JP2015522534A - 多形体組成物、その製造方法及びその使用 - Google Patents

多形体組成物、その製造方法及びその使用 Download PDF

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Abstract

本発明は、例えばニモジピンのような生物活性剤の実質的に純粋な結晶形態の流動性持続放出性微小粒子組成物の生分解性生体適合性送達システム、実質的に純粋な結晶形態の生物活性剤の治療形態を調製する方法、及び、哺乳類における脳損傷によって生じる遮断のリスクのあるクモ膜下腔の大脳動脈の遮断を治療する方法を提供し、該方法は、脳損傷に関連する少なくとも１つの遅発性合併症の徴候又は症状を低減する。【選択図】図１

Description

（関連出願の相互参照）
本願は、２０１３年５月１３日に出願された米国非仮特許出願第１３／８００，４８０号；及び２０１２年５月９日に出願された米国仮特許出願第６１／６４４，５２３号の利益の優先性を主張し、これらの出願の内容全体を参照により本明細書に援用する。
（技術分野）
本発明は、医薬品有効成分の安定な持続放出性微粒子状製剤に関する。
長期作用性又は持続放出性送達製剤の設計及び開発は、何十年にもわたって医薬品業界における相当な努力の焦点となってきた。この努力を混乱させるのは、多形体の薬物形態の形成である。
具体的には、医薬品有効成分（ＡＰＩ）は、しばしば固体状態で患者に投与される。分子固体又は固体状態は、熱力学的用語で、化学組成及び物理的状態が均一な物体の状態として定義されてきた。分子固体は、その三次元秩序の程度及び相対的な熱力学的安定性に応じて結晶又は非結晶（アモルファス）相に存在することができる。結晶状態は、格子と呼ばれる三次元網目構造内の周期的な分子の列によって特徴づけられ、これは、分子内及び分子間相互作用による影響を受ける。結晶形態は、同じ化合物の水和物及び／又は溶媒和物も包含してもよい。
特定のＡＰＩの所与の結晶形態は、しばしば、ＡＰＩの調製容易性、吸湿性、安定性、溶解性、貯蔵寿命、製剤容易性、胃腸管及びその他の体液中での溶解速度、及びインビボの生物学的利用能の重要な決定因子を構成する。結晶形態の選択は、異なる形態の物理的特性の変数の比較によって変わるであろう。特定の状況においては、一つの形態が調剤容易性及び貯蔵寿命の延長につながる安定性から好ましい場合がある。別の場合には、速い溶解速度の及び／又は良好な生物学的利用能から、別の形態が好ましい場合がある。
多形性とは、結晶格子内の分子が構造配列（充填多形性）及び／又は立体配座（立体配座多形性）の点で異なる２つ以上の結晶形態で存在できることを意味する。分子の単一の鏡像異性体は多形性を示すことがある。多形構造は、化学組成は同じであるが格子構造及び／又は立体配座が異なり、その結果熱力学的及び動態特性が異なる。従って、固相にあるとき、ＡＰＩの多形形態は、異なる物理的、化学的及び薬理学的特性（例えば、溶解性、安定性、融点、密度、生物学的利用能、Ｘ線回折パターン、分子スペクトル等）を示す。ただし、液相及び気相では、多形形態はその構造的機構を失い、その結果同一の特性を有する。１つの形態から別の形態への相転移は、可逆性でも不可逆的でもあり得る。液相又は気相を通ることなく別の形態に変換できる多形形態は、エナンチオトロピック多形体として知られるのに対し、上記の条件下で相互変換できない多形形態は、モノトロピックとして知られる。
キラルＡＰＩの鏡像異性体は、次の３形態で結晶化し得る：（１）結晶格子が両方の鏡像異性体の規則的配列を等量で含有する、ラセミ化合物；（２）結晶格子が１つの鏡像異性体の規則的配列を含有するが他方については含有しない及びその逆も同様である、エナンチオピュアな形態；並びに（３）２つの結晶格子の１：１の物理的混合物が存在し、一方は１つの鏡像異性体の規則的配列で構成され、他方は他方の鏡像異性体の規則的配列で構成される、ラセミ混合物形態。
ニモジピン［イソプロピル（２−メトキシエチル）−１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−（３−ニトロフェニル）−３，５−ピリジンジカルボキシラート］は、カルシウムチャネル拮抗薬ファミリーの医薬品に属するジヒドロピリジン系の薬物の１つである。ニモジピンは、Ｂａｙｅｒ ＡＧによってＮｉｍｏｔｏｐ（商標）として製造及び販売されている。１，４−ジヒドロピリジン３，５−ジカルボン酸の非対称エステル、プロセス並びに冠動脈及び抗高血圧症薬としての使用は、米国特許第３，７９９，９３４号明細書に開示されており、これを参照により本明細書に援用する。ニモジピンと不活性非毒性担体とを含む医薬組成物は、例えば米国特許第３，９３２，６４５号明細書に開示されており、これを参照により本明細書に援用する。外科的注入用に、複数の微小粒子を含む担体を含む徐放用流動性医薬組成物として処方される場合、例えばニモジピンが各微小粒子全体にわたって分散されるような場合、それはＮｉｍｏＧｅｌ（商標）として知られる。
ニモジピンは、処理及び保管条件に応じてアモルファス又は結晶形態で存在できる。ニモジピンの２つの別個の結晶形態が識別されている：形態Ｉは、格子に２種の反対の鏡像異性体を等量含有するラセミ結晶形態であり；形態ＩＩは、集合体の形態で、２種の結晶格子（一方は１つの鏡像異性体を含有し、他方は反対の鏡像異性体を含有する）の１：１混合物である（参照により本明細書に援用する、米国特許第５，５９９，８２４号明細書；Ｇｒｕｎｅｎｂｅｒｇ，Ａ．ｅｔ ａｌ．，“Ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍ ｉｎ ｂｉｎａｒｙ ｍｉｘｔｕｒｅｓ，ａｓ ｅｘｅｍｐｌｉｆｉｅｄ ｂｙ ｎｉｍｏｄｉｐｉｎｅ”，Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ，（１９９５），１１８：１１−２１；Ｇｒｕｎｅｎｂｅｒｇ，Ａ．ｅｔ ａｌ．，“Ｔｈｅｏｒｅｔｉｃａｌ ｄｅｒｉｖａｔｉｏｎ ａｎｄ ｐｒａｃｔｉｃａｌ ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ ｅｎｅｒｇｙ／ｔｅｍｐｅｒａｔｕｒｅ ｄｉａｇｒａｍｓ ａｓ ａｎ ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ ｉｎ ｐｒｅｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ ｓｔｕｄｉｅｓ ｏｆ ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｃ ｄｒｕｇ ｓｕｂｓｔａｎｃｅｓ”，Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ，（１９９６），１２９：１４７−１５８；Ｄｏｃｏｓｌｉｓ，Ａ． ｅｔ ａｌ．，“Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎ，ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍ，ａｎｄ ｓｔａｂｉｌｉｔｙ ｏｆ ｎｉｍｏｄｉｐｉｎｅ ｉｎ ｉｔｓ ｓｏｌｉｄ ｄｉｓｐｅｒｓｉｏｎｓ ｉｎ ｐｏｌｙｅｔｈｙｌｅｎｅ ｇｌｙｃｏｌ ｂｙ ｍｉｃｒｏ−Ｒａｍａｎ ｓｐｅｃｔｒｏｓｃｏｐｙ ａｎｄ ｐｏｗｄｅｒ Ｘ−ｒａｙ ｄｉｆｆｒａｃｔｉｏｎ”，Ｔｈｅ ＡＡＰＳ Ｊｏｕｒｎａｌ，２００７，９（３）：Ａｒｔｉｃｌｅ ４３）。ニモジピン形態Ｉは＋１２４℃で溶融し、ニモジピン形態ＩＩは＋１１６℃で溶融する。＋２５℃及び＋３７℃において、形態ＩＩは、形態Ｉと比較して溶解性は低いが安定性は高い。形態Ｉは、室温で＋８０℃まで撹拌したときに形態ＩＩに変形し得る。
ニモジピンは、動脈瘤、クモ膜下出血、神経因性陣疼痛、関節炎等のような神経学的症状への使用が示されてきた。ニモジピンは現在、米国においてクモ膜下出血及び片頭痛の治療に使用されている。ニモジピンは、溶解性が低いことから、経口ソフトゲルとしてのみ投与され、Ｎｉｍｏｔｏｐ（商標）として市販されている。その高い浸透性にもかかわらず、ニモジピンの経口投与は、胃腸液及び／又はシトクロムＰ４５０消化における溶解が低速であるために、生物学的利用能が低い。安定性及び生物学的利用能が限られるため、患者には、１又は２個のＮｉｍｏｔｏｐ（商標）の３０ｍｇカプセルを１日に最大で６回投与する必要があり、これは、神経損傷のため嚥下不能となり経管栄養を受ける頻度が高いクモ膜下出血患者にとって大きな不便を生じる。更に、低血圧症を誘発するリスクが高いため、カルシウムチャネル拮抗薬としてニモジピンのＩＶ製剤を使用することはできない。ニモジピンの種々の制御放出及び併用製剤、例えば即時放出（投与から０〜１２時間以内）又は低速放出（１２〜２４時間以内）の投与が、例えば、米国特許出願公開第ＵＳ２０１０／０２１５７３７号明細書、同ＵＳ２０１０／０２３９６６５号明細書等に開示されている。
市販のニモジピンは主に形態Ｉとして存在する。本質的にアモルファスなニモジピンとポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）との共沈物を含有する経口投与即時放出製剤が米国特許第５，４９１，１５４号明細書に記載されている。懸濁溶液中にニモジピン形態ＩＩ結晶の混合物の懸濁を含有する医薬調剤が、米国特許第５，５９９，８２４号明細書に記載されている。高速放出動態のニモジピン形態ＩＩのＰＶＰ中固体分散液が、Ｐａｐａｇｅｏｒｇｉｏｕ，Ｇ．Ｚ．ｅｔ ａｌ．，“Ｔｈｅ ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ ｐｈｙｓｉｃａｌ ｓｔａｔｅ ｏｎ ｔｈｅ ｄｒｕｇ ｄｉｓｓｏｌｕｔｉｏｎ ｒａｔｅ：Ｍｉｓｃｉｂｉｌｉｔｙ ｓｔｕｄｉｅｓ ｏｆ ｎｉｍｏｄｉｐｉｎｅ ｗｉｔｈ ＰＶＰ”，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｔｈｅｒｍａｌ Ａｎａｌｙｓｉｓ ａｎｄ Ｃａｌｏｒｉｍｅｔｒｙ，２００９，９５（３）：９０３−９１５に記載されている。
従って、異なる多形薬物形態を微小粒子で形成することは、製品性能及び安定性に影響を与え得る。必要とされるのは、薬物多形体の形成を制御できる製剤戦略である。この必要性及びその他の必要性は、本発明の送達システム及び方法によって満足される。加えて、本発明は、遅延放出動態及び改良された安定性を有するニモジピン多形体の持続放出性微小粒子製剤を記載する。
１つの態様によると、本明細書に開示されるのは、微小粒子内にカプセル化された実質的に純粋な多形形態の生物活性剤を製造する方法であって、当該方法が：（ａ）実質的に純粋な結晶形態の生物活性剤を提供する工程；（ｂ）前記実質的に純粋な結晶形態の生物活性剤をポリマー溶液に添加し、それによって生物活性剤とポリマー溶液との混合物を作製する工程；（ｃ）前記混合物を均質化して分散相を形成する工程；（ｄ）前記分散相を、連続プロセス媒体を含む連続相と混合し、それによって前記生物活性剤を含むエマルションを形成する工程；（ｅ）前記実質的に純粋な多形形態の生物活性剤を含む微小粒子を形成及び抽出する工程；及び（ｆ）前記微小粒子を乾燥する工程を含む。
更なる態様によると、前記方法のポリマー溶液は、ポリマー及び溶媒を含む。開示されるポリマーは、一態様において、ポリラクチド、ポリラクチド−コ−グリコリド、ポリ（オルトエステル）、及びポリ（無水物）を含むことが理解され、本明細書で意図される。更なる一態様において、前記ポリマーは、８５１５ ＤＬＧ ６Ａ、８５１５ ＤＬＧ ５Ａ、８５１５ ＤＬＧ ４．５Ｅ、８８５１５ ＤＬＧ ５Ｅ、５１５ ＤＬＧ ７Ａ、７５２５ ＤＬＧ ７Ａ、７５２５ ＤＬＧ ７Ｅ、７５２５ ＤＬＧ ５Ｅ、６５３５ ＤＬＧ ５Ｅ、６３５３ ＤＬＧ ２Ｅ、６５３５ ＤＬＧ ４Ａ、５０５０ ＤＬＧ ４Ａ、５０５０ ＤＬＧ ２Ａ、及び２０００ ＭＷ ＤＬＰＬを含む。別の態様において、溶媒は酢酸エチル又はジクロロメタンを含むことができる。
別の態様によると、本明細書に開示される方法は、微小粒子を４〜４８時間にわたって乾燥する工程を含む。
別の態様によると、本明細書に開示されるのは、（ｉ）実質的に純粋な結晶形態の生物活性剤を含む流動性微小粒子製剤、及び（ｉｉ）薬学的に許容可能な担体を含む、持続放出性動態が可能な半固体、生分解性、生体適合性送達システムであって、前記微小粒子製剤が均一な粒径分布の複数の微小粒子を含み、前記生物活性剤が各微小粒子全体にわたって分散され、前記送達システムが、前記微小粒子製剤が生物活性剤を１日〜３０日の半減期の範囲内で遅延放出することができることを更なる特徴とする、送達システムである。
別の態様によると、本明細書に開示されるのは、ヒト被験者において、脳損傷による遮断のリスクのあるクモ膜下腔の少なくとも１つの大脳動脈を治療する方法であって：（ａ）（ｉ）図１１に示す粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）スペクトルと実質的に同じ粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）スペクトルを有する実質的に純粋な結晶形態Ｉのニモジピンを治療量含む微小粒子製剤であって、前記微小粒子製剤が均一な粒径分布の複数の微小粒子を含み、前記治療量が大脳動脈狭窄の遅発性合併症の治療に有効である、微小粒子製剤と、（ｉｉ）医薬用担体とを含む、流動性持続放出性微小粒子組成物を提供する工程；及び（ｂ）前記組成物を脳室に局所投与し、クモ膜下腔（ｓｕｂｒａｃｈｎｏｉｄ ｓｐａｃｅ）にニモジピン形態Ｉを放出する前に、前記微小粒子製剤が脳室の脳脊髄液（ＣＳＦ）からクモ膜下腔の脳脊髄液（ＣＳＦ）内に流れるようにする工程であって、前記ニモジピン形態Ｉが、望ましくない副作用を引き起こす量で体循環に入ることなく、クモ膜下腔の少なくとも１つの大脳動脈と接触し、その周辺を流れる工程、を含む方法である。
別の態様によると、本明細書に開示されるのは、ヒト被験者における脳血管攣縮を治療するための方法であって：（ａ）（ｉ）図１１に示す粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）スペクトルと実質的に同じ粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）スペクトルを有する実質的に純粋な結晶形態Ｉのニモジピンを治療量含む微小粒子製剤であって、該微小粒子製剤が均一な粒径分布の複数の微小粒子を含み、前記治療量が大脳動脈狭窄の遅発性合併症の治療に有効である、微小粒子製剤、及び（ｉｉ）医薬用担体を含む、流動性持続放出性微小粒子組成物を提供する工程；並びにｂ）前記医薬組成物を、血管攣縮のリスクのある大脳動脈に最も近い槽への外科的注入によってヒト被験者に局所的に投与し、その結果前記組成物が、望ましくない副作用を引き起こす量で体循環に入ることなく、大脳動脈の周辺を流れるようにする工程を含み；前記医薬組成物が局在的な薬理学的作用を生じ；前記治療量が、脳血管攣縮の治療に有効である、方法である。
（００２０）本特許又は出願は、少なくとも１つの着色された図面を含む。本特許又は特許出願公開の着色図面を含む複写は、請求及び必要料金の支払いがあり次第、特許庁によって提供される。
（００２１）市販のＵＳＰニモジピン形態Ｉ ＲＳの試料を用いて得られたニモジピン形態ＩのＩＲスペクトルを示す。 （００２２）市販のＵＳＰニモジピン形態ＩＩ ＲＳの試料を用いて得られたニモジピン形態ＩＩのＩＲスペクトルを示す。 （００２３）市販のＵＳＰニモジピン形態Ｉ ＲＳの試料を参照標準として用いて得られた、形態ＩのＩＲスペクトルを有するニモジピンの２つの典型的合成バッチの試料で得られたＩＲスペクトルの重ね合わせを示す。 （００２４）典型的な微小粒子ニモジピン製剤のインビトロ累積放出を、時間に対する質量％として示す。 （００２５）ニモジピンミクロスフェア製剤を投与したときのラットの血漿薬物濃度をｎｇ／ｍＬ単位で示す。 （００２６）本発明による微小粒子ニモジピン製剤の走査電子顕微鏡（ＳＥＭ）画像を示す。 （００２７）脳動脈の説明図を示す。 （００２８）本発明の一実施形態によるカルシウムチャネル拮抗薬、エンドセリン受容体拮抗薬、又は推定上の一過性受容器電位タンパク質拮抗薬ゲル、徐放性固体又は半固体化合物の、前交通動脈への適用の説明図を示す。 （００２９）カルシウムチャネル拮抗薬、エンドセリン受容体拮抗薬、又は推定上の一過性受容器電位タンパク質拮抗薬ゲル、徐放性固体又は半固体化合物の中大脳動脈への適用の一実施形態の図を示す。 （００３０）カルシウムチャネル拮抗薬、エンドセリン拮抗薬、又は推定上の一過性受容器電位タンパク質拮抗薬ゲル、徐放性固体又は半固体化合物の内頚動脈への適用の一実施形態の図を示す。 （００３１）クモ膜下出血の予後に関する流れ図を示す。 （００３２）クモ膜下出血後の遅発性合併症に関与すると考えられる経路の示す流れ図を示す。 （００３３）クモ膜下出血（ＳＡＨ）の集団ベースの研究７件におけるクモ膜下出血の結果の時間的傾向を示すグラフであり、２０年で死亡率の５０％減少を示している。 （００３４）ニモジピン形態Ｉの粉末Ｘ線回折パターンを示す。 （００３５）異なる溶媒を用いて調製され、マイクロカプセル化されたニモジピンの示差走査熱量計（ＤＳＣ）分析を示す。図１２Ａは、多形形態の存在を示すジクロロメタン（ＤＣＭ）中で調製されたニモジピン（ｎｉｍｏｐｉｄｉｎｅ）を示す。図１２Ｂは、酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）中で調製された大きく純粋なニモジピンを示す。図１２Ｃは、同一パラメータ下でのマイクロカプセル化がニモジピンの純度の影響しないことを示す。
（詳細な説明）
用語集
（００３６）用語「活性」は、本明細書で使用するとき、意図した治療効果に関与する本発明の組成物の成分、構成成分又は構成要素を指す。用語「活性成分」（「ＡＩ」、「医薬品有効成分」、「ＡＰＩ」、又は「原体活性」）は、薬物中の薬学的に活性な物質である。本明細書で使用するとき、句「追加活性成分」は、記載された組成物の化合物以外の、薬理学的、又は任意のその他の有益活性を示す薬剤を指す。
（００３７）本明細書で使用するとき、組成物の「質量％」又は「質量パーセント」又は「質量百分率」は、それに反する記載が特にない限り、パーセンテージとして表した、構成成分の質量のその構成成分が包含される組成物の総質量に対する比を指す。
（００３８）用語「相加効果」は、本明細書で使用するとき、各薬剤を単独で与えたときの効果の合計に等しい２種の化学物質の組合せ効果を指す。
（００３９）「混和物」又は「ブレンド」は、本明細書で一般的に、２種以上の異なる構成成分の物理的組み合わせを指すために用いられる。ポリマーの場合、混和物、又は用語「投与する」は、与える又は適用することを意味する。
（００４０）用語「投与する」は、本明細書で使用するとき、インビボ投与、並びに組織への直接的なエクスビボ投与を包含する。一般的に、組成物は、従来の非毒性の薬学的に許容可能な担体、アジュバント、及び所望される場合にはビヒクルを含有する単位用量製剤で、経口投与、口腔投与、非経口投与、局所投与、吸入又は通気による（すなわち、口又は鼻を通した）投与、又は直腸投与のいずれかで全身投与されてもよく、又は注入、移植、グラフト、局所適用、又は非経口等であるがこれらに限定されない手段によって局所投与されてもよい。
（００４１）用語「薬剤」は、本明細書において、長期作用性製剤の中又は上に含有される化合物を一般的に指すために用いられる。薬剤は、抗体若しくは核酸又は賦形剤を包含してもよく、より一般的には、長期作用性製剤中の任意の添加剤を包含してもよい。「薬剤」は、単一のそのような化合物を包含し、複数のそのような化合物を包含することも意図する。
（００４２）用語「作動薬」は、本明細書で使用するとき、薬理学的応答を誘発するために受容体を活性化することのできる化学物質を指す。受容体は内因性又は外因性作動薬及び拮抗薬によって活性化又は不活性化することができ、その結果生物学的応答が刺激又は阻害される。生理学的作動薬は、同一の身体的応答を引き起こすが、同一の受容体に結合しない物質である。特定の受容体の内因性作動薬は、その受容体に結合してその受容体を活性化する、身体が自然に産生する化合物である。スーパー作動薬は、標的受容体の内因性作動薬よりも大きい最大応答を生じることができる化合物であり、従って効力が１００％を超える。これは、スーパー作動薬が内因性作動薬よりも強力であることを必ずしも意味するのではなく、むしろ、受容体結合後に細胞の内部で生じ得る可能な最大応答の比較である。完全作動薬は、受容体に結合して受容体を活性化し、その受容体で完全な効力を示す。部分作動薬も所定の受容体に結合して受容体を活性化するが、完全作動薬と比較して部分的な効力しかその受容体で有さない。逆作動薬は、その受容体の作動薬と同じ受容体結合部位に結合し、受容体の構成的活性を逆転させる薬剤である。逆作動薬は、受容体作動薬と反対の薬理学的作用を示す。不可逆的作動薬は、受容体が永久に活性化されるような方法で受容体に永久に結合する作動薬の一種である。作動薬の受容体に対する会合が可逆的であるのに対し、不可逆的作動薬の受容体に対する結合は不可逆的であると考えられるという点で、不可逆的作動薬は単なる作動薬とは異なる。これは化合物に作動薬活性の短時間のバーストを生じさせ、続いて受容体の脱感作及び内部移行が起こり、長期的治療に用いると、より拮抗薬に類似した作用が生じる。選択的作動薬は、１つの特定の種類の受容体に特異的である。
（００４３）用語「吻合」及び「吻合類」は互換可能に用いられ、血管の間の相互接続を意味する。この相互接続は、脳の血管供給の一部が損なわれるときに、脳を保護する。ウィリス動脈輪において、２つの前大脳動脈は前交通動脈によって接続され、後大脳動脈は後交通動脈によって内頸動脈に接続される。他の重要な吻合としては、眼窩による眼動脈と外頸動脈の枝との間の接続、及び脳表面における中大脳動脈、前大脳動脈、及び後大脳動脈の枝の間の接続が挙げられる（Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ｏｆ Ｎｅｕｒａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，２ｄ Ｅｄ．，Ｅｒｉｃ Ｒ．Ｋａｎｄｅｌ及びＪａｍｅｓ Ｈ．Ｓｃｈｗａｒｔｚ，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，ｐｐ．８５４−５６（１９８５））。
（００４４）用語「血管造影血管攣縮」は、本明細書で使用するとき、コンピュータ断層撮影、磁気共鳴又はカテーテル血管造影が含まれるがこれらに限定されない血管造影検査で検出できる血管サイズの減少を指し、クモ膜下出血後の患者の約６７％に生じる。一方、用語「臨床血管攣縮」又は「遅発性脳虚血（ＤＣＩ）」は、本明細書で使用するとき、脳実質への血流量の減少を伴う錯乱及び意識水準低下の症候群を指し、患者の３０％に生じ、現在ＤＣＩとして定義されている。
（００４５）用語「拮抗薬」は、本明細書で使用するとき、他の物質の作用を妨げる物質を指す。２つの物質が同じ生理機能について逆の作用を生じるときに機能的又は生理学的な拮抗が起こる。化学的拮抗又は不活性化は、それらの作用を中和する２つの物質間の反応である。配置拮抗は、標的に到達する薬剤が少なくなるか又はその場所での残留性が低減される、物質の配置（その吸収、生体内変換、分配、又は排泄）の変化である。物質の受容体における拮抗は、同じ部位に対して競合する適切な拮抗薬による拮抗薬の作用の遮断を伴う。
（００４６）用語「運動失調」は、本明細書で使用するとき、随意運動の間に筋肉活動を調整することができないことを指す。
（００４７）用語「生物活性剤」は、本明細書で使用するとき、何らかの形の治療効果を提供するか又は何らかの種類の生物学的応答若しくは活性を誘発するために、薬学的又は医学的目的で使用される医薬製剤又は剤形の中又は上に含有される対象化合物を包含する。「生物活性剤」は、単一のそのような剤を包含し、複数の生物活性剤、例えば、２種以上の生物活性剤の組合せを包含することも意図する。
（００４８）用語「生体適合性」は、本明細書で使用するとき、レシピエントに対して一般的に無毒であり、被験者に対し有意な有害作用を有さず、更に、その材料のいかなる代謝産物又は分解生成物も被験者に対して無害である材料を指す。一般的に「生体適合性」である物質は、生体組織に対して臨床的に意義のある組織刺激、損傷、中毒反応、又は免疫反応を引き起こさない。
（００４９）用語「生分解性」は、本明細書で使用するとき、侵食されて可溶性種になる材料、又は生理学的条件下で、それ自体が被験者に対して無毒（生体適合性）であり、且つ被験者によって代謝、排除、又は排泄され得る更に小さい単位若しくは化学腫へと分解する材料を指す。
（００５０）用語「大脳動脈」又はその多数の文法的形態は、特に、前通信動脈、中大脳動脈、内頸動脈、前大脳動脈、眼動脈、前脈絡叢動脈、後交通動脈、脳底動脈、及び椎骨動脈を意味する。脳の基部のウィリス動脈輪は、脳の主動脈吻合幹である（図７参照）。血液は、主に椎骨動脈及び内頸動脈を介してウィリス動脈輪に達し；吻合は、大脳半球にわたって及び種々の孔を通って頭蓋を貫通する頭蓋外動脈を介してウィリス動脈輪の動脈枝間で起こる。ウィリス動脈輪は、内頸動脈、脳底動脈、前大脳動脈、前交通動脈、後大脳動脈、及び後交通動脈の間の吻合によって形成される。内頸動脈は、前大脳動脈及び中大脳動脈内で終端する。その終端部付近で、内頸動脈は後交通動脈を生じ、これは末端で後大脳動脈と接合する。前大脳動脈は、前交通動脈を介して接続する。
（００５１）大脳皮質への血液供給は、主に、前大脳、中大脳、及び後大脳動脈の皮質枝を介し、これらの皮質枝は軟膜内の皮質に達する。（Ｃｏｒｒｅｌａｔｉｖｅ Ｎｅｕｒｏａｎａｔｏｍｙ＆Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ，１８ｔｈ Ｅｄ．，ｐ．５０，１９８２）。
（００５２）それぞれの大脳半球の外側面は、主に中大脳動脈によって供給される。大脳半球の内側面及び下面は、前大脳及び後大脳動脈によって供給される。
（００５３）内頸動脈の終枝である中大脳動脈は、外側大脳裂に進入し、隣接した前頭葉、側頭葉、頭頂葉、及び後頭葉に供給する皮質枝に分かれる。レンズ核線条体動脈である小貫通動脈は、中大脳動脈の基部から生じ、内包及び隣接構造に供給する。
（００５４）前大脳動脈は、内頸動脈を起点として大脳縦裂に入り、脳梁膝まで内側に延在し、そこで脳梁に近接して後方に曲がる。前大脳動脈は、内側前頭葉及び頭頂葉並びにこれらの葉の内側面に沿って隣接する皮質への枝となる。
（００５５）後大脳動脈は、その吻端において、通常は中脳の高さで脳底動脈から生じ、大脳脚の周辺で背方に曲がり、側頭葉の内側面及び下面並びに内側後頭葉に枝を送る。枝には、鳥距動脈並びに後視床及び視床腹部への穿通枝が含まれる。
（００５６）脳底動脈は、椎骨動脈の接合によって形成される。脳底動脈は、短い傍正中枝、短回旋枝、及び長回旋枝を介して脳幹上部に供給する。
（００５７）脳からの静脈排出路は、主として、硬膜の頑丈な構造内に位置する脈管である硬膜静脈洞に入る。硬膜静脈洞は弁を含有せず、大部分は三角形である。上縦洞は、大脳鎌内にある。
（００５８）用語「脳血管攣縮」は、本明細書で使用するとき、クモ膜下出血後の脳底における大容量動脈の狭窄の遅発性出現を指し、しばしば、影響を受けた血管に遠位の領域の灌流減弱を伴う。脳血管攣縮は、動脈瘤の破裂後いつでも発生し得るが、血液が身体に吸収される場合、最も一般的には出血後７日目にピークに達し、たいていは１４日以内におさまる。
（００５９）用語「キラル」は、互いに鏡像であるために重ね合わせることができず、従って、キラリティーの特性を有する非対称分子を記述するために用いられる。このような分子は、鏡像異性体とも呼ばれ、光学活性によって特徴づけられる。
（００６０）用語「キラリティー」は、その鏡像に重ね合わせることができない剛性物体の幾何学的特性（又は点若しくは原子の空間配置）を意味し；このような物体は第二種の対称要素を欠く（鏡面、σ＝Ｓ１、反転中心、ｉ＝Ｓ２、回映軸、Ｓ２ｎ）。物体をその鏡像に重ね合わせることができる場合、その物体はアキラルと記述される。
（００６１）用語「キラリティー軸」は、鏡像に重ね合わせることができない空間配置になるように、１組のリガンドをその周辺に有する軸を指す。例えば、アレンａｂＣ＝Ｃ＝Ｃｃｄの場合、キラル軸はＣ＝Ｃ＝Ｃ結合によって定義され；オルト置換ビフェニルＣ−１、Ｃ−１’、Ｃ−４及びＣ−４’はキラル軸上に位置する。
（００６２）用語「キラリティー中心」は、その鏡像に重ね合わせることができない空間配置で１組のリガンドを有する原子を意味する。キラリティー中心は、不斉炭素の概念を、任意の元素の中心原子まで一般化して拡大したものと考えてもよい。
（００６３）用語「キロプティック」又は「キロプティカル」は、キラル物質を調査するための（異方照射の反射、吸収又は放出を用いた）光学的技法である（例えば、固定波長における旋光、光回転散乱（ＯＲＤ）、円二色性（ＣＤ）及び円偏光（ＣＰＬ））。
（００６４）用語「キロトピック」は、キラル環境内にある原子（又は、分子モデルにおける点、群、面等）を指す。アキラル環境内にある場合は、アキロトピックと呼ばれる。
（０００１）用語「槽（ｃｉｓｔｅｒｎ）」又は「槽（ｃｉｓｔｅｒｎａ）」は、本明細書で使用するとき、リザーバとして機能する空洞又は密閉空間を意味する。
（００６５）用語「本発明の化合物」は、特記のない限り、ニモジピンの結晶形態Ｉ及び形態ＩＩ、並びにニモジピンのアモルファス形態を指す。
（００６６）用語「合併症」は、本明細書で使用するとき、疾患の主要部分でない障害の間に起こる病理過程又は病理事象を指し、その障害から生じることも独立の原因から生じることもある。遅発性合併症は、トリガー効果の後の何らかの時点で発生する合併症である。クモ膜下出血に伴う合併症としては、血管造影血管攣縮、微小血栓塞栓、及び皮質拡延性虚血が挙げられるが、これらに限定されない。
（００６７）用語「症状」は、本明細書で使用するとき、種々の健康状態を指し、任意の基本的機序若しくは障害、又は損傷によって引き起こされる障害又は疾患を含むことを意味する。
（００６８）用語「接触」及びその全ての文法的形態は、本明細書で使用するとき、密接な物理的接触による少なくとも１つの物質の別の物質に対する曝露の一事例を指す。
（００６９）用語「制御放出」は、製剤からの薬物放出の方法及びプロファイルが調節されている任意の薬物含有製剤を指すことを意図する。これは非即時放出製剤だけでなく即時放出製剤も意味し、非即時製放出剤としては持続放出性及び遅延放出性製剤が挙げられるがこれらに限定されない。
（００７０）用語「皮質拡延性脱分極」又は「ＣＳＤ」は、本明細書で使用するとき、細胞膜を挟んだ受動的カチオン流入がＡＴＰ依存性ナトリウム及びカルシウムポンプ活性を超える時に刺激される脳におけるほぼ完全なニューロン脱分極及びニューロン腫脹の波動を指す。カチオン流入後、水流入及び細胞外空間の約７０％収縮が続く。正常なイオンホメオスタシスがナトリウム及びカルシウムポンプ活性の追加補充によって回復しない場合、細胞腫脹は潜在的に遅延細胞内カルシウムサージ及びミトコンドリア脱分極による細胞死につながることから、細胞腫脹が保持され、プロセスはその場合「細胞毒性浮腫」と呼ばれる。ＣＳＤは、健康な組織の抵抗血管の拡張を誘発し；従って、局所脳血流量がニューロン脱分極相の間に増大する（Ｄｒｅｉｅｒ，Ｊ．Ｐ．ｅｔ ａｌ．，Ｂｒａｉｎ １３２：１８６６−８１（２００９）。
（００７１）用語「皮質拡延性虚血」若しくは「ＣＳＩ」、又は「逆血液動態学的反応」は、ニューロン脱分極相に結合する重度の微小血管攣縮を指す。結果として生じる拡延性灌流障害はニューロン脱分極を延長し［細胞外直流（ＤＣ）電位の長期にわたる負のシフトによって反映されるように］、細胞内ナトリウム及びカルシウムは急増する。低灌流は、ニューロンエネルギーの需要と供給の間に不適合を生じるのに十分に重大である（同書）。
（００７２）本明細書で使用するとき、用語「結晶質形態」又は「結晶形態」は、特定の材料が明確な形状及び構造単位の秩序的配列を有し、それが固定された幾何学的パターン又は格子状に配列されていることを意味する。
（００７３）用語「遅発性脳虚血」又は「ＤＣＩ」は、本明細書で使用するとき、局所神経障害（例えば片側不全麻痺、失語症、失行、半盲、又はネグレクト）の発生、又はグラスゴーコーマスケール（全スコア又はその個々の構成要素［開眼、両側の運動、発語］の１つ）の低下を意味する。これは、少なくとも１時間持続してもしなくてもよく、動脈瘤閉塞の直後は明白でなく、脳の臨床評価、ＣＴ又は磁気共鳴画像（ＭＲＩ）スキャン、及び適切な実験室研究によって他の原因に帰することができない。血管造影脳血管攣縮は、放射線学的検査（ＣＴ血管造影［ＣＴＡ］、ＭＲ血管造影［ＭＲＡ］ＭＲＡ又はカテーテル血管造影［ＣＡ］）の記述であり、ＤＣＩの原因であり得る。
（００７４）用語「遅延放出」は、本明細書においてその一般的な意味で用いられ、製剤の投与とその製剤からの薬物の放出の間に時間の遅れがある薬物製剤を指す。「遅延放出」は、長時間にわたる薬物の徐放を伴っても伴わなくてもよく、従って「持続放出」であってもなくてもよい。
（００７５）用語「ジアステレオ異性」は鏡像異性以外の立体異性を意味する。ジアステレオ異性体（又はジアステレオマー）は、鏡像として関連づけされない立体異性体である。ジアステレオ異性体は、物理的特性の違い、並びにアキラル及びキラル試薬に対する化学的挙動の多少の違によって特徴づけられる。ジアステレオマーは同じファミリーに属することから、類似の化学的特性を有する。ただし、その化学的特性は同一ではない。ジアステレオマーは異なる物理的特性を有し：異なる融点、沸点、所与の溶媒への溶解度、密度、屈折率等を有する。ジアステレオマーは比旋光度も異なり；旋光度の符号が同じものも反対のものもあり、いくつかは不活性の場合もある。２個のキラル中心が存在すると、４種の立体異性体が存在し得る。３個のキラル中心を含有する化合物の場合、８種の立体異性体が存在し得る；４個のキラル中心を含有する化合物の場合、１６種の立体異性体が存在し得る等となる。存在し得る立体異性体の最大数は、２ｎに等しく、式中ｎはキラル中心の数である。用語「ジアステレオトピック」は、対称関係にない、構造的に等価の原子又は分子群を意味する。２つのジアステレオトピックな原子又は群の１つを交換すると、１組のジアステレオ異性体が形成される。例えば、メチレン基の２個の水素原子
Figure 2015522534
 はジアステレオトピックである。
Figure 2015522534
（００７６）用語「疾患」又は「障害」は、本明細書で使用するとき、健康を損なうこと又は異常機能の症状を意味する。
（００７７）用語「分散」は、本明細書で使用するとき、１つの相が第２の相中に液滴として分配されている２相系、又は連続相を意味する。これらの系において、分散相はしばしば不連続相又は内部相と呼ばれ、連続相は外部相と呼ばれ、連続するプロセス媒体を含む。例えば、粗大分散（ｃｏｕｒｓｅ ｄｉｓｐｅｒｓｉｏｎ）では、粒径は０．５μｍである。コロイド分散では、分散粒子の粒径は約１ｎｍ〜０．５μｍの範囲にある。分子分散は、分散相が個々の分子からなる分散であり；分子がコロイドサイズよりも小さい場合、得られるのは真溶液である。
（００７８）用語「配置された」は、本明細書で使用するとき、特定の方法で配置、配列又は分配されることを指す。
（００７９）用語「薬物」は、本明細書で使用するとき、疾患の予防、診断、緩和、治療、又は治癒に用いられる食品以外の治療剤又は任意の物質を指す。
（００８０）用語「有効量」は、所望の生物的効果を実現するために必要又は十分な量を指す。
（００８１）用語「エマルション」は、本明細書で使用するとき、２つの不混和性液体担体を組み合わせることによって調製される２相系を指し、その一方が他方の全体に均一に分配され、最も大きいコロイド粒子の直径以上の直径を有する小球からなる。小球のサイズは重要であり、系が最大安定性を達成するようなサイズでなければならない。通常、第３の物質である乳化剤が組み込まれない限り、２相の分離が生じる。従って、基本的なエマルションは、少なくとも３つの成分（２つの不混和性液体担体及び乳化剤）、並びに活性成分を含有する。大部分のエマルションは、水相を非水相に（又はその逆）組み込む。しかしながら、基本的に非水性のエマルション、例えば、非水性不混和系グリセリン及びオリーブ油のアニオン性及びカチオン性界面活性剤のエマルションを調製することが可能である。
（００８２）用語「鏡像異性体」は、本明細書で使用するとき、その分子配置が左手及び右手（キラル）配置を有する１つ以上の不斉炭素（Ｃ＊）を含有する一組の光学異性体を指す。鏡像異性体は、偏光面の回転方向以外は同一の物理的特性を有する。例えば、グリセルアルデヒド及びその鏡像体は、重ね合わせることができず、一方は平面偏光を右に回転させるが、他方は左に同じ回転量で回転させることを除いて、同じ融点、沸点、密度、屈折率、及びその他の測定し得る任意の物理定数を有する。
（００８３）Ｘ線回折ピークに関連した用語「本質的に同じ」は、典型的なピーク位置及び強度変動性を考慮に入れることを意味する。例えば、当業者は、ピーク位置（２Θ）が、多少の装置間変動（一般的には０．２°）を示すことを理解するであろう。更に、当業者は、相対的なピーク強度は装置間変動並びに結晶化度、好ましい配向、調製試料表面、及びその他の当業者に既知の要因による変動を示し、定性的測定としてのみ考える必要があることを理解するであろう。
（００８４）用語「賦形剤」は、本明細書において、生物活性剤ではない長期作用性製剤に含有されてもよい任意の他の薬剤又は化合物を包含するために用いられる。従って、賦形剤は薬学的又は生物学的に許容可能又は適切である必要がある（例えば、賦形剤は一般的に被験者に対して無毒である必要がある）。「賦形剤」は、単一のそのような化合物を包含し、複数のそのような化合物を包含することも意図する。
（００８５）用語「流動性」は、本明細書で使用するとき、相対位置の連続変化によって流れて又は流れているかのように運動できるものを指す。
（００８６）用語「ヒドロゲル」は、本明細書で使用するとき、ゼラチン状又はゼリー様の塊を作製するために必要な水性構成成分を含有する固体、半固体、擬塑性、又は塑性構造をもたらす物質を意味する。
（００８７）用語「高血圧」は、本明細書で使用するとき、高い全身血圧；心臓血管の損傷又は他の悪い結果を誘導する可能性の高いレベルへの体血圧の一時的又は持続的上昇を指す。
（００８８）用語「低血圧」は、本明細書で使用するとき、正常以下の全身動脈圧；いかなる種類の低圧又は圧力低下も指す。
（００８９）用語「移植する」は、本明細書で使用するとき、物質、組成物、又はデバイスを組織内の予め決められた位置にグラフト、埋め込み又は挿入することを指す。用語「インプラント」は、本明細書で使用するとき、制御放出性の予備成形された微視的デバイスを一般的に指す。
（００９０）用語「含浸する」は、その種々の文法的形態において本明細書で使用するとき、全体への注入又は浸透を引き起こすこと；隙間を物質で充満することを指す。
（００９１）句「近接する」は、本明細書で使用するとき、クモ膜下腔において脳損傷の部位から又は脳損傷の部位に近接する血管内へ約０．００１ｍｍ〜約１０ｍｍ、約０．０１０ｍｍ〜約１０ｍｍ、約０．０２０ｍｍ〜約１０ｍｍ、約０．０３０ｍｍ〜約１０ｍｍ、約０．０４０ｍｍ〜約１０ｍｍ、０．０５０ｍｍ〜約１０ｍｍ、約０．０６０ｍｍ〜約１０ｍｍ、約０．０７０ｍｍ〜約１０ｍｍ、約０．０８０ｍｍ〜約１０ｍｍ、約０．０９０ｍｍ〜約１０ｍｍ、約０．１ｍｍ〜約１０ｍｍ、約０．２ｍｍ〜約１０ｍｍ、約０．３ｍｍ〜約１０ｍｍ、約０．４ｍｍ〜約１０ｍｍ、約０．５ｍｍ〜約１０ｍｍ、約０．６ｍｍ〜約１０ｍｍ、約０．７ｍｍ〜約１０ｍｍ、約０．８ｍｍ〜約１０ｍｍ、約０．９ｍｍ〜約１０ｍｍ、約１．０ｍｍ〜約１０ｍｍ、約１．１ｍｍ〜約１０ｍｍ、約１．２ｍｍ〜約１０ｍｍ、約１．３ｍｍ〜約１０ｍｍ、約１．４ｍｍ〜約１０ｍｍ、約１．５ｍｍ〜約１０ｍｍ、約１．６ｍｍ〜約１０ｍｍ、約１．７ｍｍ〜約１０ｍｍ、約１．８ｍｍ〜約１０ｍｍ、約１．９ｍｍ〜約１０ｍｍ、約２．０ｍｍ〜約１０ｍｍ、約２．１ｍｍ〜約１０ｍｍ、約２．２ｍｍ〜約１０ｍｍ、約２．３ｍｍ〜約１０ｍｍ、約２．４ｍｍ〜約１０ｍｍ、約２．５ｍｍ〜約１０ｍｍ、約２．６ｍｍ〜約１０ｍｍ、約２．７ｍｍ〜約１０ｍｍ、約２．８ｍｍ〜約１０ｍｍ、約２．９ｍｍ〜約１０ｍｍ、約３．０ｍｍ〜約１０ｍｍ、約３．１ｍｍ〜約１０ｍｍ、約３．２ｍｍ〜約１０ｍｍ、約３．３ｍｍ〜約１０ｍｍ、約３．４ｍｍ〜約１０ｍｍ、約３．５ｍｍ〜約１０ｍｍ、約３．６ｍｍ〜約１０ｍｍ、約３．７ｍｍ〜約１０ｍｍ、約３．８ｍｍ〜約１０ｍｍ、約３．９ｍｍ〜約１０ｍｍ、約４．０ｍｍ〜約１０ｍｍ、約４．１ｍｍ〜約１０ｍｍ、約４．２ｍｍ〜約１０ｍｍ、約４．３ｍｍ〜約１０ｍｍ、約４．４ｍｍ〜約１０ｍｍ、約４．５ｍｍ〜約１０ｍｍ、約４．６ｍｍ〜約１０ｍｍ、約４．７ｍｍ〜約１０ｍｍ、約４．８ｍｍ〜約１０ｍｍ、約４．９ｍｍ〜約１０ｍｍ、約５．０ｍｍ〜約１０ｍｍ、約５．１ｍｍ〜約１０ｍｍ、約５．２ｍｍ〜約１０ｍｍ、約５．３ｍｍ〜約１０ｍｍ、約５．４ｍｍ〜約１０ｍｍ、約５．５ｍｍ〜約１０ｍｍ、約５．６ｍｍ〜約１０ｍｍ、約５．７ｍｍ〜約１０ｍｍ、約５．８ｍｍ〜約１０ｍｍ、約５．９ｍｍ〜約１０ｍｍ、約６．０ｍｍ〜約１０ｍｍ、約６．１ｍｍ〜約１０ｍｍ、約６．２ｍｍ〜約１０ｍｍ、約６．３ｍｍ〜約１０ｍｍ、約６．４ｍｍ〜約１０ｍｍ、約６．５ｍｍ〜約１０ｍｍ、約６．６ｍｍ〜約１０ｍｍ、約６．７ｍｍ〜約１０ｍｍ、約６．８ｍｍ〜約１０ｍｍ、約６．９ｍｍ〜約１０ｍｍ、約７．０ｍｍ〜約１０ｍｍ、約７．１ｍｍ〜約１０ｍｍ、約７．２ｍｍ〜約１０ｍｍ、約７．３ｍｍ〜約１０ｍｍ、約７．４ｍｍ〜約１０ｍｍ、約７．５ｍｍ〜約１０ｍｍ、約７．６ｍｍ〜約１０ｍｍ、約７．７ｍｍ〜約１０ｍｍ、約７．８ｍｍ〜約１０ｍｍ、約７．９ｍｍ〜約１０ｍｍ、約８．０ｍｍ〜約１０ｍｍ、約８．１ｍｍ〜約１０ｍｍ、約８．２ｍｍ〜約１０ｍｍ、約８．３ｍｍ〜約１０ｍｍ、約８．４ｍｍ〜約１０ｍｍ、約８．５ｍｍ〜約１０ｍｍ、約８．６ｍｍ〜約１０ｍｍ、約８．７ｍｍ〜約１０ｍｍ、約８．８ｍｍ〜約１０ｍｍ、約８．９ｍｍ〜約１０ｍｍ、約９．０ｍｍ〜約１０ｍｍ、約９．１ｍｍ〜約１０ｍｍ、約９．２ｍｍ〜約１０ｍｍ、約９．３ｍｍ〜約１０ｍｍ、約９．４ｍｍ〜約１０ｍｍ、約９．５ｍｍ〜約１０ｍｍ、約９．６ｍｍ〜約１０ｍｍ、約９．７ｍｍ〜約１０ｍｍ、約９．８ｍｍ〜約１０ｍｍ、又は約９．９ｍｍ〜約１０ｍｍの範囲内を意味する。
（００９２）用語「体内の」、「空隙容積」、「切除ポケット」、「陥凹」、「注入部位」、「沈着部位」又は「インプラント部位」又は「送達部位」は、本明細書で使用するとき、身体の全ての組織を制限なく包含することを意味し、その非限定的な例として、疾患若しくは病状に対する臨床評価、治療又は生理的反応の作用によって、注入、外科的切開、腫瘍若しくは組織除去、組織損傷、膿瘍形成からそこに形成された空間、又はそのようにして形成された他の同様の空洞、空間、又はポケットを指す場合がある。
（００９３）用語「損傷」は、本明細書で使用するとき、物理的でも化学的でもよい外部の薬剤又は力によって引き起こされる身体の構造又は機能に対する損傷又は損害を指す。
（００９４）用語「単離された分子」は、本明細書で使用するとき、実質的に純粋で、自然又はインビボ系で通常見出される他の物質を、実用的で意図する用途に適した適切な程度で含まない分子を意味する。
（００９５）用語「異性体」は、本明細書で使用するとき、同じ数及び種類の原子を有し、従って同じ分子量を有するが、化学構造が異なる２つ以上の分子の１つを意味する。異性体は、原子の結合性が異なる場合（構造異性体）もあれば、同じ原子結合性を有するが空間内の原子の配列又は配置のみが異なる場合（立体異性体）もある。立体異性体としては、限定するものではないが、ＬＩＺ二重結合異性体、鏡像異性体、及びジアステレオマーが挙げられる。適切に置換された場合に立体異性を付与できる構造部位としては、限定するものではないが、オレフィン、イミン又はオキシム二重結合；四面体炭素、硫黄、窒素、又はリン原子；アレン基が挙げられる。鏡像異性体は、重ね合わせることができない鏡像である。１つの化合物の光学形態の等部数の混合物はラセミ混合物又はラセミ化合物として知られる。ジアステレオマーは、鏡像ではない立体異性体である。本発明は、本明細書に記載の化合物のいずれかの純粋な立体異性体のそれぞれを提供する。そのような立体異性体としては、鏡像異性体、ジアステレオマー、又はＥ体若しくはＺ体アルケン、イミン又はオキシム異性体が挙げられる。本発明は、ラセミ混合物、ジアステレオマー混合物、又はＥ／Ｚ異性体混合物等の立体異性体混合物も提供する。立体異性体は純粋な形態で合成することができ（Ｎｏｇｒａｄｉ，Ｍ．；Ｓｔｅｒｅｏｓｅｌｅｃｔｉｖｅ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，（１９８７）ＶＣＨ 編者Ｅｂｅｌ，Ｈ．及びＡｓｙｍｍｅｔｒｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｖｏｌｕｍｅｓ ３−５（１９８３）Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，編者Ｍｏｒｒｉｓｏｎ，Ｊ．）、あるいは、結晶化及びクロマトグラフィー法のような種々の方法によって分割することができる（Ｊａｑｕｅｓ，Ｊ．；Ｃｏｌｌｅｔ，Ａ．；Ｗｉｌｅｎ，Ｓ．；Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒ，Ｒａｃｅｍａｔｅｓ，ａｎｄ Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ，１９８１，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ及びＡｓｙｍｍｅｔｒｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｖｏｌ．２，１９８３，Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，編者Ｍｏｒｒｉｓｏｎ，Ｊ）。更に、本発明の化合物は、鏡像異性体、ジアステレオマー（ｄｉａｓｔｅｒｉｏｍｅｒ）、異性体として存在してもよく、２種以上の化合物が存在してラセミ混合物又はジアステレオマー混合物を形成してもよい。
（００９６）句「局所投与」は、本明細書で使用するとき、局所的な薬理学的作用又は拡散薬理学的作用を生じ得る体内の特定の位置への治療剤の投与を意味する。器官、細胞又は組織等の位置への生物活性剤の局所送達は、生物活性剤がこれらの位置から分配、代謝、及び排出される経路が一般的な体循環に送達される生物活性剤の薬物動態学的持続を定める経路と異なることから、これらの局所部位又は組織において治療的に有用な、長期持続的な生物活性剤の存在という結果をもたらす。本発明は、体中の任意の種々の部位、位置、器官、細胞、又は組織に送達できる。一態様において、この送達は、歴史的に投与製剤の量が限られている位置、すなわち、少量の製剤量しか投与できていない位置への送達である。この態様としては、限定するものではないが、局所送達、関節と関節の間等の関節間送達、整形外科的部位（骨、骨欠損、関節等）、ＣＮＳ位置（例えば、脊髄、脳脊髄若しくは髄腔内送達又は脳への送達若しくは脳周辺の特定部位の送達）、皮内、腫瘍内、腫瘍周辺、又は眼球送達（眼に隣接する部位への送達、眼球上の部位への送達、眼組織内の部位への送達、又は眼の内部の硝子体内送達）が挙げられる。
（００９７）句「局所的な薬理学的作用」は、本明細書で使用するとき、特定位置に限定された、すなわち特定の位置、場所、領域又は部位の近接における薬理学的作用を意味する。句「主に局所的な薬理学的作用」は、本明細書で使用するとき、全身投与と比較して少なくとも１〜３桁の大きさで特定の位置に限定された、局所的な投与で達成される薬物の薬理学的作用を意味する。
（００９８）本発明の方法は、生物活性剤放出、生物学的利用能、薬物動態学、薬力学的作用又はプロファイルのような、生物活性剤を長期化又は延長するために生物活性剤の送達に使用できる任意の種類の長期作用性製剤又は剤形を包含する。
（００９９）用語「長期」放出は、本明細書で使用するとき、治療レベルの活性成分を少なくとも７日間、潜在的には最大で約３０〜約６０日間送達するように構成及び配置されたインプラントを意味する。「長期作用性」、「持続放出性」又は「制御放出」等の用語は、製剤、剤形、デバイス又はその他の種類の技術、例えば、当該技術分野において被験者に対する生物活性剤の長期化又は延長した放出又は生物学的利用能を達成するために使用される技術を記述するために一般的に使用される；これらの用語は、全身循環若しくは被験者又は（これらに限定されないが）細胞、組織、器官、関節、領域等の被験者の局所的作用部位に生物活性剤の長期化又は延長した放出又は生物学的利用能を提供する技術を指す場合もある。更に、これらの用語は、製剤又は剤形からの生物活性剤の放出を長期化又は延長するために使用される技術を指す場合もあり、又は被験者に対する生物活性剤の生物学的利用能若しくは薬物動態学又は作用持続性を長期化又は延長するために使用される技術を指す場合もあり、又は製剤によって誘発される薬力学的作用を延長又は長期化するために使用される技術を指す場合もある。「長期作用性製剤」、「持続放出性製剤」又は「制御放出製剤」（等）は、被験者に対する生物活性剤の長期作用性放出を提供するために使用される医薬製剤、剤形、又その他の技術である。
（００１００）一般的に、長期作用性又は持続放出性製剤は、１つの方法又は別の方法で、生体適合性ポリマーに組み込み又は会合される生物活性剤又は薬剤（例えば抗体又は核酸、ステロイド、又はニモジピン等）である。長期作用性製剤の調製に一般的に使用されるポリマーとしては、限定するものではないが、生分解性ポリマー（ポリエステルポリ（ラクチド）、ポリ（ラクチド−コ−グリコリド）、ポリ（カプロラクトン）、ポリ（ヒドロキシブチラート）等）及び非分解性ポリマー（エチレン酢酸ビニル（ＥＶＡ）、シリコーンポリマー等）が挙げられる。薬剤は、ポリマー又はポリマーマトリックス全体に均質にブレンドされてもよく、又は薬剤はポリマー又はポリマーマトリックス全体に不均一に（又は不連続若しくは不均質に）分配されてもよい（マイクロカプセル、ナノカプセル、被覆若しくはカプセル化インプラント等の場合のように、ポリマーリッチなコーティング又はポリマー壁形成材料によって囲まれた生物活性剤負荷コアの場合のように）。剤形は、粒子、フィルム、繊維、フィラメント、円筒形インプラント、非対称形インプラント、又は繊維網目（織物状又は不織材料；フェルト；ガーゼ；スポンジ等）の物理的形状であってもよい。粒子形態の場合、製剤は、微小粒子、ナノ粒子、ミクロスフェア、ナノスフェア、マイクロカプセル又はカプセル、及び粒子全般、並びにこれらの組み合わせの形態であってもよい。従って、本発明の長期作用性（又は持続放出性）製剤は、当該技術分野で記述、使用又は実用されている種々の種類又は設計のいずれも包含してもよい。
（００１０１）生物活性剤を含有する長期作用性製剤を使用して、これらの薬剤を体循環に送達することができ、又は投与部位の近傍に位置する細胞、組織、器官、骨等への局所的又は部位特異的な送達を達成することができる。更に、製剤を使用して、生物活性剤の全身送達及び／又は生物活性剤の局所送達を達成することができる。製剤は、注入（例えば、針、注射器、外套針、カニューレ等による）又は移植によって送達することができる。送達は、医学、臨床、外科目的で一般に使用される任意の多様な投与経路によって実施することができ、その例としては、限定するものではないが、髄腔内、心臓内、骨内（骨髄）等の特定位置への送達（局所送達等）、定位誘導送達、注入送達、ＣＮＳ送達、定位投与送達、整形外科送達（例えば、関節、骨中、骨欠損中等への送達）、心血管送達、眼間及び眼内及び眼球近傍（硝子体内及び強膜及び眼球後及びテノン嚢下送達等を含む）、任意の多数の他の部位、場所、器官、組織等への任意の送達に加えて、静脈内、動脈内、筋肉内、腹腔内、皮下、皮内、輸液及びカテーテル内送達（等）が挙げられる。
（００１０２）従って、一態様において、本発明の方法は、例えば、以下に記載の技術等であるがこれらに限定されない、非経口投与経路の分野で使用される（又は使用が予見され得る）任意の技術の利用を予見する：Ｍａｉｎｄａｒｅｓ及びＳｉｌｖａ，Ｃｕｒｒ Ｄｒｕｇ Ｔａｒｇｅｔｓ，５（５），４４９（２００４）；又は、Ｄｅｇｉｍ及びＣｅｌｅｂｉ，Ｃｕｒｒ Ｐｈａｒｍ Ｄｅｓ，１３（１），９９（２００７）；又は、Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｊａｍｅｓ Ｓｗａｒｂｒｉｃｋ及びＪａｍｅｓ Ｂｏｙｌａｎ（編者），Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ（２００４）；又は、Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ ｏｆ Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ，Ｅｄｉｔｈ Ｍａｔｈｉｏｗｉｔｚ（編者）；Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ（１９９９）；又はＣｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｒｅｌｅａｓｅ Ｖｅｔｅｒｉｎａｒｙ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ，Ｒｏｂｅｒｔ Ｇｕｒｎｙ及びＭｉｃｈａｅｌ Ｊ．Ｒａｔｈｂｏｎｅ（編者）；Ｅｌｓｅｖｉｅｒ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｂ．Ｖ．，Ａｍｓｔｅｒｄａｍ，Ｔｈｅ Ｎｅｔｈｅｒｌａｎｄｓ（２０００）；又はＥｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ ｏｆ Ｎａｎｏｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｎａｎｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｊａｍｅｓ Ｓｃｈｗａｒｚ，Ｃｒｉｓｔｉａｎ Ｃｏｎｔｅｓｃｕ，Ｋａｒｏｌ Ｐｕｔｙｅｒａ（編者），Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ（２００４）；又はＥｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ ｏｆ Ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌｓ ａｎｄ Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ，Ｇａｒｙ Ｗｎｅｋ及びＧａｒｙ Ｂｏｗｌｉｎ（編者），Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ（２００４）；又は、Ｍａｌｉｋ，Ｂａｂｏｏｔａ，Ａｈｕｊａ，及びＨａｓｓａｎ，Ｃｕｒｒ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖ．，４（２），１４１（２００７）；又はＮａｉｒ及びＬａｕｒｅｎｃｉｎ，Ａｄｖ Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｅｎｇ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ，１０２，４７（２００６）；等。上記参考文献の全てを、その教示の全て並びに非経口経路の技術方法の特異的教示に関する本参照により本明細書に援用する。
（００１０３）一態様において、本発明の方法は、針、注入、輸液、移植（臨床的又は外科的のいずれかで実施される）等によって投与できる長期作用性製剤を包含する。
（００１０４）用語「髄膜」は、脳及び脊髄を包囲及び保護する３つの異なる結合組織膜を指し；（外層から内層に）硬膜、クモ膜、及び軟膜と名付けられている。
（００１０５）硬膜は、脳及び脊髄を覆う緻密な線維構造である。硬膜は、内側の髄膜層及び外側の骨膜層又は骨内膜層を有する。脳を覆う硬膜層は、一般的には、硬膜層が分離して静脈洞の空間を提供する部分及び内層が脳部分の間に隔壁を形成する部分を除いて融合している。外層は、頭蓋骨の内面に固着し、血管及び線維拡張を骨自体に送り込む。大後頭孔（頭蓋腔から脊椎腔までの通路を形成する頭蓋の基部にある大きな開口部）の辺縁周辺で、外層は骨に密着し、脊髄硬膜に続く。硬膜は、頭蓋の空洞を一連の自由に連通する区画に分ける４つの突起を内部に送り込み、更に脳の異なる部分を保護する。頭蓋の空洞に突き出ている脳硬膜の突起は、膜の内側の（又は髄膜）層の二重化によって形成される。これらの突起には、（１）大脳鎌、（２）小脳テント、（３）小脳鎌、及び（４）鞍隔膜が含まれる。
（００１０６）大脳鎌は、大脳半球の間の縦裂内に垂直に下降する鎌様の形態を有する強力な弓形の突起である。大脳鎌は、鶏冠（篩骨の三角形の正中突起）で篩骨（頭蓋の基部及び鼻の根元の骨）に付着している前方では狭く、小脳テントの上面（小脳の上面を覆っている硬膜の弓形のひだ）と結合している後方では広い。その上部辺縁は、凸形であり、内部の後頭隆起まで遡って、正中線の頭蓋の内面に付着しており、その上部辺縁は、上矢状静脈洞を含有する。その下部辺縁は、固定されておらず凹形であり、下矢状静脈洞を含有する。
（００１０７）小脳テントは、弓形の薄膜であり、中央で上昇し、外周に向かって下向きに傾いている。小脳テントは、小脳の上面を覆い、脳の後頭葉を支えている。その前縁は固定されておらず凹形であり、大脳脚（正中線のそれぞれの側面上の中脳の腹側面を縦方向に通過する皮質投射神経線維の巨大な束）だけでなく上行性知覚線維及び自律神経線維並びに他の線維束の通過のために楕円形の大きい開口部（テント切痕）に囲まれている。小脳テントは、後方でその凸形の縁によって後頭骨の内面上の横走隆線に付着し、横静脈洞を取り囲み、前方でいずれかの側面上の側頭骨の錐体部の上角に付着し、上錐体静脈洞を取り囲んでいる。側頭骨の錐体部の尖部で、固定されていない縁と付着した縁が接触し、互いに交差し、前方に続いて、それぞれ、前及び後床突起に固定される。大脳鎌の後縁は、その上面の正中線に付着している。直静脈洞は、大脳鎌と小脳テントの接合部に位置する。
（００１０８）小脳鎌は、２つの小脳半球を分離する硬膜の小さい三角形の突起である。その基部は、上方でテントの下部及び後部に付着しており、辺縁は、後頭骨の内面上の垂直稜の下方区分に付着している。小脳鎌は、下降するにつれて、大後頭孔の側面上で失われる２つの更に小さいひだに分かれることがある。
（００１０９）鞍隔膜は、トルコ鞍（中頭蓋窩内に位置してそれを二等分する、頭蓋の蝶形骨の上面上の鞍様の突出物）を屋根のように覆い、下垂体（脳下垂体）をほぼ完全に覆う小さい円形の水平なひだであり、可変寸法の中央開口部を漏斗部（下垂体を脳の基部に結合する視床下部の漏斗状の延長部）が通る。
（００１１０）硬膜の動脈は多数ある。前篩骨動脈及び後篩骨動脈の硬膜枝並びに内頸動脈の硬膜枝、並びに中硬膜動脈からの枝は、前頭蓋窩の硬膜に供給する。内顎動脈の中硬膜動脈及び副硬膜動脈、破裂孔を通って頭蓋に進入する上行性咽頭動脈からの枝、内頸動脈からの枝、並びに涙腺動脈からの反回枝は、中頭蓋窩の硬膜に供給する。１つが頸静脈孔を通って、もう１つが乳突孔を通って頭蓋に進入する後頭動脈からの硬膜枝；椎骨動脈からの後硬膜動脈；頸静脈孔及び舌下神経管を通って頭蓋に進入する上行性咽頭動脈からの偶発的な硬膜枝；並びに中硬膜動脈からの枝は、後頭蓋窩の硬膜に供給する。
（００１１１）脳硬膜から血液を戻す静脈は、板間静脈と吻合しているか又は種々の静脈洞で終わる。硬膜静脈の多くは、静脈洞に直接開口していないが、静脈裂孔と呼ばれる一続きの膨大部を通って間接的に開口している。硬膜静脈は、上矢状静脈洞のいずれかの側面上、特にその中間部付近で見られ、たいていはその中にクモ膜顆粒が陥入している；硬膜静脈は、横静脈洞及び直静脈洞付近にも存在する。硬膜静脈は、下に横たわる大脳静脈と連通し、板間静脈及び導出静脈とも連通している。
（００１１２）脳硬膜の神経は、三叉神経節、舌咽神経節、迷走神経節、第二及び第三脊髄神経節、翼口蓋神経節、耳神経節、並びに上頸神経節に由来する線維であり、無髄及び有髄の知覚及び自律神経線維を供給する。
（００１１３）中間の髄膜層であるクモ膜は、軟膜と硬膜との間に横たわる繊細な無血管膜である。クモ膜は、硬膜下腔によって上層の硬膜から分離され、脳脊髄液を含有するクモ膜下腔によって下層の軟膜から分離されている。
（００１１４）クモ膜は、低い立方中皮の外部細胞層からなる。脳脊髄液で満たされた可変厚の空間が存在し、その中を小柱並びにコラーゲン細線維及び線維芽細胞に類似した細胞からなる膜が横断する。内層及び小柱は、所々で平坦な舗装形式になり、内部の深い層上で軟膜の細胞と融合する、やや低い形式の立方中皮によって覆われている。クモ膜は、更に、三叉神経、顔面神経、及び副頭蓋神経の運動根に由来する神経叢を含有する。
（００１１５）クモ膜の頭蓋部（脳クモ膜）は、脳を緩く包囲し、大脳縦裂並びにいくつかの他のより大きな溝及び裂溝を例外として、脳回（脳表面の隆起したひだ又は上昇部）間の溝（脳表面の陥没又は裂溝）にも、裂溝にも入り込まない。クモ膜は、脳上面上では薄く透明であり、基部の方が厚い。クモ膜は、脳の中心部に向かってわずかに不透明であり、そこでは、橋と脳との間にかなりの空間を残すように橋の前方の２つの側頭葉の間に広がっている。
（００１１６）クモ膜は、脳神経と脊髄神経を包囲し、これらの神経が頭蓋から出る点まで緩い鞘で取り囲んでいる。
（００１１７）クモ膜絨毛は、硬膜の髄膜層を通って突き出る軟膜クモ膜の房状の延長部であり、薄い境界膜を有する。硬膜静脈洞を貫通する多数のクモ膜絨毛から構成され、静脈系への脳脊髄液の移送をもたらす軟膜クモ膜の房状の延長部は、クモ膜顆粒と呼ばれる。
（００１１８）クモ膜絨毛は、クモ膜による硬膜の侵入を表し、この侵入によってクモ膜中皮細胞は、大硬膜静脈洞の血管内皮の真下に直接置かれる。それぞれの絨毛は、以下の部分からなる：（１）内側の、絨毛がクモ膜に付着される狭い茎を通って全クモ膜下組織の網目構造に続く、クモ膜下組織の中核、（２）この組織周囲の、クモ膜下組織を制限して取り囲むクモ膜の層、（３）外側の、潜在的な硬膜下腔に対応し、それに続く潜在的空間によってクモ膜から分離される小窩の薄い壁、及び（４）絨毛が矢状静脈洞に突き出る場合には、洞の非常に薄い壁（これは、内皮のみからなる場合もある）によって覆われる。クモ膜下腔に注入された流体は、これらの絨毛に入り込む。そのような流体は、絨毛から、絨毛が中に付き出している静脈洞内へと進む。
（００１１９）軟膜は、脳及び脊髄の表面を覆う薄い結合組織膜である。軟膜は、脳神経のための鞘を形成する。脳に供給する血管は、軟膜を通って脳に進む。軟膜は、マジャンディ孔及び２つのルシュカ孔では不在であり、全ての血管が神経系に入るとき又は神経系から出るときに全ての血管によって穿孔されるために、不完全な膜と見なされる。血管周囲腔において、軟膜は、その腔の外面の中皮裏層として進入するように見え；外側から不定の距離で、これらの細胞は、認識不可能となり、欠如して神経膠要素で置き換えられるように見える。血管周囲腔の内壁は、同様に、ある特定の距離を中皮細胞によって覆われるように見え、これらの脈管がクモ膜下腔を横断する際にこれらの脈管が覆っているクモ膜から血管が反転される。
（００１２０）脳軟膜（軟脳膜；脳の軟膜）は、脳の全表面を包囲し、大脳回と小脳薄膜との間に入り、陥入されて第三脳室の脈絡膜、並びに側脳室及び第三脳室の脈絡叢を形成する。脳軟膜は、第四脳室蓋上を通過するとき、第四脳室の脈絡膜及び脈絡叢を形成する。小脳上で、膜はより繊細であり、その深面からの血管はより短く、皮質との関係は、それほど密接ではない。
（００１２１）用語「微小粒子組成物」は、本明細書で使用するとき、微小粒子製剤及び薬学的に許容可能な担体を含む組成物を指し、その微小粒子製剤が治療剤及び複数の微小粒子を含む。
（００１２２）用語「マイクロカプセル化」及び「カプセル化」は、本明細書において、形状又は設計にかかわらず、あらゆる種類の長期作用性製剤又は技術に組み込まれる生物活性剤を一般的に指すために使用される；従って、「マイクロカプセル化」又は「カプセル化」された生物活性剤は、粒子若しくは微小粒子等に組み込まれた生物活性剤を包含してもよく、又は固体インプラント等に組み込まれた生物活性剤を包含してもよい。
（００１２３）「変性生物活性剤」等の用語は、本明細書において、共有結合的手段又は非共有結合的手段によって変性された生物活性剤を一般的に指すために使用される。この用語は、生物活性剤のプロドラッグ形態を包含するためにも使用され、このプロドラッグ形態は、ポリマープロドラッグでも非ポリマープロドラッグでもあり得る。ポリマーを用いて実施される変性は、合成ポリマー（ポリエチレングリコール、ＰＥＧ；ポリビニルピロリドン、ＰＶＰ；ポリエチレンオキシド、ＰＥＯ；プロピレンオキシド、ＰＰＯ；これらのコポリマー等）又はバイオポリマー（特に、多糖、タンパク質、ポリペプチド等）又は合成若しくは変性バイオポリマー用いて実施できる。
（００１２４）用語「調節する」は、本明細書で使用するとき、特定の手段又は割合に制御、変更、適応、又は調整することを意味する。
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（００１２５）用語「旋光」は、偏光が１個以上の不斉炭素原子又はキラリティー中心を含有する分子を通過するときに、偏光面の方向が右又は左のいずれかに変ることを指す。回転の方向は、右の場合にはプラス記号（＋）又はｄ−のいずれかで表示され；左の場合にはマイナス（−）又はｌ−で表示される。右手型の立体配置（Ｄ）を有する分子は、通常は右旋性Ｄ（＋）であるが、左旋性Ｌ（−）の場合もある。左手型の立体配置（Ｌ）を有する分子は、通常は左旋性Ｌ（−）であるが、右旋性Ｄ（＋）の場合もある。この特性を有する化合物は、光学的に活性であると言われ、光学異性体と呼ばれる。偏光面の回転の量は、分子によって変動するが、いずれの２つの異性体でも同じであり、ただし方向が反対である。
（００１２６）用語「非経口」は、本明細書で使用するとき、注入による体内への導入（すなわち、注入による投与）を指し、例えば、皮下（すなわち、皮膚の下への注入）、筋肉内（すなわち、筋肉内の注入）；静脈内（すなわち、静脈への注入）、髄腔内（すなわち、脊髄周辺又は脳のクモ膜下の空間への注入）、胸骨内注入、又は輸液技術を包含する。非経口投与組成物は、針、例えば、外科用針を用いて送達される。
（００１２７）用語「粒子」は、本明細書で使用するとき、本明細書に記載の少なくとも１つの治療剤を全体的又は部分的に含有し得るきわめて小さい構成要素、例えば、ナノ粒子又は微小粒子）を指す。用語「微小粒子」は、本発明において、約１０ｎｍ〜２０００ミクロン（２ミリメートル）のサイズを有する種々の実質的な構造を一般に指すために用いられ、マイクロカプセル、ミクロスフェア、ナノ粒子、ナノカプセル、ナノスフェア並びに約２０００ミクロン（２ミリメートル）未満の粒子全般を包含する。粒子は、コーティングによって囲まれたコアの中に治療剤を含有してもよい。治療剤は、粒子全体に分散されてもよい。治療剤は、微小粒子内に吸着されてもよい。粒子は、ゼロ次放出、一次放出、二次放出、遅延放出、持続放出、即時放出等、及びこれらの組み合わせを包含する任意の次数の放出動態であってもよい。粒子は、治療剤に加えて、侵食性、非侵食性、生分解性、若しくは非生分解性材料又はこれらの組み合わせが挙げられるがこれらに限定されない、製薬及び医学の分野で日常的に使用される材料のいずれも包含してもよい。粒子は、電位開口型カルシウムチャネル拮抗薬を溶液又は半固体状態で含有するマイクロカプセルであってもよい。粒子は、事実上いかなる形状であってもよい。
（００１２８）用語「医薬組成物」は、本明細書において、標的症状又は疾患を予防、強度軽減、治癒又はその他の方法で治療するために用いられる組成物を指すために使用される。
（００１２９）本明細書で使用するとき、句「薬学的に許容可能な担体」は、その中で本発明の製品が安定性及び生物学的利用能を維持すると予想される、本発明の組成物の製剤及び投与に有用な任意の実質的に無毒の担体を指す。薬学的に許容可能な担体は、十分に高純度であり、且つ治療する哺乳類への投与に適するのに十分に低毒性でなければならない。薬学的に許容可能な担体は更に、活性剤の安定性及び生物学的利用能を維持する必要がある。薬学的に許容可能な担体は液体であることも固体であることもでき、計画した投与方法を考慮して、活性剤及び所与の組成物の他の構成成分と組み合わせたときに、所望の容積、粘稠度等を提供するように選択される。用語「薬学的に許容可能な塩」は、健全な医学的判断の範囲内で、ヒト及び下等動物の組織との接触使用において過度の毒性、刺激、アレルギー反応等を起こすことなく好適であり、妥当なベネフィット／リスク比に相応する塩を意味する。
（００１３０）用語「薬理学的作用」は、本明細書で使用するとき、活性剤への曝露の結果又は帰結を指す。
（００１３１）本明細書で使用するとき、用語「多形体」は、同じ化学組成を有するが、結晶を形成する分子、原子、及び／又はイオンの空間配置が異なる結晶形態を指す。
（００１３２）用語「ラセミ化合物」は、本明細書で使用するとき、互いの光学作用を中和し、従って光学的に不活性な２つの光学活性構成成分の等モル混合物を指す。
（００１３３）用語「放出」及びその種々の文法的形態は、次のプロセスの組み合わせによる活性薬物成分の溶解及び溶解若しくは可溶化した種の拡散を意味する：（１）マトリックスの水和、（２）マトリックスへの溶液の拡散；（３）薬物の溶解；及び（４）溶解した薬物のマトリックスからの拡散。
（００１３４）用語「低減する」又は「低減」は、本明細書で使用するとき、障害を生じるリスクがある個体における障害の程度、強度、範囲、サイズ、量、密度、数又は発生の縮小、減少、減弱、制限又は寛解を意味する。
（００１３５）用語「クモ膜下腔（ｓｕｂａｒａｃｈｎｏｉｄ ｃａｖｉｔｙ）」又は「クモ膜下腔（ｓｕｂａｒａｃｈｎｏｉｄ ｓｐａｃｅ）」は、クモ膜及び軟膜の外部細胞層の間の空間で、繊細な結合組織の小柱からなる組織及び脳脊髄液を含有する相互連通チャネルによって占有されている。この空洞は、脳の半球の表面上では小さく、それぞれの脳回の頂点では軟膜及びクモ膜は密に接触しているが、軟膜は溝に入り込むのに対し、クモ膜は溝をまたいで脳回から脳回まで架橋することから、脳回の間の溝に三角形の空間が残され、そこにクモ膜下小柱組織が見られる。脳の基部の特定の部分では、クモ膜は、広い間隔で軟膜から分離されており、この間隔は互いに自由に連通し、クモ膜下槽と名付けられている；これらの槽のクモ膜下組織は、あまり豊富ではない。
（００１３６）クモ膜下槽（ｓｕｂａｒａｃｈｎｏｉｄ ｃｉｓｔｅｒｎａｅ）（クモ膜下槽（ｃｉｓｔｅｒｎａｅ ｓｕｂａｒａｃｈｎｏｉｄａｌｅｓ））は、小脳延髄槽、橋槽、脚間層、交叉槽、大脳外側窩槽、大脳大静脈槽を包含する。
（００１３７）小脳延髄槽（大槽）は、矢状断面が三角形であり、延髄と小脳の半球の下面との間の空間に架橋するクモ膜に起因し、小脳延髄槽は、大後頭孔の高さで脊髄のクモ膜下腔に続いている。
（００１３８）橋槽は、橋の腹側面上のかなりの範囲の空間である。橋槽は、脳底動脈を含有し、橋の後方で脊髄のクモ膜下腔及び小脳延髄槽に続き、橋の前方で脚間槽に続いている。
（００１３９）脚間槽（基底槽）は、クモ膜が２つの側頭葉の間全体に広がる広い空洞である。脚間槽は、大脳脚及び脚間窩に含まれる構造を取り囲み、ウィリス動脈輪を含有する。前方で、脚間槽は、視交叉を超えて前方に延び、交叉槽を形成し、脳梁の上面まで続く。クモ膜は、一方の大脳半球からもう一方へ大脳鎌の自由縁の直下へ広がるため、前大脳動脈が含有される空間を残す。大脳外側窩槽は、外側溝全体に架橋するクモ膜によって、いずれかの側頭葉の前方で形成される。この空洞は、中大脳動脈を含有する。大脳大静脈槽は、脳梁の膨大部と小脳の上面との間の間隔を占有し、大脳大静脈槽は、第三脳室の脈絡膜の層間に延在し、大大脳静脈を含有する。
（００１４０）クモ膜下腔は、３つの開口部によって脳の全脳室腔と連通し；開口部の１つは、マジャンディ孔で、第四脳室蓋の下部の正中線にあり；他の２つ（ルシュカ孔）は、その脳室の外側陥凹の先端（上方の舌咽神経根の後方）にある。
（００１４１）用語「クモ膜下出血」又は「ＳＡＨ」は、本明細書において、血液がクモ膜の下に集まる症状を指すために用いられる。クモ膜下腔と呼ばれるこの領域は、一般的に脳脊髄液を含有する。このクモ膜下腔内に血液が蓄積すると、脳卒中、発作、及び他の合併症を招くことがある。更に、ＳＡＨは、永久的な脳損傷及び脳内に多くの有害な生化学的事象を引き起こし得る。ＳＡＨの原因には、脳動脈瘤からの出血、血管形成異常、外傷、及び一次脳内出血からのクモ膜下腔内への拡大が含まれる。ＳＡＨの徴候としては、例えば、急激で激しい頭痛、悪心及び／又は嘔吐、髄膜刺激の徴候（例えば、頸部硬直、腰背痛、両脚痛）、羞明及び視覚変化、及び／又は意識喪失が挙げられる。ＳＡＨは、しばしば、頭部損傷又は動脈瘤として知られる血管障害に続発する。ある場合には、ＳＡＨは血管攣縮を誘発し、それが次に虚血性脳卒中を招く場合がある。ＳＡＨの共通の症状発現は、ＣＳＦ内に血液が存在することである。ＳＡＨを罹患している被験者は、多くの徴候によって識別され得る。例えば、ＳＡＨを有する被験者は、クモ膜下に血液が存在する。ＳＡＨを有する被験者は、少なくとも破裂動脈瘤からの実際の出血がある間の平均動脈圧を近似する頭蓋内圧によって、脳灌流圧の降下によって、又は突然の激しい頭痛、突然の一過性意識喪失（時には辛い頭痛が先行する）、突然の意識喪失又は場合によっては突然の虚脱及び死亡によっても識別され得る。およそ半分の症例で、被験者は身体運動に伴う激しい頭痛がある。クモ膜下出血と関連のある他の徴候には、悪心、嘔吐、記憶損失、片側不全麻痺及び失語症が挙げられる。ＳＡＨを有する被験者は、そのＣＳＦ内にクレアチンキナーゼＢＢイソ酵素活性が存在することによっても識別され得る。この酵素は脳内に多いが、普通はＣＳＦ内には存在しない。従って、ＣＳＦ内に存在することは、脳からクモ膜下腔内への「漏出」を示す。ＣＳＦ内のクレアチンキナーゼＢＢイソ酵素活性の分析はＣｏｐｌｉｎらによって記載されている（Ｃｏｐｌｉｎ ｅｔ ａｌ １９９９ Ａｒｃｈ Ｎｅｕｒｏｌ ５６，１３４８−１３５２）。更に、脊椎穿刺又は腰椎穿刺を用いて、クモ膜下出血の強力な指標であるＣＳＦ内の血液の有無が実証される場合がある。頭蓋ＣＴスキャン又はＭＲＩもクモ膜下領域内の血液の確認に使用できる。血管造影法を用いて、出血が起こったか否かだけでなく、出血の位置も決定できる。クモ膜下出血は、一般的に頭蓋内嚢状動脈瘤の破裂又は脳内の動静脈系の奇形の結果として生じる。従って、ＳＡＨのリスクがある被験者には、嚢状動脈瘤を有する被験者だけでなく動静脈系の奇形を有する被験者が含まれる。嚢状動脈瘤の一般的部位は、前交通動脈領域、内頚動脈からの後交通動脈の起点、中大脳動脈、脳底動脈の頂部及び脳底動脈と上小脳動脈又は前下小脳動脈との接合部である。ＳＡＨを有する被験者は、目の検査によって確認されてもよく、その場合硝子体液への出血又は緩徐な眼球運動が脳損傷を示唆し得る。嚢状動脈瘤を有する被験者は、日常的な医学的画像処理技術、例えばＣＴ及びＭＲＩによって確認されてもよい。嚢状動脈瘤又は脳動脈瘤は、キノコ様又は漿果様形状（「首のあるドーム」形状と呼ばれることもある）を形成する。
（００１４２）用語「被験者」又は「個体」又は「患者」は互換可能に用いられ、ヒトを含む哺乳類起源の動物種の一員を指す。
（００１４３）句「微小血栓塞栓を有する被験者」は、本明細書で使用するとき、微小血栓塞栓と関連する診断マーカーを示す被験者を指す。診断マーカーとしては、限定するものではないが、ＣＳＦ中の血液の存在、ＳＡＨの最近の病歴及び／又はＳＡＨの１〜１４日後の神経学的悪化の発生で、その神経学的悪化が、診断され得る他の原因（発作、水頭症、頭蓋内圧の上昇、感染、頭蓋内出血又は他の全身的因子が挙げられるが、これらに限定されない）によるものでない場合が挙げられる。他の診断マーカーは、大きい伝導性大脳動脈の経頭蓋ドップラー超音波で検出される塞栓信号であってもよい。微小血栓塞栓関連の徴候としては、限定するものではないが、体の片側の麻痺、発語不能又は話し言葉若しくは書かれた言葉の理解不能、及び空間分析を要する課題の実施不能が挙げられる。このような徴候は、数日にわたって発症する場合もあれば、その出現が変動する場合もあり、徴候が不意に現れる場合もある。
（００１４４）句「皮質拡延性虚血を有する被験者」は、本明細書で使用するとき、皮質拡延性虚血と関連する診断マーカーを示す被験者を意味する。診断マーカーとしては、限定するものではないが、ＣＳＦ中の血液の存在、ＳＡＨの最近の病歴及び／又はＳＡＨの１〜１４日後の神経学的悪化の発生で、その神経学的悪化が、診断され得る他の原因（発作、水頭症、頭蓋内圧の上昇、感染、頭蓋内出血又は他の全身的因子が挙げられるが、これらに限定されない）によるものでない場合が挙げられる。他の診断マーカーは、皮質脳波検査によって検出される血管収縮による伝播脱分極波の検出であってもよい。皮質拡延性虚血関連徴候としては、限定するものではないが、体の片側の麻痺、発語不能又は話し言葉若しくは書かれた言葉の理解不能、及び空間分析を要する課題の実施不能が挙げられる。このような徴候は、数日にわたって発症する場合もあれば、その出現が変動する場合もあり、徴候が不意に現れる場合もある。
（００１４５）ＤＣＩ、微小血栓塞栓、皮質拡延性虚血、又は血管造影血管攣縮のリスクのある被験者は、これらの症状の発生に１つ以上の素因を有する被験者である。素因としては、ＳＡＨの存在が挙げられるが、これに限定されない。最近ＳＡＨを経験した被験者は、最近ＳＡＨを経験していない被験者よりも血管造影血管攣縮及びＤＣＩの発症のリスクが有意に高い。ＭＲ血管造影術、ＣＴ血管造影術及びカテーテル血管造影術を用いてＤＣＩ、微小血栓塞栓、皮質拡延性虚血又は血管造影血管攣縮の少なくとも１つを診断できる。血管造影術は、造影剤を血流に導入して、血流及び／又は動脈を調べる技術である。造影剤が必要とされるのは、血流及び／又は動脈が定型的なＭＲスキャン、ＣＴスキャン又はカテーテル血管造影用Ｘ線フィルムに弱くしか現れない場合があるからである。適切な造影剤は、使用する画像処理法によって異なる。例えば、ＭＲスキャンに用いられる造影剤としてガドリニウムが一般に用いられる。他のＭＲに適した造影剤も当該技術において知られている。
（００１４６）本明細書で使用するとき、特定の多形形態に関する用語「実質的に純粋な」は、その多形形態が、化合物の他の物理的形態を３０質量％未満、２５質量％未満、２０質量％未満、１５質量％未満、１０質量％未満、５質量％未満、４質量％未満、３質量％未満、２質量％未満、１質量％未満包含することを意味する。
（００１４７）「十分な量」及び「十分な時間」は、所望の結果を得るため、例えばポリマーの一部を溶解させるために、必要な量及び時間を意味する。
（００１４８）用語「界面活性剤」又は「表面活性剤」は、本明細書で使用するとき、通常は、少なくとも部分的に両親媒性である、すなわち、典型的には疎水性の尾基及び親水性の極性頭基を含有する有機化合物である薬剤を指す。
（００１４９）用語「外科用針」は、本明細書で使用するとき、選択された解剖学的構造への流体（すなわち、流動可能な）組成物の送達に適合した任意の針を指す。注射用製剤、例えば無菌の注射用水性又は油性懸濁液は、適切な分散剤又は湿潤剤及び懸濁剤を用いて、既知の技術に従って配合されてもよい。
（００１５０）用語「持続放出性」（「徐放性」とも呼ばれる）は、本明細書においてその従来の意味で用いられ、長期間にわたる薬物の漸進的な放出を提供し、必ずしも必要ではないが好ましくは、長期にわたって薬物の実質的に一定の血中レベルをもたらす薬物製剤を指す。あるいは、非経口投与された薬物形態の遅延吸収が、薬物を油性ビヒクルに溶解又は懸濁することによって達成される。持続放出性生分解性ポリマーの非限定例としては、ポリエステル、ポリエステルポリエチレングリコールコポリマー、ポリアミノ由来バイオポリマー、ポリ無水物、ポリオルトエステル、ポリホスファゼン、ＳＡＩＢ、光重合性バイオポリマー、タンパク質ポリマー、コラーゲン、多糖、キトサン、及びアルギナートが挙げられる。
（００１５１）用語「症候群」は、本明細書で使用するとき、何らかの疾患又は症状を示す徴候のパターンを意味する。
（００１５２）用語「治療効果」は、本明細書で使用するとき、治療の結果で、望ましく且つ有益であると判断される結果を指す。治療効果は、直接又は間接に、疾患症状発現の停止、低減、又は排除を包含してもよい。治療効果は、直接又は間接に、疾患症状発現の進行の停止、低減又は排除も包含してもよい。
（００１５３）１つ以上の活性剤の「治療有効量」、「有効量」、又は「有効な量」という用語は、意図した治療利益を与えるのに充分な量である。本明細書で提供される教示と組み合わせると、種々の活性化合物及び重み付け因子、例えば効力、相対的生物学的利用能、患者の体重、副作用の重症度及び好ましい投与方法を選択することによって、実質的な毒性を生じず、更に特定の被験者を治療するのに効果的である有効な予防的又は治療的な治療レジメンが計画できる。使用可能な活性剤の治療有効量は、一般的には０．１ｍｇ／ｋｇ体重〜約５０ｍｇ／ｋｇ体重の範囲である。任意の特定の適用についての治療有効量は、治療する疾患又は症状、投与される具体的なカルシウムチャネル阻害薬、カルシウムチャネル拮抗薬、一過性受容器電位タンパク質拮抗薬、又はエンドセリン拮抗薬、被験者のサイズ、又は疾患若しくは症状の重症度等の因子によって変動し得る。当業者は、過度の実験を必要とすることなく、具体的な阻害剤及び／又は他の治療剤の有効量を経験的に決定してもよい。一般的には、最大用量、すなわち、何らかの医学的判断に従う最高安全用量が用いられることが好ましい。「用量」及び「投薬量」は、本明細書において互換可能に用いられる。
（００１５４）用語「治療剤」は、本明細書で使用するとき、治療効果を与える薬物、分子、核酸、タンパク質、組成物又は他の物質を意味する。用語「治療剤」及び「活性剤」は互換可能に使用される。
（００１５５）治療剤は粒子の形で提供されてもよい。用語「粒子」は、本明細書で使用するとき、本明細書に記載のカルシウムチャネル阻害薬、カルシウムチャネル拮抗薬、又はその他の治療剤、例えば、限定するものではないが、エンドセリン拮抗薬及び一過性受容器電位タンパク質拮抗薬を全体的に又は部分的に含有してもよいナノ粒子又は微小粒子（又は場合によってはそれよりも大きい）を意味する。粒子は、コーティングによって囲まれたコア内に治療剤を含有してもよい。治療剤は、粒子全体に分散されてもよい。治療剤は、粒子に吸着されてもよい。粒子は、ゼロ次放出、一次放出、二次放出、遅延放出、持続放出、即時放出等、及びこれらの任意の組み合わせを含む、任意の次数の放出動態であってもよい。粒子は、治療剤に加えて、侵食性、非侵食性、生分解性、若しくは非生分解性の材料又はこれらの組み合わせが挙げられるがこれらに限定されない、薬学及び医学の技術分野において日常的に使用される材料のいずれも包含してもよい。粒子は、溶液又は半固体状態でカルシウムチャネル拮抗薬を含有するマイクロカプセルであってもよい。粒子は事実上いかなる形状でもよい。
（００１５６）用語「治療コンポーネント」は、本明細書で使用するとき、母集団の一定の割合において特定の疾患症状発現の進行を排除、低減又は予防する治療に有効な投薬量（すなわち、投与の用量及び頻度）を指す。一般に用いられる治療コンポーネントの例はＥＤ５０で、これは母集団の５０％において特定の疾患症状発現に対して治療的に有効である用量を具体的な投薬量で記載する。
（００１５７）用語「治療効果」は、本明細書で使用するとき、治療の結果で、望ましく且つ有益であると判断される結果を指す。治療効果は、直接又は間接に、疾患症状発現の停止、低減、又は排除を包含してもよい。治療効果は、直接又は間接に、疾患症状発現の進行の停止、低減又は排除も包含してもよい。
（００１５８）用語「局所的」は、適用点、又はその直下に部位特異的配置を提供するように組成物を投与することを指す。句「局所的に適用する」は、上皮表面を包含する１つ以上の表面上への適用を表す。局所投与は、経皮投与と対照的に、一般的に全身的効果よりも局所的効果を与える。
（００１５９）用語「治療」又は「治療する」は、疾患、症状又は障害の進行を停止、実質的阻害、遅延又は逆転すること、症状の臨床的又は審美的徴候を実質的に寛解すること、疾患、症状、又は障害の臨床的若しくは審美的徴候の出現を実質的に予防すること、及び有害若しくは不快な徴候から保護することを包含する。治療は、更に以下の１つ以上を達成することを指す：（ａ）障害の重症度を軽減すること；（ｂ）治療されている障害に特有の徴候の発症を制限すること；（ｃ）治療されている障害に特有の徴候の悪化を制限すること；（ｄ）過去に障害があった患者において障害の再発を制限すること；及び（ｅ）過去に障害が無症候であった患者において徴候の再発を制限すること。
（００１６０）用語「血管攣縮」は、本明細書で使用するとき、血流量の減少を引き起こす動脈の壁内の平滑筋の収縮から生じるが、一般的に全身血管抵抗は増大しない、大脳動脈の内径の減少を指す。血管攣縮によって、脳血流量の減少及び脳血管抵抗の増大が生じる。理論によって制限されないが、一般的に、血管攣縮は、血管に対する局所的損傷、例えばアテローム性動脈硬化症及びその他の構造損傷（外傷性頭部外傷等、動脈瘤ＳＡＨ及びその他のＳＡＨの原因等）の結果生じる損傷によって引き起こされると考えられる。脳血管攣縮は自然に発生する血管収縮で、動脈瘤の破裂後又は外傷性頭部損傷後に一般的に起こるＣＳＦ中の血液の存在も引き金となり得る。脳血管攣縮は、最終的には、血液供給が妨害されることにより、脳虚血及び梗塞形成の形で脳細胞損傷につながり得る。用語「脳血管攣縮」は、本明細書で使用するとき、クモ膜下出血後の脳底における大容量動脈の狭窄の遅発性出現を指し、しばしば、影響を受けた血管に遠位の領域の灌流減弱を伴う。脳血管攣縮は、動脈瘤の破裂後いつでも発生し得るが、血液が身体に吸収される場合、最も一般的には出血後７日目にピークに達し、たいていは１４日以内におさまる。血管造影血管攣縮は、ＳＡＨの結果であるが、血液をクモ膜下腔に沈着させるいかなる症状の後にも起こり得る。より具体的には、用語「血管造影脳血管攣縮」は、クモ膜下腔内への出血後の脳底における大容量動脈（すなわち、大脳動脈）の狭窄を指し、これは遠位脳領域の灌流低下につながる。
ポリマー及び賦形剤
（００１６１）長期作用性製剤の調製に使用するポリマーは、任意の生体適合性ポリマーとすることができる。当業者は、所望の効果（一態様では、上述のように、生物活性剤がその効果をもたらすことを可能にし、次いで、生物活性剤がその効果を生じるのとほぼ同じ又はその後の適切な時間に長期作用性製剤からの生物活性剤の放出を段階的に行うこと）を達成するために、過度の実験を行うことなく適切なポリマー組成物を選択する方法がわかるであろう。一態様においては、ポリマーは、遊離薬剤がその効果を生じた後のある時点まで生物活性剤の放出を遅延させ、それによって全効果期間を延長するように選択される。このようなポリマーの選択は、例えば、ポリマーの種類、ポリマー又はコポリマーの選択、コポリマーに使用するコモノマーの種類、コポリマーに使用するモノマーの種類の比、ポリマーの分子量、微小粒子のサイズ、及び微小粒子の放出プロファイルを制御するために当業者が使用する任意の他の判断基準等の判定基準を包含し得る。
（００１６２）制限することを意図するものではないが、例として、当該技術分野においてで使用される任意の生体適合性ポリマーが挙げられる。例えば、ポリアクリラート；エチレン酢酸ビニルポリマー、ＥＶＡ；酢酸セルロース；アシル置換酢酸セルロース；非分解性ポリウレタン；ポリスチレン；ポリ塩化ビニル；ポリフッ化ビニル；ポリ（ビニルイミダゾール）；シリコーン系ポリマー（例えば、Ｓｉｌａｓｔｉｃ（登録商標）等）、クロロスルホナートポリオレフィン；ポリエチレンオキシド；又はそのブレンド若しくはコポリマー等の、生体適合性非分解性ポリマーを使用することができる。ポリ（ラクチド）；ポリ（グリコリド）；ポリ（ラクチド−コ−グリコリド）；ポリ（乳酸）；ポリ（グリコール酸）；ポリ（乳酸−コ−グリコール酸）；ポリ（カプロラクトン）；ポリ（オルトエステル）；ポリ酸無水物；ポリ（ホスファゼン）；ポリヒドロキシアルカノアート；ポリ（ヒドロキシブチラート）；合成誘導されたポリ（ヒドロキシブチラート）；生物学的に誘導されたポリ（ヒドロキシブチラート）；合成誘導されたポリエステル；生物学的に誘導されたポリエステル；ポリ（ラクチド−コ−カプロラクトン）；ポリ（ラクチド−コ−グリコリド−コ−カプロラクトン）；ポリカーボネート；チロシンポリカーボネート；ポリアミド（合成及び天然ポリアミド、ポリペプチド、ポリアミノ酸等を含む）；ポリエステルアミド；ポリエステル；ポリ（ジオキサノン）；ポリ（アルキレンアルキラート）；ポリエーテル（例えば、ポリエチレングリコール、ＰＥＧ及びポリエチレンオキシド、ＰＥＯ等）；ポリビニルピロリドン又はＰＶＰ；ポリウレタン；ポリエーテルエステル；ポリアセタール；ポリシアノアクリラート；ポリ（オキシエチレン）／ポリ（オキシプロピレン）コポリマー；ポリアセタール、ポリケタール；ポリホスファート；（リン含有）ポリマー；ポリホスホエステル；ポリヒドロキシバレラート；ポリアルキレンオキサラート；ポリアルキレンスクシナート；ポリ（マレイン酸）；他の生体適合性多糖の中でも特にキチン、キトサン、変性キトサン等のバイオポリマー若しくは変性バイオポリマー；又は本明細書の生体適合性ポリマー（ブロックコポリマー又はランダムコポリマーを包含する）；又は本明細書の任意のポリマーの組合せ若しくは混合物若しくは混和物が挙げられるが、これらに限定されない生体適合性生分解性ポリマーを使用することができる。使用できるコポリマーの例としては、親水性又は水溶性ポリマーのブロック（ポリエチレングリコール、ＰＥＧ、又はポリビニルピロリドン、ＰＶＰ等）と他の生体適合性又は生分解性ポリマー（例えば、ポリ（ラクチド）若しくはポリ（ラクチド−コ−グリコリド若しくはポリカプロラクトン又はこれらの組合せ）のブロックとを含有するブロックコポリマーが挙げられる。
（００１６３）更に、本発明は、ラクチド（Ｌ−ラクチド、Ｄ−ラクチド及びこれらの組合せを包含する）若しくはヒドロキシブチラート若しくはカプロラクトンのモノマー又はこれらの組合せで構成されるコポリマーから調製される長期作用性製剤；及びＤＬ−ラクチド、グリコリド、ヒドロキシブチラート及びカプロラクトンのモノマーで構成されるコポリマーから調製される長期作用性製剤、及びＤＬ−ラクチド若しくはグリコリド若しくはカプロラクトン若しくはヒドロキシブチラートのモノマー又はこれらの組合せで構成されるコポリマーから調製される長期作用性製剤にも関する。更に、本発明は、とりわけ、上記のコポリマー（ＤＬ−ラクチド若しくはグリコリド若しくはカプロラクトン若しくはヒドロキシブチラート又はこれらの組合せを含む）を、ポリ（ＤＬ−ラクチド−コ−グリコリド）若しくはポリ（ＤＬ−ラクチド）若しくはＰＨＡ等の他の生分解性ポリマーと共に含有する混和物から調製される長期作用性製剤にも関する。本発明は、更に、とりわけ、ポリエーテル（ポリエチレングリコール、ＰＥＧ；ポリエチレンオキシド、ＰＥＯ；ポリプロピレンオキシド、ＰＰＯ及びこれらの組合せを含むブロックコポリマー等）又はポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、多糖、複合多糖、脂肪酸複合多糖等の変性多糖、ポリラクチド、ポリエステルのような、疎水性又は親水性の生体適合性ポリマー又はバイオポリマー又は生分解性ポリマーのブロックで構成されたブロックコポリマーから調製される長期作用性製剤を包含し得る。
（００１６４）生物活性剤の送達と生物活性剤の長期作用性製剤の送達との組み合わせのような本明細書の態様の実施によって、長期作用性製剤に必要とされる生物活性剤により、ポリマー材料（及びいくつかの態様においては、賦形剤材料）システムの質量が低減される。
組成物
（００１６５）一般的に、本明細書に開示する半固体の生分解性生体適合性送達システムのような開示される制御放出システムは、ポリマー又はポリマーマトリックスを含み、このポリマーマトリックスは第１ポリマー及び第１ポリマーと異なる第２ポリマー；並びに該ポリマー又はポリマーマトリックス中にカプセル化された生物活性剤を含む。用語「ポリマーマトリックス」は、本明細書で使用するとき、ポリマー混合物を含む制御放出システムの一部（又は全て）を指すことを意図する。ポリマーマトリックスは、架橋した又は絡み合ったポリマー鎖を、必ずではないが含み得る。一態様において、ポリマーマトリックスはポリマー組成物であって、このポリマー組成物は生物活性剤をカプセル化する。更なる態様において、ポリマーマトリックスの一部は、第１及び第２ポリマーのうちの１つのみを含み得る。従って、制御放出システムのポリマーマトリックスは、均質である必要はないが、別の態様において、ポリマーマトリックスは均質であり得る。
（００１６６）ポリマーマトリックスの第１及び第２ポリマーは、制御放出システム内に所望の比で存在することができ、その比は第１ポリマー対第２ポリマーの重量比である。一態様において、第１ポリマー対第２ポリマーの比は約９０：１０〜約４０：６０であり、特に約８５：１５、８０：２０、７０：３０、７５：２５、６５：３５、及び５０：５０の比を含むがこれらに限定されない。更に、ブレンド内に２種を超えるポリマー、例えば３、４、５種、又はそれ以上のポリマーが存在できる。
（００１６７）一態様において、第１及び第２ポリマーは、少なくとも１つの異なる特性を有する。制御放出システムに所望される分解プロファイルに応じて、化学組成、粘度（例えば、固有粘度）、分子量、ガラス転移温度（Ｔｇ）等の熱特性、ポリマー内の非繰り返し単位（例えば、末端基）の化学組成、分解速度、親水性、多孔性、密度、又はこれらの組み合わせを含むがこれらに限定されない、多種多様な特性がポリマー間で異なり得る。一態様において、第１ポリマーと第２ポリマーは水性媒体中で異なる分解速度を有する。一態様において、制御放出システムの分解プロファイルを選択し、組み合わせたときに選択した分解プロファイルを達成すると考えられる特性を有するポリマーの組み合わせを用いて、制御放出システムを作製する。
（００１６８）一態様において、第１ポリマー及び第２ポリマーは、１つ以上の異なる非繰り返し単位（例えば末端基）又はポリマーの骨格内の非反繰り返し単位を有する。更なる態様において、ポリマーマトリックスの第１ポリマー及び第２ポリマーは、１個以上の異なる末端基を有する。例えば、第１ポリマーは、第２ポリマーの１個以上の末端基よりも極性の高い末端基を有することができる。従って、この態様において、第１ポリマーは、第２のポリマー（より極性の低い末端基を有する）のみを含む制御放出システムと比較して、通常はより親水性であり、従って水の取込みがより速くなる。特定の態様において、第１ポリマーは１個以上のカルボン酸末端基を有することができ、第２ポリマーは１個以上のエステル末端基を有することができる。別の態様において、より高速での水の取り込み又はより制御された放出システムに対する要求に応じて、単一ポリマーが１個以上のエステル又はカルボキシル末端基を有することができる。
（００１６９）別の態様において、ポリマーマトリックスの第１ポリマーと第２ポリマーは異なる分子量を有する。一態様において、第１ポリマーは、第２ポリマーの分子量よりも少なくとも約３０００ダルトン大きい分子量を有する。分子量は、種々の態様において、制御放出システムに所望される特性に応じて、任意の適切な値を有することができる。例えば、高い機械的強度を有する制御放出システムが所望される場合、ポリマーのうち少なくとも１つは高分子量を有することができる。この例において、制御放出システムが短期放出能（例えば、約２週間未満）を有することも所望される場合、より低分子量のポリマーを前記高分子量ポリマーと組み合わせることができる。この態様において、高分子量ポリマーは、典型的には、制御放出システムに対して良好な構造的完全性を提供し、同時に、より低分子量のポリマーは短期放出能を提供することができる。
（００１７０）制御放出送達システムの一部として使用するか又は制御放出送達システムに使用するポリマーマトリックスに使用するポリマーの非限定例としては、ポリエステル、ポリヒドロキシアルカノアート、ポリヒドロキシブチラート、ポリジオキサノン、ポリヒドロキシバレラート、ポリ無水物、ポリオルトエステル、ポリホスファゼン、ポリホスファート、ポリホスホエステル、ポリジオキサノン、ポリホスホエステル、ポリホスファート、ポリホスホナート、ポリホスファート、ポリヒドロキシアルカノアート、ポリカーボネート、ポリアルキルカーボネート、ポリオルトカーボネート、ポリエステルアミド、ポリアミド、ポリアミン、ポリペプチド、ポリウレタン、ポリアルキレンアルキラート、ポリアルキレンオキサラート、ポリアルキレンスクシナート、ポリヒドロキシ脂肪酸、ポリアセタール、ポリシアノアクリラート、ポリケタール、ポリエーテルエステル、ポリエーテル、ポリアルキレングリコール、ポリアルキレンオキシド、ポリエチレングリコール、ポリエチレンオキシド、ポリペプチド、多糖、又はポリビニルピロリドンが挙げられる。他の非生分解性であるが耐久性のポリマーとしては、エチレン−酢酸ビニルコポリマー、ポリテトラフルオロエチレン、ポリプロピレン、ポリエチレン等が挙げられるが、これらに限定されない。同様に、他の好適な非生分解性ポリマーとしては、シリコーン及びポリウレタンが挙げられるが、これらに限定されない。
（００１７１）更なる態様において、ポリマーは、ポリ（ラクチド）、ポリ（グリコリド）、ポリ（ラクチド−コ−グリコリド）、ポリ（カプロラクトン）、ポリ（オルトエステル）、ポリ（ホスファゼン）、ポリ（ヒドロキシブチラート）又はポリ（ヒドロキシブタラート）含有コポリマー、ポリ（ラクチド−コ−カプロラクトン）、ポリカーボネート、ポリエステルアミド、ポリ無水物、ポリ（ジオキサノン）、ポリ（アルキレンアルキラート）、ポリエチレングリコールとポリオルトエステルとのコポリマー、生分解性ポリウレタン、ポリ（アミノ酸）、ポリアミド、ポリエステルアミド、ポリエーテルエステル、ポリアセタール、ポリシアノアクリラート、ポリ（オキシエチレン）／ポリ（オキシプロピレン）コポリマー、ポリアセタール、ポリケタール、ポリホスホエステル、ポリヒドロキシバレラート又はポリヒドロキシバレラート含有コポリマー、ポリアルキレンオキサラート、ポリアルキレンスクシナート、ポリ（マレイン酸）、及びこれらのコポリマー、ターポリマー、組合せ、又はブレンドであることができる。
（００１７２）なお更なる態様において、有用な生体適合性ポリマーは、乳酸、グリコール酸、ラクチド、グリコリド、カプロラクトン、ヒドロキシブチラート、ヒドロキシバレラート、ジオキサノン、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ポリエチレンオキシド、又はこれらの組み合わせのうちの１つ以上の残基を含むポリマーである。なお更なる態様において、有用な生体適合性ポリマーは、ラクチド、グリコリド、カプロラクトン、又はこれらの組み合わせのうちの１つ以上の残基を含むポリマーである。
（００１７３）一態様において、有用な生分解性ポリマーは、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、又はポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）を含むがこれらに限定されない親水性又は水溶性ポリマーの１つ以上のブロックを、ラクチド、グリコリド、カプロラクトン、又はこれらの組み合わせを含む別の生体適合性（ｂｉｏｃｏｍｐａｂｉｂｌｅ）又は生分解性ポリマーの１つ以上のブロックと組み合わせて含むポリマーである。
（００１７４）特定の態様において、生分解性ポリマーは、１個以上のラクチド残基を含むことができる。そのために、ポリマーは、Ｌ−ラクチド、Ｄ−ラクチド、及びＤ，Ｌ−ラクチド、又はこれらの混合物を含むがこれらに限定されない、ラクチドの全てのラセミ体及び立体特異体を含む、任意のラクチド残基を含むことができる。ラクチドを含む有用なポリマーとしては、限定するものではないが、ポリ（Ｌ−ラクチド）、ポリ（Ｄ−ラクチド）、及びポリ（ＤＬ−ラクチド）；並びにポリ（ラクチド−コ−グリコリド）、例えばポリ（Ｌ−ラクチド−コ−グリコリド）、ポリ（Ｄ−ラクチド−コ−グリコリド）、及びポリ（ＤＬ−ラクチド−コ−グリコリド）；又はこれらのコポリマー、ターポリマー、組み合わせ、若しくはブレンドが挙げられる。ラクチド／グリコリドポリマーは、ラクチド及びグリコリドモノマーの開環を通じた溶融重合によって、好都合に作製することができる。更に、ラセミ型のＤＬ−ラクチド、Ｌ−ラクチド、及びＤ−ラクチドポリマーは市販されている。Ｌ−ポリマーは、ＤＬ−ポリマーよりも結晶性が高く、再吸収が遅い。グリコリドとＤＬ−ラクチド又はＬ−ラクチドとを含むコポリマーに加えて、Ｌ−ラクチドとＤＬ−ラクチドとのコポリマーが市販されている。ラクチド又はグリコリドのホモポリマーも市販されている。
（００１７５）生分解性ポリマーが、ポリ（ラクチド−コ−グリコリド）、ポリ（ラクチド）、又はポリ（グリコリド）である場合、ポリマー中のラクチド及びグリコリドの量は変化し得る。更なる態様において、生分解性ポリマーは、０〜１００モル％、４０〜１００モル％、５０〜１００モル％、６０〜１００モル％、７０〜１００モル％、又は８０〜１００モル％のラクチド及び０〜１００モル％、０〜６０モル％、１０〜４０モル％、２０〜４０モル％、又は３０〜４０モル％のグリコリドを含有し、その際ラクチド及びグリコリドの量は１００モル％である。更なる態様において、生分解性ポリマーは、ポリ（ラクチド）、９５：５のポリ（ラクチド−コ−グリコリド）、８５：１５のポリ（ラクチド−コ−グリコリド）、７５：２５のポリ（ラクチド−コ−グリコリド）、６５：３５のポリ（ラクチド−コ−グリコリド）、又は５０：５０のポリ（ラクチド−コ−グリコリド）であることができ、前記比はモル比である。
（００１７６）特定の態様において、第１及び第２ポリマーは、いずれもポリ（ラクチド−コ−グリコリド）ポリマーである。更なる特定の態様において、ラクチド対グリコリドの比は、約９０：１０〜約４０：６０である。なお更なる態様において、ラクチド対グリコリドの比は、約８５：１５〜約５０：５０である。
（００１７７）更なる態様において、ポリマー又はポリマーマトリックスの第１及び第２ポリマーは、ポリ（カプロラクトン）又はポリ（ラクチド−コ−カプロラクトン）であることができる。一態様において、ポリマーはポリ（ラクチド−カプロラクトン）であることができ、種々の態様において、９５：５のポリ（ラクチド−コ−カプロラクトン）、８５：１５のポリ（ラクチド−コ−カプロラクトン）、７５：２５のポリ（ラクチド−コ−カプロラクトン）、６５：３５のポリ（ラクチド−コ−カプロラクトン）、又は５０：５０のポリ（ラクチド−コ−カプロラクトン）であることができ、前記比はモル比である。
（００１７８）上記の生分解性ポリマーの任意の組み合わせ、例えば、限定するものではないが、これらのコポリマー、これらの混合物、又はこれらのブレンドを使用できることが理解される。同様に、生分解性ポリマーの残基が開示されている場合、開示される残基を含む任意の好適なポリマー、コポリマー、混合物、又はブレンドも開示されているとみなされることが理解される。そのために、多数の残基が個々に開示されている（すなわち、別のものとの組み合わせではない）場合、その個々の残基の任意の組み合わせを使用できると理解される。
（００１７９）開示される制御放出システムに使用するためのポリマー混合物の非限定的な具体例、及びその標的送達プロファイルとして、表１に記載の混合物が挙げられる。
（００１８０）
Figure 2015522534
（００１８１）以下の例は、表１でポリマーに用いた命名法を定義する。ポリマー（８５１５ ＤＬＧ ４．５Ｅ）は、ポリ（Ｄ−ラクチド−コ−グリコリド）で、そのラクチド対グリコリドのモル比が８５：１５であり、該コポリマーが０．４５ｄＬ／ｇの固有粘度を示し、該コポリマーがエステル（Ｅ）末端基を含むことを意味する。略号（Ａ）は、酸（例えば、カルボン酸）末端基を表す。ポリマー２０００ＭＷ ＤＬＰＬは、約２０００ダルトンの分子量を有するポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド）を表す。ポリマーの分子量は、測定された値、又は商業的供給元によって提供された値であることができる。従って、分子量はポリマーの分子量に近いものにすぎない場合があることが理解される。
（００１８２）従って、一態様において、本明細書に開示されるのは、８５１５ ＤＬＧ６Ａ、８５１５ ＤＬＧ ５Ａ、８５１５ ＤＬＧ ４．５Ｅ、８８５１５ ＤＬＧ ５Ｅ、５１５ ＤＬＧ ７Ａ、７５２５ ＤＬＧ ７Ａ、７５２５ ＤＬＧ ７Ｅ、７５２５ ＤＬＧ ５Ｅ、６５３５ ＤＬＧ ５Ｅ、６３５３ ＤＬＧ ２Ｅ、６５３５ ＤＬＧ ４Ａ、５０５０ ＤＬＧ ４Ａ、５０５０ ＤＬＧ ２Ａ、及び２０００ ＭＷ ＤＬＰＬが挙げられるがこれらに限定されない、本明細書に開示される制御放出システムに使用するためのポリマーである。理論に束縛されることを望むものではないが、一般的に、ポリマーの分子量が大きいほど、ポリマーはより粘稠であると理解される。粘度が増大するにつれ、より純粋なポリマー形態の選択性が増大する。
（００１８３）開示されるプロセスに有用な溶媒としては、「ハロゲン化溶媒」及び「非ハロゲン化溶媒」が挙げられる。非ハロゲン化溶媒の非限定例としては：ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、トリアセチン、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）、２−ピロリドン、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ミグリオール、ミリスチン酸イソプロピル、クエン酸トリエチル、プロピレングリコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ギ酸エチル、酢酸メチル、氷酢酸、ポリエチレングリコール（２００）、ポリエチレングリコール（４００）、アセトン、メチルエチルケトン、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ベンジルアルコール、グリセロール、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、グリム、ジグリム、ｎ−ペンタン、イソペンタン、ヘキサン、ヘプタン、イソオクタン、ベンゼン、トルエン、キシレン（全異性体）等が挙げられる。ハロゲン化溶媒の非限定例としては、四塩化炭素、クロロホルム、塩化メチレン（すなわち、ジクロロメタン、ＤＣＭ）、クロロエタン、１，１−ジクロロエタン、１，１，１−トリクロロエタン、及び１，２−ジクロロエタンが挙げられる。従って、一態様において、本明細書に開示されるポリマー溶液並びに開示される方法及びプロセスに使用するポリマー溶液は、生物活性剤と、例えば、酢酸エチル又は塩化メチレンのような溶媒とを含むことができる。使用するポリマーによっては、ジクロロメタン（ｄｉｃｈｌｏｒｏｍｅｔｈｏａｎｅ）から酢酸エチルへと移ることにより、最終生成物の純度を増大することができることが理解される。
（００１８４）一態様において、開示された微小粒子は、凍結乾燥又は窒素気流下のような当該技術分野において既知の任意の従来方法によって乾燥できる。一般的に、乾燥速度が遅いほど最終生成物の純度が高くなる。更に、乾燥速度を更に遅くすると、最も安定な形態の多形体の選択性が増大する。例えば、凍結乾燥は一般的に、試料を１２〜１４時間乾燥する。試料上に窒素を通過させるだけ又は放置して空気乾燥することで乾燥を遅くすることによって（乾燥時間２４〜４８時間）、より安定な構造が選択される。一般的に、凍結乾燥は高速乾燥プロセスであるのに対し、窒素気流はより低速なプロセスであるが、これは変動し得る。従って、一態様において、乾燥時間は４〜１２時間、４〜１６時間、４〜２４時間、４〜４８時間、４〜６０時間、１２〜１４時間、１６〜２４時間、又は２４〜４８時間であり得る。窒素気流の場合、乾燥速度は、０．２ｍＬ／分〜１０リットル／分（ＬＰＭ）、０．１〜５．０ＬＰＭ、０．２〜３．０ＬＰＭ、０．２〜２．０ＬＰＭ、又は０．２〜１．０ＬＰＭであり得る。従って、一態様において、微小粒子の乾燥速度は０．１、０．２、０．３、０．４、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９、１．０、１．１、１．２、１．３、１．４、１．５、２．０、２．５、３．０、３．５、４．０、４．５、５．０、６．０、７．０、８．０、９．０、又は１０ＬＰＭであることができる。
（００１８５）本明細書に記載される方法とともに、多種多様な生物活性剤を用いることができる。一態様において、生物活性剤は、放出可能な生物活性剤、すなわち制御放出システムから被験者の隣接組織又は体液内に放出できる生物活性剤であることができる。特定の態様において、生物活性剤は、制御放出システム内又は制御放出システム上にあることができる。
（００１８６）種々の形態の生物活性剤を使用することができ、それを制御放出システムから隣接組織又は体液内に放出することができる。そのために、液体又は固体の生物活性剤を本明細書に記載される制御放出システム内に組み込むことができる。生物活性剤は、少なくともごくわずかに水溶性であり、好ましくは中程度に水溶性である。生物活性剤は、活性成分の塩を包含できる。従って、生物活性剤は、酸性、塩基性、又は両性塩であることができる。生物活性剤は、水素結合可能な非イオン性分子、極性分子、又は分子複合体であることができる。生物活性剤は、例えば、無電荷分子、分子複合体、塩、エーテル、エステル、アミド、ポリマー薬物複合体の形態、又は有効な生物学的若しくは生理学的活性を与える別の形態で組成物に包含することができる。
（００１８７）本明細書のシステム内に組み込まれる生物活性剤の例としては、限定するものではないが、ペプチド、タンパク質（例えば、ホルモン、酵素、抗体等）、核酸（例えば、アプタマー、ｉＲＮＡ、ＤＮＡ、ＲＮＡ、アンチセンス核酸等）、アンチセンス核酸類似体等、低分子量化合物、又は高分子量化合物が挙げられる。開示される移植可能な複合体への使用が検討される生物活性剤としては、タンパク質同化剤、制酸剤、抗喘息薬、抗コレステロール剤及び抗脂質剤、抗凝固剤、抗痙攣薬、止瀉薬、鎮吐薬、抗菌剤及び抗微生物剤を含む抗感染薬、抗炎症薬、抗躁病薬、代謝拮抗剤、抗催吐剤、抗新生物薬、抗肥満薬、解熱薬及び鎮痛薬、鎮痙薬、抗血栓薬、鎮咳薬、抗尿酸血剤、抗狭心症薬、抗ヒスタミン剤（例えば、テルフェナジン）、食欲抑制剤、生物製剤、脳血管拡張薬、冠動脈拡張薬、気管支拡張薬、細胞毒性薬、鬱血除去薬、利尿薬、診断用薬剤、赤血球生成剤、去痰薬、胃腸鎮静剤、血糖上昇剤、睡眠薬、血糖降下剤、免疫調節剤、イオン交換樹脂、緩下剤、ミネラルサプリメント、粘液溶解薬、神経筋薬、末梢血管拡張剤、向精神薬、鎮静剤、刺激剤、甲状腺薬及び抗甲状腺薬、組織増殖剤、子宮弛緩薬、ビタミン、又は抗原性物質が挙げられる。
（００１８８）他の生物活性剤としては、アンドロゲン阻害剤、多糖、増殖因子（例えば、血管内皮細胞増殖因子−ＶＥＧＦ）、ホルモン、抗血管新生因子、デキストロメトルファン、デキストロメトルファン臭化水素酸塩、ノスカピン、クエン酸カルベタペンタン、塩酸クロフェジアノール、マレイン酸クロルフェニラミン、酒石酸フェニンダミン、マレイン酸ピリラミン、コハク酸ドキシラミン、クエン酸フェニルトロキサミン、塩酸フェニレフリン、塩酸フェニルプロパノールアミン、塩酸プソイドエフェドリン、エフェドリン、リン酸コデイン、硫酸コデインモルヒネ、ミネラルサプリメント、コレスチラミン、Ｎ−アセチルプロカインアミド、アセトアミノフェン、アスピリン、イブプロフェン、塩酸フェニルプロパノールアミン、カフェイン、グアイフェネシン、水酸化アルミニウム、水酸化マグネシウム、ペプチド、ポリペプチド、タンパク質、アミノ酸、インターフェロン、サイトカイン、及びワクチンが挙げられる。
（００１８９）制御放出システムに生物活性剤として使用できる代表的な薬剤としては、限定するものではないが、ペプチド薬、タンパク質薬、脱感作物質、抗原、抗感染薬（例えば抗生物質、抗微生物剤、抗ウイルス物質、抗菌性物質、抗寄生虫物質、抗真菌性物質、及びこれらの組み合わせ等）、抗アレルギー薬、アンドロゲン性ステロイド、鬱血除去剤、睡眠薬、ステロイド性抗炎症剤、抗コリン剤、交感神経様作用薬、鎮静剤、縮瞳薬、精神賦活剤、精神安定剤、ワクチン、エストロゲン、黄体ホルモン剤、体液性剤、プロスタグランジン、鎮痛剤、鎮痙薬、抗マラリア薬、抗ヒスタミン剤、心臓作用薬、非ステロイド性抗炎症剤、抗パーキンソン病薬、抗高血圧薬、β−アドレナリン遮断薬、栄養剤、並びにベンゾフェナントリジンアルカロイドが挙げられる。薬剤は、更に、刺激剤、鎮静剤、睡眠薬、鎮痛剤、抗痙攣薬等として作用できる物質であることができる。
（００１９０）制御放出システムは、多数の生物活性剤を単独で又は組み合わせて含むことができる。他の生物活性剤としては、限定するものではないが、例えばアセトアミノフェン、アセチルサリチル酸等の鎮痛剤；リドカイン、キシロカイン等の麻酔薬；デキサドリン、酒石酸フェンジメトラジン等の食欲減退薬、メチルプレドニゾロン、イブプロフェン等の抗関節炎薬；硫酸テルブタリン、テオフィリン、エフェドリン等の抗喘息薬；スルフィソキサゾール、ペニシリンＧ、アンピシリン、セファロスポリン系、アミカシン、ゲンタマイシン、テトラサイクリン、クロラムフェニコール、エリスロマイシン、クリンダマイシン、イソニアジド、リファンピン等の抗生物質；アンホテリシンＢ、ナイスタチン、ケトコナゾール等の抗真菌剤；アシクロビル、アマンタジン等の抗ウイルス剤；シクロホスファミド、メトトレキサート、エトレチナート等の抗癌剤；ヘパリン、ワルファリン等の抗凝固剤；フェニトインナトリウム、ジアゼパム等の抗痙攣薬；イソカルボキサジド、アモキサピン等の抗うつ剤；ジフェンヒドラミンＨＣｌ、クロルフェニラミンマレイン酸塩等の抗ヒスタミン剤；インシュリン、プロゲスチン、１７−α−カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン、イソ−アロプレグナノロンテストステロン、プレドニゾロン（ｐｒｅｎｉｓｏｌｏｎｅ）、プレドニゾン、デキサメタゾンエストロゲン（例えば、エストラジオール）、コルチコイド、糖質コルチコイド、アンドロゲン等のホルモン；ソラジン、ジアゼパム、クロルプロマジンＨＣｌ、レセルピン、クロルジアゼポキシドＨＣｌ等の精神安定剤；ベラドンナアルカロイド、ジサイクロミン塩酸塩等の鎮痙薬；必須アミノ酸、カルシウム、鉄、カリウム、亜鉛、ビタミンＢ１２等のビタミン及びミネラル；プラゾシンＨＣｌ、ニトログリセリン、プロプラノロールＨＣｌ、ヒドララジンＨＣｌ、パンクレリパーゼ、コハク酸デヒドロゲナーゼ等の心血管作動薬；ＬＨＲＨ、ソマトスタチン、カルシトニン、成長ホルモン、グルカゴン様ペプチド、成長放出因子、アンジオテンシン、ＦＳＨ、ＥＧＦ、骨形態形成タンパク質（ＢＭＰ）、エリスロポエチン（ｅｒｙｔｈｏｐｏｅｉｔｉｎ）（ＥＰＯ）、インターフェロン、インターロイキン、コラーゲン、フィブリノゲン、インシュリン、第ＶＩＩＩ因子、第ＩＸ因子、ＥＮＢＲＥＬ（登録商標）、ＲＩＴＵＸＡＭ（登録商標）、ＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（登録商標）、α−グルコシダーゼ、Ｃｅｒａｚｙｍｅ／ＣＥＲＥＤＯＳＥ（登録商標）、バソプレシン、ＡＣＴＨ、ヒト血清アルブミン、γ−グロブリン、構造タンパク質、血液製剤タンパク質、複合タンパク質、酵素、抗体、モノクローナル抗体等のペプチド及びタンパク質；プロスタグランジン；核酸；炭水化物；脂肪；モルヒネ、コデイン等の麻薬、精神治療剤；抗マラリア薬、Ｌ−ドーパ、フロセミド、スピノラクトン等の利尿薬；塩酸ラニチジン（ｒａｎｔｉｄｉｎｅ）ＨＣｌ、シメチジンＨＣｌ等の抗潰瘍薬、並びにニモジピン等のカルシウムチャネル拮抗薬、ルメファントリン、シレンジタイド、ロバスタチン等のような３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリル−補酵素Ａレダクターゼ阻害剤が挙げられる。
（００１９１）用語「血管収縮」は、本明細書で使用するとき、血管の筋肉壁の収縮から生じる血管の狭窄を指す。血管が収縮するときに、血流は制限されるか又は遅くなる。用語「血管拡張」は、血管収縮の逆であり、本明細書で使用するとき、血管の拡幅化を意味する。用語「血管収縮薬」、「血圧上昇剤」又は「昇圧薬」は、本明細書で使用するとき、血管収縮を引き起こす因子を指す。血管収縮は、通常は血圧の上昇をもたらし、軽微な場合も激しい場合もある。血管収縮は、疾患、薬物治療、又は心理状態から生じることがある。血管収縮を引き起こす薬剤としては、限定するものではないが、カテコールアミン、抗ヒスタミン薬、鬱血除去薬、メチルフェニダート、感冒薬、プソイドエフェドリン、及びカフェインが挙げられる。
（００１９２）血管拡張薬は、血管の平滑筋を弛緩させて血管を拡張させる薬剤又は化学薬品である。動脈血管（主に細動脈）の拡張は、血圧の低下につながる。平滑筋の弛緩は、収縮のための刺激の除去に依存し、これは主に細胞内カルシウムイオン濃度及びミオシン軽鎖（ＭＬＣ）のリン酸化に左右される。従って、血管拡張は、主に１）細胞内カルシウム濃度を下げるか、又は２）ＭＬＣの脱リン酸化（ミオシンＬ鎖ホスファターゼの刺激並びにカルシウムシンポーター及びアンチポーター（細胞内コンパートメントからカルシウムイオンをポンピングする）の誘導を含む）いずれかによって働く。交換体を経た平滑筋の筋小胞体へのイオンの再取込み及び原形質膜全体のイオンの放出も血管拡張の達成を助ける。これらの作用を達成する特定の機序は、血管拡張薬ごとに異なり、内因性及び外因性として分類され得る。用語「内因性」は、本明細書で使用するとき、内部から進行するか若しくは内部的に誘導されること、又は外部的に生じるのではなく生物体内の状態から生じることを意味する。「外因性」は、本明細書で使用するとき、外部に由来するか、外部的に誘導されるか、又は生物体内の状態から生じるのではなく外部的に引き起こされることを意味する。
（００１９３）血管拡張は、平均動脈圧と心拍出量の関係及び全末梢抵抗（ＴＰＲ）に直接影響を及ぼす。心拍出量は、心拍数（拍動／分）と１回拍出量（収縮期中に放出される血液量）を乗算することによって計算してもよい。ＴＰＲは、血管の長さ、血液の粘度（ヘマトクリットによって定量される）、及び血管の直径が含まれるがこれらに限定されないいくつかの因子によって決まる。血管径は、抵抗の定量において最も重要な変数である。心拍出量又はＴＰＲのいずれかの上昇が平均動脈圧の増大を引き起こす。血管拡張が働いて、大動脈及びより小さい動脈の中膜層内の平滑筋細胞の弛緩によってＴＰＲ及び血圧を低下する。
（００１９４）血管拡張は、温血動物の周囲環境が熱いときに温血動物の表在性血管に起こり、このプロセスは加熱した血液の流れを動物の皮膚にそらし、そこで熱がより容易に大気中に放出され得る。血管収縮は、逆の生理的プロセスである。血管拡張と血管収縮は、内皮細胞によって産生される局部的パラクリン剤（例えば、ブラジキニン、アデノシン）、並びに生物体の自律神経系及び副腎によって自然に調節され、自律神経系及び副腎はいずれもカテコールアミン（例えばそれぞれ、ノルエピネフリン及びエピネフリン）を分泌する。
（００１９５）血管拡張薬は、高血圧症（患者が異常に高い血圧を有する場合）、並びに狭心症及び鬱血心不全（より低い血圧を維持することにより患者が他の心臓障害を発症するリスクを低減する）のような症状を治療するために使用される。
（００１９６）一態様において、本明細書に開示されるのは、
（ｉ）治療量の実質的に純粋な多形形態の生物活性剤を含む微小粒子製剤、及び
（ｉｉ）薬学的に許容可能な担体、
を含み、前記微小粒子製剤が均一な粒径分布の複数の微小粒子を含み、前記実質的に純粋な多形形態の生物活性剤が各微小粒子全体にわたって分散されている、流動性持続放出性微小粒子組成物である。一態様において、生物活性剤は例えば、ニモジピンであることができる。
（００１９７）別の態様において、記載の発明は、
（ｉ）治療量の実質的に純粋な結晶形態Ｉのニモジピンを含む微小粒子製剤、及び
（ｉｉ）薬学的に許容可能な担体、
を含み、前記微小粒子製剤が均一な粒径分布の複数の微小粒子を含み、前記実質的に純粋な結晶形態Ｉのニモジピンが各微小粒子全体にわたって分散されている、流動性持続放出性微小粒子組成物を提供する。
（００１９８）いくつかの実施形態によると、実質的に純粋な多形形態のニモジピンは、ニモジピン形態Ｉ、ニモジピン形態ＩＩ、ニモジピンのアモルファス形態及びこれらの組合せからなる群から選択される。いくつかの実施形態によると、実質的に純粋な多形形態のニモジピンは、実施的に純粋なニモジピン形態Ｉである。いくつかの実施形態によると、実質的に純粋な多形形態のニモジピンは、実施的に純粋なニモジピン形態ＩＩである。いくつかの実施形態によると、実質的に純粋な多形形態のニモジピンは、実施的に純粋なアモルファス形態のニモジピンである。
（００１９９）いくつかの実施形態によると、結晶形態Ｉのニモジピンは、１２２℃〜１２７℃の溶融範囲によって特徴づけられる。いくつかの実施形態によると、実質的に純粋な結晶形態のニモジピンは、１１０℃〜１１７℃の溶融範囲を特徴とするニモジピン形態ＩＩである。
（００２００）いくつかの実施形態によると、実質的に純粋な多形形態のニモジピンは、図１に示す赤外スペクトルを特徴とするニモジピン形態Ｉである。いくつかの実施形態によると、実質的に純粋な多形形態のニモジピンは、図２に示す赤外スペクトルを特徴とするニモジピン形態ＩＩである。
（００２０１）本明細書の生物活性剤を、少なくとも１つの薬学的に許容可能な担体又は希釈剤と共に含む医薬組成物は、混合、顆粒化又はコーティング方法によって従来方法で製造できる。医薬組成物は単位剤形の形、例えば、アンプル又は複数回用量容器に入れて、防腐剤が添加されて、提供される。組成物は、油性又は水性ビヒクル中の懸濁液、溶液又はエマルション等の形態をとってもよく、懸濁剤、安定剤及び分散剤のような製剤化剤を含有してもよい。医薬組成物の製剤は、水溶性形態の活性化合物の水溶液を包含する。更に、活性化合物の懸濁液を、適切な油性懸濁注射液として調製してもよい。好適な親油性溶媒又はビヒクルとしては、ゴマ油のような脂肪油、又はオレイン酸エチル若しくはトリグリセリドのような合成脂肪酸エステル、又はリポソームが挙げられる。水性懸濁注射液は、懸濁液の濃度を増大する物質、例えばナトリウムカルボキシメチルセルロース、ソルビトール、又はデキストランを含有してもよい。任意追加的に、懸濁液は、化合物の溶解性を増大して、高濃度溶液の調製を可能にする好適な安定化剤又は薬剤も含有してもよい。あるいは、活性化合物は、使用前に好適なビヒクル（例えば、滅菌パイロジェンフリー水）に溶解するための粉末形態であってもよい。
（００２０２）非経口注入用医薬組成物は、薬学的に許容可能な滅菌水性又は非水性溶液、分散液、懸濁液、又はエマルション及び再溶解して滅菌注射用溶液若しくは分散液にするための粉末を含む。好適な水性及び非水性担体、希釈剤、溶媒又はビヒクルの例としては、水、エタノール、ジクロロメタン、アセトニトリル、酢酸エチル、ポリオール（プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、グリセロール等）、これらの好適な混合物、植物油（例えば、オリーブ油）及びオレイン酸エチルのような注射用有機エステルが挙げられる。適切な流動性を、例えば、レシチン等のコーティングの使用によって、分散液の場合には必要な粒径の維持によって、及び界面活性剤の使用によって、維持してもよい。
（００２０３）これらの組成物は、防腐剤、湿潤剤、乳化剤、及び分散剤等のアジュバントも含有してもよい。微生物の作用の阻止は、種々の抗菌剤及び抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸等によって確実としてもよい。等張剤、例えば、糖、塩化ナトリウム等を包含することも望ましい場合がある。注射用医薬剤形の長期吸収は、吸収を遅延する薬剤、例えば、モノステアリン酸アルミニウム及びゼラチンの使用によってもたらされてもよい。
（００２０４）懸濁液は、活性化合物に加えて、懸濁剤、例えばエトキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトール及びソルビタンエステル、微結晶セルロース、アルミニウムメタヒドロキシド（ｍｅｔａｈｙｄｒｏｘｉｄｅ）、ベントナイト、寒天、トラガカント、並びにこれらの混合物も含有してもよい。
（００２０５）医薬組成物は、好適な固相又はゲル相の担体又は賦形剤も含んでもよい。このような担体又は賦形剤の例としては、限定するものではないが、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、種々の糖、デンプン、セルロース誘導体、ゼラチン、及びポリエチレングリコールのようなポリマーが挙げられる。
（００２０６）いくつかの実施形態によると、生分解性ポリマーと薬物又は医薬活性化合物との組み合わせにより、製剤が、体内に注入又は挿入したときに、薬物を持続放出できるようになる場合がある。
（００２０７）部位特異的活性は、一般的に、製剤が置かれる体内の位置が体液が充満した空間又は何らかの種類の空洞である場合、例えばクモ膜下腔、慢性硬膜下血腫の硬膜下腔又は脳内の血腫、腫瘍若しくは血管奇形の外科的除去後に残された空洞である場合に生じる。これは、活性が必要な部位に高濃度の薬物を提供し、体内の残りの部位の濃度をより低くすることで、望ましくない全身性副作用のリスクを低減する。
（００２０８）部位特異的送達システムは、例えば、（直径約１μｍ〜約１００μｍの）微小粒子、熱可逆性ゲル（例えば、ＰＧＡ／ＰＥＧ）、及びフィルム形態であってもよい生分解性ポリマー（例えば、ＰＬＡ、ＰＬＧＡ）の使用を包含する。
（００２０９）薬物の送達特性及びインビボでのポリマー分解も変更できる。例えば、ポリマー共役を用いて体内での薬物の循環を変更すること及び組織標的化の達成、刺激低減及び薬物安定性改善が可能である。
（００２１０）いくつかの実施態様によると、薬学的に許容可能な担体としては、限定するものではないが、ゲル、徐放性固体又は半固体化合物が挙げられ、任意追加的に持続放出性ゲル、徐放性固体又は半固体化合物として、前記ゲル、徐放性固体又は半固体化合物は治療有効量の本発明の化合物を含む組成物を含む。いくつかのこのような実施態様によると、電位開口型カルシウムチャネル拮抗薬は、薬学的に許容可能な担体に埋め込まれるか、又は薬学的に許容可能な担体の少なくとも１つの表面上に被覆される。コーティングは、所望の任意の材料であることができ、好ましくはポリマー又は異なるポリマーの混合物であることができる。任意追加的に、前記ポリマーを造粒段階の間に用いて、活性成分の所望の放出パターンを得るように活性成分とのマトリックスを形成してもよい。ゲル、徐放性固体又は半固体化合物は、所望の時間にわたって活性剤を放出することができる。ゲル、徐放性固体又は半固体化合物は、ヒト脳内の組織、例えば、限定するものではないが、大脳動脈のような血管にごく近接して移植できる。いくつかのこのような実施形態によると、活性剤の放出は、局所的で部位特異的な薬理学的作用を、所望の時間にわたって生じることができる。いくつかのこのような実施形態によると、活性剤の放出は、所望の時間にわたって広汎性の薬理学的作用を生じることができる。
（００２１１）好適な液体又は固体医薬調剤には、例えばマイクロカプセル化剤形、及び適切な場合には１つ以上の賦形剤と共に、螺旋状にした、微視的粒子上に被覆した、組織内移植用リポソーム、ペレットに含有された、又は組織に擦り込む対象物上で乾燥したものが挙げられる。本明細書で使用するとき、用語「マイクロカプセル化」は、非常に小さい液滴又は粒子をポリマー材料の連続膜で包囲又は被覆するプロセスを指す。このような医薬組成物は、顆粒、ビーズ、粉末、錠剤、コーティング錠、（マイクロ）カプセル剤、坐薬、シロップ剤、エマルション、懸濁液、クリーム、点滴剤又は活性化合物の放出が遅延された調剤の形であってもよく、その調製において、賦形剤及び添加剤及び／又は補助剤、例えば崩壊剤、結合剤、コーティング剤、膨潤剤、滑剤、又は可溶化剤が、通例上記のように用いられる。医薬組成物は、種々の薬物送達システムの使用に適している。薬物送達の方法の簡単な総説については、Ｌａｎｇｅｒ（１９９０）Ｓｃｉｅｎｃｅ２４９，１５２７−１５３３を参照し、これを参照により本明細書に援用する。
（００２１２）注射用デポ形態は、ポリラクチド−ポリグリコリドのような生分解性ポリマー中に薬物のマイクロカプセル化マトリックスを形成することによって製造される。薬物対ポリマーの比及び使用する具体的なポリマーの種類によって、薬物放出速度が制御できる。このような長期作用性製剤は、好適なポリマー材料又は疎水性材料（例えば許容可能な油中のエマルションとして）又はイオン交換樹脂と共に、又はやや難溶の誘導体として、例えば、やや難溶の塩として配合され得る。他の生分解性ポリマーの例としては、ポリ（オルトエステル）及びポリ（無水物）が挙げられる。注射用デポ製剤は、体組織に適合するリポソーム又はマイクロエマルション中に薬物を封入することによっても調製される。
（００２１３）例えば、ポリグリコリド（ＰＧＡ）は、縫合糸に使用するために開発された直鎖脂肪族ポリエステルである。研究で、炭酸トリメチレン、ポリ乳酸（ＰＬＡ）、及びポリカプロラクトンとのＰＧＡコポリマーが報告されている。これらのコポリマーの一部は、持続的薬物放出用の微小粒子として製剤化されてもよい。
（００２１４）ポリエステル−ポリエチレングリコール化合物を合成することができ；これらは軟質であり、薬物送達に使用してもよい。
（００２１５）ポリ（アミノ）由来バイオポリマーとしては、限定するものではないが、脂肪族ジアミンとして乳酸及びリシンを含有するもの（例えば、米国特許第５，３９９，６６５号明細書を参照）、及びチロシン由来ポリカーボネート及びポリアクリレートが挙げられる。ポリカーボネートの変性は、エステルのアルキル鎖の長さを変更（エチルをオクチルに）してもよいが、ポリアリーレート（ｐｏｌｙａｒｙｌａｔｅ）の変性は二酸のアルキル鎖の長さの変更（例えば、コハク酸をセバシン酸に）を更に包含してもよく、これはポリマーの大幅な並べ替え及びポリマー特性の大きな柔軟性を可能にする。
（００２１６）ポリ無水物は、溶融重合による２つの二酸分子の脱水によって調製される（例えば、米国特許第４，７５７，１２８号明細書を参照）。これらのポリマーは、表面侵食によって分解する（全体侵食によって分解するポリエステルと比較して）。薬物の放出は、選択されるモノマーの親水性によって制御できる。
（００２１７）光重合可能なバイオポリマーとしては、限定するものではないが、乳酸／ポリエチレングリコール／アクリラートコポリマーが挙げられる。
（００２１８）用語「ヒドロゲル」は、ゼラチン状又はゼリー様の塊を生成するために必要な水性成分を含有する固体、半固体、擬塑性又は塑性構造をもたらす物質を指す。ヒドロゲルは、一般的に、親水性ポリマー、アクリル酸、アクリルアミド及び２−ヒドロキシエチルメタクリレート（ＨＥＭＡ）等の種々のポリマーを含む。
（００２１９）天然のバイオポリマーとしては、限定するものではないが、タンパク質ポリマー、コラーゲン、多糖及び光重合性化合物が挙げられる。
（００２２０）タンパク質ポリマーは、自己集合タンパク質ポリマー、例えば、絹フィブロイン、エラスチン、コラーゲン、及びこれらの組み合わせから合成されている。
（００２２１）天然の多糖としては、限定するものではないが、キチン及びその誘導体、ヒアルロン酸、デキストラン及びセルロース系（一般的には変性しなければ生分解性でない）、並びにイソ酪酸酢酸スクロース（ＳＡＩＢ）が挙げられる。
（００２２２）キチンは、主に２−アセトアミド−２−デオキシ−Ｄ−グルコース基から構成され、酵母、菌類及び海洋無脊椎動物（エビ、甲殻類）の外骨格の主成分に見られる。キチンは水溶性でなく、脱アセチル化キチン、キトサンのみが酸性溶液（例えば、酢酸）に可溶である。水溶性、非常に高分子量（２００万ダルトンよりも大きい）、粘弾性、非毒性、生体適合性であって、過酸化物、グルタルアルデヒド、グリオキサール及び他のアルデヒド及びカルボジアミドと架橋してゲルを形成することのできるキチン誘導体が研究で報告されている。
（００２２３）ヒアルロン酸（ＨＡ）は、交互のグルクロニド結合とグルコサミニド結合で構成され、哺乳類の硝子体液、脳の細胞外マトリックス、滑液、臍帯及び鶏冠に見られ、そこから単離及び精製されるほか、発酵プロセスによっても生産できる。
（００２２４）製剤は、最終段階でのガンマ線照射、細菌保持フィルタを通す濾過によって又は使用直前に滅菌水若しくは他の注射用滅菌媒体に溶解又は分散できる滅菌固体組成物の形で滅菌剤を組み込むことによって、滅菌されてもよい。注射用製剤、例えば、注射用滅菌水性又は油性懸濁液は、好適な分散剤又は湿潤剤及び懸濁剤を用いて既知の技術に従って製剤化されてもよい。注射用滅菌製剤は、１，３−ブタンジオール、ジクロロメタン、酢酸エチル、アセトニトリル等の溶液のような、非毒性で非経口的に許容可能な希釈剤又は溶媒中の注射用滅菌溶液、懸濁液又はエマルションでもよい。使用してもよい許容可能なビヒクル及び溶媒には、水、リンゲル液、Ｕ．Ｓ．Ｐ．及び等張食塩液がある。更に、滅菌不揮発性油が通例的に溶媒又は懸濁媒体として使用される。この目的で、合成モノグリセリド又はジグリセリドを包含する任意の無菌性不揮発性油が使用されてもよい。更に、オレイン酸のような脂肪酸が、注射剤の調製に用いられる。
（００２２５）非経口（皮下、皮内、筋肉内、静脈内、髄腔内及び関節内を含むがこれらに限定されない）投与用の製剤としては、製剤を、意図するレシピエントの血液と等張にする、酸化防止剤、緩衝剤、静菌薬及び溶質を含有し得る水性及び非水性滅菌注射溶液；及び懸濁剤及び増粘剤を包含してもよい水性及び非水性滅菌懸濁液が挙げられる。製剤は、単位用量又は複数回用量容器、例えば密封アンプル及びバイアルに入れて提供されてもよく、使用直前に滅菌液体担体（例えば、生理食塩水、注射用蒸留水）を添加するだけでよい凍結乾燥状態で保管してもよい。即時注射液及び懸濁液を、上記の種類の滅菌粉末、顆粒及び錠剤から調製してもよい。
（００２２６）本明細書に記載の組成物を製剤化する別の方法は、本発明の生物活性剤を、水溶性を増強するポリマーに共役させる工程を伴う。好適なポリマーの例としては、限定するものではないが、ポリエチレングリコール、ポリ−（ｄ−グルタミン酸）、ポリ−（ｌ−グルタミン酸）、ポリ−（ｌ−グルタミン酸）、ポリ−（ｄ−アスパラギン酸）、ポリ−（ｌ−アスパラギン酸）、ポリ−（ｌ−アスパラギン酸）及びこれらのコポリマーが挙げられる。約５，０００〜約１００，０００の分子量、約２０，０００〜約８０，０００の分子量を有するポリグルタミン酸を使用してもよく、約３０，０００〜約６０，０００の分子量も使用してもよい。ポリマーは、参照により本明細書に援用する米国特許第５，９７７，１６３号明細書に本質的に記載されているプロトコールを用いて、本発明のエポチロンの１つ以上のヒドロキシルにエステル結合によって共役される。具体的な共役部位としては、本発明の２１−ヒドロキシ誘導体の場合には、炭素−２１からのヒドロキシルが含まれる。他の共役部位としては、限定するものではないが、炭素３からのヒドロキシル及び／又は炭素７からのヒドロキシルが挙げられるが、これらに限定されない。
（００２２７）好適な緩衝剤としては：酢酸と塩（１〜２質量／体積％）；クエン酸と塩（１〜３質量／体積％）；ホウ酸と塩（０．５〜２．５質量／体積％）；及びリン酸と塩（０．８〜２質量／体積％）が挙げられる。適切な防腐剤としては、塩化ベンザルコニウム（０．００３〜０．０３質量／体積％）；クロロブタノール（０．３〜０．９質量／体積％）；パラベン（０．０１〜０．２５質量／体積％）及びチメロサール（０．００４〜０．０２質量／体積％）が挙げられる。
（００２２８）本発明の生物活性剤は、粒子の形で提供されてもよい。いくつかの実施形態によると、粒子はコーティングによって囲まれたコアの中に治療剤を含有してもよい。治療剤は、粒子全体に分散されてもよい。治療剤は、粒子内に吸着されてもよい。粒子は、ゼロ次放出、一次放出、二次放出、遅延放出、持続放出、即時放出等、及びこれらの組み合わせを包含する任意の次数の放出動態であってもよい。粒子は、治療剤に加えて、侵食性、非侵食性、生分解性、若しくは非生分解性材料又はこれらの組み合わせが挙げられるがこれらに限定されない、製薬及び医学の分野で日常的に使用される材料のいずれも包含してもよい。粒子は、本発明の生物活性剤を溶液又は半固体状態で含有するマイクロカプセルであってもよい。いくつかの実施形態によると、少なくとも１つの治療剤を全体的又は部分的に含有してもよい粒子は、微小粒子である。いくつかの実施形態によると、少なくとも１つの治療剤を全体的又は部分的に含有してもよい粒子は、ナノ粒子である。いくつかの実施形態によると、粒子は、事実上いかなる形状であることもできる。いくつかの実施形態によると、微小粒子技術を用いる本発明の生物活性剤の送達は、本発明の生物活性剤及び少なくとも１つの追加の治療剤をカプセル化する生物再吸収性ポリマー粒子を伴う。
（００２２９）別の実施態様によれば、治療剤は、ストリングで提供されてもよい。ストリングはコーティングによって囲まれたコア内に治療剤を含有してもよく、又は治療剤がストリング全体に分散されてもよく、又は治療剤がストリングに吸収されてもよい。ストリングは、ゼロ次放出、一次放出、二次放出、遅延放出、持続放出、即時放出等、及びこれらの任意の組み合わせを含む、任意の次数の放出動態であってもよい。ストリングは、治療剤に加えて、侵食性、非侵食性、生分解性、若しくは非生分解性材料又はこれらの組み合わせが挙げられるがこれらに限定されない、製薬及び医学の分野で日常的に使用される材料のいずれも包含してもよい。
（００２３０）別の実施態様によれば、本発明の生物活性剤は、少なくとも１つのシートで提供されてもよい。シートは本発明の生物活性剤及び少なくとも１つの追加の治療剤を、コーティングによって囲まれたコア内に含有してもよく、又は本発明の生物活性剤及び少なくとも１つの追加の治療剤がシート全体に分散されてもよく、又は治療剤がシートに吸収されてもよい。シートは、ゼロ次放出、一次放出、二次放出、遅延放出、持続放出、即時放出等、及びこれらの任意の組み合わせを含む、任意の次数の放出動態であってもよい。シートは、本発明の生物活性剤及び少なくとも１つの追加の治療剤を治療剤に加えて、侵食性、非侵食性、生分解性、若しくは非生分解性材料又はこれらの組み合わせが挙げられるがこれらに限定されない、製薬及び医学の分野で日常的に使用される材料のいずれも包含してもよい。
（００２３１）本発明の生物活性剤を送達するための粒子の製造においては、非生分解性ポリマー材料及び生分解性ポリマー材料のいずれも使用してもよい。かかるポリマーは、天然又は合成ポリマーであってもよい。ポリマーは、放出が望まれる期間に基づいて選択される。特に興味深い生体接着性ポリマーとしては、ＳａｗｈｎｅｙらによってＭａｃｒｏｍｏｌｅｃｕｌｅｓ（１９９３）２６，５８１−５８７に記載されている生体侵食性ヒドロゲルが挙げられ、この文献の教示を本願明細書に援用する。このポリマーとしては、ポリヒアルロン酸、カゼイン、ゼラチン、グルチン、ポリ無水物、ポリアクリル酸、アルギナート、キトサン、ポリ（メチルメタクリラート）、ポリ（エチルメタクリラート）、ポリ（ブチルメタクリラート）、ポリ（イソブチルメタクリラート）、ポリ（ヘキシルメタクリラート）、ポリ（イソデシルメタクリラート）、ポリ（ラウリルメタクリラート）、ポリ（フェニルメタクリラート）、ポリ（メチルアクリラート）、ポリ（イソプロピルアクリラート）、ポリ（イソブチルアクリラート）、及びポリ（オクタデシルアクリラート）が挙げられる。いくつかの実施態様によると、生体接着性ポリマーは、ヒアルロン酸である。いくつかのこのような実施態様において、生体接着性ポリマーは、２．３％未満のヒアルロン酸を包含する。
ＩＩ．送達システム
（００２３２）別の態様によると、本発明は、治療量の実質的に純粋な形態のニモジピン及び少なくとも１つの追加の治療剤を含む組成物を送達するための送達システムを提供し、該組成物は、疾患、障害、症状又は負傷から生じるＤＣＩ、血管造影血管攣縮、皮質拡延性虚血及び／又は微小血栓症の発生又は重篤度を予防又は低下するために脳動脈に局所送達される。例えば、組成物を脳室に送達した後、ＣＳＦの流れによってクモ膜下腔の少なくとも１つの大脳動脈に運んで薬剤の局所放出をもたらし、ＤＣＩ、血管造影血管攣縮、皮質拡延性虚血及び微小血栓症のうち少なくとも１を治療すること、及び改良された臨床結果を導くことができる。送達部位は少なくとも１つの脳室内である。これは、カテーテルを脳室に挿入し、該カテーテルを通じて医薬組成物を注入し、カテーテルの端部から脳室内に局所的に放出（ｅｍｉｎａｔｅ）することを意味する。
（００２３３）いくつかの実施形態によると、治療剤が制御放出システムに含有されてもよい。薬物の作用を長期化するために、薬物の吸収を遅らせることがしばしば望ましい。これは、水溶性が低い結晶又はアモルファス材料の液体懸濁液の使用によって達成されてもよい。その場合、薬物の吸収速度は薬物の溶解速度に依存し、溶解速度は結晶サイズ及び結晶形態に依存する。例えば、いくつかの実施態様によれば、高粘度基剤構成成分、例えばイソ酪酸酢酸スクロース（ＳＡＩＢ）を含むＳＡＢＥＲ（商標）送達システムを用いて、本発明の生物活性剤の制御放出が提供される。（米国特許第５，７４７，０５８号明細書及び米国特許第５，９６８，５４２号明細書参照、これらを参照により本明細書に援用する）。高粘度ＳＡＩＢを薬物、生体適合性賦形剤及び他の添加剤と共に製剤化した場合、得られる製剤は、標準的な注射器と針で容易に注入するのに十分な液体である。ＳＡＢＥＲ（商標）製剤の注入後、賦形剤が拡散して離れ、粘性のデポ剤が残る。
（００２３４）用語「制御放出」は、製剤からの薬物放出の方法及びプロファイルが制御されている任意の薬物含有製剤を指すことを意図する。これは、非即時放出だけでなく即時放出製剤も意味し、非即時放出製剤としては、限定するものではないが、持続放出性及び遅延放出性製剤が挙げられる。用語「持続放出性」（「徐放性」とも呼ばれる）は、本明細書においてその従来の意味で用いられ、長期間にわたる薬物の漸進的な放出を提供し、必ずしも必要ではないが好ましくは、長期にわたって薬物の実質的に一定の血中レベルをもたらす薬物製剤を指す。あるいは、非経口投与された薬物形態の遅延吸収が、薬物を油性ビヒクルに溶解又は懸濁することによって達成される。用語「遅延放出」は、本明細書においてその一般的な意味で用いられ、製剤の投与とその製剤からの薬物の放出の間に時間の遅れがある薬物製剤を意味する。「遅延放出」は、長時間にわたる薬物の徐放を伴っても伴わなくてもよく、従って「持続放出」であってもなくてもよい。
（００２３５）長期持続放出性製剤の使用は、慢性症状の治療に特に好適な場合がある。用語「長期」放出は、本明細書で使用するとき、インプラントが治療レベルの活性成分を少なくとも７日間、好ましくは約３０〜約６０日間送達するように構成及び配置されることを意味する。長期持続放出性製剤は、当業者に周知であり、上記の放出システムのいくつかを包含する。
（００２３６）マイクロカプセル化プロセス及び製品の例；エマルションベースの微小粒子の製造方法；エマルションベースの微小粒子及びその製造方法；抽出速度が調節可能な溶媒抽出マイクロカプセル化；溶媒及び塩によるマイクロカプセル化プロセス；微小粒子を製造するための連続二重エマルションプロセス；微小粒子特性を調整する乾燥方法、ポリマーブレンドからの制御放出システム；異なる非繰り返し単位を有するポリマーを含むポリマー混合物及びその製造及び使用方法；並びに微小粒子を調製するエマルションベースのプロセス及び該プロセスに使用するワークヘッドアセンブリが、限定するものではないが、米国特許第５，４０７，６０９号明細書（発明の名称Ｍｉｃｒｏｅｎｃａｐｓｕｌａｔｉｏｎ Ｐｒｏｃｅｓｓ ａｎｄ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ Ｔｈｅｒｅｏｆ）、米国特許出願公開第ＵＳ２００７−０１９０１５４Ａ１号明細書（発明の名称Ｍｅｔｈｏｄ ｆｏｒ ｔｈｅ ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ ｏｆ ｅｍｕｌｓｉｏｎ−ｂａｓｅｄ ｍｉｃｒｏｐａｒｔｉｃｌｅｓ）、米国特許出願公開第ＵＳ２００７−０２０７２１１Ａ１号明細書（発明の名称Ｅｍｕｌｓｉｏｎ−ｂａｓｅｄ ｍｉｃｒｏｐａｒｔｉｃｌｅｓ ａｎｄ ｍｅｔｈｏｄｓ ｆｏｒ ｔｈｅ ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ ｔｈｅｒｅｏｆ）、米国特許出願公開第ＵＳ２０１０−００６３１７９Ａ１号明細書（発明の名称Ｓｏｌｖｅｎｔ Ｅｘｔｒａｃｔｉｏｎ Ｍｉｃｒｏｅｎｃａｐｓｕｌａｔｉｏｎ Ｗｉｔｈ Ｔｕｎａｂｌｅ Ｅｘｔｒａｃｔｉｏｎ Ｒａｔｅｓ）、米国特許出願公開第ＵＳ２０１０−０２９１０２７Ａ１号明細書（発明の名称Ｈｙａｌｕｒｏｎｉｃ Ａｃｉｄ（ＨＡ）Ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ Ｖｅｈｉｃｌｅ）、米国特許出願公開第ＵＳ２０１０−００６９６０２Ａ１号明細書（発明の名称Ｍｉｃｒｏｅｎｃａｐｓｕｌａｔｉｏｎ Ｐｒｏｃｅｓｓ Ｗｉｔｈ Ｓｏｌｖｅｎｔ Ａｎｄ Ｓａｌｔ）、米国特許出願公開第ＵＳ２００９−０１６２４０７Ａ１号明細書（発明の名称Ｐｒｏｃｅｓｓ Ｆｏｒ Ｐｒｅｐａｒｉｎｇ Ｍｉｃｒｏｐａｒｔｉｃｌｅｓ Ｈａｖｉｎｇ Ａ Ｌｏｗ Ｒｅｓｉｄｕａｌ Ｓｏｌｖｅｎｔ Ｖｏｌｕｍｅ）；米国特許出願公開第ＵＳ２０１０−０１８９７６３Ａ１号明細書（発明の名称Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｒｅｌｅａｓｅ Ｓｙｓｔｅｍｓ Ｆｒｏｍ Ｐｏｌｙｍｅｒ Ｂｌｅｎｄｓ）；米国特許出願公開第ＵＳ２０１０−０２１６９４８Ａ１号明細書（発明の名称Ｐｏｌｙｍｅｒ Ｍｉｘｔｕｒｅｓ Ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ Ｐｏｌｙｍｅｒｓ Ｈａｖｉｎｇ Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔ Ｎｏｎ−Ｒｅｐｅａｔｉｎｇ Ｕｎｉｔｓ Ａｎｄ Ｍｅｔｈｏｄｓ Ｆｏｒ Ｍａｋｉｎｇ Ａｎｄ Ｕｓｉｎｇ Ｓａｍｅ）；米国特許出願公開第ＵＳ２００７−００９２５７４Ａ１号明細書（発明の名称「Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ ｒｅｌｅａｓｅ ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎｓ」）；米国特許出願公開第１２／６９２，０２９号明細書（発明の名称「Ｄｒｙｉｎｇ Ｍｅｔｈｏｄｓ ｆｏｒ Ｔｕｎｉｎｇ Ｍｉｃｒｏｐａｒｔｉｃｌｅ Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ」）；米国特許出願公開第ＵＳ２０１１−０２０４５３３Ａ１号明細書（発明の名称「Ｅｍｕｌｓｉｏｎ Ｂａｓｅｄ Ｐｒｏｃｅｓｓ ｆｏｒ Ｐｒｅｐａｒｉｎｇ Ｍｉｃｒｏｐａｒｔｉｃｌｅｓ ａｎｄ Ｗｏｒｋｈｅａｄ ｆｏｒ Ｕｓｅ ｗｉｔｈ Ｓａｍｅ」）；及び米国特許出願公開第ＵＳ２０１１−０２３６４９７Ａ１号明細書（発明の名称「Ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎ ａｎｄ Ｍｅｔｈｏｄｓ ｆｏｒ Ｉｍｐｒｏｖｅｄ Ｒｅｔｅｎｔｉｏｎ ｏｆ ａ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎ ａｔ ａ Ｌｏｃａｌ Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ Ｓｉｔｅ」）に開示及び記載されている。これらの特許のそれぞれの内容は、参照によりその全体を本明細書に援用する。
（００２３７）いくつかの実施形態によると、本発明は、局所的治療効果を促進するために半固体、生分解性、生体適合性送達システム又は体内若しくは身体上に注入、沈着若しくは移植するための半固体、生分解性、生体適合性送達システムに分散及び懸濁された生分解性、生体適合性多粒子若しくはミクロスフェアを利用した、送達システムを含む。用語「生分解性」は、本明細書で使用するとき、簡単な化学プロセスによって、体の酵素の作用によって又は体内の他の類似機序によって時間の経過とともに能動的に又は受動的に分解する材料を指す。用語「生体適合性」は、本明細書で使用するとき、臨床的リスク／ベネフィット評価に基づいて治療終了前にデバイスの除去を必要とする臨床的に関連する組織刺激又は壊死を局所部位において引き起こさないことを指す。用語「体内の」、「空隙容積」、「切除ポケット」、「陥凹」、「注入部位」、又は「沈着部位」は、本明細書で使用するとき、身体の全ての組織を制限なく包含することを意味し、その非限定的な例として、疾患若しくは病状に対する臨床評価、治療又は生理的反応の作用によって、注入、外科的切開、腫瘍若しくは組織除去、組織損傷、膿瘍形成からそこに形成された空間、又は任意の他の類似の空洞、空間、又はポケットを指す場合がある。
（００２３８）いくつかの実施形態によると、半固体送達システムは、生体適合性、生分解性、粘性半固体を部分的又は全体的に含み、この半固体はヒドロゲルを含む。用語「ヒドロゲル」は、ゼラチン状又はゼリー様の塊を生成するために必要な水性成分を含有する固体、半固体、擬塑性又は塑性構造をもたらす物質を指す。ヒドロゲルは相当量のＨ２Ｏを取り込んで保持し、その量は最終的には水性環境の存在下で平衡含量に達する。一実施態様によると、モノオレイン酸グリセリル（以下ＧＭＯと呼ぶ）は、意図した半固体送達システム又はヒドロゲルである。しかし、粘性／剛性について類似の物理的／化学的特性を有する多くのヒドロゲル、ポリマー、炭化水素組成物及び脂肪酸誘導体が、半固体送達系として機能する可能性がある。
（００２３９）一実施態様によると、ゲルシステムはＧＭＯをその融点（４０〜５０℃）よりも高温に加熱することによって、及び温かい水性緩衝剤又は電解液、例えば、リン酸緩衝液又は生理食塩水を添加することによって製造され、その結果三次元構造を生じる。水性緩衝剤は、他の水溶液又は半極性溶媒を含有する組み合わせから構成されてもよい。
（００２４０）ＧＭＯは主に脂質性ヒドロゲルを与え、親油性材料を組み込む能力を有する。用語「親油性」は、本明細書で使用するとき、極性又は水性環境と比較して無極性環境に対する親和性を好むか又は所有することを指す。ＧＭＯは、更に、親水性化合物を取り込み及び送達する内部水性チャネルを提供する。用語「親水性」は、本明細書で使用するとき、水のような極性物質に対する親和性を有する材料又は物質を指す。室温（−２５℃）において、ゲルシステムは広範囲の粘度測定値を含む異なる相を示し得ることが認識されている。
（００２４１）一実施態様によると、２つのゲルシステム相が、それらの特性により室温及び生理学的温度（約３７℃）及びｐＨ（約７．４）で用いられる。２つのゲルシステム相内で、第１相は、約５％〜約１５％のＨ２Ｏ含量及び約９５％〜約８５％のＧＭＯ含量のラメラ相である。ラメラ相は、容易に操作、流し込み及び注入できる適度に粘性な流体である。第２相は、約１５％〜約４０％のＨ２Ｏ含量及び約８５％〜６０％のＧＭＯ含量からなる立方相である。これは、約３５質量％〜約４０質量％の平衡含水量を有する。用語「平衡含水量」は、本明細書で使用するとき、過剰な水の存在下での最大含水量を指す。従って、立方相は、約３５質量％〜約４０質量％で水を取り込む。立方相は、高度に粘性である。粘度は、ブルックフィールド粘度計によって測定した場合、１，２００，０００センチポアズ（ｃｐ）を超え；ここで、１，２００，０００ｃｐは、ブルックフィールド粘度計のカップとボブの構成によって得られる粘度の最大測定値である。いくつかのこのような実施態様において、本発明の生物活性剤は、系が持続的な連続送達を提供するように半固体に取り込まれてもよい。そのような一部の実施態様において、他の治療剤、生物学的活性剤、薬物、医薬及び不活性剤を、体内で種々の放出速度で局所的な生物学的、生理学的、又は治療的効果を与えるように半固体に組み込んでもよい。
（００２４２）いくつかの実施態様によると、別の半固体、変性製剤及び製造方法が用いられ、半固体の親油性が変更されるか、又は別の方法で、半固体内に含有される水性チャネルが変更される。従って、種々の濃度の種々の治療薬が、異なる速度で半固体から拡散してもよく、又は半固体の水性チャネルを介して長期にわたって半固体から放出されてもよい。親水性物質を用いて、水性構成成分の粘度、流動性、表面張力又は極性を変更することによって半固体の粘稠度又は治療剤放出を変更してもよい。例えば、単結合でなく脂肪酸部分の炭素９及び炭素１０の二重結合を除いてＧＭＯと構造的に同一のモノステアリン酸グリセリル（ＧＭＳ）は、加熱及び水性構成成分の添加時にＧＭＯが起こするようなゲル化を起こさない。しかし、ＧＭＳが界面活性剤であることから、ＧＭＳは、約２０質量／質量％までＨ２Ｏに混和できる。用語「界面活性剤」は、本明細書で使用するとき、限られた濃度でＨ２Ｏに混和できる表面活性剤並びに極性物質を指す。加熱及び撹拌時に、８０％Ｈ２Ｏ／２０％ＧＭＳの組み合わせがハンドローションに似た粘稠度を有する塗り広げ可能なペーストを生成する。このペーストを、次に、上記の高粘度を有する立方相ゲルを形成するように融解したＧＭＯと合わせる。
（００２４３）いくつかの実施態様によると、水性構成成分を変更するために、市販のＧｅｌｆｏａｍ（商標）のような加水分解ゼラチンを使用する。約６．２５質量％〜１２．５０質量％の濃度のＧｅｌｆｏａｍ（商標）を、約９３．７５質量％〜８７．５０質量％の濃度のＨ２Ｏ又は他の水性緩衝剤中に入れてもよい。加熱及び撹拌すると、Ｈ２Ｏ（又は他の水性緩衝剤）／Ｇｅｌｆｏａｍ（商標）の組み合わせが濃厚なゼラチン状物質を生成する。得られた物質をＧＭＯと合わせると、形成された生成物は膨潤して、ニートのＧＭＯゲル単独と比べて展性の低い高粘度で半透明のゲルを形成する。
（００２４４）いくつかの実施態様によると、薬剤可溶化を助けるための水性構成成分の変更にポリエチレングリコール（ＰＥＧ）を使用してもよい。約０．５質量％〜４０質量％の濃度のＰＥＧ（ＰＥＧの分子量によって異なる）を、約９９．５質量％〜６０質量％のＨ２Ｏ又は他の水性緩衝液に入れることができる。加熱及び撹拌すると、Ｈ２Ｏ（又は他の水性緩衝剤）／ＰＥＧの組み合わせが粘性液体〜半固体物質を生成する。得られた物質をＧＭＯと合わせ、それによって、そのように形成された生成物が膨潤し、高粘性のゲルを形成する。
（００２４５）いくつかの実施形態によると、治療剤は、おそらく二相式の拡散によって半固体から放出される。第１相は、例えば、親油性膜内に含有され、そこから水性チャネルに拡散する親油性薬剤を伴う。第２相は、水性チャネルから外部環境への薬物の拡散を伴う。薬物は、親油性であるため、提案した脂質二層構造内のＧＭＯゲルの内側に自ずと配向する場合がある。従って、約７．５質量％を超える薬物をＧＭＯに組み込むことにより、三次元構造の完全性の喪失を引き起こし、それによってゲルシステムが半固体立方相をそれ以上維持せず、粘性のラメラ相液体に戻る。別の実施態様によると、約１質量％〜約４５質量％の治療剤を、正常な三次元構造を破損することなく生理的温度でＧＭＯゲルに組み込む。結果として、このシステムは、薬物投与量の柔軟性を有意に増大することができる。送達システムは展性であることから、体内の壁、空間、又は他の空隙の輪郭に接着及び適合するだけでなく存在する全ての空隙を完全に充填するように、移植部位（例えば、脳動脈又はクモ膜下腔に隣接して）に送達され、該部位で操作されてもよい。送達システムは、移植部位全体への薬物分布及び均一な薬物送達を確実にする。空間内（例えばクモ膜下腔であるがこれに限定されない）での送達システムの送達及び操作の容易性は、半固体送達装置によって促進される。半固体送達装置は、送達システムの標的を定めた制御送達を促進する。
（００２４６）一実施形態によると、多粒子構成成分は、ノンパレイル（ｎｏｎｐａｒｅｉｌ）、ペレット、結晶、凝集体、ミクロスフェア、又はナノ粒子を包含するがこれらに限定されない固体構造の製造に利用される生体適合性、生分解性、ポリマー又は非ポリマーシステムで構成される。いくつかの実施形態によると、粒径は約３０μｍ〜約８０μｍである。
（００２４７）別の実施形態によると、多粒子構成成分は、ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド−コ−グリコリド）（ＰＬＧＡ）を含む。ＰＬＧＡは、体内での制御及び長期間の治療剤送達に使用される生分解性ポリマー材料である。かかる送達システムは、頻繁な定期的全身投与と比較して治療効果の増強及び全体的毒性の低下を与える。いくつかの実施形態によると、異なるモル比のモノマーサブユニットからなるＰＬＧＡシステムは、ポリマー分解速度の変更を通じて目標とする治療剤送達に適応するため、精密な放出プロファイルの操作において大きな柔軟性を促進する。一実施形態によると、ＰＬＧＡ組成物は生体適合性であり、生分解時に生体適合性を維持するように十分に純粋である。別の実施形態によると、ＰＬＧＡポリマーは、治療剤又は薬物をその中に封入したミクロスフェアになるように設計及び構成され、治療剤は以下に更に詳細に記載する方法によって後に放出される。いくつかのこのような実施形態によると、治療剤はカルシウムチャネル拮抗薬である。いくつかのこのような実施形態によると、治療剤はニモジピンである。
（００２４８）いくつかの実施形態によると、多粒子構成成分はポリ（Ｄ，Ｌ−乳酸−コ−カプロラクトン）で構成される。この生分解性ポリマー材料は、体内で、ＰＬＧＡポリマーの薬物放出機序と同様の薬物放出機序により治療剤を制御及び長期放出するために使用できる。一実施形態によると、多粒子ミクロスフェアはＧＭＳのような生分解性及び／又は生体適合性非ポリマー材料を用いても製造される。
（００２４９）いくつかの実施形態によると、多粒子構成成分は、同一又は異なる薬物物質を有する同一組成物のポリマー、同一又は異なる薬物物質を有する異なるポリマー、又は薬物を含有しないか同一薬物、異なる薬物、若しくは複数の薬物物質を含有する多層化プロセスを用いた、多粒子構成成分のカプセル化又は被覆に使用される方法によって更に変性される。これは、単一又は複数の薬剤の広範な薬物放出プロファイルを同時に有する多層（カプセル化）多粒子システムの製造を可能にする。別の実施形態によると、多粒子からの物理的な薬物拡散速度を制御する被覆材料を単独で又は上記実施形態と合わせて利用してもよい。
（００２５０）あるいは、本発明はＰＬＧＡを利用する送達システムを提供する。ＰＬＧＡポリマーはエステル結合を含有し、この結合は加水分解不安定性である。用語「不安定性」は、本明細書で使用するとき、より分解を受けやすいことを指す。Ｈ２ＯがＰＬＧＡポリマーに浸透すると、そのエステル結合が加水分解され、水溶性のモノマーがＰＬＧＡポリマーから離れ、その結果封入された薬物の長時間にわたる物理的放出を促進する。いくつかのこのような実施形態によると、他の分類の合成生分解性、生体適合性ポリマーを体内での制御された長時間の治療剤送達に使用してもよく、ポリ無水物、ポリ（ホスファート）、ポリジオキサノン、セルロース、アクリルポリマーが、非限定例として挙げられる。いくつかのこのような実施形態によると、非ポリマー材料を体内での制御された長時間の治療剤送達に使用してもよく、例えば限定するものではないが、ステロール、スクロース脂肪酸エステル、脂肪酸、及びコレステリルエステルが非限定例として挙げられる。
（００２５１）あるいは、本発明は、半固体送達システムであって、治療剤の局所送達用ビヒクルとして作用し、親油性、親水性又は両親媒性（ａｍｐｈｏｐｈｉｌｉｃ）の固体又は半固体物質を含み、その融点よりも高温に加熱された後で温暖な水性構成成分を包含して、含水量に基づく可変粘度のゼラチン状組成物を生成する、半固体送達システムを提供する。治療剤は、混合及び半固体システムの形成の前に、溶融した親油性構成成分又は水性緩衝剤構成成分内に組み込み及び分散される。ゼラチン状組成物は、その後の配置、又は沈着のために半固体送達装置内に置かれる。ゲルシステムは、展性であることから、半固体送達装置を介して移植部位に容易に送達されて該部位内で操作され、そこで移植部位、空間、又は他の体内の空隙の輪郭に接着及び適合するだけでなく存在する全ての空隙を完全に充填する。あるいは、生体適合性ポリマー又は非ポリマーシステムで構成される多粒子構成成分を利用して、捕捉した治療剤をその中に有するミクロスフェアを製造する。最終的な加工方法に続いてミクロスフェアを半固体システムに組み込み、続いて、そこから移植部位又は類似空間へ容易に送達されるように半固体送達装置内に配置し、それによってその後治療剤が薬物放出機序によって放出される。
（００２５２）いくつかの実施形態によると、送達システム内に含有される本発明の組成物の薬物負荷量は約２５質量％〜約７５質量％の範囲である。一実施形態によると、治療有効量の本発明の生物活性剤は、投与から少なくとも約１日後〜少なくとも約３０日後に放出される。
併用
（００２５３）本発明の方法によると、本発明の生物活性剤は、少なくとも１つの追加の治療剤と共に製剤化されてもよい。本発明の方法によると、本発明の生物活性剤と少なくとも１つの他の医薬品との組み合わせを一緒に投与するとき、そのような投与は、逐次的であることも同時であることもできる。逐次投与の場合、本発明の生物活性剤及び追加の医薬品は、いかなる順序でも投与できる。
（００２５４）「共投与」又は「併用投与」等は、本明細書で使用するとき、単一患者への選択された治療剤の投与を包含し、該剤が必ずしも同一の投与経路によって又は同一時間に投与されるとは限らない治療レジメンを包含する。
（００２５５）用語「医薬混合剤」は、本明細書で使用するとき、１つを超える活性成分を混合又は組み合わせた結果得られる製品を意味し、活性成分の多剤混合薬及び非多剤混合薬の両方を包含する。用語「多剤混合薬」は、活性成分、例えば本発明の生物活性剤及び共薬剤の両方を、単一体又は単一調剤の形態で患者に同時に投与することを意味する。用語「非多剤混合薬」は、活性成分、例えば本発明の生物活性剤及び共薬剤の両方を、別個の形で、同時に、並行して、又は特定の時間制限なく逐次的に、患者に投与することを意味し、ここで、そのような投与は、患者の体内において治療有効レベルの２つの生物活性剤を提供する。非多剤混合薬は、例えば、３つ又はそれ以上の活性成分を投与するカクテル治療にも応用される。
ＩＩＩ．方法
（００２５６）１つの態様によると、本明細書に開示されるのは、微小粒子にカプセル化された実質的に純粋な多形形態の生物活性剤を製造するプロセスであり、該プロセスは：（ａ）実質的に純粋な結晶形態の生物活性剤を提供する工程；（ｂ）前記実質的に純粋な結晶形態の生物活性剤をポリマー溶液に添加し、それによって生物活性剤とポリマー溶液との混合物を作製する工程；（ｃ）前記混合物を均質化して分散相を形成する工程；（ｄ）前記分散相を、連続プロセス媒体を含む連続相と混合し、それによって前記生物活性剤を含むエマルションを形成する工程；（ｅ）前記実質的に純粋な多形形態の生物活性剤を含む微小粒子を形成及び抽出する工程；及び（ｆ）前記微小粒子を乾燥する工程を含む。ポリマー溶液が、分散相に油／水型エマルションを形成する有機溶媒中にポリマーを含む場合、分散相を連続相と混合することで、二重エマルション（すなわち、水／油／水型エマルション）が得られることが理解及び意図される。ポリマー溶液が水のような水性溶媒中にポリマーを含む場合、分散相を連続相と混合したときに、単一エマルションのみが生成する。
（００２５７）１つの態様によると、連続プロセス媒体は、界面活性剤及びポリマー溶液に使用する溶媒で飽和された生物活性剤を含む。
（００２５８）更なる態様によると、上記プロセスのポリマー溶液は、ポリマー及び溶媒を含む。開示されたポリマーは、一態様において、ポリラクチド、ポリラクチド−コ−グリコリド、ポリ（オルトエステル）、及びポリ（無水物）を含むことが理解され、本明細書において意図される。一態様において、ポリラクチド−コ−グリコリドは、ラクチド対グリコリドの比が８５：１５、７５：２５、６５：３５、又は５０：５０であり得る。更なる態様において、ポリマーは８５１５ ＤＬＧ ６Ａ、８５１５ ＤＬＧ ５Ａ、８５１５ ＤＬＧ ４．５Ｅ、８８５１５ ＤＬＧ ５Ｅ、５１５ ＤＬＧ ７Ａ、７５２５ ＤＬＧ ７Ａ、７５２５ ＤＬＧ ７Ｅ、７５２５ ＤＬＧ ５Ｅ、６５３５ ＤＬＧ ５Ｅ、６３５３ ＤＬＧ ２Ｅ、６５３５ ＤＬＧ ４Ａ、５０５０ ＤＬＧ ４Ａ、５０５０ ＤＬＧ ２Ａ、及び２０００ＭＷ ＤＬＰＬを含む。別の態様において、溶媒は酢酸エチル又はジクロロメタンを含むことができる。
（００２５９）別の態様によると、本明細書に開示するプロセスは微小粒子を１０〜４８時間にわたって乾燥する工程を含む。
（００２６０）最終生成物の安定性及び純度は、一般的に、分子量の増大と共に、従ってポリマーの粘度の増大と共に向上することが理解され、本明細書で意図される。従って、ある分子量の６５３５ＤＬＧポリマーから、分子量の大きい６５３５ＤＬＧポリマーに変えると、最終生成物の純度が向上すると考えられる。同様に、使用するポリマーによっては、ポリマー溶液中の溶媒を異なる溶媒に変更することでも純度が向上し得る。例えば、ジクロロメタンから酢酸エチルへの変更により、純度を向上できる。純度は微小粒子の乾燥速度を遅くすることによって向上できることが更に理解される。
（００２６１）別の態様によると、本明細書の開示は、望ましい場合に特定の多形体を他の形態よりも優先して標的として選択することも提供する。一態様において、安定な結晶形態の多形体よりも純粋なアモルファスの多形形態が望ましい場合、ポリマーのラクチド対グリコリド比を低下することができる。例えば、６５３５ＤＬＧから５０５０ＤＬＧへの変更で、最終生成物の多形形態を、ニモジピンの変性１からアモルファス形態へと変更できる。
（００２６２）別の態様によると、乾燥時間を低速化することによって、純度を向上することに加え、最も安定な形態の多形体の選択が、乾燥速度が低速になるにつれて選択される。例えば、酢酸エチル中で５０５０ＧＬＧ４Ａポリマーから調製した微小粒子の乾燥を１４時間から２４〜４８時間に低速化することによって、最終生成物はアモルファス形態から変性ＩＩに移り、最終的には変性Ｉになる。ポリマー及びポリマー溶液に使用する溶媒を調節し、乾燥時間を所望の結果が得られるように調節することによって、任意の最終生成物を得ることができることが理解され、本明細書で意図される。
（００２６３）別の態様によると、本発明は、ヒト被験者において、突然の脳損傷による遮断のリスクのあるクモ膜下腔の少なくとも１つの大脳動脈を治療する方法であって、（ａ）（ｉ）実質的に純粋な多形形態のニモジピンを治療量含有する微小粒子製剤であって、該微小粒子製剤が均一粒径分布の複数の微小粒子を含み、前記多形体が各粒子全体に分散し、前記治療量が遅発性合併症の治療に有効である、微小粒子製剤、及び（ｉｉ）薬学的に許容可能な担体、を含む、流動性持続放出性微小粒子組成物を提供する工程；並びに（ｂ）医薬組成物を脳室に局所投与し、クモ膜下腔に前記多形体を放出する前に、前記微小粒子製剤が脳室の脳脊髄液（ＣＳＦ）からクモ膜下腔の脳脊髄液（ＣＳＦ）内に流れるようにする工程であって、前記治療剤が、望ましくない副作用を引き起こす量で体循環に入ることなく、クモ膜下腔の少なくとも１つの大脳動脈と接触し、その周辺を流れる工程、を含む方法、を提供する。
（００２６４）突発的脳損傷に関連する遅発性合併症としては、限定するものではないが、後発性脳虚血、脳内血腫、心室内出血、発熱、血管造影血管攣縮、微小血栓、皮質拡延性虚血（ＣＳＩ）、行動障害、神経障害、神経細胞死が挙げられる。いくつかの実施形態によると、突発性脳損傷はクモ膜下出血である。
（００２６５）いくつかの実施形態によると、医薬組成物は、クモ膜下腔において脳損傷の部位から又は脳損傷の部位に近接する血管内へ約０．００１ｍｍ〜約１０ｍｍの範囲内、約０．０１０ｍｍ〜約１０ｍｍの範囲内、約０．０２０ｍｍ〜約１０ｍｍの範囲内、約０．０３０ｍｍ〜約１０ｍｍの範囲内、約０．０４０ｍｍ〜約１０ｍｍ、０．０５０ｍｍ〜約１０ｍｍの範囲内、約０．０６０ｍｍ〜約１０ｍｍの範囲内、約０．０７０ｍｍ〜約１０ｍｍの範囲内、約０．０８０ｍｍ〜約１０ｍｍの範囲内、約０．０９０ｍｍ〜約１０ｍｍの範囲内、約０．１ｍｍ〜約１０ｍｍの範囲内、約０．２ｍｍ〜約１０ｍｍの範囲内、約０．３ｍｍ〜約１０ｍｍの範囲内、約０．４ｍｍ〜約１０ｍｍの範囲内、約０．５ｍｍ〜約１０ｍｍの範囲内、約０．６ｍｍ〜約１０ｍｍの範囲内、約０．７ｍｍ〜約１０ｍｍの範囲内、約０．８ｍｍ〜約１０ｍｍの範囲内、約０．９ｍｍ〜約１０ｍｍの範囲内、約１．０ｍｍ〜約１０ｍｍの範囲内、約１．１ｍｍ〜約１０ｍｍの範囲内、約１．２ｍｍ〜約１０ｍｍの範囲内、約１．３ｍｍ〜約１０ｍｍの範囲内、約１．４ｍｍ〜約１０ｍｍの範囲内、約１．５ｍｍ〜約１０ｍｍの範囲内、約１．６ｍｍ〜約１０ｍｍの範囲内、約１．７ｍｍ〜約１０ｍｍの範囲内、約１．８ｍｍ〜約１０ｍｍの範囲内、約１．９ｍｍ〜約１０ｍｍの範囲内、約２．０ｍｍ〜約１０ｍｍの範囲内、約２．１ｍｍ〜約１０ｍｍの範囲内、約２．２ｍｍ〜約１０ｍｍの範囲内、約２．３ｍｍ〜約１０ｍｍの範囲内、約２．４ｍｍ〜約１０ｍｍの範囲内、約２．５ｍｍ〜約１０ｍｍの範囲内、約２．６ｍｍ〜約１０ｍｍの範囲内、約２．７ｍｍ〜約１０ｍｍの範囲内、約２．８ｍｍ〜約１０ｍｍの範囲内、約２．９ｍｍ〜約１０ｍｍの範囲内、約３．０ｍｍ〜約１０ｍｍの範囲内、約３．１ｍｍ〜約１０ｍｍの範囲内、約３．２ｍｍ〜約１０ｍｍの範囲内、約３．３ｍｍ〜約１０ｍｍの範囲内、約３．４ｍｍ〜約１０ｍｍの範囲内、約３．５ｍｍ〜約１０ｍｍの範囲内、約３．６ｍｍ〜約１０ｍｍの範囲内、約３．７ｍｍ〜約１０ｍｍの範囲内、約３．８ｍｍ〜約１０ｍｍの範囲内、約３．９ｍｍ〜約１０ｍｍの範囲内、約４．０ｍｍ〜約１０ｍｍの範囲内、約４．１ｍｍ〜約１０ｍｍの範囲内、約４．２ｍｍ〜約１０ｍｍの範囲内、約４．３ｍｍ〜約１０ｍｍの範囲内、約４．４ｍｍ〜約１０ｍｍの範囲内、約４．５ｍｍ〜約１０ｍｍの範囲内、約４．６ｍｍ〜約１０ｍｍの範囲内、約４．７ｍｍ〜約１０ｍｍの範囲内、約４．８ｍｍ〜約１０ｍｍの範囲内、約４．９ｍｍ〜約１０ｍｍの範囲内、約５．０ｍｍ〜約１０ｍｍの範囲内、約５．１ｍｍ〜約１０ｍｍの範囲内、約５．２ｍｍ〜約１０ｍｍの範囲内、約５．３ｍｍ〜約１０ｍｍの範囲内、約５．４ｍｍ〜約１０ｍｍの範囲内、約５．５ｍｍ〜約１０ｍｍの範囲内、約５．６ｍｍ〜約１０ｍｍの範囲内、約５．７ｍｍ〜約１０ｍｍの範囲内、約５．８ｍｍ〜約１０ｍｍの範囲内、約５．９ｍｍ〜約１０ｍｍの範囲内、約６．０ｍｍ〜約１０ｍｍの範囲内、約６．１ｍｍ〜約１０ｍｍの範囲内、約６．２ｍｍ〜約１０ｍｍの範囲内、約６．３ｍｍ〜約１０ｍｍの範囲内、約６．４ｍｍ〜約１０ｍｍの範囲内、約６．５ｍｍ〜約１０ｍｍの範囲内、約６．６ｍｍ〜約１０ｍｍの範囲内、約６．７ｍｍ〜約１０ｍｍの範囲内、約６．８ｍｍ〜約１０ｍｍの範囲内、約６．９ｍｍ〜約１０ｍｍの範囲内、約７．０ｍｍ〜約１０ｍｍの範囲内、約７．１ｍｍ〜約１０ｍｍの範囲内、約７．２ｍｍ〜約１０ｍｍの範囲内、約７．３ｍｍ〜約１０ｍｍの範囲内、約７．４ｍｍ〜約１０ｍｍの範囲内、約７．５ｍｍ〜約１０ｍｍの範囲内、約７．６ｍｍ〜約１０ｍｍの範囲内、約７．７ｍｍ〜約１０ｍｍの範囲内、約７．８ｍｍ〜約１０ｍｍの範囲内、約７．９ｍｍ〜約１０ｍｍの範囲内、約８．０ｍｍ〜約１０ｍｍの範囲内、約８．１ｍｍ〜約１０ｍｍの範囲内、約８．２ｍｍ〜約１０ｍｍの範囲内、約８．３ｍｍ〜約１０ｍｍの範囲内、約８．４ｍｍ〜約１０ｍｍの範囲内、約８．５ｍｍ〜約１０ｍｍの範囲内、約８．６ｍｍ〜約１０ｍｍの範囲内、約８．７ｍｍ〜約１０ｍｍの範囲内、約８．８ｍｍ〜約１０ｍｍの範囲内、約８．９ｍｍ〜約１０ｍｍの範囲内、約９．０ｍｍ〜約１０ｍｍの範囲内、約９．１ｍｍ〜約１０ｍｍの範囲内、約９．２ｍｍ〜約１０ｍｍの範囲内、約９．３ｍｍ〜約１０ｍｍの範囲内、約９．４ｍｍ〜約１０ｍｍの範囲内、約９．５ｍｍ〜約１０ｍｍの範囲内、約９．６ｍｍ〜約１０ｍｍの範囲内、約９．７ｍｍ〜約１０ｍｍの範囲内、約９．８ｍｍ〜約１０ｍｍ、又は約９．９ｍｍ〜約１０ｍｍの範囲内で送達される。
（００２６６）いくつかの実施形態によると、医薬組成物は、側脳室、第三脳室、若しくは第四脳室の１つ又は脳のクモ膜下槽に挿入されたカテーテル又はチューブを通して脳室に注入される。
（００２６７）別の実施形態によると、薬学的に許容可能な担体は徐放性固体化合物を含む。１つのこのような実施形態によると、本発明の生物活性剤は徐放性固体化合物に埋め込まれるか又は徐放性固体化合物上に被覆される。更に別の実施形態によると、薬学的に許容可能な担体は、本発明の生物活性剤を含有する徐放性微小粒子を含む。別の実施形態によると、例えば、該微小粒子はポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド−コ−グリコリド）を含有する。別の実施形態によると、薬学的に許容可能な担体は、生分解性ヒドロゲルのような、ゲル化合物である。
（００２６８）別の実施形態によると、損傷した脳に医薬組成物を投与することで、食欲を改善できる。
（００２６９）別の実施形態によると、損傷した脳に医薬組成物を投与することで、片側不全麻痺、片側感覚消失、失行、運動失調又は不全麻痺のような局所神経学的変化の症状を改善できる。
（００２７０）別の実施形態によると、本発明の医薬組成物は、局所的治療効果を及ぼすことができる。あるいは、本発明の医薬組成物は、脳全体に拡散的又は全般的治療効果を及ぼすことができる。
（００２７１）一実施形態によると、実質的に純粋な多形形態のニモジピンを含む組成物を血管造影血管攣縮を有するか又は血管造影血管攣縮のリスクのある被験者に治療有効量投与して、血管造影血管攣縮及びその後のＤＣＩの発症を治療する。治療有効量の実質的に純粋な多形形態のニモジピンは、定義したように、血管造影血管攣縮に関係する１つ以上の症状、好ましくは、ＤＣＩのような血管造影血管攣縮から生じ得る脳損傷を包含する症状を、全て寛解、低減又は排除する量である。脳損傷は、梗塞サイズを測定する医用画像技術を用いて、解剖学的に測定してもよい。あるいは、又は同時に、脳損傷は、被験者の認知、感覚若しくは運動又はその他の技能に関して機能面から測定してもよい。別の実施形態によると、実質的に純粋な多形形態のニモジピンを含む組成物は、血管造影血管攣縮を治療するため、血管造影血管攣縮を有するか又はそのリスクのある被験者に投与有効量を投与される。別の実施形態によると、本発明は、治療有効量の実質的に純粋な多形形態のニモジピンを、微小粒子の上又は中に含む持続放出性微小粒子の懸濁液を含む組成物を脳室に投与する工程を含む、血管造影血管攣縮及び／又はＤＣＩを治療、予防又は軽症化する方法を提供する。
（００２７２）別の実施形態によると、本発明の方法は、クモ膜下腔へのＣＳＦ流によって運ばれる微小粒子の中又は上に実質的に純粋な多形形態のニモジピンを含む組成物を脳室内に投与し、血管造影血管攣縮の部位及び／又は微小血栓症及び皮質拡延性虚血に関与し、それ故ＤＣＩの重要な潜在的媒介物である血管が位置するクモ膜下腔の他の部位に薬物物質を送達する工程を含む。微小粒子は脳に局所的に送達されることから、血管造影血管攣縮の予防に必要な投薬量は、より高い全身用量の投与を妨げる主な副作用、例えば低血圧症を低減、予防又は回避するのに適した量であろう。
（００２７３）一実施形態によると、本発明の方法は、クモ膜下腔へのＣＳＦ流によって標的とする脳動脈まで運ばれる複数の微小粒子の形態で実質的に純粋な多形形態のニモジピンを脳室に投与する工程を含む。これらの実施形態において、送達の部位は少なくとも１つの脳室内である。これは、カテーテルを脳室に挿入し、該カテーテルを通じて医薬組成物を注入し、カテーテルの端部から脳室内に局所的に放出することを意味する。その後、ＣＳＦ循環が医薬組成物を投与部位から脳室へと運ぶことができる。注入が側脳室の場合、その経路は、側脳室からモンロー孔を通って第三脳室まで、シルビウス水道を通って第四脳室まで、第四脳室外側口又は正中口から出て脊髄辺縁槽（ｐｅｒｉｍｅｄｕｌｌａｒｙ ｃｉｓｔｅｒｎ）内へ、続いて頭蓋のクモ膜下腔の他の槽へと辿る。ＣＳＦの循環は、しばしばＳＡＨ後に低速になり、クモ膜下腔は凝血を含有する。従って、医薬組成物は凝血に捕捉される場合があり、それによって組成物からの薬理学的剤の局所的放出が行われ、そこで隣接する動脈及び脳に薬理学的影響を及ぼす。
（００２７４）別の実施形態によると、ヒト被験者の脳血管攣縮を治療する方法は、（ａ）（ｉ）図１１に示す粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）スペクトルと実質的に同じ粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）スペクトルを有する実質的に純粋な結晶形態Ｉのニモジピンを治療量含む微小粒子製剤であって、該微小粒子製剤が均一粒径の複数の微小粒子を含み、前記治療量が大脳動脈狭窄の遅発性合併症の治療に有効である、微小粒子製剤、及び（ｉｉ）医薬用担体を含む、流動性持続放出性微小粒子組成物を提供する工程；及びｂ）前記医薬組成物を、血管攣縮のリスクのある大脳動脈に最も近いクモ膜下槽への外科的注入によってヒト被験者に局所的に投与し、その結果前記組成物が、望ましくない副作用を引き起こす量で体循環に入ることなく、大脳動脈の周辺を流れる工程；を含み、前記医薬組成物が局在的な薬理学的作用を生じ；前記治療量が、脳血管攣縮の治療に有効である、方法である。いくつかの実施形態によると、医薬組成物は、治療量の実質的に純粋な結晶形態１のニモジピンの局所放出を促進する凝血中に捕捉されている。
（００２７５）いくつかの実施形態によると、担体はゲル化合物である。いくつかの実施形態によると、担体は徐放性固体化合物である。
（００２７６）いくつかの実施形態によると、工程（ｂ）における血管攣縮のリスクのある大脳動脈に最も近い槽は、大脳動脈から約０．００１ｍｍ〜約１０ｍｍである。いくつかの実施形態によると、医薬組成物は、大脳動脈から約０．００１ｍｍ〜約１０ｍｍの範囲内、約０．０１０ｍｍ〜約１０ｍｍの範囲内、約０．０２０ｍｍ〜約１０ｍｍの範囲内、約０．０３０ｍｍ〜約１０ｍｍの範囲内、約０．０４０ｍｍ〜約１０ｍｍ、０．０５０ｍｍ〜約１０ｍｍの範囲内、約０．０６０ｍｍ〜約１０ｍｍの範囲内、約０．０７０ｍｍ〜約１０ｍｍの範囲内、約０．０８０ｍｍ〜約１０ｍｍの範囲内、約０．０９０ｍｍ〜約１０ｍｍの範囲内、約０．１ｍｍ〜約１０ｍｍの範囲内、約０．２ｍｍ〜約１０ｍｍの範囲内、約０．３ｍｍ〜約１０ｍｍの範囲内、約０．４ｍｍ〜約１０ｍｍの範囲内、約０．５ｍｍ〜約１０ｍｍの範囲内、約０．６ｍｍ〜約１０ｍｍの範囲内、約０．７ｍｍ〜約１０ｍｍの範囲内、約０．８ｍｍ〜約１０ｍｍの範囲内、約０．９ｍｍ〜約１０ｍｍの範囲内、約１．０ｍｍ〜約１０ｍｍの範囲内、約１．１ｍｍ〜約１０ｍｍの範囲内、約１．２ｍｍ〜約１０ｍｍの範囲内、約１．３ｍｍ〜約１０ｍｍの範囲内、約１．４ｍｍ〜約１０ｍｍの範囲内、約１．５ｍｍ〜約１０ｍｍの範囲内、約１．６ｍｍ〜約１０ｍｍの範囲内、約１．７ｍｍ〜約１０ｍｍの範囲内、約１．８ｍｍ〜約１０ｍｍの範囲内、約１．９ｍｍ〜約１０ｍｍの範囲内、約２．０ｍｍ〜約１０ｍｍの範囲内、約２．１ｍｍ〜約１０ｍｍの範囲内、約２．２ｍｍ〜約１０ｍｍの範囲内、約２．３ｍｍ〜約１０ｍｍの範囲内、約２．４ｍｍ〜約１０ｍｍの範囲内、約２．５ｍｍ〜約１０ｍｍの範囲内、約２．６ｍｍ〜約１０ｍｍの範囲内、約２．７ｍｍ〜約１０ｍｍの範囲内、約２．８ｍｍ〜約１０ｍｍの範囲内、約２．９ｍｍ〜約１０ｍｍの範囲内、約３．０ｍｍ〜約１０ｍｍの範囲内、約３．１ｍｍ〜約１０ｍｍの範囲内、約３．２ｍｍ〜約１０ｍｍの範囲内、約３．３ｍｍ〜約１０ｍｍの範囲内、約３．４ｍｍ〜約１０ｍｍの範囲内、約３．５ｍｍ〜約１０ｍｍの範囲内、約３．６ｍｍ〜約１０ｍｍの範囲内、約３．７ｍｍ〜約１０ｍｍの範囲内、約３．８ｍｍ〜約１０ｍｍの範囲内、約３．９ｍｍ〜約１０ｍｍの範囲内、約４．０ｍｍ〜約１０ｍｍの範囲内、約４．１ｍｍ〜約１０ｍｍの範囲内、約４．２ｍｍ〜約１０ｍｍの範囲内、約４．３ｍｍ〜約１０ｍｍの範囲内、約４．４ｍｍ〜約１０ｍｍの範囲内、約４．５ｍｍ〜約１０ｍｍの範囲内、約４．６ｍｍ〜約１０ｍｍの範囲内、約４．７ｍｍ〜約１０ｍｍの範囲内、約４．８ｍｍ〜約１０ｍｍの範囲内、約４．９ｍｍ〜約１０ｍｍの範囲内、約５．０ｍｍ〜約１０ｍｍの範囲内、約５．１ｍｍ〜約１０ｍｍの範囲内、約５．２ｍｍ〜約１０ｍｍの範囲内、約５．３ｍｍ〜約１０ｍｍの範囲内、約５．４ｍｍ〜約１０ｍｍの範囲内、約５．５ｍｍ〜約１０ｍｍの範囲内、約５．６ｍｍ〜約１０ｍｍの範囲内、約５．７ｍｍ〜約１０ｍｍの範囲内、約５．８ｍｍ〜約１０ｍｍの範囲内、約５．９ｍｍ〜約１０ｍｍの範囲内、約６．０ｍｍ〜約１０ｍｍの範囲内、約６．１ｍｍ〜約１０ｍｍの範囲内、約６．２ｍｍ〜約１０ｍｍの範囲内、約６．３ｍｍ〜約１０ｍｍの範囲内、約６．４ｍｍ〜約１０ｍｍの範囲内、約６．５ｍｍ〜約１０ｍｍの範囲内、約６．６ｍｍ〜約１０ｍｍの範囲内、約６．７ｍｍ〜約１０ｍｍの範囲内、約６．８ｍｍ〜約１０ｍｍの範囲内、約６．９ｍｍ〜約１０ｍｍの範囲内、約７．０ｍｍ〜約１０ｍｍの範囲内、約７．１ｍｍ〜約１０ｍｍの範囲内、約７．２ｍｍ〜約１０ｍｍの範囲内、約７．３ｍｍ〜約１０ｍｍの範囲内、約７．４ｍｍ〜約１０ｍｍの範囲内、約７．５ｍｍ〜約１０ｍｍの範囲内、約７．６ｍｍ〜約１０ｍｍの範囲内、約７．７ｍｍ〜約１０ｍｍの範囲内、約７．８ｍｍ〜約１０ｍｍの範囲内、約７．９ｍｍ〜約１０ｍｍの範囲内、約８．０ｍｍ〜約１０ｍｍの範囲内、約８．１ｍｍ〜約１０ｍｍの範囲内、約８．２ｍｍ〜約１０ｍｍの範囲内、約８．３ｍｍ〜約１０ｍｍの範囲内、約８．４ｍｍ〜約１０ｍｍの範囲内、約８．５ｍｍ〜約１０ｍｍの範囲内、約８．６ｍｍ〜約１０ｍｍの範囲内、約８．７ｍｍ〜約１０ｍｍの範囲内、約８．８ｍｍ〜約１０ｍｍの範囲内、約８．９ｍｍ〜約１０ｍｍの範囲内、約９．０ｍｍ〜約１０ｍｍの範囲内、約９．１ｍｍ〜約１０ｍｍの範囲内、約９．２ｍｍ〜約１０ｍｍの範囲内、約９．３ｍｍ〜約１０ｍｍの範囲内、約９．４ｍｍ〜約１０ｍｍの範囲内、約９．５ｍｍ〜約１０ｍｍの範囲内、約９．６ｍｍ〜約１０ｍｍの範囲内、約９．７ｍｍ〜約１０ｍｍの範囲内、約９．８ｍｍ〜約１０ｍｍ、又は約９．９ｍｍ〜約１０ｍｍの範囲内で槽に送達される。
（００２７７）値の範囲が提供されたとき、その範囲の上限と下限の間に挟まれた各値の、文脈によって特に明示されない限り下限の１０分の１の単位まで、及びその記載範囲内の任意の他の記載された又は間に挟まれた値が、本発明に包含されることが理解される。記載範囲に具体的に除外される境界値がある場合は、これらのより小さい範囲の上限及び下限は、独立してそのより小さい範囲内に含まれてもよく、本発明にも包含される。記載範囲が一方又は両方の境界値を含む場合、含まれる境界値のいずれか又は両方を除外した範囲も本発明に含まれる。
（００２７８）別途定義されない限り、本明細書で使用される全ての専門用語及び科学用語は、本発明が属する技術分野の当業者により一般的に理解されるものと同じ意味を有する。本発明の実施又は試験において、本明細書に記載されるものと同等又は等価であるいかなる方法及び材料も使用できるが、本明細書には、好ましい方法及び材料が記載されている。本明細書で言及する全ての刊行物は、該刊行物と関連して引用された方法及び／又は材料を開示及び記載するために、参照により本明細書に援用される。
（００２７９）本明細書及び添付の特許請求の範囲で使用するとき、単数形の「ａ」、「ａｎｄ」及び「ｔｈｅ」は、文脈によって特に明示されない限り、複数の参照を包含することに注意しなければならない。本明細書で使用される全ての専門用語及び科学用語は、同じ意味を有する。
（００２８０）本明細書で論じる刊行物は、単に本出願の出願日前に開示されていることから提供される。本明細書のいずれも、本発明が先願発明によってかかる刊行物に先行しないことを容認するとみなされるべきではない。更に、提供される刊行物の日付は、実際の刊行日とは異なる場合があり、個別に確認する必要がある場合がある。
（００２８１）以下の実施例は、本発明の製造及び使用方法の完全な開示及び記載を当業者に提供するために記載され、発明者が自身の発明と見なすものの範囲を限定することを意図しておらず、また、以下の実験が、実施された全実験又は実施された実験のみであることを表すものでもない。使用される数字（例えば、量、温度等）に関して正確性を確実にするために努力したが、いくからの実験誤差及び偏差は考慮されるべきである。他に示さない限り、部は質量部であり、分子量は重量平均分子量であり、温度は摂氏温度であり、圧力は大気圧又は大気圧近傍である。
実施例１．（ＲＳ）−イソプロピル−２−メトキシエチル−１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４（３−ニトロフェニル）ピリジン−３，５−ジカルボキシラートの合成
Figure 2015522534
（００２８２）ニモジピンを以下のスキームに従って合成した。スキームＩにおいて、水酸化アンモニウムの溶液をアセト酢酸２−メトキシエチル（ＭＥＡＡ）に添加し、反応完了まで反応混合物を保持した。続いて、反応混合物をトルエンで分配した。水相を追加のトルエンを用いて逆抽出した。合わせた有機相を、加熱及び減圧を用いた蒸留によって濃縮した。粗生成物の中間体Ｉ、（２’−メトキシエチル）３−アミノ−３−メチルアクリラートを、高真空蒸留を用いて蒸留した。
Figure 2015522534
（００２８３）スキーム２では、３−ニトロベンズアルデヒドを冷イソプロパノールに添加した。混合物を加熱して、完全に溶解した溶液を得、これにアセト酢酸イソプロピル、プロピオン酸及びピペリジンを添加した。得られた溶液を反応完了まで保持し、粗中間体ＩＩ、３−オキソ−２−（３−ニトロフェニルメチレン）酪酸イソプロピルエステルを得た。続いて、得られた混合物を冷却し、結晶形成まで保持した。粗中間体ＩＩ結晶を遠心分離によって単離し、追加のイソプロパノールですすぎ、続いて冷イソプロパノールに投入し、加熱及び撹拌した後、再度遠心分離によって単離し、最後に真空加熱を用いて乾燥して、純中間体ＩＩを得た。
Figure 2015522534
（００２８４）スキーム３では、中間体Ｉ及び中間体ＩＩをイソプロパノールに投入した。得られた混合物を加熱し、窒素気流下で還流した。続いて、反応完了まで還流を保持しながら、プロピオン酸及びピペリジンを該混合物に添加した。蒸留によって反応混合物からイソプロパノール部分を除去した。混合物を冷却し、メタノールを添加して、完全に溶解するまで混合物を加熱した。溶液を冷却し、結晶形成まで保持して、ニモジピン（ＲＳ）−イソプロピル−２−メトキシエチル−１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４（３−ニトロフェニル）ピリジン−３，５−ジカルボキシラートの粗結晶を得た。粗ニモジピン結晶を遠心分離によって単離し、イソプロパノールですすぎ、真空加熱を用いて乾燥し、更に２回精製を行った。
Figure 2015522534
（００２８５）第１精製工程において、スキーム３の粗ニモジピン結晶をイソプロパノールに溶解した。得られた溶液を加熱還流した後、冷却し、結晶形成まで保持した。結晶を遠心分離によって単離した。第２精製工程において、第１工程から回収したニモジピン結晶を再度イソプロパノールに溶解した。得られた溶液を還流まで加熱し、濾過し、追加のイソプロパノールをフィルタを通して添加した。この溶液を再度加熱還流し、蒸留によって反応混合物からイソプロパノール部分を除去した。続いて、反応混合物に水を投入し、混合物を加熱還流、保持した後、徐冷して生成物を沈殿させた。残りのイソプロパノール部分及び水を減圧蒸留によって除去した。混合物を冷却し、結晶形成まで保持した。得られた結晶を遠心分離によって単離し、水で更にすすぎ、真空加熱により乾燥して純ニモジピンを得た。続いて、この精製した生成物を、粉砕し、続いて微粒子化して、それぞれ粉砕ニモジピン及び微粒子化ニモジピンを得た。微粒子化ニモジピン試料の粒径分布は、波長６３３ｎｍのレーザー光に曝露したときに生じる回折によって測定したときに、約０．４μｍ〜約１２μｍの範囲であることが見出された。
（００２８６）最終生成物のニモジピン構造を、質量スペクトル（ＭＳ）、１Ｈ ＮＭＲスペクトル及び１３Ｃ ＮＭＲスペクトルによって、市販のＵＳＰニモジピンを参照標準として用いて確認した。分子質量：ｍ／ｚ４１８（Ｍ＋）；１Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；１３Ｃ ＮＭＲ（６２．８ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）。溶融範囲は約１２２℃〜約１２７℃であった。合成したニモジピンのバッチは、いかなる光学活性も示さず、反対の鏡像異性体のラセミ混合物であることが確認された。市販のＵＳＰニモジピンを参照標準とした赤外（ＩＲ）吸収スペクトル測定を用いたニモジピン多形性分析で、図３に示すように、合成バッチはラセミ化合物形態Ｉを示し、集合体形態ＩＩではないことが明らかとなった。
実施例２．生成微小粒子のカプセル化プロセス及び特性決定
（００２８７）ニモジピン微小粒子を、水中油（ｏ／ｗ）型エマルション（ｅｍｐｕｌｓｉｏｎ）プロセスによって調製し、窒素気流下、撹拌式濾過乾燥機内で乾燥した。
（００２８８）微小粒子のニモジピン多形体組成物を評価するため、処方、溶媒及び乾燥速度を変えた。微小粒子サイズはレーザー回折によって評価した。６３％のニモジピン（質量％）及び１．３％の水の粒径分布は、６６μｍ（平均）、９５μｍ（第９５パーセンタイル）及び３９μｍ（第１０パーセンタイル）であった。均一な粒径分布の微小粒子を含有するプラセボ微小粒子製剤を、ニモジピン不在下でポリマー溶液（例えば、５０−５０グリコリド−ラクチドブレンド）を溶媒と組み合わせることによって調製した。
（００２８９）薬物多形体の形成を評価するため、処方並びにポリマー選定、加工溶媒、及び乾燥速度のようなプロセスパラメータを変えた。全ての場合に、微小粒子製造の出発物質としてニモジピンの結晶形態Ｉを使用した。
（００２９０）微小粒子モルホロジーを、走査電子顕微鏡（ＳＥＭ）によって評価した。ニモジピンミクロスフェア製剤の走査電子顕微鏡撮影を、０℃、２５℃及び３０〜３５℃で実施した。図６は、本発明による微粒子ニモジピン製剤の走査電子顕微鏡（ＳＥＭ）画像を示す。
（００２９１）多形体組成物の特性を、粉末Ｘ線回折、ラマン分光法、及び示差走査熱量計によって評価した。
（００２９２）ラマン分光法は、ニモジピンミクロスフェア製剤が保管温度の変更時に相転移及び結晶形成を起こすことを示した。ラマンイメージングのため、ニモジピンミクロスフェアをエポキシ中で混合及び硬化させることによって、断面を調製した。ミクロスフェアが埋没された硬化エポキシを、−６５℃でミクロトームを用いてスライスした。サイズ６０×６０μｍ、２ピクセル（スペクトル）／μｍの全スペクトル画像を、１ロットにつき複数のミクロスフェア断面で撮影した。データ取得後、ニモジピン薬物、ポリマー及びエポキシ）からの全参照スペクトルを用いて各構成成分のシグナルをデコンボリュートする拡張古典的最小二乗法を実施した。得られた画像は、撮影した断面領域内の各構成成分の相対的ラマン強度及び空間的分布を示した。
（００２９３）示差走査熱量計（ＤＳＣ）は、本発明のニモジピンミクロスフェア製剤の多形体含有量を示した。ＤＳＣは、相転移の間に吸収又は放出される熱を測定することによって固体の相転移を検出するのに有用な熱分析の技法である。特徴的な溶融温度を示す特徴的なＤＳＣスペクトルを、試料の特定の多形形態を識別するサインとして使用する。
（００２９４）粉末Ｘ線回折は、本発明のニモジピンミクロスフェア製剤の多形体含有量を示す。粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）分析を用いて、所与の試料の特異的な多形形態を特徴付ける特有の回折パターンを検出した。図１１は、ニモジピン形態Ｉの粉末Ｘ線回折パターンを示す。
（００２９５）分析により、最大で次の３種の薬物形態が、種々の比率で、加工後の微小粒子ロットに存在することが明らかになった：結晶形態Ｉ、結晶形態ＩＩ、及びアモルファスのニモジピン。結晶形態ＩＩ及びアモルファス構成成分は、最終生成物の凝集を引き起こし、粗悪な製品性能を招いた。
（００２９６）ポリマー選定及び溶媒選択、並びに、それよりも低い程度で乾燥速度が、ニモジピン形態Ｉを含有する安定な微小粒子製剤の製造において重要であると判断された。
実施例３．インビトロ放出動態分析
（００２９７）この実験は、インビトロで放出されるニモジピンの質量パーセントを経時的に測定する。１０ｍｇのニモジピンミクロスフェアを５０ｍＬファルコンチューブに量り入れ、新たに調製した１Ｘリン酸緩衝生理食塩水中２％ドデシル硫酸ナトリウムの溶液を２０ｍＬ添加した。続いて、ミクロスフェアを確実に懸濁するため、試料を一度反転した。チューブを３７℃の湯浴中でインキュベートし、１時間、２時間、６時間、２４時間の特定の時間点で引き上げ、これを１４日まで毎日行った。引き上げた試料は、ニモジピン含有量をＨＰＬＣで分析した。図４に、典型的な微小粒子ニモジピン製剤のインビトロ累積放出を、時間に対する質量％として示す。
実施例４．インビボ放出
（００２９８）この実験は、４０ｎｇ／ｍＬ〜約１６０ｎｇ／ｍＬの範囲のニモジピン血漿濃度が投与から１１日以内に達成されることを示す。インビボ放出動態分析は、ラットモデルを用いて実施した。血漿試料を表示した時間点で採取し、ニモジピンの血漿濃度を分析した。図５はニモジピンミクロスフェア製剤を投与した時のラットの血漿薬物濃度をｎｇ／ｍＬ単位で示す。
実施例５．微小粒子形成の分析
（００２９９）ニモジピン微小粒子は、ｏ／ｗ型エマルションプロセスで調製し、撹拌式濾過乾燥機内で窒素気流下で乾燥した。薬物多形体の形成を評価するため、処方並びにポリマー選定、加工溶媒、及び乾燥速度のようなプロセスパラメータを変えた。全ての場合に、微小粒子製造の出発物質として結晶形態Ｉのニモジピンを使用した。微小粒子モルホロジーを、走査電子顕微鏡（ＳＥＭ）によって評価した。微小粒子サイズはレーザー回折によって評価した。薬物多形体の特性を、粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）、ラマン分光法、及びＤＳＣ等の種々の技法を用いて評価した。
（００３００）分析により、最大で次の３種の薬物形態が、種々の比率で、加工後の微小粒子ロットに存在することが明らかになった：結晶形態Ｉ、結晶形態ＩＩ、及びアモルファスのニモジピン。結晶形態ＩＩ及びアモルファス構成成分は、最終生成物の凝集を引き起こし、粗悪な製品性能を招いた。スペクトルにより、ＤＣＭ中で調製したニモジピンに、１１６℃及び１２６℃の融点（約１：２の比）を示す多形の存在が確認された（図１２Ａ）。ＥｔＯＡｃ中で調製したニモジピンのプレ製剤は、活性剤の変性ＩＩ形態に対応する１１４℃のわずかな融点ピークを示した。該プレ製剤は、１２５℃に主となる鋭い融点ピークも示した（図１２Ｂ）。ＥｔＯＡｃ中で調製したプレ製剤活性ＤＬＧカプセル化ニモジピンのＤＳＣは、１２５℃のみに１つの融点ピークを示した（図１２Ｃ）。
（００３０１）ニモジピン ロット００４４７−０９８−この材料は変性Ｉのみの存在を示した。このロットは、酢酸エチルポリマー溶液中に薬物を懸濁した単一エマルションプロセスを用いて製造した。６５３５ ＤＬＧ ５Ｅポリマーを、６５％の理論的薬物負荷量で使用した。分散相が酢酸エチル中２０％のポリマー溶液からなり、このポリマー溶液に薬物を直接添加して懸濁液を形成して、１０ｇのバッチを調製した。連続相は、３％酢酸エチルで飽和した２％ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）溶液の界面活性剤を含む連続プロセス媒体を含んだ。５００μｍビーズを充填したＦｏｒｍＥＺＥカラムを使用してエマルションを形成した。分散相及び連続相を、それぞれ２ｍＬ／分及び４ｍＬ／分の速度で添加した。乳化した粒子を、３００ｍＬ／分の速度で添加した水に抽出した。粒子を１２５及び２５μｍの篩上に回収し、続いて凍結乾燥によって乾燥した。
（００３０２）ニモジピン ロット００４４７−１０８−この材料はアモルファスであった。このロットは、酢酸エチルポリマー溶液に薬物を懸濁した単一エマルションプロセスを用いて製造した。５０５０ ＤＬＧ ４Ａポリマーを、６５％の理論的薬物負荷量で使用した。分散相が酢酸エチル中２０％のポリマー溶液からなり、このポリマー溶液に薬物を直接添加して懸濁液を形成して、１０ｇのバッチを調製した。連続相は、３％酢酸エチルで飽和した２％ポリビニルアルコール溶液を含む連続プロセス媒体を含んだ。５００μｍビーズを充填したＦｏｒｍＥＺＥカラムを使用してエマルションを形成した。分散相及び連続相を、それぞれ２ｍＬ／分及び４ｍＬ／分の速度で添加した。乳化した粒子を、３００ｍＬ／分の速度で添加した水に抽出した。粒子を１２５及び２５μｍの篩上に回収し、続いて凍結乾燥によって乾燥した。
（００３０３）ニモジピン ロット００４４７−１１０−この材料は変性Ｉ及びＩＩの存在を示した。このロットは、酢酸エチルポリマー溶液に薬物を懸濁した単一エマルションプロセスを用いて製造した。６５３５ ＤＬＧ ２Ｅポリマーを、５０％の理論的薬物負荷量で使用した。分散相が酢酸エチル中２０％のポリマー溶液からなり、このポリマー溶液に薬物を直接添加して懸濁液を形成して、１０ｇのバッチを調製した。連続相は、３％酢酸エチルで飽和した２％ポリビニルアルコール溶液を含む連続プロセス媒体を含んだ。５００μｍビーズを充填したＦｏｒｍＥＺＥカラムを使用してエマルションを形成した。分散相及び連続相を、それぞれ２ｍＬ／分及び４ｍＬ／分の速度で添加した。乳化した粒子を、３００ｍＬ／分の速度で添加した水に抽出した。粒子を１２５及び２５μｍの篩上に回収し、続いて凍結乾燥によって乾燥した。
（００３０４）ニモジピン ロットＭＬ６９５（ＧＭＰ材料）−このロットは変性ＩＩの存在を示した。このロットは、酢酸エチルポリマー溶液に薬物を懸濁した単一エマルションプロセスを用いて製造した。５０５０ ＤＬＧ ４Ａポリマーを、６５％の理論的薬物負荷量で使用した。材料を、窒素下にて、同じ製剤の以前のロットよりもかなり低速で乾燥した。より高速で乾燥した前のロットがアモルファス薬剤のみを含有したが、この低速化した乾燥は、変性ＩＩ多形体の形成を引き起こした。分散相が酢酸エチル中２０％のポリマー溶液からなり、このポリマー溶液に薬物を直接添加して懸濁液を形成して、２５０ｇのバッチを調製した。連続相は、３％酢酸エチルで飽和した２％ポリビニルアルコール溶液を含む連続プロセス媒体を含んだ。５００μｍビーズを充填したＦｏｒｍＥＺＥカラムを使用してエマルションを形成した。分散相及び連続相を、それぞれ２０ｍＬ／分及び４０ｍＬ／分の速度で添加した。乳化した粒子を、１５００ｍＬ／分の速度で添加した水に抽出した。粒子を１２５及び２５μｍの篩上に回収し、続いて窒素気流下で乾燥した。
等価物
（００３０５）本発明をその個々の実施態様に関して記載してきたが、本発明の真の精神及び範囲から逸脱することなく種々の変更を加えてもよいこと及び等価物で置換してもよいことは、当業者に理解されるべきである。更に、特定の状況、材料、物質の組成、プロセス、プロセス工程に適応するために、本発明の目的、精神及び範囲に多数の修正を加えてもよい。このような修正は全て、本明細書に添付された特許請求の範囲内にあることを意図する。

Claims (39)

  1. 微小粒子にカプセル化された実質的に純粋な多形形態の生物活性剤を製造する方法であって、
    （ａ）実質的に純粋な結晶形態の前記生物活性剤を提供する工程、
    （ｂ）前記実質的に純粋な結晶形態の生物活性剤をポリマー溶液に添加し、それによって前記結晶形態の生物活性剤と前記ポリマー溶液との混合物を作製する工程、
    （ｃ）前記混合物を均質化して分散相を形成する工程、
    （ｄ）前記分散相を、連続プロセス媒体を含む連続相と混合し、それによって前記生物活性剤を含むエマルションを形成する工程、
    （ｅ）前記実質的に純粋な多形形態の生物活性剤を含む微小粒子を形成し、抽出する工程、及び、
    （ｆ）前記微小粒子を乾燥する工程
    を含むことを特徴とする、方法。
  2. 前記ポリマー溶液が、溶媒及び生分解性ポリマーを含む、請求項１に記載の方法。
  3. 前記生分解性ポリマーが、ポリラクチド、ポリラクチド−コ−グリコリド、ポリ（オルトエステル）、及びポリ（無水物）からなる群から選択される、請求項２に記載の方法。
  4. 前記ポリラクチド−コ−グリコリドが、８５：１５、７５：２５、６５：３５、又は５０：５０のラクチド対グリコリドの比を備える、請求項３に記載の方法。
  5. 前記生分解性ポリマーが、８５１５ ＤＬＧ ６Ａ、８５１５ ＤＬＧ ５Ａ、８５１５ ＤＬＧ ４．５Ｅ、８８５１５ ＤＬＧ ５Ｅ、５１５ ＤＬＧ ７Ａ、７５２５ ＤＬＧ ７Ａ、７５２５ ＤＬＧ ７Ｅ、７５２５ ＤＬＧ ５Ｅ、６５３５ ＤＬＧ ５Ｅ、６３５３ ＤＬＧ ２Ｅ、６５３５ ＤＬＧ ４Ａ、５０５０ ＤＬＧ ４Ａ、５０５０ ＤＬＧ ２Ａ、又は２０００ ＭＷ ＤＬＰＬを含む、請求項４に記載の方法。
  6. 前記ポリマー溶液中の溶媒が、酢酸エチル若しくはジクロロメタン又はこれらの混合物を含む、請求項２〜４のいずれか一項に記載の方法。
  7. 前記乾燥の時間が、４〜４８時間である、請求項１〜５のいずれか一項に記載の方法。
  8. 前記生物活性剤が、ニモジピンである、請求項１に記載の方法。
  9. 前記結晶形態のニモジピンが、ニモジピン形態Ｉを実質的に含む、請求項８に記載の方法。
  10. 前記結晶形態のニモジピンが、ニモジピン形態ＩＩを実質的に含む、請求項８に記載の方法。
  11. 前記結晶形態のニモジピンが、図１１に示す粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）スペクトルと実質的に同じ粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）スペクトルを有するニモジピン形態Ｉである、請求項８に記載の方法。
  12. 前記連続プロセス媒体が、水、ジクロロメタン、エタノール又はこれらの組合せを含む、請求項１に記載の方法。
  13. 前記連続プロセス媒体中に界面活性剤を更に含む、請求項１に記載の方法。
  14. 前記界面活性剤が、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）である、請求項１４に記載の方法。
  15. 前記微小粒子を乾燥前にすすぐ工程を更に含む、請求項１に記載の方法。
  16. 第２の流量が、１．４ｍＬ／分〜２．０ｍＬ／分である、請求項１に記載の方法。
  17. 前記乾燥の速度が、０．２ｍＬ／分〜２Ｌ／分である、請求項１に記載の方法。
  18. 前記方法が、
    （ｇ）粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）、ラマン分光法、示差走査熱量計、又はこれらの組合せによって微小粒子のモルホロジーを分析する工程
    を更に含む、請求項１に記載の方法。
  19. 持続放出動態が可能な半固体、生分解性、生体適合性送達システムであって、
    （ｉ）実質的に純粋な結晶形態の多形体生物活性剤を含む流動性微小粒子製剤、及び、
    （ｉｉ）薬学的に許容可能な担体
    を含み、
    前記微小粒子製剤が、均一な粒径分布の複数の微小粒子を含み、
    前記生物活性剤が、各微小粒子全体にわたって分散され、且つ、
    前記送達システムが、微小粒子製剤が生物活性剤を１日〜３０日の半減期内に遅延放出することができることを更に特徴とする、送達システム。
  20. 前記生物活性剤が、図１１に示す粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）スペクトルと実質的に同じ粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）スペクトルを有する結晶形態Ｉのニモジピンである、請求項１９に記載の送達システム。
  21. 各微小粒子が、マトリックスを含む、請求項１９に記載の送達システム。
  22. 前記微小粒子製剤が、微小粒子の粉末懸濁液を含む、請求項１９に記載の送達システム。
  23. 前記微小粒子製剤が、徐放性化合物を更に含む、請求項１９に記載の送達システム。
  24. 前記徐放性化合物が、生分解性ポリマーである、請求項２３に記載の送達システム。
  25. 前記送達システム内に含有される組成物の薬物負荷量が、約２５（質量）％〜７５質量％の範囲である、請求項１９に記載の送達システム。
  26. 前記生分解性ポリマーが、ポリラクチド−ポリグリコリド、ポリ（オルトエステル）、及びポリ（無水物）からなる群から選択される、請求項２５に記載の送達システム。
  27. ヒト被験者において脳損傷による遮断のリスクのあるクモ膜下腔の少なくとも１つの大脳動脈を治療する方法であって、
    （ａ）流動性持続放出性微小粒子組成物を提供する工程、及び、
    （ｂ）前記組成物を脳室に局所投与し、クモ膜下腔にニモジピン形態Ｉを放出する前に、前記微小粒子製剤が脳室の脳脊髄液（ＣＳＦ）からクモ膜下腔の脳脊髄液（ＣＳＦ）内に流れるようにする工程であって、前記ニモジピン形態Ｉが、望ましくない副作用を引き起こす量で体循環に入ることなく、クモ膜下腔の少なくとも１つの大脳動脈と接触し、その周辺を流れる工程
    を含み、前記組成物が、
    （ｉ）図１１に示す粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）スペクトルと実質的に同じ粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）スペクトルを有する実質的に純粋な結晶形態Ｉのニモジピンを治療量含む微小粒子製剤であって、該微小粒子製剤が、均一な粒径分布の複数の微小粒子を含み、前記治療量が、大脳動脈遮断の遅発性合併症の治療に有効である微小粒子製剤、及び、
    （ｉｉ）医薬用担体
    を含むことを特徴とする、方法。
  28. 各微小粒子が、マトリックスを含む、請求項２７に記載の方法。
  29. 前記遅発性合併症が、血管造影血管攣縮、複数の微小血栓の形成、皮質拡延性虚血、遅発性脳虚血（ＤＣＩ）、又はこれらの組合せからなる群から選択される、請求項２７に記載の方法。
  30. 前記微小粒子製剤が、微小粒子の粉末懸濁液を含む、請求項２７に記載の方法。
  31. 前記微小粒子製剤が、徐放性化合物を更に含む、請求項２７に記載の方法。
  32. 前記徐放性化合物が、生分解性ポリマーである、請求項３１に記載の方法。
  33. 前記生分解性ポリマーが、ポリラクチド−ポリグリコリド、ポリ（オルトエステル）、及びポリ（無水物）からなる群から選択される、請求項３２に記載の方法。
  34. 投与が、外科的注入装置によって起こる、請求項２７に記載の方法。
  35. 前記外科的注入装置が、針、カニューレ、カテーテル又はこれらの組合せである、請求項３４に記載の方法。
  36. ヒト被験者において脳血管攣縮を治療する方法であって、
    （ａ）（ｉ）図１１に示す粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）スペクトルと実質的に同じ粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）スペクトルを有する実質的に純粋な結晶形態Ｉのニモジピンを治療量含む微小粒子製剤であって、該微小粒子製剤が、均一粒径の複数の微小粒子を含み、前記治療量が大脳動脈狭窄の遅発性合併症の治療に有効である微小粒子製剤、及び（ｉｉ）医薬用担体を含む、流動性持続放出性微小粒子組成物を提供する工程、及び、
    （ｂ）前記医薬組成物を、血管攣縮のリスクのある大脳動脈に最も近いクモ膜下槽への外科的注入によってヒト被験者に局所的に投与し、以て前記組成物が、望ましくない副作用を引き起こす量で体循環に入ることなく大脳動脈の周辺を流れる工程
    を含み、
    前記医薬組成物が、局在的な薬理学的作用を生じ、前記治療量が、前記脳血管攣縮の治療に有効であることを特徴とする、方法。
  37. 前記担体が、ゲル化合物である、請求項３６に記載の方法。
  38. 前記担体が、徐放性固体化合物である、請求項３６に記載の方法。
  39. 工程（ｂ）における、前記血管攣縮のリスクのある大脳動脈に最も近いクモ膜下槽が、大脳動脈から約０．００１ｍｍ〜約１０ｍｍである、請求項３６に記載の方法。
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