尔比为85:15，其中共聚物展示出0.45 dL/g的固有粘度，并且其中共聚物包含酯（E）末端基团。缩写的（A）指酸（例如羧酸）末端基团。聚合物2000 MW DLPL指具有约2000道尔顿分子量的聚（D,L-丙交酯）。聚合物的分子量可以是测量的值，或由供应商提供的值。同样，应理解分子量可以仅仅接近聚合物的分子量。

因此，在一方面，本文公开用于本文公开的控制释放系统的聚合物，其包括但不限于8515 DLG 6A、8515 DLG 5A、8515 DLG 4.5E、88515 DLG 5E、515 DLG 7A、7525 DLG 7A、7525 DLG 7E、7525 DLG 5E、6535DLG 5E、6353 DLG 2E、6535 DLG 4A、5050DLG 4A、5050 DLG2A和2000 MW DLPL。尽管不希望受理论束缚，通常应理解聚合物分子量越大，聚合物越粘稠。随粘度增加，选择更纯的聚合形式也增加。

用于公开的方法中的溶剂包括“卤代溶剂”和“非卤代溶剂”。非卤代溶剂的非限制性实例包括：二甲基亚砜（DMSO）、三醋汀、N-甲基吡咯烷酮（NMP）、2-吡咯烷酮、二甲基甲酰胺（DMF）、miglyol、肉豆蔻酸异丙酯、柠檬酸三乙酯、丙二醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、甲酸乙酯、乙酸甲酯、冰醋酸、聚乙二醇（200）、聚乙二醇（400）、丙酮、甲基乙基酮、甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、苄醇、甘油、乙醚、四氢呋喃、甘醇二甲醚、二甘醇二甲醚、正戊烷、异戊烷、己烷、庚烷、异辛烷、苯、甲苯、二甲苯(所有异构体)等。卤代溶剂的非限制性实例包括四氯化碳、氯仿、二氯甲烷(methylene chloride)（即二氯甲烷(dicholoro methane)DCM）、氯乙烷、1,1-二氯乙烷、1,1,1-三氯乙烷和1,2-二氯乙烷。因此，在一方面，本文公开的并用于公开的方法和处理中的聚合物溶液可以包含生物活性剂和溶剂诸如例如乙酸乙酯或二氯甲烷。应理解根据使用的聚合物，从二氯甲烷（dichloromethoane）向乙酸乙酯的变化可以增加最终产物的纯度。

在一方面，公开的微粒可以经本领域已知的任何常规方法诸如经冷冻干燥或在氮气流下来干燥。通常，干燥速率越慢，最终产物越纯。此外，随干燥速率再进一步减慢，朝向多晶型物的最稳定形式的选择增加。例如，冷冻干燥通常在12-14小时之间干燥样品。通过减慢干燥速率（仅仅通过使氮气通过样品或允许空气干燥（干燥时间24-48小时）），发生对更稳定结构的选择。应理解一般的冷冻干燥是快速干燥过程，而氮气流是速率更慢的过程，但可以不同。因此，在一方面，干燥时间可以为4-12小时、4-16小时、4-24小时、4-48小时、4-60小时、12-14小时、16-24小时、或24-48小时。对于氮气流，干燥速率可以在0.2 mL/分钟至10升/分钟(LPM)之间、0.1-5.0 LPM、0.2-3.0 LPM、0.2-2.0 LPM、或0.2-1.0 LPM。因此，在一方面，微粒的干燥速率可以为0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1.0、1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、2.0、2.5、3.0、3.5、4.0、4.5、5.0、6.0、7.0、8.0、9.0或10 LPM。

很多种生物活性剂可以用于本文描述的方法。在一方面，生物活性剂可以是可释放的生物活性剂，即可以从控制释放系统释放入主体的邻近组织或流体中的生物活性剂。在某些方面，生物活性剂可以在控制释放系统内或在其上。

可以使用多种形式的生物活性剂，其能够从控制释放系统中释放如邻近的组织或流体中。为此，可以将液体或固体的生物活性剂掺入本文描述的控制释放系统中。生物活性剂是至少非常轻微地水可溶的，并且优选是中度水可溶的。生物活性剂可以包括活性成分的盐。同样，生物活性剂可以是酸性的、碱性的、或两性盐。它们可以是非离子分子、极性分子、或能够成氢键的分子络合物。生物活性剂可以包含在组合物中，所述组合物例如为不带电分子、分子络合物、盐、醚、酯、酰胺、聚合物药物缀合物的形式或其他形式，以提供有效的生物或生理活性。

掺入本文系统中的生物活性剂的实例包括但不限于肽、蛋白诸如激素、酶、抗体等、核酸诸如适体、iRNA、DNA、RNA、反义核酸等、反义核酸类似物等、低分子量化合物、或高分子量化合物。考虑用于公开的可植入复合材料的生物活性剂包括同化激素类药、抗酸剂、抗哮喘剂、抗胆甾醇血药和抗脂质剂、抗凝血剂、抗惊厥剂、抗腹泻药、止吐药、抗感染剂包括抗细菌剂和抗微生物剂、抗炎剂、抗狂躁药、抗代谢剂、抗恶心药、抗肿瘤剂、抗肥胖剂、解热剂和止痛剂、抗痉挛剂、抗血栓形成剂、镇咳剂、抗尿酸血症药（anti-uricemic agent）、抗心绞痛剂、抗组胺药（如特非那定）、食欲抑制剂、生物制剂、脑扩张剂、冠状血管扩张剂、支气管扩张药、细胞毒性剂、解充血药、利尿药、诊断试剂、促红细胞生成药物、祛痰剂、胃肠镇静药、促血糖增高药（hyperglycemic agent）、安眠药、降糖药、免疫调节剂、离子交换树脂、缓泻药、矿物质补充剂、溶粘蛋白剂（mucolytic agent）、神经肌肉药、外周血管扩张药、拟精神药物、镇静剂、兴奋剂、甲状腺和抗甲状腺剂、组织生长剂、子宫松弛药、维生素、或抗原性物质。

其他生物活性剂包括雄激素抑制剂、多糖、生长因子（例如血管内皮生长因子-VEGF）、激素、抗血管生成因子、右美沙芬、氢溴酸右美沙芬、那可丁、柠檬酸咳必清、盐酸氯苯达诺、马来酸氯苯那敏、酒石酸苯茚达明、马来酸吡拉明、琥珀酸多西拉敏、柠檬酸苯托沙敏、盐酸新辛内弗林、盐酸苯丙醇胺、盐酸伪麻黄碱、麻黄碱、磷酸可待因、硫酸可待因吗啡、矿物补充剂、消胆胺（cholestryramine）、N-乙酰普鲁卡因胺、对乙酰氨基酚、阿司匹林、布洛芬、盐酸苯丙醇胺、咖啡因、愈创甘油醚、氢氧化铝、氢氧化镁、肽、多肽、蛋白质、氨基酸、干扰素、细胞因子、和疫苗。

可以用作控制释放系统中的生物活性剂的代表性药物包括但不限于肽药物、蛋白质药物、脱敏材料、抗原、抗感染剂如抗生素、抗微生物剂、抗病毒剂、抗菌剂、抗寄生虫剂、抗真菌物质和它们的组合、抗过敏药（antiallergenics）、雄性类固醇、解充血药、安眠药、甾体抗炎剂、抗胆碱能药、拟交感神经药、镇静剂、缩瞳药、精神兴奋剂、安定药、疫苗、雌激素、促孕剂、体液剂（humoral agent）、前列腺素、止痛药、抗痉挛药、抗疟药、抗组胺剂、作用于心脏的药物、非甾体抗炎剂、抗帕金森综合征药、抗高血压药、β-肾上腺素能阻滞剂、营养剂、和苯并菲啶生物碱。药剂可以进一步是能够作为刺激剂、镇静剂、催眠剂、镇痛剂、抗惊厥剂等起效的物质。

控制释放系统可以单独地或组合地包含许多种生物活性剂。其他生物活性剂包括但不限于镇痛药如对乙酰氨基酚、乙酰水杨酸等；麻醉剂如利多卡因、赛洛卡因等；减食欲剂如右甲状腺素、酒石酸苯甲曲秦等；抗关节炎药如甲泼尼龙、布洛芬等；止喘药如硫酸特布他林、茶碱、麻黄碱等；抗生素如磺胺异恶唑、青霉素、氨苄西林、头孢菌素类、阿米卡星、庆大霉素、四环素、氯霉素、红霉素、克林霉素、异烟肼、利福平等；抗真菌剂如两性霉素B、制霉菌素、酮康唑等；抗病毒药如阿昔洛韦、金刚烷胺等；抗癌药如环磷酰胺、甲氨蝶呤、依曲替酯等；抗凝血剂如肝素、华法林等；抗惊厥药诸如苯妥英钠、地西泮等；抗抑郁药如异卡波肼、阿莫沙平等；抗组胺药如盐酸苯海拉明、马来酸氯苯那敏等；激素如胰岛素、黄体酮、17-α-羟基-孕酮己酸盐、异别孕烯醇酮睾酮（iso-allo-pregnanolonetestosterone）、泼尼松龙（prenisolone）、泼尼松、地塞米松雌激素（例如雌二醇）、肾上腺皮质激素、糖皮质激素、雄激素等；镇静剂如氯丙嗪、地西泮、盐酸氯丙嗪、利血平、盐酸氯氮卓等；解痉药如颠茄生物碱、盐酸双环胺等；维生素和矿物质如必需氨基酸、钙、铁、钾、锌、维生素B₁₂等；心血管药如盐酸哌唑嗪、硝酸甘油、盐酸普萘洛尔、盐酸肼屈嗪、胰脂肪酶、琥珀酸脱氢酶等；肽和蛋白质如LHRH、促生长素抑制素、降钙素、生长激素、胰高血糖素样肽、生长释放因子、血管紧张素、FSH、EGF、骨形态发生蛋白（BMP）、促红细胞生成素（EPO）、干扰素、白介素、胶原蛋白、纤维蛋白原、胰岛素、因子VIII、因子IX、ENBREL^®、RITUXAM^®、赫赛汀^®、α-葡糖苷酶、Cerazyme/CEREDOSE^®、加压素、ACTH、人血清白蛋白、γ球蛋白、结构蛋白、血液制品蛋白、复合蛋白质、酶、抗体、单克隆抗体等；前列腺素；核酸；碳水化合物；脂肪；麻醉剂如吗啡、可待因等，精神治疗剂；抗疟疾药物、左旋多巴（L-dopa），利尿剂如呋塞米、螺内酯等；抗溃疡药如盐酸雷尼替丁、盐酸西咪替丁等，和钙通道拮抗剂如尼莫地平等、本芴醇、西仑吉肽、3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A还原酶抑制剂如洛伐他汀等。

如本文所用术语“血管收缩”指由于血管的肌肉壁收缩引起的血管变窄。当血管收缩时，血流受限或变缓慢。术语“血管舒张”如本文所用为与血管收缩相反，指血管变宽。术语“血管收缩药”、“血管升压药”或“升压药”如本文所用指引起血管收缩的因素。血管收缩通常引起血压升高并可以是轻微的或严重的。血管收缩可以由疾病、药物、或心理状况引起。引起血管收缩的药物包括但不限于儿茶酚胺类、抗组胺类、解充血药、哌醋甲酯、咳嗽和感冒的组合、伪麻黄碱和咖啡因。

血管扩张药是舒张血管中的平滑肌引起血管扩张的药物或化学品。动脉血管（主要是小动脉）的扩张引起血压降低。平滑肌的舒张依赖于去除收缩刺激，其主要依赖于胞内钙离子浓度和肌球蛋白轻链(MLC)的磷酸化。因此，血管舒张主要通过以下方式起效：1）通过降低胞内钙浓度，或2）通过将MLC去磷酸化，其包括刺激肌球蛋白轻链磷酸酶和诱导钙同向转运蛋白和反向转运蛋白（其将钙离子从胞内区室中泵出）。经离子跨质膜的交换和排出将离子再摄入平滑肌的肌质网也有助于实现血管舒张。实现这些作用的特定机制根据血管扩张药而不同，并可以归为内源性和外源性的。术语“内源性的”如本文所用指从内部进行或内部衍生；或者从生物内的状况中产生而非外部引起的。术语“外源性的”如本文所用指从外部起源；外部衍生的；或外部引起的而非从生物内的状况中产生。

血管舒张直接影响平均动脉压和心输出量和总外周阻力（TPR）之间关系。心输出量可以通过将心率（以搏动/分钟计）乘以心搏出量（心脏收缩过程中射出的血量）来计算。TPR依赖于几种因素，包括但不限于血管长度、血液粘度（以血细胞比容测定）、和血管直径。血管直径是测定阻力中最重要的变量。心输出量或TPR中的增加引起平均动脉压的升高。血管扩张药作用为通过舒张大动脉和更小的小动脉的中膜层中的平滑肌细胞来降低TPR和血压。

当温血动物的环境温度高时，其表层血管中发生血管舒张；该过程向动物的皮肤转移热的血流，在那热可以更容易地释放入大气中。血管收缩是相反的生理过程。血管舒张和血管收缩均由内皮细胞产生的局部旁分泌剂（例如缓激肽、腺苷），以及由生物的自主神经系统和肾上腺天然调节，这两者分别分泌儿茶酚胺类，诸如去甲肾上腺素和肾上腺素。

血管扩张药用于治疗病况诸如高血压（其中患者具有异常高的血压），以及心绞痛和充血性心力衰竭（其中维持更低的血压降低了患者发生其他心脏问题的风险）。

在一方面，本文公开了可流动的缓释微粒组合物，其包含

（i）包含治疗量的生物活性剂基本上纯的单一多晶型物的微粒化制剂，和

（ii）药学上可接受的载体，

其中所述微粒化制剂包含众多均一粒度分布的微粒，并且其中所述生物活性剂基本上纯的单一多晶型物分散遍布于每一微粒上。在一方面，生物活性剂可以例如是尼莫地平。

在另一方面，本发明提供可流动的缓释微粒化组合物，其包含：

（i）包含治疗量的尼莫地平基本上纯的晶形I的微粒化制剂，和

（ii）药学上可接受的载体，

其中所述微粒化制剂包含众多均一粒度分布的微粒，并且其中所述尼莫地平基本上纯的晶形I分散遍布于每一微粒上。

根据一些实施方案，尼莫地平基本上纯的多晶型物选自尼莫地平形式I、尼莫地平形式II、尼莫地平无定形形式、及其组合。根据一些实施方案，尼莫地平基本上纯的多晶型物为基本上纯的尼莫地平形式I。根据一些实施方案，尼莫地平基本上纯的多晶型物为基本上纯的尼莫地平形式II。根据一些实施方案，尼莫地平基本上纯的多晶型物为尼莫地平基本上纯的无定形形式。

根据一些实施方案，尼莫地平的晶形I特征在于122℃-127℃的熔化范围。根据一些实施方案，尼莫地平基本上纯的晶形包含特征在于110℃-117℃的熔化范围的尼莫地平形式II。

根据一些实施方案，尼莫地平基本上纯的多晶型物包含特征为如图1中所示的红外光谱的尼莫地平形式I。根据一些实施方案，尼莫地平基本上纯的多晶型物包含特征为如图2中所示的红外光谱的尼莫地平形式II。

包含本发明的生物活性剂与至少一种药学上可接受的载体或稀释剂的药物组合物可以通过混合、制粒或涂覆方法以常规方式制造。药物组合物可以以单位剂型存在，例如，在安瓿或在多剂量容器中，具有添加的防腐剂。组合物可以制成这样的形式如在含油的或含水的媒介物中的悬浮液、溶液或乳状液，并可以含有配制剂诸如悬浮剂、稳定剂和/或分散剂。药物组合物的制剂包括以水可溶形式的活性化合物的水溶液。此外，活性化合物的悬浮液可以制备为合适的含油注射悬浮液。合适的亲脂溶剂或载体包括脂肪油诸如芝麻油、或合成脂肪酸酯，诸如油酸乙酯或甘油三酯或脂质体。含水注射悬浮液可以包含增加悬浮液粘度的物质，诸如羧甲基纤维素钠、山梨醇或葡聚糖。任选地，悬浮液还可以包含合适的稳定剂或增加化合物的溶解度以允许制备高浓度的溶液的试剂。此外，活性化合物可以为粉末形式，用于用合适的媒介物例如无菌的无热原水在使用前重构。

用于肠胃外注射的药物组合物包含药学上可接受的无菌含水的或不含水的溶液、分散液、悬浮液或乳状液和用于重构入无菌可注射的溶液或分散液中的无菌粉末。合适的含水和不含水的载体、稀释剂、溶剂或媒介物的实例包括水、乙醇、二氯甲烷、乙腈、乙酸乙酯、多元醇（丙二醇、聚乙二醇、甘油等）、其合适的混合物、植物油（如橄榄油）和可注射的有机酯如油酸乙酯。可以例如通过使用涂料诸如卵磷脂，通过在分散剂的情况下维持期望的粒度和通过使用表面活性剂，维持适当的流动性。

这些组合物还可以包含辅助剂，诸如防腐剂、湿润剂、乳化剂和分散剂。防止微生物的作用可以通过多种抗细菌剂和抗真菌剂来确保，例如对羟基苯甲酸酯类、氯丁醇、苯酚、山梨酸等。还可以期望包括等渗剂，例如，糖、氯化钠等。可注射的药物形式延长的吸收可以通过使用延迟吸收的试剂例如单硬脂酸铝和明胶来实现。

除了活性化合物外，悬浮液还可以含有悬浮剂，例如乙氧基化的异硬脂醇、聚氧乙烯山梨醇和脱水山梨醇酯、微晶纤维素、偏氢氧化铝、膨润土、琼脂（agar-agar）、西黄蓍胶、以及它们的混合物。

药物组合物还可以包含合适的固体或凝胶相载体或赋形剂。此类载体或赋形剂的实例包括但不限于碳酸钙、磷酸钙、各种糖、淀粉、纤维素衍生物、明胶和聚合物如聚乙二醇。

根据一些实施方案，含有药物或药学活性化合物的生物可降解的聚合物的组合可以允许制剂当注射或插入体内时，能够缓释该药物。

如果安放制剂的体内位置是充满流体的空间或一些类型的腔，诸如，蛛网膜下腔、慢性硬脑膜下血肿的硬膜下腔或手术排空脑中的血肿、肿瘤或血管畸形后留下的空腔，则通常产生位点特异性活性。这提供了在需要活性的位点处高药物浓度，和在身体其余部分中较低的浓度，因而降低了不想要的全身性副作用的风险。

位点特异性递送系统例如包括使用微粒（直径约1 µm至约100 µm）、热可逆凝胶（例如，PGA/PEG）、和可以为膜形式的生物可降解聚合物（例如PLA、PLGA）。

药物和聚合物体内降解的递送特征还可以修饰。例如，可以使用聚合物缀合来改变药物在体内的循环并实现组织靶向，降低刺激并改善药物稳定性。

根据一些实施方案，药学上可接受的载体包括但不限于凝胶、缓慢释放的固体和半固体化合物，任选为缓释凝胶、缓慢释放的固体或半固体化合物、包含含有治疗有效量的本发明的化合物的组合物的凝胶、缓慢释放的固体或半固体化合物。根据一些这样的实施方案，将电压门控的钙通道拮抗剂植入药学上可接受的载体或涂覆在至少一种药学上可接受的载体的表面上。涂层可以为任何期望的材料，优选聚合物或不同聚合物的混合物。任选地，在制粒阶段中可以利用聚合物来形成含有活性成分的基质，以获得期望的活性成分的释放模式。凝胶、缓慢释放的固体或半固体化合物能够在期望的时间周期中释放活性药剂。可以将凝胶、缓慢释放的固体或半固体化合物植入人脑内的组织中，例如但不限于紧密靠近血管，诸如脑动脉。根据一些实施方案，活性药剂的释放可以在期望的时间量上产生定点的、位点特异性药理作用。根据一些这样的实施方案，活性药剂的释放可以在期望的时间量上产生扩散的药理作用。

合适的液体或固体药物制剂包括例如微囊包封的剂型，并且如合适，含有一种或多种赋形剂，螺卷化(encochleated)、涂覆到显微颗粒上，包含于植入组织内的脂质体、小球中，或干燥到将擦入组织内的物体上。如本文所用，术语“微囊包封”指非常微小的小滴或颗粒由连续的聚合物材料的膜包围或涂覆的过程。此类药物组合物还可以为细粒、珠、粉剂、片剂、包衣片、（微）胶囊、栓剂、糖浆剂、乳剂、悬浮剂、乳膏、滴剂或活性化合物延长释放的制剂，在这些制剂中赋形剂和添加剂和/或助剂诸如崩解剂、粘合剂、包衣剂、溶胀剂、润滑剂、或增溶剂如上文描述常规使用。药物组合物适合用于多种药物递送系统。药物递送方法的简述参见Langer (1990) Science 249, 1527-1533，其通过引用并入本文。

可注射的储库（depot）形式通过在生物可降解的聚合物诸如聚丙交酯-聚乙交酯中形成药物的微囊包封的基质来制备。根据药物与聚合物的比例和所用的具体聚合物的性质，可以控制药物释放的速率。此类长效制剂可以用合适的聚合的或疏水性材料（例如作为可接受的油中的乳状液）或离子交换树脂、或为略溶的衍生物例如略溶的盐来配制。其他生物可降解聚合物的实例包括聚（原酸酯）和聚（酸酐）。储库可注射制剂还可以通过使药物陷入脂质体或与身体组织相容的微乳液中来制备。

例如，聚乙交酯（PGA）是开发用于缝合的线性脂肪族聚酯。研究已报道用三亚甲基碳酸酯、聚乳酸（PLA）和聚己内酯形成的PGA共聚物。这些共聚物的一些可以配制为用于药物缓释的微粒。

聚酯-聚乙二醇化合物可以合成；这些是软的并可以用于药物递送。

聚（氨基）衍生的生物聚合物可以包括但不限于含有乳酸和赖氨酸作为脂肪族二胺的那些（例如参见美国专利5,399,665）、和酪氨酸衍生的聚碳酸酯和聚丙烯酸酯。聚碳酸酯的修饰可以改变酯的烷基链的长度（乙基至辛基），而聚丙烯酸酯的修饰可以进一步包括改变二酸的烷基链长度（例如，琥珀酸至癸二酸），其允许聚合物大的置换和聚合物特性中大的柔性。

聚酸酐通过由熔融聚合脱水两个二酸分子来制备（参见例如美国专利4,757,128）。这些聚合物由表面溶蚀来降解（相比于由骨架溶蚀降解的聚酯）。药物的释放可以由所选的单体的亲水性来控制。

可光聚合的生物聚合物包括但不限于乳酸/聚乙二醇/丙烯酸酯共聚物。

术语“水凝胶”指形成含有必需的含水组分的固体、半固体、假塑性或塑性结构以产生凝胶状或胶冻样块的物质。水凝胶通常包含多种聚合物，包括亲水性聚合物、丙烯酸、丙烯酰胺和2-羟基乙基甲基丙烯酸酯（HEMA）。

天然存在的生物聚合物包括但不限于蛋白聚合物、胶原、多糖、和可光聚合的化合物。

蛋白聚合物已从自装配蛋白聚合物诸如例如丝纤蛋白、弹性蛋白、胶原及其组合合成。

天然存在的多肽包括但不限于壳多糖及其衍生物、透明质酸、葡聚糖和纤维素制品（其不修饰的话通常无法生物降解）、和蔗糖醋酸异丁酸酯（SAIB）。

壳多糖主要由2-乙酰氨基-2-脱氧-D-葡萄糖基构成，并在酵母、真菌和海洋无脊椎动物（虾、甲壳类动物）（其中它是外骨骼的主要组分）中发现。壳多糖不溶于水，并且脱乙酰基的壳多糖壳聚糖仅溶于酸性溶液（诸如例如乙酸）中。研究已报道这样的壳多糖衍生物，其是水可溶的、分子量非常高（大于两百万道尔顿）、粘弹性的、无毒性的、生物相容的，并能够与过氧化物、戊二醛、乙二醛及其他醛类和碳化二亚胺（carbodiamide）交联形成凝胶。

透明质酸（HA）由交替的葡萄糖醛酸苷键和葡萄糖胺键（glucuronidic and glucosaminidic bonds）构成并发现于哺乳动物的玻璃体液、脑的细胞外基质、滑液、脐带和鸡冠（rooster comb）中（其可以从中分离并纯化），它还可以通过发酵方法来制备。

制剂可以例如通过末端γ辐照、经细菌截留滤器过滤或通过将灭菌剂掺入无菌固体组合物形式（其可以在马上使用前溶解或分散于无菌水或其他无菌可注射的介质中）中来灭菌。可注射制剂（例如无菌可注射含水或油状悬浮液）可以根据已知技术使用合适的分散剂、湿润剂、和悬浮剂来配制。无菌可注射制剂还可以是在无毒的、肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中无菌可注射的溶液、悬浮液或乳状液，诸如在1,3-丁二醇、二氯甲烷、乙酸乙酯、乙腈等中的溶液。可以使用的可接受的媒介物和溶剂为水、林格溶液、U.S.P和等渗氯化钠溶液。此外，无菌的不挥发性油通常可以用作溶剂或悬浮介质。为此，可以使用任何温和的不挥发性油，包括合成的单酸甘油酯或甘油二酯。此外，脂肪酸诸如油酸可用于可注射制剂中。

用于肠胃外（包括但不限于皮下、皮内、肌内、静脉内、鞘内和关节内）施用的制剂包括含水的和不含水的无菌注射溶液，其可以含有抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂和溶质（其使得制剂与预期受体的血液等渗）；和含水的和不含水的无菌悬浮液，其可以包括悬浮剂和增稠剂。制剂可以存在于单位剂量或多次剂量容器中，例如密封的安瓿和小瓶中，并可以储存在冷冻干燥（冻干）条件下，在即将使用前仅需要添加无菌液体载体，例如盐水、注射用水。临时的注射溶液和悬浮液可以从之前描述的种类的无菌粉末、颗粒和片剂中制备。

另一种配制本文所述的组合物的方法涉及将本发明的生物活性剂缀合至增强水溶解性的聚合物上。合适的聚合物的实例包括但不限于聚乙二醇、聚（d-谷氨酸）、聚（1-谷氨酸）、聚（1-谷氨酸）、聚（d-天冬氨酸）、聚（1-天冬氨酸）、聚（1-天冬氨酸）及其共混物。可以使用具有约5,000至约100,000的分子量，具有约20,000至约80,000的分子量的聚谷氨酸，并且还可以使用具有约30,000至约60,000的分子量的聚谷氨酸。聚合物使用基本上如美国专利号5,977,163中描述的方案经酯键缀合至该发明的埃坡霉素的一个或多个羟基上，所述专利通过引用并入本文。特定的缀合位点包括在本发明的21-羟基-衍生物的情况下的碳-21外的羟基。其他缀合位点包括但不限于碳3外的羟基和/或碳7外的羟基。

合适的缓冲剂包括：乙酸和盐(1-2% w/v)；柠檬酸和盐(1-3% w/v)；硼酸和盐(0.5-2.5% w/v)；和磷酸和盐(0.8-2% w/v)。合适的防腐剂包括苯扎氯铵(0.003-0.03% w/v)；氯丁醇(0.3-0.9% w/v)；对羟基苯甲酸酯类(0.01-0.25% w/v)和硫柳汞(0.004-0.02% w/v)。

本发明的生物活性剂可以以颗粒提供。根据一些实施方案，颗粒可以在由涂层包围的核中含有治疗剂。治疗剂还可以分散在整个颗粒中。治疗剂还可以吸收到颗粒内。颗粒可以为任何等级释放动力学，包括零级释放、一级释放、二级释放、延迟释放、缓释、立即释放等，及其任何组合。颗粒除了治疗剂外可以包括任何常规用于药学和医学领域中的那些物质，包括但不限于可腐蚀的、不可腐蚀的、生物可降解的或生物不可降解的物质，或其组合。颗粒可以是含有以溶液或半固体状态的本发明的生物活性剂的微囊。根据一些实施方案，可以完全或部分地含有至少一种治疗剂的颗粒是微粒。根据一些实施方案，可以完全或部分地含有至少一种治疗剂的颗粒是纳米颗粒。根据一些实施方案，颗粒可以是实际上的任何形状。根据一些实施方案，使用微粒技术递送本发明的生物活性剂涉及包封本发明的生物活性剂和至少一种另外的治疗剂的生物可吸收的聚合颗粒。

根据另一个实施方案，一种或多种治疗剂可以以线（string）提供。线可以含有在由涂层包围的核中的治疗剂，或者治疗剂可以分散遍布于线上，或者治疗剂可以吸收入线中。线可以为任何等级释放动力学，包括零级释放、一级释放、二级释放、延迟释放、缓释、立即释放等，及其任何组合。线除了治疗剂外可以包括任何常规用于药学和医学领域中的那些物质，包括但不限于可腐蚀的、不可腐蚀的、生物可降解的或生物不可降解的物质，或其组合。

根据另一个实施方案，本发明的生物活性剂可以以至少一种片（sheet）提供。片可以含有在由涂层包围的核中的本发明的生物活性剂和至少一种另外的治疗剂，或者本发明的生物活性剂和至少一种另外的治疗剂可以分散遍布于片上，或者治疗剂可以吸收入片中。片可以为任何等级释放动力学，包括零级释放、一级释放、二级释放、延迟释放、缓释、立即释放等，及其任何组合。片除了本发明的生物活性剂和至少一种另外的治疗剂外可以包括任何常规用于药学和医学领域中的那些物质，包括但不限于可腐蚀的、不可腐蚀的、生物可降解的或生物不可降解的物质，或其组合。

非生物可降解的和生物可降解的聚合材料可以用于制造用于递送本发明的生物活性剂的颗粒。此类聚合物可以是天然的或合成的聚合物。聚合物基于期望释放的时间周期来选择。特别感兴趣的生物粘附聚合物包括生物蚀解水凝胶，如Sawhney等在Macromolecules (1993) 26, 581-587中所描述，其教导并入本文。这些包括聚透明质酸、酪蛋白、明胶、明胶蛋白（glutin）、聚酸酐、聚丙烯酸、藻酸盐、壳聚糖、聚（甲基丙烯酸甲酯）、聚（甲基丙烯酸乙酯）、聚（甲基丙烯酸丁酯）、聚（甲基丙烯酸异丁酯）、聚（甲基丙烯酸己酯）、聚（甲基丙烯酸异癸酯）、聚（甲基丙烯酸月桂酯）、聚（甲基丙烯酸苯酯）、聚（丙烯酸甲酯）、聚（丙烯酸异丙酯）、聚（丙烯酸异丁酯）和聚（丙烯酸十八酯）。根据一些实施方案，本发明的生物粘附聚合物包括透明质酸。根据一些此类实施方案，生物粘附聚合物包括少于约2.3%的透明质酸。

　 II. 递送系统

根据另一方面，本发明提供用于递送组合物的递送系统，所述组合物包含治疗量的尼莫地平的基本上纯的形式和任选至少一种另外的治疗剂，其中将所述组合物局部递送至脑动脉以预防或降低由疾病、病症、病况或损伤引起的DCI、血管造影性血管痉挛、皮质扩散性缺血和/或微血栓栓塞的发病率或严重程度。例如，组合物可以递送至脑室并随后由CSF流运至蛛网膜下腔的至少一条脑动脉以完成药理剂的定点释放，治疗DCI、血管造影性血管痉挛、皮质扩散性缺血和微血栓栓塞的至少一种，并导致改善的临床结果。递送位点在至少一个脑室内。这表示将导管插入脑室内并经导管注射药物组合物并从导管末端局部流入脑室内。

根据一些实施方案，治疗剂可以包含在控制释放系统中。为了延长药物的作用，常常期望减缓药物吸收。这可以通过使用水溶解性差的结晶或无定形物质的液体悬浮液来实现。药物的吸收速率随后依赖于其溶解速率，其继而可以依赖于晶体大小和晶形。例如，根据一些实施方案，包含高粘度基料组分诸如蔗糖醋酸异丁酸酯（SAIB）的SABER™ Delivery System用于提供本发明的生物活性剂的控制释放。（见美国专利号5,747,058和美国专利号5,968,542，通过引用并入本文）。当将高粘度SAIB与药物、生物相容的赋形剂及其他添加剂配制时，产生的制剂为足以用标准注射器和注射针容易地注射的液体。注射SABER™制剂后，赋形剂扩散开，留下粘稠的储库（depot）。

术语“控制释放”旨在指任何含药物的制剂，其中从制剂中药物释放的方式和概况是受控制的。这指立即的以及非立即的释放制剂，并且非立即释放制剂包括但不限于缓释的和延迟释放的制剂。术语“缓释”（也称为“延长释放”）本文以其常规含义使用来指药物制剂，其提供药物随延长的时间周期的逐渐释放，并且其优选（尽管非必需）产生药物随延长的时间周期的基本上恒定的血液水平。可选地，肠胃外施用的药物的延迟吸收通过将药物溶解或悬浮在油媒介物中来实现。术语“延迟释放”本文以其常规含义使用来指药物制剂，其中在施用制剂和药物从中释放之间存在时间延迟。“延迟释放”可以涉及或可以不涉及药物随延长的时间周期的逐步释放，并因而可以是或可以不是“缓释”。

使用长期缓释制剂可能特别适合于治疗慢性病。如本文所用的术语“长期”释放指植入物，其被构建且安排以递送活性成分的治疗水平至少7天，并优选约30至约60天。长期缓释制剂是本领域普通技术人员熟知的并包括上文描述的一些释放系统。

微囊包封方法和产品；生产基于乳状液微粒的方法；基于乳状液的微粒及其生产方法；具有可调萃取速率的溶剂萃取微囊包封；用溶剂和盐的微囊包封方法；制备微粒的连续双重乳化法；调节微粒特性、聚合物掺合物的控制释放系统的干燥方法；包含具有不同的非重复单元的聚合物的聚合物混合物及其制备和使用方法；和制备微粒的基于乳状液的方法及用其的工作台装配（workhead assembly）的实例公开并描述于（但不限于）美国专利号5, 407,609 (标题为Microencapsulation Process and Products Thereof)、美国申请公开号US 2007-0190154 A1 (标题为Method for the production of emulsion-based microparticles)、美国申请公开号US 2007-0207211 A1 (标题为Emulsion-based microparticles and methods for the production thereof)、美国申请公开号US 2010-0063179 A1 (标题为Solvent Extraction Microencapsulation With Tunable Extraction Rates) 、美国申请公开号US 2010-0291027 A1 (标题为Hyaluronic Acid (HA) Injection Vehicle)、美国申请公开号US 2010-0069602 A1 标题为Microencapsulation Process With Solvent And Salt) 、美国申请号US 2009-0162407 A1 (标题为Process For Preparing Microparticles Having A Low Residual Solvent Volume)；美国申请公开号US 2010-0189763 A1 (标题为Controlled Release Systems From Polymer Blends)；美国申请公开号US 2010-0216948 A1 (标题为Polymer Mixtures Comprising Polymers Having Different Non-Repeating Units And Methods For Making And Using Same)；美国申请公开号US 2007-0092574 A1 (标题为“Controlled release compositions”)；美国申请号12/692,029 (标题为“Drying Methods for Tuning Microparticle Properties )；美国申请公开号US 2011-0204533 A1 (标题为“Emulsion Based Process for Preparing Microparticles and Workhead for Use with Same)；和美国申请公开号US 2011-0236497 A1 (标题为Composition and Methods for Improved Retention of a Pharmaceutical Composition at a Local Administration Site”)。这些专利和专利申请公开的内容以其整体通过引用并入本文。

根据一些实施方案，本发明包含递送系统，其利用半固体的、生物可降解的、生物相容的递送系统或生物可降解的、生物相容的多颗粒或微球（其分散并悬浮于半固体的、生物可降解的、生物相容的用于在体内或身体上注射、沉积或植入的递送系统中），以利于局部治疗作用。术语“生物可降解的”如本文所用指这样的材料，其将随时间通过简单的化学过程、经身体酶的作用或经人体内其他类似的机制主动地或被动地降解。术语“生物相容的”如本文所用指不引起在局部位点上临床相关的组织刺激或坏死，基于临床风险/利益评估其会在终止治疗前迫使移除装置。如本文所用的术语“在体内”、“空体积”、“切除袋（resection pocket）”、“挖除”、“注射部位”或“沉积部位”意指包括身体的所有组织而无限制，并可以指由于注射、手术切口、肿瘤或组织移除、组织损伤、脓肿形成其中形成的空间、或任何其他类似的腔、空间、或袋（其由于对疾病或作为其非限制性实例的病理的临床评估、治疗或生理应答的作用而形成的）。

根据一些实施方案，半固体递送系统部分或完全包含生物相容的、生物可降解的、粘稠的半固体，其中所述半固体包含水凝胶。如本文所用的术语“水凝胶”指形成含有必需的含水组分的固体、半固体、假塑性或塑性结构以产生凝胶状或胶冻样块的物质。水凝胶掺有并保留显著量的H₂O，其在含水环境存在的情况下将最终达到平衡含量。根据一个实施方案，单油酸甘油酯（下文称为GMO）是预期的半固体递送系统或水凝胶。然而，许多具有类似的粘度/刚性方面的物理/化学性质的水凝胶、聚合物、烃组合物和脂肪酸衍生物可以作为半固体递送系统起作用。

根据一个实施方案，凝胶系统通过在其熔点(40-50℃)上加热GMO并通过添加温热的基于水的缓冲液或电解质溶液诸如例如磷酸盐缓冲液或生理盐水来产生，其因此产生三维结构。基于水的缓冲液可以包含其他水溶液或含半极性溶剂的组合。

GMO提供主要基于脂质的水凝胶，其具有掺入亲脂材料的能力。术语“亲脂的”如本文所用指相比于极性或含水环境，偏好非极性环境或对其具有亲和力。GMO进一步提供内部含水通道，其掺合并递送亲水化合物。术语“亲水的”如本文所用指具有对极性物质诸如水的亲和力的材料或物质。应理解在室温(-25℃)下，凝胶系统可以展示不同的相，其包括宽范围的粘度测量值。

根据一个实施方案，由于其在室温和在生理温度(约37℃)和pH（约7.4）下的特性，利用两种凝胶系统相。在两种凝胶系统相中，第一相是约5%至约15% H₂O含量和约95%至约85% GMO含量的层状相（lamellar phase）。层状相是中等粘稠的流体，其可以容易地操作、倾倒和注射。第二相为立方体相（cubic phase），其由约15%至约40% H₂O含量和约85%-60% GMO含量组成。它具有约35重量％至约40重量％的平衡水含量。术语“平衡水含量”如本文所用指在过量水存在的情况下的最大水含量。因此，立方体相以约35重量％至约40重量％掺合水。立方体相是高度粘稠的。当用Brookfield粘度计测量时，粘度超出一百二十万厘泊(cp)；其中一百二十万cp是用Brookfield粘度计的杯（cup）和锤（bob）配置可获得的粘度最大测量值。根据一些这样的实施方案，本发明的生物活性剂可以掺入半固体中以提供持久的连续递送系统。根据一些这样的实施方案，其他治疗剂、生物活性剂、药物、药剂或无活性成分可以掺入半固体中以在体内以多种释放速率提供局部生物学、生理学、或治疗作用。

根据一些实施方案，使用可选的半固体、修饰的制剂和生产方法，使得改变半固体的亲脂性质，或可选地，改变半固体内含有的含水通道。因此，不同浓度的多种治疗剂可以从半固体中以不同速率扩散，或经半固体的含水通道从中随时间释放。可以利用亲水物质来改变半固体的稠度或治疗剂释放，其通过改变粘度、流动性、表面张力或含水组分的极性。例如，单硬脂酸甘油酯（GMS）除了在脂肪酸部分的碳9和碳10处的双键而非单键外，在结构上与GMO相同，但在加热并添加含水组分后不像GMO会胶化。然而，由于GMS是表面活性剂，因此GMS在H₂O中可混溶至约20％重量/重量。术语“表面活性剂”如本文所用指这样的表面活性剂，其可在H₂O以及极性物质中以有限浓度混溶。加热并搅拌后，80% H₂O/ 20% GMS组合产生具有稠度类似护手霜的可涂开的糊剂。随后将该糊剂与熔化的GMO组合以形成具有上述高粘度的立方体相凝胶。

根据一些实施方案，使用水解的明胶，诸如可商购的Gelfoam^TM来改变含水组分。约6.25重量%-12.50重量%浓度的Gelfoam^TM可以分别置于约93.75重量%-87.50重量%的H₂O或另一种基于水的缓冲液中。加热并搅拌后，H₂O (或其他含水缓冲液)/Gelfoam^TM组合产生稠胶状物质。产生的物质与GMO组合；如此形成的产物膨胀并形成高度粘稠的、半透明凝胶，其相比于单独的纯GMO凝胶延展性较差。

根据一些实施方案，聚乙二醇(PEG's)可以用于改变含水组分以帮助药物溶解。约0.5重量%-40重量%浓度的PEG's (根据PEG分子量) 可以置于约99.5重量%-60重量% H₂O或另一种基于水的缓冲液中。加热并搅拌后，H₂O (或其他含水缓冲液)/PEG组合产生粘稠液体至半固体物质。将产生的物质与GMO组合，由此这样形成的产物膨胀并形成高度粘稠的凝胶。

根据一些实施方案，治疗剂经扩散（可想象为以双相方式）从半固体释放。第一相涉及例如包含在亲脂膜内的从中扩散入含水通道内的亲脂药物。第二相涉及药物从含水通道扩散入外部环境中。由于是亲脂的，因此药物可以将自身位于GMO凝胶内在其提出的脂质双层结构内。因此，将大于约7.5重量％的药物掺入GMO中引起三维结构完整性的丧失，由此凝胶系统不再维持半固体的立方体相，而恢复为粘稠的层状相的液体。根据另一种实施方案，在生理温度下将约1重量％至约45重量％的治疗剂掺入GMO凝胶中，而不破坏正常的三维结构。结果是，这种系统允许药物剂量明显增加的适应性能力。因为递送系统是可延展的，因此它可以在植入位点（例如邻近脑动脉或蛛网膜下腔）进行递送并操作，以粘附并符合体内的壁、空间、或其他空隙的轮廓以及完全充满存在的所有空隙。递送系统确保在整个植入位点的药物分布和均匀的药物递送。递送系统在空间例如但不限于蛛网膜下腔内的递送和操作的容易性经半固体递送装置而变得容易。半固体递送装置利于递送系统的靶向和控制递送。

根据一个实施方案，多颗粒组分由生物相容的、生物可降解的、聚合的或非聚合的系统构成，所述系统用于产生固体结构，包括但不限于小扁粒（nonpareil）、丸剂、晶体、团块、微球或纳米颗粒。根据一些实施方案，粒度为约30 μm至约80 μm。

根据另一个实施方案，多颗粒组分由聚(D, L-丙交酯-乙交酯共聚物) (PLGA's)构成。PLGA's是用于控制并延长体内的治疗剂递送的生物可降解聚合物材料。此类递送系统相比于常规的循环全身性给药提供增强的治疗效力和降低的总体毒性。根据一些实施方案，由不同摩尔比的的单体亚基组成的PLGA's系统可以经改变聚合物降解速率在设计精确的适合靶向的治疗剂递送的释放概况中提供更大的灵活性。根据一个实施方案，PLGA组合物足够纯从而是生物相容的，并在生物降解后仍是生物相容的。根据另一个实施方案，设计并配制PLGA聚合物为具有埋入其中的治疗剂或药物的微球，由此随后治疗剂通过下文将更详尽描述的方法从中释放。根据一些这样的实施方案，治疗剂是钙通道拮抗剂。根据一些这样的实施方案，治疗剂是尼莫地平。

根据一些实施方案，多颗粒组分由聚(D, L-乳酸-己内酯共聚物)（poly (D, L-lactic-co-caprolactone)）构成。生物可降解聚合物材料可以用于控制并延长在体内的治疗剂递送，其具有与PLGA聚合物类似的药物释放机制。根据一个实施方案，多颗粒微球还使用生物可降解的和/或生物相容的非聚合材料诸如GMS来生产。

根据一些实施方案，多颗粒组分进一步通过这样的方法来修饰，所述方法用于使用具有相同或不同的药品的相同组合物的聚合物、具有相同或不同药品的不同聚合物包封或涂覆该多颗粒组分，或者用不含药物、含相同药物、含不同药物、或含多种药品的多次分层方法（multiple layering processes）来修饰。这允许产生多层的（包封的）多颗粒系统，其具有同时对单一或多种药剂的宽范围的药物释放概况。根据另一个实施方案，控制从多颗粒中的物理药物扩散速率的涂层材料可以单独使用或与上述实施方案一同使用。

可选地，本发明提供使用PLGA的递送系统。PLGA聚合物包含酯键，其对水解是不稳定的。术语“不稳定的”如本文所用指进行增加的降解。当H₂O渗入PLGA聚合物中时，其酯键水解，并且水可溶的单体从PLGA聚合物中去除，因而利于埋入的药物随时间的物理释放。根据一些这样的实施方案，其他类别的合成的生物可降解的、生物相容的聚合物可以用于体内控制的且延长的治疗剂递送，包括聚酸酐、聚（磷酸酯）、聚二噁烷酮、纤维素制品和丙烯酸树脂，其扩展为非限制性实例。根据一些这样的实施方案，非聚合材料可以用于体内控制的和延长的治疗剂递送，包括但不限于甾醇、蔗糖脂肪酸酯、脂肪酸和胆固醇酯，其扩展为非限制性实例。

可选地，本发明提供半固体递送系统，其作为局部递送治疗剂的媒介物起效，包含亲脂的、亲水的或两亲的（amphophilic）、固体或半固体物质，在其熔点上加热并随后包括温热的含水组分，从而产生基于水含量的可变粘度的胶状组合物。在混合并形成半固体系统前，将治疗剂掺入并分散入熔化的亲脂组分或含水缓冲组分中。将胶状组合物置于用于随后放置或沉积的半固体递送装置中。由于是可延展的，凝胶系统经半固体递送装置可容易地递送并在植入位点中操作，在那它粘附并符合体内的植入位点、空间或其他空隙的轮廓，并完全填充所有存在的空隙。可选地，包含生物相容聚合系统或非聚合系统的多颗粒组分用于产生将治疗剂埋入其中的微球。按照最终处理方法，将微球掺入半固体系统中并随后置于半固体递送装置中，使得可容易地从中递送入植入位点或相当的空间中，由此治疗剂随后通过一种或多种药物释放机制从中释放。

根据一些实施方案，递送系统内包含的本发明的组合物的药物载荷范围为约25重量％至约75重量％。根据一个实施方案，本发明的生物活性剂的治疗有效量在施用后从至少约一天至至少约30天释放。

组合

根据本发明的方法，本发明的生物活性剂可以与至少一种另外的治疗剂配制。根据本发明的方法，当本发明的生物活性剂与至少一种其他药剂的组合一同施用时，此类施用可以时间上是连续的或同时的。对于连续使用，本发明的生物活性剂和另外的药剂可以以任何次序施用。

术语“共施用”或“组合的施用”等如本文所用包含向单个患者施用所选的治疗剂，并包括其中不一定需要由相同的施用途径或同时施用的药剂的治疗方案。

术语“药物组合”如本文所用表示从多于一种活性成分的混合或组合产生的产物，并包括活性成分的固定的和不固定的组合。术语“固定的组合”表示活性成分例如本发明的生物活性剂和助剂(co-agent)以单一实体或剂量的形式同时施用于患者。术语“不固定的组合”表示活性成分例如本发明的生物活性剂和助剂(co-agent)作为分开的实体同时地、并存地或连续地施用于患者，而无特定的时间限定，其中此类施用提供患者体内两种生物活性剂的治疗有效水平。后者还应用于鸡尾酒疗法，例如施用三种或更多种活性成分。

　 III. 方法

根据一个方面，本文公开用于制造包封入微粒中的生物活性剂的基本上纯的多晶型物的方法，其中所述方法包括：（a）提供生物活性剂基本上纯的晶形；（b）将生物活性剂基本上纯的晶形加入到聚合物溶液中，由此产生生物活性剂和聚合物溶液的混合物；（c）将混合物均化以形成分散相；（d）混合该分散相与含有连续处理介质的连续相，由此形成包含生物活性剂的乳状液；（e）形成并萃取包含生物活性剂基本上纯的多晶型物的微粒；和（f）干燥所述微粒。应理解并且本文考虑在聚合物溶液包含形成分散相中的油/水乳状液的有机溶剂中的聚合物的情况下，混合分散相与连续相导致双重乳状液（即水/油/水乳状液）。在聚合物溶液包含在含水溶剂诸如水中的聚合物的情况下，在混合分散相与连续相后，仅形成单一的乳状液。

根据一个方面，连续处理介质包含表面活性剂和用用于聚合物溶液中的溶剂饱和的生物活性剂。

根据进一步的方面，上述处理的聚合物溶液包含聚合物和溶剂。应理解并在本文中应考虑公开的聚合物在一方面包含聚丙交酯(polylactide)、聚丙交酯-乙交酯共聚物、聚(原酸酯)和聚（酸酐）。在一方面，聚丙交酯乙交酯共聚物可以为丙交酯比乙交酯85:15、75:25、65:35、或50:50的比例。在进一步的方面，聚合物包含8515 DLG 6A, 8515 DLG 5A, 8515 DLG 4.5E, 88515 DLG 5E, 515 DLG 7A, 7525 DLG 7A, 7525 DLG 7E, 7525 DLG 5E, 6535DLG 5E, 6353 DLG 2E, 6535 DLG 4A, 5050DLG 4A, 5050 DLG2A和2000 MW DLPL。在另一方面，溶剂可以包含乙酸乙酯或二氯甲烷。

根据另一个方面，本文公开的方法包括干燥微粒超过10-48小时周期。

应理解并且本文考虑最终产物的稳定性和纯度通常随聚合物提高的分子量并因此提高的粘度而提高。因此，从一分子量的6535 DLG聚合物向提高分子量的6535 DLG聚合物的变动将提高最终产物的纯度。类似地，根据所用的聚合物，从聚合物溶液中的溶剂向不同溶剂的改变也可以提高纯度。例如，从二氯甲烷向乙酸乙酯的改变可以提高纯度。进一步应理解可以通过降低微粒的干燥速率来提高纯度。

根据另一个方面，本文的公开还提供期望时特定多晶型物形式相对于其他形式的靶向选择。在一方面，当期望纯化的无定形多晶型物而非多晶型物的稳定晶形时，可以降低聚合物中丙交酯与乙交酯的比例。例如，从6535 DLG向5050 DLG的改变可以改变最终产物多晶型物从尼莫地平的修饰1变为无定形形式。

根据另一个方面，应理解通过减慢干燥时间，除了提高纯度，当干燥过程减慢后，还选择多晶型物的最稳定形式的选择。例如，通过将从在乙酸乙酯中的5050 GLG 4A聚合物制备的微粒的干燥从14小时减慢到24-48小时，最终产物从无定形形式变为修饰II，并最终变为修饰I。应理解并且本文考虑可以通过调整用于聚合物溶液的聚合物和溶剂并调整干燥时间，可以实现任何最终产物，以实现期望的结果。

根据另一个方面，本发明提供治疗人主体中蛛网膜下腔内由于突然性脑损伤而处于断裂风险中的至少一条脑动脉的方法，其包括（a）提供可流动的缓释微粒化组合物，其包含：（i）包含治疗量的尼莫地平基本上纯的多晶型物的微粒化制剂，其中所述微粒化制剂包含众多均一粒度分布的微粒，其中多晶型物分散遍布于每一微粒中，并且其中所述治疗量对于治疗延迟并发症是有效的，和（ii）药学上可接受的载体；和（b）向脑室局部施用药物组合物，使得微粒化制剂从脑室内的脑脊液（CSF）流入蛛网膜下腔内的脑脊液（CSF），随后在蛛网膜下腔中释放多晶型物，其中治疗剂接触蛛网膜下腔中的至少一条脑动脉并在其周围流动，而不以会引起不想要的副作用的量进入体循环中。

与突然性脑损伤相关的延迟并发症包括但不限于迟发性脑缺血、脑内血肿、脑室内出血、发热、血管造影性血管痉挛、微血栓栓塞、皮质扩散性缺血（CSI）、行为缺陷、神经功能障碍和神经元细胞死亡。根据一些实施方案，突然性脑损伤为蛛网膜下腔出血。

根据一些实施方案，将药物组合物递送至距脑损伤部位以下距离的蛛网膜下腔中：在约0.001 mm至约10 mm内、在约0.010 mm至约10 mm内、在约0.020 mm至约10 mm内、在约0.030 mm至约10 mm内、在约0.040 mm至约10 mm内、在约0.050 mm至约10 mm内、在约0.060 mm至约10 mm内、在约0.070 mm至约10 mm内、在约0.080 mm至约10 mm内、在约0.090 mm至约10 mm内、在约0.1 mm至约10 mm内、在约0.2 mm至约10 mm内、在约0.3 mm至约10 mm内、在约0.4 mm至约10 mm内、在约0.5 mm至约10 mm内、在约0.6 mm至约10 mm内、在约0.7 mm至约10 mm内、在约0.8 mm至约10 mm内、在约0.9 mm至约10 mm内、在约1.0 mm至约10 mm内、在约1.1 mm至约10 mm内、在约1.2 mm至约10 mm内、在约1.3 mm至约10 mm内、在约1.4 mm至约10 mm内、在约1.5 mm至约10 mm内、在约1.6 mm至约10 mm内、在约1.7 mm至约10 mm内、在约1.8 mm至约10 mm内、在约1.9 mm至约10 mm内、在约2.0 mm至约10 mm内、在约2.1 mm至约10 mm内、在约2.2 mm至约10 mm内、在约2.3 mm至约10 mm内、在约2.4 mm至约10 mm内、在约2.5 mm至约10 mm内、在约2.6 mm至约10 mm内、在约2.7 mm至约10 mm内、在约2.8 mm至约10 mm内、在约2.9 mm至约10 mm内、在约3.0 mm至约10 mm内、在约3.1 mm至约10 mm内、在约3.2 mm至约10 mm内、在约3.3 mm至约10 mm内、在约3.4 mm至约10 mm内、在约3.5 mm至约10 mm内、在约3.6 mm至约10 mm内、在约3.7 mm至约10 mm内、在约3.8 mm至约10 mm内、在约3.9 mm至约10 mm内、在约4.0 mm至约10 mm内、在约4.1 mm至约10 mm内、在约4.2 mm至约10 mm内、在约4.3 mm至约10 mm内、在约4.4 mm至约10 mm内、在约4.5 mm至约10 mm内、在约4.6 mm至约10 mm内、在约4.7 mm至约10 mm内、在约4.8 mm至约10 mm内、在约4.9 mm至约10 mm内、在约5.0 mm至约10 mm内、在约5.1 mm至约10 mm内、在约5.2 mm至约10 mm内、在约5.3 mm至约10 mm内、在约5.4 mm至约10 mm内、在约5.5 mm至约10 mm内、在约5.6 mm至约10 mm内、在约5.7 mm至约10 mm内、在约5.8 mm至约10 mm内、在约5.9 mm至约10 mm内、在约6.0 mm至约10 mm内、在约6.1 mm至约10 mm内、在约6.2 mm至约10 mm内、在约6.3 mm至约10 mm内、在约6.4 mm至约10 mm内、在约6.5 mm至约10 mm内、在约6.6 mm至约10 mm内、在约6.7 mm至约10 mm内、在约6.8 mm至约10 mm内、在约6.9 mm至约10 mm内、在约7.0 mm至约10 mm内、在约7.1 mm至约10 mm内、在约7.2 mm至约10 mm内、在约7.3 mm至约10 mm内、在约7.4 mm至约10 mm内、在约7.5 mm至约10 mm内、在约7.6 mm至约10 mm内、在约7.7 mm至约10 mm内、在约7.8 mm至约10 mm内、在约7.9 mm至约10 mm内、在约8.0 mm至约10 mm内、在约8.1 mm至约10 mm内、在约8.2 mm至约10 mm内、在约8.3 mm至约10 mm内、在约8.4 mm至约10 mm内、在约8.5 mm至约10 mm内、在约8.6 mm至约10 mm内、在约8.7 mm至约10 mm内、在约8.8 mm至约10 mm内、在约8.9 mm至约10 mm内、在约9.0 mm至约10 mm内、在约9.1 mm至约10 mm内、在约9.2 mm至约10 mm内、在约9.3 mm至约10 mm内、在约9.4 mm至约10 mm内、在约9.5 mm至约10 mm内、在约9.6 mm至约10 mm内、在约9.7 mm至约10 mm内、在约9.8 mm至约10 mm、或在约9.9 mm至约10 mm内，或者递送至紧密靠近脑损伤部位的血管中。

根据一些实施方案，将药物组合物经插入到脑的侧脑室、第三脑室、或第四脑室、或蛛网膜下池中的导管或管注射入脑室中。

根据另一个实施方案，药学上可接受的载体包含缓慢释放的固体化合物。根据一个这样的实施方案，将本发明的生物活性剂包埋入缓慢释放的固体化合物或涂布在缓慢释放的固体化合物上。根据仍另一个实施方案，药学上可接受的载体包含含有本发明的生物活性剂的缓慢释放的微粒。根据另一个实施方案，例如，微粒含有聚(D, L-丙交酯-乙交酯共聚物)。根据另一个实施方案，药学上可接受的载体是凝胶化合物，诸如生物可降解的水凝胶。

根据另一个实施方案，向损伤的脑中施用药物组合物可以改善食欲。

根据另一个实施方案，向损伤的脑中施用药物组合物可以改善病灶神经改变的症状，诸如偏瘫、偏身麻木、失用、共济失调或麻痹。

根据另一个实施方案，药物组合物可以施加局部治疗作用。可选地，药物组合物在整个脑施加扩散的或全体治疗作用。

根据一个实施方案，将包含尼莫地平基本上纯的多晶型物的组合物以治疗有效量施用患有血管造影性血管痉挛或处于患有血管造影性血管痉挛风险中的主体，以治疗血管造影性血管痉挛和随后DCI的发生。治疗有效量的尼莫地平基本上纯的多晶型物是治疗（如定义的）一同包括改善、降低或消除涉及血管造影性血管痉挛的一种或多种症状（优选包括可能由血管造影性血管痉挛引起的脑损伤，诸如DCI）所必需的量。脑损伤可以使用医学成像技术解剖学上测量，来测量梗塞面积。可选地或联合地，脑损伤可以在主体的认知、感觉或运动或其他技能的方面进行功能上测量。根据另一个实施方案，将包含尼莫地平基本上纯的多晶型物的组合物以治疗有效量施用于患有或处于患有血管造影性血管痉挛风险中的主体，以治疗血管造影性血管痉挛。根据另一个实施方案，本发明提供治疗、预防血管造影性血管痉挛和/或DCI或降低其严重程度的方法，其包括向脑室内施用包含缓释微粒的悬浮液的组合物的步骤，所述缓释微粒其微粒上或在微粒内包含治疗有效量的尼莫地平基本上纯的多晶型物。

根据另一个实施方案，方法包括向脑室内施用包含在微粒内或在微粒上的尼莫地平基本上纯的多晶型物的组合物，所述微粒由CSF流携带进入蛛网膜下腔以在血管造影性血管痉挛的位点和/或蛛网膜下腔内的其他位点（参与微血栓栓塞和皮质扩散性缺血并因而是DCI重要的潜在介体的血管位于那里）递送药品。由于将微粒局部递送入脑，因而预防血管造影性血管痉挛所需的剂量将是合适的，以降低、预防或防止主要副作用（其防止施用更高的全身性剂量），例如低血压。

根据一个实施方案，方法包括向脑室内施用以众多微粒的形式的尼莫地平的基本上纯的多晶型物的步骤，所述微粒由CSF流携带进入蛛网膜下腔至靶向的脑动脉。在这些实施方案中，递送位点在至少一个脑室内。这表示将导管插入脑室内并经导管注射药物组合物并从导管末端局部流入脑室内。CSF循环随后可以从脑室中施用位点携带药物组合物。如果注射在侧脑室中，途径将为从侧脑室经室间孔至第三脑室，经西尔维乌斯导水管 (the aqueduct of Sylvius)至第四脑室，出第四脑室外侧孔或中孔进入髓周池（perimedullary cistern）内，随后进入颅蛛网膜下腔的其他池内。CSF循环通常在SAH后变慢并且颅蛛网膜下腔含有血凝块。因此，药物组合物可能会陷入到血凝块内，并且由此，将存在药理剂从组合物中的定点释放，在那它们将在邻近的动脉和脑中施加药理作用。

根据另一个实施方案，治疗人主体中脑血管痉挛的方法包括（a）提供可流动的缓释微粒组合物，其包含：（i）包含治疗量的尼莫地平基本上纯的晶形I（其具有与图11中显示的X射线粉末衍射（XRPD）谱基本上相同的X射线粉末衍射（XRPD）谱）的微粒化制剂，其中所述微粒化制剂包含均一粒度分布的众多微粒，其中所述治疗量对于治疗脑动脉狭窄的延迟并发症是有效的，和（ii）药物载体；和（b）在最接近处于血管痉挛的风险中的脑动脉的蛛网膜下池内经手术注射局部向人主体施用药物组合物，使得所述组合物在所述脑动脉周围流动，而不以会引起不想要的副作用的量进入体循环中；其中所述药物组合物产生定点的药理作用；并且其中所述治疗量对于治疗脑血管痉挛是有效的。根据一些实施方案，药物组合物陷入到血凝块内，利于治疗量的尼莫地平基本上纯的晶形1的定点释放。

根据一些实施方案，载体是凝胶化合物。根据一些实施方案，载体是缓慢释放的固体化合物。

根据一些实施方案，在步骤（b）中与处于血管痉挛风险中的脑动脉最近的池距脑动脉约0.001 mm至约10 mm。根据一些实施方案，将药物组合物递送至距脑动脉以下距离的池中：在约0.001 mm至约10 mm内、在约0.010 mm至约10 mm内、在约0.020 mm至约10 mm内、在约0.030 mm至约10 mm内、在约0.040 mm至约10 mm内、在0.050 mm至约10 mm内、在约0.060 mm至约10 mm内、在约0.070 mm至约10 mm内、在约0.080 mm至约10 mm内、在约0.090 mm至约10 mm内、在约0.1 mm至约10 mm内、在约0.2 mm至约10 mm内、在约0.3 mm至约10 mm内、在约0.4 mm至约10 mm内、在约0.5 mm至约10 mm内、在约0.6 mm至约10 mm内、在约0.7 mm至约10 mm内、在约0.8 mm至约10 mm内、在约0.9 mm至约10 mm内、在约1.0 mm至约10 mm内、在约1.1 mm至约10 mm内、在约1.2 mm至约10 mm内、在约1.3 mm至约10 mm内、在约1.4 mm至约10 mm内、在约1.5 mm至约10 mm内、在约1.6 mm至约10 mm内、在约1.7 mm至约10 mm内、在约1.8 mm至约10 mm内、在约1.9 mm至约10 mm内、在约2.0 mm至约10 mm内、在约2.1 mm至约10 mm内、在约2.2 mm至约10 mm内、在约2.3 mm至约10 mm内、在约2.4 mm至约10 mm内、在约2.5 mm至约10 mm内、在约2.6 mm至约10 mm内、在约2.7 mm至约10 mm内、在约2.8 mm至约10 mm内、在约2.9 mm至约10 mm内、在约3.0 mm至约10 mm内、在约3.1 mm至约10 mm内、在约3.2 mm至约10 mm内、在约3.3 mm至约10 mm内、在约3.4 mm至约10 mm内、在约3.5 mm至约10 mm内、在约3.6 mm至约10 mm内、在约3.7 mm至约10 mm内、在约3.8 mm至约10 mm内、在约3.9 mm至约10 mm内、在约4.0 mm至约10 mm内、在约4.1 mm至约10 mm内、在约4.2 mm至约10 mm内、在约4.3 mm至约10 mm内、在约4.4 mm至约10 mm内、在约4.5 mm至约10 mm内、在约4.6 mm至约10 mm内、在约4.7 mm至约10 mm内、在约4.8 mm至约10 mm内、在约4.9 mm至约10 mm内、在约5.0 mm至约10 mm内、在约5.1 mm至约10 mm内、在约5.2 mm至约10 mm内、在约5.3 mm至约10 mm内、在约5.4 mm至约10 mm内、在约5.5 mm至约10 mm内、在约5.6 mm至约10 mm内、在约5.7 mm至约10 mm内、在约5.8 mm至约10 mm内、在约5.9 mm至约10 mm内、在约6.0 mm至约10 mm内、在约6.1 mm至约10 mm内、在约6.2 mm至约10 mm内、在约6.3 mm至约10 mm内、在约6.4 mm至约10 mm内、在约6.5 mm至约10 mm内、在约6.6 mm至约10 mm内、在约6.7 mm至约10 mm内、在约6.8 mm至约10 mm内、在约6.9 mm至约10 mm内、在约7.0 mm至约10 mm内、在约7.1 mm至约10 mm内、在约7.2 mm至约10 mm内、在约7.3 mm至约10 mm内、在约7.4 mm至约10 mm内、在约7.5 mm至约10 mm内、在约7.6 mm至约10 mm内、在约7.7 mm至约10 mm内、在约7.8 mm至约10 mm内、在约7.9 mm至约10 mm内、在约8.0 mm至约10 mm内、在约8.1 mm至约10 mm内、在约8.2 mm至约10 mm内、在约8.3 mm至约10 mm内、在约8.4 mm至约10 mm内、在约8.5 mm至约10 mm内、在约8.6 mm至约10 mm内、在约8.7 mm至约10 mm内、在约8.8 mm至约10 mm内、在约8.9 mm至约10 mm内、在约9.0 mm至约10 mm内、在约9.1 mm至约10 mm内、在约9.2 mm至约10 mm内、在约9.3 mm至约10 mm内、在约9.4 mm至约10 mm内、在约9.5 mm至约10 mm内、在约9.6 mm至约10 mm内、在约9.7 mm至约10 mm内、在约9.8 mm至约10 mm、或在约9.9 mm至约10 mm内。

在提供一定范围的值的情况下，应理解在该范围的上限和下限之间每一个介入值，直到下限单位的十分之一（除非上下文另有明确说明）和任何其他说明的或在该说明范围内的介入值，均包括在本发明内。可以独立地包括在更小范围内的这些更小范围的上限和下限也包括在本发明内，在说明的范围内的任何明确排除的极限也包括在本发明内。在说明的范围包括一个或两个极限的情况下，排除这些包括的极限的任一个或两个的范围也包括在本发明内。

除非另有定义，本文使用的所有技术和科学术语具有如本发明所属技术领域的普通技术人员通常理解的相同含义。尽管与本文所述的那些相似或等同的任何方法和材料均也可用于本发明的实施或检测中，但现在描述优选的方法和材料。本文提及的所有出版物均通过引用并入本文来公开并描述与引用的出版物相关的方法和/或材料。

必须注意如本文所用的和在所附的权利要求中，单数形式“一个（a）”、“一个（and）”和“所述（the）”均包括复数形式，除非上下文另有明确说明。本文使用的所有技术和科学术语具有相同的含义。

本文讨论的出版物仅提供在本申请的申请日之前的其公开内容。本文任何内容均不应理解为承认本发明由于在先发明而无权先于这些出版物。此外，提供的出版物日期可以与实际出版物日期有所不同，其可能需要单独确认。

实施例

提出以下实施例来为本领域普通技术人员提供如何进行和使用本发明的完整公开和描述，并且既不旨在限制本发明人认为其发明所属的范围，也不旨在代表下文的实验是全部或仅仅是进行的实验。已经进行了努力以确保所用数字（例如，量、温度等）的准确性，但某些试验误差和偏差应以说明。除非另有说明，否则份均为重量份，分子量均为重均分子量，温度均为摄氏度，并且压力均为处于或接近大气压。

实施例 1. (RS)-异丙基-2-甲氧基乙基-1,4-二氢-2,6-二甲基-4-(3-硝基苯基)吡啶-3,5-二甲酯的合成

尼莫地平根据以下方案合成。在方案1中，将氢氧化铵溶液加入2-甲氧基乙基乙酰乙酸酯（MEAA）中并将反应混合物保持直至完成。反应混合物随后用甲苯分配。将水相使用另外的甲苯回萃取（back extract）。使用加热和减压通过蒸馏将组合的有机相浓缩。粗产物中间体I (2'-甲氧基乙基)3-氨基-3-甲基丙烯酸酯使用高真空蒸馏来蒸馏。

在方案2中，将3-硝基苯甲醛加入到冷却的异丙醇中。将混合物加热以产生完全溶解的溶液，向其加入异丙基乙酰乙酸酯（isopropyl acetatoacetate）、丙酸和哌啶。将所得的溶液保持直至反应完成以产生粗中间体II 3-氧代-2-)3-硝基苯基亚甲基)丁酸异丙酯。将所得的混合物随后冷却并保持以形成晶体。将粗中间体II晶体通过离心分离，用另外的异丙醇润洗，随后加入到冷却的异丙醇中，加热并搅拌，随后再次通过离心分离，并最终使用真空和加热干燥以产生纯的中间体II。

在方案3中，将中间体I和中间体II加入异丙醇中。将所得的混合物加热并在氮气流下保持回流。随后，将丙酸和哌啶加入到混合物中，同时保持回流直至反应完成。通过蒸馏将一部分异丙醇从反应混合物中去除。将混合物冷却，加入甲醇并将混合物加热直至完全溶解。将溶液冷却并保持以形成晶体，产生尼莫地平的粗晶体(RS)-异丙基-2-甲氧基乙基-1,4-二氢-2,6-二甲基-4(3-硝基苯基)吡啶-3,5-二甲酯。通过离心将粗尼莫地平晶体分离，用异丙醇润洗并使用真空和加热干燥，并进行另外两轮纯化。

在第一纯化步骤中，将方案3的粗尼莫地平晶体溶解在异丙醇中。将所得的溶液加热以回流，并随后冷却并保持以形成晶体。通过离心分离晶体。在第二纯化步骤中，将从第一纯化步骤收集的尼莫地平晶体再次溶解在异丙醇中。将所得的溶液加热直至回流，过滤并将另外的异丙醇流经滤器。将溶液再次加热回流，并将一部分异丙醇通过蒸馏从混合物中去除。随后将水加入反应混合物中，并将混合物加热直至回流，保持并随后缓慢冷却以沉淀产物。通过真空蒸馏将剩余部分的异丙醇和水去除。将混合物冷却并保持以形成晶体。通过离心分离所得的晶体，用水进一步润洗，并使用真空和加热来干燥，以产生纯的尼莫地平。将纯化的产物随后研磨并随后微粉化以分别产生研磨的尼莫地平和微粉化的尼莫地平。如当暴露于在633 nm波长处的激光时产生的衍射所测定的，发现微粉化的尼莫地平样品的粒度分布范围为约0.4 μm至约12 μm。

终产物的尼莫地平结构通过质谱(MS)、¹H NMR谱和¹³C NMR谱使用商购USP尼莫地平样品作为参照标准品来确定。分子量：m/z 418 (M+); ¹H NMR (250 MHz, CDCl₃); ¹³C NMR (62.8 MHz, CDCl₃)。发现熔解范围为约122 ℃至约127 ℃。合成批次的尼莫地平不展示任何旋光度，证实它们代表相反对映体的外消旋混合物。使用红外（IR）吸收光谱测量并用商购USP尼莫地平作为参照标准品的尼莫地平多晶分析揭示合成的批次代表外消旋物形式I而不是堆集形式II，如图3中所示。

实施例 2. 所得的微粒的包封方法和表征

通过水包油（o/w）乳化法（empulsion process）制备尼莫地平微粒并在氮气流下在搅动过滤干燥器中干燥。

使制剂、溶剂和干燥速率不同来评价尼莫地平多晶型物组合物微粒。通过激光衍射评价微粒大小。63%尼莫地平(wt %)和1.3 %水的粒度分布为66 μm (平均)、95 μm (第95百分位)和39 μm (第10百分位)。含有均匀粒度分布的微粒的安慰剂微粒化制剂通过将聚合物溶液（例如50-50乙交酯-丙交酯掺合物）与溶剂在无尼莫地平的情况下组合来制备。

使制剂和处理参数诸如聚合物选择、处理溶剂、和干燥速率不同来评价药物多晶型物的形成。在所有情况下，尼莫地平的晶形I用作生产微粒的起始材料。

通过扫描电子显微镜术（SEM）评价微粒形态。尼莫地平微球制剂的扫描电子显微镜成像在0℃、25℃和30-35℃下进行。图6显示根据本发明的微粒化尼莫地平制剂的扫描电子显微镜（SEM）图像。

使用X射线粉末衍射、拉曼光谱法和差示扫描量热法表征多晶型物组合物。

拉曼光谱法显示尼莫地平微球制剂在储存温度改变下经历相转变和晶体形成。对于拉曼成像，通过将尼莫地平微球混合在环氧树脂中并使其变硬来制备横切片。具有包埋的微球的硬化环氧树脂随后在-65℃下用显微镜切片机切片。对每批次多个微球横切片进行全光谱成像、大小为60 X 60 μm，2像素（光谱）/μm，来测定在微球内药物的分布。数据获取后，执行增强的经典最小二乘法程序，其使用尼莫地平药物、聚合物和环氧树脂）的完整参考光谱来解卷（deconvolute）每一组分的信号。所得的图像显示在检查的横切区域中每一组分的相对拉曼强度和空间分布。

差示扫描量热法(DSC)显示本发明的尼莫地平微球制剂的多晶型物含量。DSC是用于检测固体样品中相转变的热分析技术，其通过测量在此类转变中吸收的或释放的热量。将表示特征性熔解温度的特征性DSC光谱用作鉴定样品的具体多晶型物的标记。

X射线粉末衍射显示本发明的尼莫地平微球制剂的多晶型物含量。X射线粉末衍射(XRPD)分析用于检测表征给定样品的具体多晶型物的不同衍射图样。图11显示了尼莫地平形式I的x射线粉末衍射图样。

分析揭示以不同比例的多至三种药物形式存在于处理后的微粒批次中：晶形I、晶形II和无定形尼莫地平。晶形II和无定形组分引起所得产物的聚集，导致产物性能差。

聚合物选择和溶剂选择以及在更小程度上干燥速率被确定对产生含有尼莫地平形式I的稳定微粒化制剂是关键的。

实施例 3. 体外释放动力学分析

该实施例测量随时间体外释放的尼莫地平药物的重量百分比。称重10 mg尼莫地平微球到50 mL falcon管中，并加入20 mL刚制备的在1X磷酸缓冲盐溶液中的2％十二烷基硫酸钠溶液。将样品颠倒一次以确保微球悬浮。随后将管在37℃的水浴中孵育，并在以下特定时间点：1小时、2小时、6小时、24小时和随后每天取出，直至14天。通过HPLC分析取出的样品的尼莫地平含量。图4显示表示为重量％的示例性微粒化尼莫地平制剂随时间的体外累积释放。

实施例 4. 体内释放

本实施例显示在施用11天内实现40 ng/mL至约160 ng/mL范围的尼莫地平血浆水平。体内释放动力学分析使用大鼠模型进行。在指定时间点抽取血浆样品，并分析尼莫地平的血浆水平。图5显示施用尼莫地平微球制剂后以ng/mL计的大鼠血浆药物水平。

实施例 5 ：微粒形成的分析

通过o/w乳化法制备尼莫地平微粒并在氮气流下在搅动过滤干燥器中干燥。使制剂和处理参数诸如聚合物选择、处理溶剂、和干燥速率不同来评价药物多晶型物的形成。在所有情况下，尼莫地平的晶形I用作生产微粒的起始材料。通过扫描电子显微镜术（SEM）评价微粒形态。通过激光衍射评价微粒大小。使用多种技术包括X射线粉末衍射（XRPD）、拉曼光谱法和DSC表征药物多晶型物。

分析揭示以不同比例的多至三种药物形式存在于处理后的微粒批次中：晶形I、晶形II和无定形尼莫地平。晶形II和无定形组分引起所得产物的聚集，导致产物性能差。光谱确定存在多晶现象，显示了在DCM中制备的尼莫地平116℃和126℃（以约1:2的比例）的熔点，图12A。在EtOAc中制备的尼莫地平的预制剂（Pre-Formulation）显示在114℃的轻度熔点峰，其对应于活性物的修饰II形式。它还具有125℃的主要的、尖锐的熔解峰，图12B。在EtOAc中制备的预制剂活性DLG包封的尼莫地平的DSC显示仅一个在125℃的熔点峰，图12C。

尼莫地平批次00447-098 – 该材料显示仅存在修饰I。该批次使用单乳化法用在乙酸乙酯聚合物溶液中悬浮的药物产生。6535 DLG 5E聚合物使用65％理论药物装载。制备10 g批量，其中分散相由在乙酸乙酯中20％聚合物溶液组成，并直接向聚合物溶液中加入药物来形成悬浮液。连续相包含连续处理介质，其包含用3％乙酸乙酯饱和的2％聚乙烯醇(PVA)溶液的表面活性剂。填充有500 µm珠的FormEZE柱用于形成乳状液。分别以2 mL/min和4 mL/min的速率加入分散相和连续相。将乳化颗粒萃取入水中（其以300 mL/min的速率加入）。在125和25 µm筛上收集颗粒并随后通过冷冻干燥进行干燥。

尼莫地平批次00447-108 – 该材料为无定形的。该批次使用单乳化法用在乙酸乙酯聚合物溶液中悬浮的药物产生。5050 DLG 4A聚合物使用65％理论药物装载。制备10 g批量，其中分散相由在乙酸乙酯中20％聚合物溶液组成，并直接向聚合物溶液中加入药物来形成悬浮液。连续相包含连续处理介质，其包含用3％乙酸乙酯饱和的2％聚乙烯醇溶液。填充有500 µm珠的FormEZE柱用于形成乳状液。分别以2 mL/min和4 mL/min的速率加入分散相和连续相。将乳化颗粒萃取入水中（其以300 mL/min的速率加入）。在125和25 µm筛上收集颗粒并随后通过冷冻干燥进行干燥。

尼莫地平批次00447-110 –该材料显示存在修饰I和II。该批次使用单乳化法用在乙酸乙酯聚合物溶液中悬浮的药物产生。6535 DLG 2E聚合物使用50%理论药物装载。制备10 g批量，其中分散相由在乙酸乙酯中20％聚合物溶液组成，并直接向聚合物溶液中加入药物来形成悬浮液。连续相包含连续处理介质，其包含用3％乙酸乙酯饱和的2％聚乙烯醇溶液。填充有500 µm珠的FormEZE柱用于形成乳状液。分别以2 mL/min和4 mL/min的速率加入分散相和连续相。将乳化颗粒萃取入水中（其以300 mL/min的速率加入）。在125和25 µm筛上收集颗粒并随后通过冷冻干燥进行干燥。

尼莫地平批次ML695 (GMP材料) –该批次显示存在修饰II。该批次使用单乳化法用在乙酸乙酯聚合物溶液中悬浮的药物产生。5050 DLG 4A聚合物使用65％理论药物装载。在氮气下以比之前相同制剂的批次慢得多的速率干燥材料。这种减慢的干燥引起形成修饰II多晶型物，其中以更快速率干燥的之前批次仅含有无定形药物。制备250 g批量，其中分散相由在乙酸乙酯中20％聚合物溶液组成，并直接向聚合物溶液中加入药物来形成悬浮液。连续相包含连续处理介质，其包含用3％乙酸乙酯饱和的2％聚乙烯醇溶液。填充有500 µm珠的FormEZE柱用于形成乳状液。分别以20 mL/min和40 mL/min的速率加入分散相和连续相。将乳化颗粒萃取入水中（其以1500 mL/min的速率加入）。在125和25 µm筛上收集颗粒并随后在氮气流下进行干燥。

等同方案

尽管本发明已参考其具体实施方案进行描述，但本领域技术人员应理解可以进行多种改变，并且可以替换等同方案，而不背离本发明的真实精神和范围。此外，可以进行许多修改以使特定的情形、材料、物质组成、方法、方法步骤或步骤适合本发明的目的、精神和范围。所有此类修改旨在落入其所附权利要求的范围之内。

Claims (39)

1.用于生产包封入微粒中的生物活性剂基本上纯的多晶型物的方法，其中所述方法包括：

（a）提供所述生物活性剂基本上纯的晶形；

（b）将所述生物活性剂基本上纯的晶形加入到聚合物溶液中，由此产生生物活性剂的晶形和所述聚合物溶液的混合物；

（c）将所述混合物均化以形成分散相；

（d）将所述分散相与包含连续处理介质的连续相混合，由此形成包含所述生物活性剂的乳状液；

（e）形成并萃取包含所述生物活性剂基本上纯的多晶型物的微粒；和

（f）干燥所述微粒。

2.权利要求1的方法，其中所述聚合物溶液包含溶剂和生物可降解的聚合物。

3.权利要求2的方法，其中所述生物可降解的聚合物选自聚丙交酯、聚丙交酯-乙交酯共聚物、聚（原酸酯）、和聚（酸酐）。

4.权利要求3的方法，其中所述聚丙交酯-乙交酯共聚物包含85:15、75:25、65:35、或50:50比例的丙交酯比乙交酯。

5.权利要求4的方法，其中所述生物可降解的聚合物包含8515 DLG 6A、8515 DLG 5A、8515 DLG 4.5E、88515 DLG 5E、515 DLG 7A、7525 DLG 7A、7525 DLG 7E、7525 DLG 5E、6535DLG 5E、6353 DLG 2E、6535 DLG 4A、5050DLG 4A、5050 DLG2A、或2000 MW DLPL。

6.权利要求2-4中任一项的方法，其中所述聚合物溶液中的溶剂包含乙酸乙酯或二氯甲烷或其混合物。

7.权利要求1-5中任一项的方法，其中干燥时间为4-48小时。

8.权利要求1的方法，其中所述生物活性剂是尼莫地平。

9.权利要求8的方法，其中所述尼莫地平的晶形主要包含尼莫地平形式I。

10.权利要求8的方法，其中所述尼莫地平的晶形主要包含尼莫地平形式II。

11.权利要求8的方法，其中所述尼莫地平的晶形为具有与图11中显示的X射线粉末衍射（XRPD）谱基本上相同的X射线粉末衍射（XRPD）谱的尼莫地平形式I。

12.权利要求1的方法，其中所述连续处理介质包括水、二氯甲烷、乙醇或其组合。

13.权利要求1的方法，其进一步在所述连续处理介质中包含表面活性剂。

14.权利要求14的方法，其中所述表面活性剂是聚乙烯醇(PVA)。

15.权利要求1的方法，其进一步包括在干燥前润洗所述微粒。

16.权利要求1的方法，其中第二流速为1.4 mL/分钟至2.0 mL/分钟。

17.权利要求1的方法，其中干燥速率在0.2 mL/分钟至2 L/分钟之间。

18.权利要求1的方法，其中所述方法进一步包括：

（g）经X射线粉末衍射（XRPD）、拉曼光谱法、差示扫描量热法、或其组合分析所述微粒的形态。

19.能够实现缓释动力学的半固体的、生物可降解的、生物相容的递送系统，其包含

（i）包含多晶型生物活性剂基本上纯的晶形的可流动的微粒化制剂，和

（ii）药学上可接受的载体，

其中所述微粒化制剂包含众多均一粒度分布的微粒

其中所述生物活性剂分散遍布于每一微粒，并且

其中所述递送系统进一步表征为所述微粒化制剂能够在1天至30天的半衰期内延迟释放所述生物活性剂。

20.权利要求19的递送系统，其中所述生物活性剂为具有与图11中显示的X射线粉末衍射（XRPD）谱基本上相同的X射线粉末衍射（XRPD）谱的尼莫地平形式I。

21.权利要求19的递送系统，其中每一微粒包含基质。

22.权利要求19的递送系统，其中所述微粒化制剂包含微粒的粉末悬浮液。

23.权利要求19的递送系统，其中所述微粒化制剂进一步包含缓慢释放化合物。

24.权利要求23的递送系统，其中所述缓慢释放化合物为生物可降解的聚合物。

25.权利要求19的递送系统，其中包含在所述递送系统内的组合物的药物载荷范围为约25重量％至75重量％。

26.权利要求25的递送系统，其中所述生物可降解的聚合物选自聚丙交酯-聚乙交酯、聚（原酸酯）、和聚（酸酐）。

27.治疗人主体中蛛网膜下腔内由于脑损伤而处于断裂风险中的至少一条脑动脉的方法，其包括：

（a）提供可流动的缓释微粒组合物，其包含：

　　（i）包含治疗量的尼莫地平基本上纯的晶形I的微粒化制剂，所述尼莫地平基本上纯的晶形I具有与图11中显示的X射线粉末衍射（XRPD）谱基本上相同的X射线粉末衍射（XRPD）谱，其中所述微粒化制剂包含众多均一粒度分布的微粒，其中所述治疗量对于治疗脑动脉断裂的延迟的并发症是有效的，和

　　（ii）药物载体；和

（b）向脑室局部施用所述组合物，使得所述微粒化制剂从脑室内的脑脊液（CSF）流入蛛网膜下腔内的脑脊液（CSF），随后在蛛网膜下腔中释放尼莫地平形式I，其中所述尼莫地平形式I接触蛛网膜下腔中的至少一条脑动脉并在其周围流动，而不以会引起不想要的副作用的量进入体循环中。

28.权利要求27的方法，其中每一微粒包含基质。

29.权利要求27的方法，其中所述延迟的并发症选自血管造影性血管痉挛、众多微血栓栓塞的形成、皮质扩散性缺血、迟发性脑缺血（DCI）、或其组合。

30.权利要求27的方法，其中所述微粒化制剂包含微粒的粉末悬浮液。

31.权利要求27的方法，其中所述微粒化制剂进一步包含缓慢释放化合物。

32.权利要求31的方法，其中所述缓慢释放化合物为生物可降解的聚合物。

33.权利要求32的方法，其中所述生物可降解的聚合物选自聚丙交酯-聚乙交酯、聚（原酸酯）、和聚（酸酐）。

34.权利要求27的方法，其中施用经手术注射装置发生。

35.权利要求34的方法，其中所述手术注射装置为针、插管、导管、或其组合。

36.治疗人主体中脑血管痉挛的方法，所述方法包括：

（a）提供可流动的缓释微粒组合物，其包含：（i）包含治疗量的尼莫地平基本上纯的晶形I的微粒化制剂，所述尼莫地平基本上纯的晶形I具有与图11中显示的X射线粉末衍射（XRPD）谱基本上相同的X射线粉末衍射（XRPD）谱，其中所述微粒化制剂包含众多均一粒度分布的微粒，其中所述治疗量对于治疗脑动脉狭窄的延迟的并发症是有效的，和（ii）药物载体；和

（b）在最接近处于血管痉挛的风险中的脑动脉的蛛网膜下池内经手术注射局部向所述人主体施用药物组合物，使得所述组合物在所述脑动脉周围流动，而不以会引起不想要的副作用的量进入体循环中；

其中所述药物组合物产生定点的药理作用；并且其中所述治疗量对于治疗脑血管痉挛是有效的。

37.权利要求36的方法，其中所述载体是凝胶化合物。

38.权利要求36的方法，其中所述载体是缓慢释放固体化合物。

39.权利要求36的方法，其中在步骤（b）中所述最接近处于血管痉挛的风险中的脑动脉的蛛网膜下池距所述脑动脉约0.001 mm至约10 mm。