KR101764004B1 - 골관절염 예방 또는 치료용, 또는 관절 통증 완화용 주사제 조성물 - Google Patents

골관절염 예방 또는 치료용, 또는 관절 통증 완화용 주사제 조성물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 (1) 피록시캄(piroxicam) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 및
(2) 상기 피록시캄 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이 봉입되는 코어 고분자;
한쪽 말단은 상기 코어 고분자와 비공유적으로 혼합되고, 반대쪽 말단은 담체의 표면에 양전하를 제공하는 양이온성 고분자; 및
상기 코어 고분자의 표면의 일부 또는 전부를 감싸는 피막 고분자를 포함하는 관절강 투여 약물용 담체를 포함하는 미립구를 포함하는 골관절염 예방 또는 치료용, 또는 관절 통증 완화용 주사제 조성물에 관한 것으로, 본 발명의 주사제 조성물에 따르면 관절강 내 피록시캄 성분의 체류성을 개선할 수 있으며, 단회 투여 후 골관절염 예방 또는 치료, 또는 통증 완화 효과를 오래 지속시킬 수 있는 효과가 있다.

Description

골관절염 예방 또는 치료용, 또는 관절 통증 완화용 주사제 조성물{COMPOSITION FOR PREVENTING OR TREATING OSTEOARTHRITIS, OR FOR RELIEVING JOINT PAIN}
본 발명은 골관절염 예방 또는 치료용, 또는 관절 통증 완화용 주사제 조성물에 관한 것으로,
보다 상세하게는 (1) 피록시캄(piroxicam) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 (2) 관절강 투여 약물용 담체를 포함하는 미립구를 포함하는 골관절염 예방 또는 치료용, 또는 관절 통증 완화용 주사제 조성물에 관한 것이다.
골관절염(또는 퇴행성 관절염, Osteoarthritis)은 최근 인구 고령화 추세에 따라 유병률이 급격히 상승하고 있으며, 노인 건강 문제의 주요 요소로 개인의 삶의 질에 큰 영향을 미치는 근골격계 질환으로서 관절운동능력 소실에 의한 활동장애와 병변 내 염증과 통증을 수반하게 된다.
골관절염 환자를 비롯하여 관절 수술 후 통증 호소환자 등의 통증 완화의 목적으로, 일반적으로 피록시캄을 포함한 비스테로이드성 항염증제 (NSAIDs) 약물을 경구 투여하거나, 패취제 또는 관절강 내 직접 주사하는 등 비경구적으로 투여하는 방법이 사용되고 있다.
하지만 만성 질환인 골관절염 치료에 있어 NSAIDs 의약품의 경구 장기 복용은 위염, 소화불량, 오심, 및 위장관 출혈이나 천공(perforation)과 같은 심각한 위장관 손상을 일으키는 것으로 보고되고 있다. 또한 패취제를 통한 피록시캄의 투여는 위장관 부작용과 같은 전신부작용의 발현이 낮은 장점이 있으나 약물이 조직 내 전달되는 양이 경구 투여 또는 관절강 내 직접 주사하는 방법에 비해서 매우 적을 뿐만 아니라, 1~2일에 한 번씩 환부에 적용해야 하는 번거로움을 감수해야 한다. 그리고 약물 용액을 관절강 내 직접 투여할 경우, 약물이 빠르게 관절 활액으로부터 혈액으로 유출되어 약동학적인 치료효과가 수 시간에 불과한 것으로 보고되고 있다. 이는 관절 활액 표층의 매우 얇고 불연속적인 구조에 기인한 것으로 활막 세포들 간의 0.1 ㎛ 내지 5.5 ㎛ 크기의 넓은 간극이 존재하여 대부분의 저분자 약물이 쉽게 빠져나가 버리는 문제가 있다.
이에, 관절강에 주입된 약물의 신속한 소실을 방지하고 관절강 내 체류성을 개선하기 위한 일부 약제학적 접근이 시도되었으나, 여전히 관절 조직 내 면역 시스템에 의해 외부 물질로서의 인식, 포식되어 신속히 활액으로부터 제거되고, 관절 내 이물감 및 불편함을 야기할 수 있으며, 활액세포 간극을 통한 유출을 효과적으로 제어하지 못하여, 관절강 내에서 약물의 방출을 효과적으로 제어하지 못하는 문제점이 있었다.
Morgen, Michael, et al. "Nanoparticles for improved local retention after intra-articular injection into the knee joint."Pharmaceutical research 30.1 (2013): 257-268.
기존의 연구들은 상기와 같은 관절강 내 약물의 체류성 증진에 한계를 지니는 문제점이 있었다. 이에 본 발명은 상기와 같은 문제점을 해결하기 위하여 피록시캄 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이, 생체 적합성과 생분해성이 우수하고 약물의 방출 조절 기능이 우수할 뿐만 아니라, 물리적 또는 면역학적 제거 기전으로부터 회피가 가능한 관절강 투여 약물용 담체에 봉입된 주사제 조성물을 제공하는 것을 목적으로 한다.
상기 목적을 달성하기 위해서, 본 발명은 (1) 피록시캄(piroxicam) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 및
(2) 상기 피록시캄 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이 봉입되는 코어 고분자;
한쪽 말단은 상기 코어 고분자와 비공유적으로 혼합되고, 반대쪽 말단은 담체의 표면에 양전하를 제공하는 양이온성 고분자; 및
상기 코어 고분자의 표면의 일부 또는 전부를 감싸는 피막 고분자를 포함하는 관절강 투여 약물용 담체를 포함하는 미립구를 포함하는 골관절염 예방 또는 치료용, 또는 관절 통증 완화용 주사제 조성물을 제공한다.
본 발명의 주사제 조성물에 따르면 관절강 내 피록시캄 성분의 체류성을 개선할 수 있으며, 단회 투여 후 골관절염 예방 또는 치료, 또는 통증 완화 효과를 오래 지속시킬 수 있는 효과가 있다.
도 1은 실시예 2 및 비교예 1 내지 3의 주사제 조성물을 관절강 내에 주사한 후 시간에 따라 관절강 내에 체류하는 피록시캄의 양을 나타낸 그래프이다.
이하 본 발명을 보다 상세하게 설명한다.
기존의 연구들은 관절강 내 물리적 또는 면역학적 제거 기전을 통해서 피록시캄 성분의 체류성 증진에 한계를 지니고 있다.
이에 본 발명자들은 생체적합성과 생분해성이 우수하고 피록시캄 성분의 방출 조절 기능을 향상시키기 위하여 예의 노력하였다. 이에 봉입된 피록시캄 성분의 방출을 조절하는 코어 고분자와 한쪽 말단이 비공유적으로 상기 코어 고분자와 혼합되고 다른 쪽 말단은 담체 표면에 양전하를 제공하는 양이온성 고분자를 포함함으로써, 관절강 내 존재하는 음이온성의 생체 고분자와 정전기적 가교를 형성할 수 있게 하였다. 마이크로 크기의 정전기적 응집체를 형성함으로써 물리적 유출을 막을 수 있으며, 또한 약물을 탑재한 담체가 생체 고분자에 의해 입체 장애(steric hinderance)를 받음으로써 면역 세포에 의한 포획을 최소화 할 수 있다. 또한, 본 발명의 관절강 투여 약물용 담체 표면이 양전하를 나타내기 때문에 정전기적 척력을 통해 입자의 물리적 분산 안정성을 제공한다.
이로 인해, 마이크로 단위의 응집체 형성을 유도하여 물리적, 면역학적 회피 기전을 통해 미립구의 관절강 내 체류성을 획기적으로 증진시킬 수 있다는 것을 확인하게 되어 본 발명을 완성하게 되었다.
즉, 본 발명은 (1) 피록시캄(piroxicam) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 및
(2) 상기 피록시캄 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이 봉입되는 코어 고분자;
한쪽 말단은 상기 코어 고분자와 비공유적으로 혼합되고, 반대쪽 말단은 담체의 표면에 양전하를 제공하는 양이온성 고분자; 및
상기 코어 고분자의 표면의 일부 또는 전부를 감싸는 피막 고분자를 포함하는 관절강 투여 약물용 담체
를 포함하는 미립구를 포함하는 골관절염 예방 또는 치료용, 또는 관절 통증 완화용 주사제 조성물을 제공한다.
이하 본 발명의 각 구성 요소의 특성 및 종류에 대해 설명한다.
피록시캄 ( piroxicam ) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염
하기 구조식으로 표시되는 피록시캄은 비스테로이드성 소염 · 진통제로 유용한 화합물로서, 일반적으로 류마티스성 관절염, 강직성 척추염, 요통, 생리통, 외상 및 발치 후의 통증을 치료하는데 사용되고 있는 공지의 화합물이다. 이와 같은 피록시캄의 제조방법은 미합중국 특허 제3,591,584호나 독일연방공화국 특허 제1,943,265호 등에 기술되어 있다.
Figure 112015066265016-pat00001
본 발명의 주사제 조성물은 피록시캄 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함할 수 있으며, 피록시캄의 약학적으로 허용 가능한 염은 환자에게 비교적 비독성이고 무해한 유효 작용을 갖는 농도로서 이 염에 기인한 부작용이 피록시캄의 염기 화합물의 이로운 효능을 떨어뜨리지 않는 피록시캄의 유기 또는 무기 부가염을 의미한다.
이들 염은 유리산으로는 무기산과 유기산을 사용할 수 있으며, 무기산으로는 염산, 브롬산, 질산, 황산, 과염소산, 인산 등을 사용할 수 있고, 유기산으로는 구연산, 초산, 젖산, 말레산, 푸마린산, 글루콘산, 메탄설폰산, 글리콘산, 숙신산, 타타르산, 갈룩투론산, 엠본산, 글루탐산, 아스파르트산, 옥살산, (D) 또는 (L) 말산, 메테인설폰산, 에테인설폰산, 4-톨루엔술폰산, 살리실산, 시트르산, 벤조산, 말론산 등을 사용할 수 있다. 또한, 이들 염은 알칼리 금속염(나트륨염, 칼륨염 등) 및 알칼리 토금속 염(칼슘염, 마그네슘염 등) 등을 포함한다. 예를 들면, 산부가염으로는 아세테이트, 아스파테이트, 벤즈에이트, 베실레이트, 바이카보네이트/카보네이트, 바이설페이트/설페이트, 보레이트, 캄실레이트, 시트레이트, 에디실레이트, 에실레이트, 포메이트, 퓨마레이트, 글루셉테이트, 글루코네이트, 글루큐로네이트, 헥사플루오로포스페이트, 하이벤제이트, 하이드로클로라이드/클로라이드, 하이드로브로마이드/브로마이드, 하이드로요오디드/요오디드, 이세티오네이트, 락테이트, 말레이트, 말리에이트, 말로네이트, 메실레이트, 메틸설페이트, 나프틸레이트, 2-나프실레이트, 니코티네이트, 나이트레이트, 오로테이트, 옥살레이트, 팔미테이트, 파모에이트, 포스페이트/수소 포스페이트/이수소 포스페이트, 사카레이트, 스테아레이트, 석시네이트, 타르트레이트, 토실레이트, 트리플루오로아세테이트, 알루미늄, 알기닌, 벤자틴, 칼슘, 콜린, 디에틸아민, 디올아민, 글라이신, 라이신, 마그네슘, 메글루민, 올아민, 칼륨, 나트륨, 트로메타민, 아연염 등이 포함될 수 있으며, 바람직하게는 알칼리 금속염, 아민류, 및 알기닌 또는 리신과 같은 아미노산염이 사용될 수 있다.
코어 고분자
본 발명의 관절강 투여 약물용 담체에 포함되는 코어 고분자는 생체 적합성과 생분해성이 우수하고 봉입된 약물의 방출을 제어 및 조절할 수 있으며, 고분자들이 코어형태로 이루어진 것이다. 즉, 상기 코어 고분자 내에는 관절 강 내에 투여하고자 하는 약물, 즉 피록시캄 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염이 포함될 수 있다.
그리고 상기 코어 고분자는 매트릭스 형태로, 실질적으로 탑재된 피록시캄 성분이 방출된 후에 1 개월 내지 6 개월 이내에 투여 부위로부터 충분히 분해되도록 디자인된다.
본 발명의 바람직한 일 실시예에 따르면, 상기 코어 고분자는 선형 폴리에스테르 중합체를 포함할 수 있다. 그리고 상기 선형 폴리에스테르 중합체는 폴리락티드-코-글리콜리드(PLGA), 폴리글리콜리드(PGA), 폴리락티드(PLA) 및 이들의 혼합물을 포함할 수 있다. 구체적으로 상기 선형 폴리에스테르는 락톤 이량체의 축합에 의해 α-히드록시 카르복실산, 예를 들면 락트산 및 글리콜산으로부터 제조될 수 있다. 즉, 바람직한 선형 폴리에스테르 내의 쇄는 α-카르복실산 잔기인 락트산과 글리콜산의 공중합체 또는 락톤 이량체의 공중합체이다. 본 발명에 따라 바람직하게 사용되는 폴리락티드-코-글리콜리드의 락티드: 글리콜리드 몰비는 100:0 내지 40:60, 바람직하게는 90:10 내지 40:60, 더욱 바람직하게는 85:15 내지 65:35이다. 본 발명에 따라 바람직하게 사용되는 선형 폴리에스테르는, 예를 들면 선형 폴리락티드(PLA) 및/또는 선형 폴리락티드-코-글리콜리드(PLGA)는 약 10,000 내지 약 500,000 Da, 더욱 바람직하게는 약 50,000 Da의 중량평균분자량(Mw)을 가질 수 있다. 그리고 예를 들면 1.2 내지 2의 다분산도 Mw/Mn을 가질 수 있다. 적합한 예는 베링거 인겔하임(Boehringer Ingelheim)에서 레소머즈(Resomers)로서 상업적으로 입수 가능한 공지된 것을 포함한다.
양이온성 고분자
본 발명에서 관절강 투여 약물용 담체에 포함되는 양이온성 고분자는 본 발명의 관절강 투여 약물용 담체에 양이온성을 부여하는 역할을 한다. 구체적으로 설명하면, 상기 양이온성 고분자는 상기 코어 고분자의 일부와 비공유적 혼합하는 한쪽말단과 양전하를 나타내는 다른 쪽 말단으로 구성되어 있다. 따라서, 상기 양이온성 고분자(cationic polymer)는 담체의 표면에 양전하를 제공함으로써 관절강 내에 있는 음이온성 고분자와의 이온성 가교 (ionic cross-linking)을 가능하게 한다.
본 발명의 바람직한 일 실시예에 따르면, 상기 양이온성 고분자는 에틸 아크릴레이트, 메틸 메타크릴레이트 및 트리메틸암모니오에틸 메타크릴레이트 클로라이드의 공중합체 (상품명: 유드라짓 RL, copolymers of ethyl acrylate, methyl methacrylate and trimethylammonioethyl methacrylate chloride), 키토산(chitosan), 폴리에틸렌이민(polyethylene imine, PEI), 3ß-[N-(N',N'-디메틸아미노에탄)카바모일]콜레스테롤(3ß-[N-(N',N'-dimethylaminoethane) carbamoyl] cholesterol , DC-Chol) 및 세틸트리메틸암모늄브로마이드(Cetyl trimethylammonium bromide, CTAB) 로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상을 포함할 수 있다.
피막 고분자
본 발명의 관절강 투여 약물용 담체에 포함되는 피막 고분자는 상기 코어 고분자의 표면의 일부 또는 전부를 감싸는 생체 적합성 물질이다. 상기 코어 고분자를 감싸는 피막 고분자 성분으로는 젤라틴, 폴리비닐알코올, 한천(agarose), 폴리(N-이소프로필 아크릴아미드) 및 알지네이트(alginate)으로 이루어진 군 중에서 선택되는 어느 하나 이상의 수용성의 고분자를 포함할 수 있다. 상기 수용성 고분자는 고분자에 따라 상이하겠으나 약 0.01 내지 10 중량%으로 용매인 물에 포함되어 있을 수 있다. 그 중에서 폴리비닐알코올은 0.01 내지 5 중량%으로 용매인 물에 포함되어 있을 수 있다.
한편, 본 발명의 관절강 투여 약물용 담체의 평균 직경은 50 nm 내지 20 ㎛ 일수 있으며, 바람직하게는 100 nm 내지 10 ㎛ 일 수 있다.
그리고 상기 양이온성 고분자와 피막 고분자의 두께는 코어 고분자의 평균직경에 비해 미세할 수 있다. 따라서, 상기 코어 고분자의 평균직경과 상기 담체의 평균직경은 거의 같을 수 있다.
그리고 본 발명의 피록시캄 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및 관절강 투여 약물용 담체를 포함하는 미립구의 제조방법은 하기와 같다.
먼저, 상기 미립구는 유/수 단일 유화법 (oil-in-water single emulsion method)에 의해 제조할 수 있다. 보다 구체적으로 설명하면, 수불용성 고분자인 코어형성 고분자와 양전하 고분자를 용해시킨 유기 용매에 약물을 용해시킨다. 그리고, 코어 안정화제 용액인 피막 고분자용액을 첨가하고 초음파 처리를 통해 균질화하여 유/수 에멀젼을 형성한다. 그 후, 상기 에멀젼에 유화제 용액을 첨가하고 균질화하고, 회전 증발기 (rotary evaporator)등을 사용하여 남아있는 용매를 제거하면, 본 발명의 약물용 담체인 입자를 수득할 수 있다. 상기 과정을 통해 수득한 입자의 평균직경은 50 nm 내지 20 ㎛ 일수 있으며, 바람직하게는 100 nm 내지 10 ㎛ 일 수 있다.
또 다른 방법으로는 상기 미립구는 수/유/수 이중 유화법 (water/oil/water double emulsion method)에 의해 제조할 수 있다. 보다 구체적으로, 수불용성 고분자인 코어형성 고분자와 양전하 고분자를 포함하는 유기 용매에 약물 수용액을 첨가하여 초음파 분쇄 및 균질화를 통해 수/유 에멀젼을 제조한 후, 이를 코어 안정화제 용액인 피막 고분자 용액에 첨가하고 초음파 분쇄 및 균질화를 통해 수/유/수 에멀젼을 제조한다. 그 후, 회전증발기를 이용하여 용매를 제거하고 본 발명의 약물용 담체인 미세 입자를 수득할 수 있다. 상기 과정을 통해 수득한 미세 입자의 평균 직경은 50 nm 내지 20 ㎛ 일수 있으며, 바람직하게는 100 nm 내지 10 ㎛ 일 수 있다.
상기 유/수 단일 유화법 및 수/유/수 에멀젼에서 사용되는 유기용매는 통상적으로 사용 가능한 것이면 무방하나, 바람직하게는 에틸아세테이트, 디클로로메탄, 아세톤 및 트리아세틴 중 선택되는 1종 이상을 포함할 수 있다.
그리고 상기 제조시에 포함되는 약물이 수용성 거대분자, 즉 단백질, 펩타이드, 핵산등일 경우에는 수/유/수 이중 유화법에 의해 제조되는 것이 바람직하며, 상기 미세 입자에 봉입되는 약물이 불용성 화합물일 경우에는 유/수 단일 유화법에 의해 제조되는 것이 바람직하다.
이와 같이 본 발명의 바람직한 일 실시예의 관절강 투여 약물용 담체는 관절강내의 음이온성의 생체고분자와 정전기적 가교로 결합하여 응집체를 형성한다. 상기 형성된 응집체의 평균 직경은 0.1 ㎛ 이상이고, 바람직하게는 0.1 내지 100 ㎛, 더욱 바람직하게는 5 내지 50 ㎛ 일 수 있다. 따라서, 본 발명의 담체로 형성되는 응집체는 관절 내 머무름 시간을 증가시킬 수 있다.
본 발명에 따른 주사제 조성물은 그 투여방법이나 제형에 따라 필요한 경우, 현탁제, 용해보조제, 안정화제, 등장화제, 보존제, 흡착방지제, 계면활성화제, 희석제, 부형제, pH 조정제, 무통화제, 완충제, 함황(含硫)환원제, 산화방지제 등을 적절히 포함할 수 있다. 예를 들어, 멸균수, 생리식염수, 관용의 완충제(인산, 구연산, 그 밖의 유기산 등), 안정제, 염, 산화방지제(아스코르브산 등), 계면활성제, 현탁제, 등장화제, 또는 보존제 등을 포함할 수 있다. 주사용의 수용액으로서는, 예를 들면 생리 식염수, 포도당이나 그 외의 보조약을 포함한 등장용액, 예를 들면 D-소르비톨, D-만노스, D-만니톨, 염화 나트륨을 들 수 있으며 또한, 완충제, 예를 들면 인산염 완충액, 초산나트륨 완충액, 무통화제, 예를 들면, 염산 프로카인, 안정제, 예를 들면 벤질 알코올, 페놀, 산화 방지제와 배합할 수 있다. 본 발명에 적합한 약학적으로 허용되는 담체 및 제제는 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences, 19th ed., 1995]에 상세히 기재되어 있다.
본 명세서에서 제공되는 주사제 조성물에 포함된 피록시캄 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 바람직한 투여량은 환자의 상태 및 체중, 질병의 정도, 약물의 형태, 투여 경로 및 기간에 따라 다르지만, 당업자에 의해 적절하게 선택될 수 있다.
일반적으로는 성인에게 피록시캄으로 1회 1 mg 내지 200 mg 을 투여하며, 바람직하게는 1회 10 mg 내지 100 mg을 투여하여 골관절염의 예방 또는 치료 작용, 또는 관절 통증 완화 작용을 발휘하도록 할 수 있다.
본 발명의 주사제 조성물은 숙주, 바람직하게는 인간에게, 1주에서 최대 2개월 간격으로 비경구 투여하는 것이 바람직하다.
본 명세서에서 "비경구"란 용어는 피하, 피부 내, 정맥 내, 근육 내, 관절강 내, 동맥 내, 활액낭 내(intrasynovial), 흉골 내, 수강 내(intrathecal), 병변 내 및 두개 내(intracranial) 주사 혹은 주입 수법을 포함한다. 이들 중, 관절강 내 주사 혹은 주입이 바람직하다.
이하 본 발명을 실시예에 기초하여 더욱 상세하게 설명하지만, 하기에 개시되는 본 발명의 실시 형태는 어디까지 예시로써, 본 발명의 범위는 이들의 실시 형태에 한정되지 않는다. 본 발명의 범위는 특허청구범위에 표시되었고, 더욱이 특허 청구범위 기록과 균등한 의미 및 범위 내에서의 모든 변경을 함유하고 있다. 또한, 이하의 실시예, 비교예에서 함유량을 나타내는 "%" 및 "부"는 특별히 언급하지 않는 한 중량 기준이다.
실시예
실시예 1 내지 6: 피록시캄이 봉입된 관절강 투여 약물용 담체를 포함하는 양이온성 미립구(나노 크기)를 포함하는 주사제 조성물
(1) 아래 표 1에 기재되어 있는 조성과 제조 조건으로 피록시캄이 봉입된 관절강 투여 약물용 담체를 포함하는 양이온성 미립구를 포함하는 주사제 조성물을 제조하였다.
유드라짓 RL (Evonik 사)와 PLGA(제품명 Resomer 504, L/G ratio=50:50, M.W 38,000~54,000)를 3:7의 중량비로 칭량하여 유기용매 디클로로메탄(Dichloromethane)과 에틸아세테이트(Ethyl acetate)에 넣어 10분 교반하여 녹였다. 주성분으로서 피록시캄을 고분자 중량 대비 5 % 내지 40 %에 해당하는 양을 첨가하였다. 증류수에 폴리비닐알코올(Polyvinyl alcohol)를 녹인 수용액상을 앞서 고분자와 피록시캄을 녹인 유기용매에 1:4 비율로 넣고 10분간 재차 교반하여 에멀젼을 제조하였다. 위 에멀젼을 배스-타입 소니케이터(bath-type Sonicator, Branson 2210, output power 90W)를 이용하여 나노 에멀젼화하였다. 상기 나노 에멀젼을 가열 자석 교반기(heating magnetic stirrer)에 넣고 5시간 정도 교반하여 내부 유기용매를 날려주어(solvent evaporation), 나노 크기의 양이온성 미립구를 제조하였다.
(2) 상기 나노 크기의 양이온성 미립구에 에 만니톨 69 mg, 증점제 및 현탁화제로서 카르복실메틸셀룰로즈 24 mg, 현탁화제로서 폴리소르베이트 80(Polysorbate 80) 1.6 mg을 가해주었다. 이후 -70 ℃에서 동결시킨 후 동결 건조기를 이용하여 동결 건조하여 흰색 파우더 형태로 하였다. 인체 투여 시 이를 생리 식염수로 재현탁시켜 사용한다.
구분 실시예 1 실시예 2 실시예 3 실시예 4 실시예 5 실시예 6
PLGA (mg) 78.5 78.5 78.5 78.5 78.5 78.5
유드라짓 RL (mg) 37.5 37.5 37.5 37.5 37.5 37.5
피록시캄 (mg) 6.25 12.5 25 50 12.5 12.5
폴리비닐알콜 (mg) 20 20 20 20 20 20
소니케이션 시간 (min) 60 60 60 60 30 10
실시예 7 내지 10: 피록시캄이 봉입된 관절강 투여 약물용 담체를 포함하는 양이온성 미립구(마이크로 크기)를 포함하는 주사제 조성물
(1) 아래 표 2에 기재되어 있는 조성과 제조 조건으로 피록시캄이 봉입된 관절강 투여 약물용 담체를 포함하는 양이온성 미립구를 포함하는 주사제 조성물을 제조하였다.
유드라짓 RL (Evonik 사와 PLGA (제품명 Resomer 504, L/G ratio=50:50, M.W 38,000~54,000)를 3:7의 중량비로 칭량하여 유기용매 디클로로메탄(Dichloromethane)과 에틸아세테이트(Ethyl acetate)에 넣어 10분 교반하여 녹였다. 주성분으로서 피록시캄을 고분자 중량 대비 10% 에 해당하는 양을 첨가하였다. 증류수에 폴리비닐알코올(Polyvinyl alcohol)를 녹인 수용액상을 앞서 고분자와 피록시캄을 녹인 유기용매에 비율로 넣고 10분간 재차 교반하여 에멀젼을 제조하였다. 위 에멀젼을 균질기(Homogenizer)를 이용하여 입자를 균질화하였다. 위 에멀젼을 가열 자석 교반기(heating magnetic stirrer)에 넣고 4 내지 6시간 정도 교반하여 내부 유기용매를 날려주어(solvent evaporation), 마이크로 크기의 양이온성 미립구를 제조하였다.
(2) 상기 마이크로 크기의 양이온성 미립구에 만니톨 69 mg, 증점제 및 현탁화제로서 카르복실메틸셀룰로즈 24 mg, 현탁화제로서 폴리소르베이트 80(Polysorbate 80) 1.6 mg을 가해주었다. 이후 -70℃에서 동결시킨 후 동결 건조기를 이용하여 동결 건조하여 흰색 파우더 형태로 하였다. 인체 투여 시 이를 생리 식염수로 재현탁시켜 사용한다.
구분 실시예 7 실시예 8 실시예 9 실시예 10
PLGA (mg) 78.5 78.5 78.5 78.5
유드라짓 RL (mg) 37.5 37.5 37.5 37.5
피록시캄 (mg) 12.5 12.5 50 50
폴리비닐알콜 (mg) 20 20 20 60
균질화 속도 (rpm) 30000 30000 20000 20000
균질화 시간 (min) 10 5 10 5
비교예 1: 피록시캄 용액 주사제
시판 중인 피록시캄 주사제로 로시덴 주(신풍제약, Piroxicam 20 mg/mL)를 사용하였다.
비교예 2: 피록시캄이 봉입된 관절강 투여 약물용 담체를 포함하는 중성 미립구(마이크로 크기)를 포함하는 주사제 조성물
(1) PLGA (Poly(D,L-lactide-co-glycolide), M.W 40,000~75,000) 20 mg을 디클로로메탄(Dichloromethane) 2 mL에 녹이고 주성분 피록시캄 2 mg을 첨가하였다. 고분자와 약물을 녹인 유기용매 용액을 2% (w/v) 폴리비닐알코올(Polyvinyl alcohol, PVA)을 포함한 증류수 8 mL에 넣어 섞었다. 이를 차가운 아이스 배스에 5분 간 놓은 뒤 30초 동안 프로브 소니케이터(probe sonicator)를 이용하여 55 W의 에너지로 소니케이션(sonication)한다. 이후 제조된 에멀젼은 밤새 교반하여 유기 용매를 날려보내 피록시캄이 봉입된 마이크로 크기의 중성 미립구를 제조하였다.
(2) 상기 마이크로 크기의 중성 미립구에 만니톨 69 mg, 증점제 및 현탁화제로서 카르복실메틸셀룰로즈 24 mg, 현탁화제로서 폴리소르베이트 80(Polysorbate 80) 1.6 mg을 가해주었다. 이후 -70℃에서 동결시킨 후 동결 건조기를 이용하여 동결 건조하여 흰색 파우더 형태로 하였다. 인체 투여 시 이를 생리 식염수로 재현탁시켜 사용한다.
비교예 3: 피록시캄이 봉입된 관절강 투여 약물용 담체를 포함하는 중성 미립구(나노 크기)를 포함하는 주사제 조성물
(1) PLGA (제품명 Resomer 504, L/G ratio=50:50, M.W 38,000~54,000)를 유기용매 디클로로메탄(Dichloromethane)과 에틸아세테이트(Ethyl acetate)에 넣어 10분 교반하여 녹였다. 주성분 피록시캄을 실시예 2과 같은 함량으로 첨가하였다. 증류수에 폴리비닐알코올(Polyvinyl alcohol)를 녹인 수용액상을 앞서 고분자와 피록시캄을 녹인 유기용매에 1:4 비율로 넣고 10분간 재차 교반하여 에멀젼을 제조하였다. 위 에멀젼을 bath-type Sonicator (Branson 2210, output power 90W)를 이용하여 나노에멀젼화하였다. 위 나노에멀젼을 heating magnetic stirrer에 넣고 5시간 정도 교반하여 내부 유기용매를 날려주어(solvent evaporation) 피록시캄이 봉입된 나노 크기의 중성 미립구를 제조하였다.
(2) 상기 나노 크기의 중성 미립구에 만니톨 69 mg, 증점제 및 현탁화제로서 카르복실메틸셀룰로즈 24 mg, 현탁화제로서 폴리소르베이트 80(Polysorbate 80) 1.6 mg을 가해주었다. 이후 -70℃에서 동결시킨 후 동결 건조기를 이용하여 동결 건조하여 흰색 파우더 형태로 하였다. 인체 투여 시 이를 생리 식염수로 재현탁시켜 사용한다.
시험예
시험예 1: 물리 화학적 특성평가
실시예 1 내지 6 및 실시예 7 내지 10에 의해 제조된 미립구의 입자도, 입자 균일성, 표면전하 및 피록시캄의 탑재량을 측정하였다. 실시예 1 내지 6의 나노 크기의 미립구의 입도 분포 및 표면 전하는 제조된 입자를 증류수(Distilled water)으로 희석한 후 제타사이저(Zetasizer Nano-ZS, Malvern Instrument, Worcestershire, UK)를 이용한 동적 광산란법으로 측정하였다. 실시예 7 내지 10에 의해 제조된 마이크로 크기의 미립구의 입자도, 입자 균일성은 마스터사이저(Mastersizer)를 이용하여 측정하였고 표면 전하는 제타사이저를 이용하였다. 피록시캄 탑재량은 입자 서스펜션(suspension) 1mL를 마이크로튜브(microtube)에 취해 20,000 x g, 60분 간 초원심분리(ultracentrifuge)를 하고, 가라앉은 입자 및 상층액 0.9 mL 버리고 난 용액을 다이메틸설폭사이드(DMSO, Dimethyl sulfoxide)에 0.9 mL에 녹인다. 이를 HPLC(high performance liquid chromatography)로 정량하였다.
물리 화학적 특성 평가결과는 아래 표 3, 표 4와 같다.
실시예 1 실시예 2 실시예 3 실시예 4 실시예 5 실시예 6
미립구 크기 173.1±
1.4 nm		 183.1±
3.1 nm		 180.4±
2.8 nm		 191.4±
3.9 nm		 358.3±
6.4 nm		 738.8±
5.2 nm
미립구 균일성 (PDI) 0.102 0.092 0.095 0.147 0.158 0.071
표면전하 (mV) 36.69 36.14 32.86 30.45 29.39 30.44
피록시캄 탑재량 (μg/mg) 36.75 70.83 74.92 76.62 75.32 77.25
실시예 7 실시예 8 실시예 9 실시예 10 비교예 1 비교예 2 비교예 3
미립구 크기 1.7 μm 3.8 μm 7.1 μm 10.3 μm - 2.43 μm 151.6 nm
미립구 균일성 (PDI) - - - - - - -
표면전하 (mV) 32.15 31.05 30.94 31.14 - - 5.2 - 6.8
피록시캄 탑재량
(μg/mg)		 80.36 81.81 185.72 183.63 - 81.01 72.74
시험예 2: 관절강 내 피록시캄 체류 농도 확인 평가
실시예 2 및 비교예 1 내지 3의 주사제 각각에 대해서 약동학적 비교 평가를 위해 흰 쥐(약 250 g)를 이용하였다. 실시예 2, 비교예 1, 비교예 2, 비교예 3의 주사제 각각에 대해서 피록시캄으로서 200 μg/kg의 양을 31G 인슐린 주사기를 통해서 관절강 내부에 주사하였다. 실시예 2와 비교예 1 내지 3의 주사제 조성물을 처치한 각 군을 4개의 세부 군으로 나눠 첫 번째 군은 3시간 후, 두 번째 군은 24시간 후, 세 번째 군은 48시간(2일), 마지막 군은 96시간(4일) 후에 동물을 안락사하여 관절강 내부의 조직을 취하였다. 이를 균질기(homogenizer)를 이용하여 잘게 갈고 아세토니트릴 2 mL에 넣은 후 볼텍스(vortex)하여 피록시캄을 추출해낸 뒤 원심분리 (4000 rpm, 5분)하여 상층액만 취하였다. 이를 질소 가스를 통해 유기용매를 날리고 재차 아세토니트릴-물(4:1)의 혼합액 100 μL에 녹여 농축시킨 후 정량하여 각 시간에 따른 관절강 내부의 피록시캄의 양을 확인하였다.
비교예 1의 경우 급속히 피록시캄이 관절강 내부를 빠져나가 혈관으로 이행되어 전신 분포되는 것을 확인하여 24시간(1일) 이후에는 관절강 내부에 거의 남아있지 않음을 보였다. 따라서 비교예 1의 주사제 조성물을 관절강 내부에 투여할 경우 피록시캄이 관절강 내부에 체류되는 정도가 현저하게 낮아 투약빈도가 매우 높아 환자의 복약 순응도가 떨어지는 단점이 있다.
비교예 2의 주사제 조성물의 경우 비교예 1과 비교예 3에 비해 높은 관절강 내 약물 농도를 나타내었다. 하지만 관절 간극을 통한 물리적인 유출을 방지할 수 있는 사이즈를 가짐에도 불구하고 실시예 2에 비해 낮은 피록시캄 농도를 나타내었다. 면역세포에 의해 포획된 후 제거되었기 때문이다.
비교예 3의 주사제 조성물의 경우 비교예 1보다 높은 농도를 나타내었으나 실시예 2 및 비교예 3에 비해 낮은 약물 농도를 나타내었다. 반면에 실시예 2의 경우에는 나노 입자임에도 불구하고 비교예 2 이상의 많은 피록시캄의 양이 일정시간 동안 관절강 내부에 남아있는 양상을 나타내었다. 입자표면에 양이온을 띄는 특성이 관절강 내부의 음이온성 히알루론산과 정전기적으로 결합하여 마이크로 단위의 응집체 형성을 통해 물리적 유출과 면역세포에 의한 포획이 최소화되었기 때문이다.
상기 결과로 보아, 실시예 2의 주사제 조성물의 경우, 양이온성 나노 입자를 포함하여 관절강 내부에 피록시캄이 오래 머무름을 확인하였고 선택적인 골관절염 예방 또는 치료, 또는 관절 통증 완화로써 긴 시간 동안 탁월한 효과 유지가 가능하였다.

Claims (6)

  1. (1) 피록시캄(piroxicam) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 및
    (2) 상기 피록시캄 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이 봉입되는 코어 고분자;
    한쪽 말단은 상기 코어 고분자와 비공유적으로 혼합되고, 반대쪽 말단은 담체의 표면에 양전하를 제공하는 양이온성 고분자; 및
    상기 코어 고분자의 표면의 일부 또는 전부를 감싸는 피막 고분자를 포함하는 관절강 투여 약물용 담체를 포함하는 미립구를 포함하는 골관절염 예방 또는 치료용, 또는 관절 통증 완화용 주사제 조성물로서,
    상기 코어 고분자는 선형 폴리에스테르 중합체를 포함하는 것을 특징으로 하며;
    상기 양이온성 고분자는 에틸 아크릴레이트, 메틸 메타크릴레이트 및 트리메틸암모니오에틸 메타크릴레이트 클로라이드의 공중합체(copolymers of ethyl acrylate, methyl methacrylate and trimethylammonioethyl methacrylate chloride), 키토산(chitosan), 폴리에틸렌이민(polyethylene imine, PEI), 3ß-[N-(N',N'-디메틸아미노에탄)카바모일]콜레스테롤(3ß-[N-(N',N'-dimethylaminoethane)carbamoyl] cholesterol, DC-Chol) 및 세틸트리메틸암모늄브로마이드(Cetyl trimethylammonium bromide, CTAB)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상을 포함하는 것을 특징으로 하며;
    상기 피막 고분자는 젤라틴, 폴리비닐알코올, 한천(agarose), 폴리(N-이소프로필 아크릴아미드) 및 알지네이트(alginate)으로 이루어진 군 중에서 선택되는 어느 하나 이상의 수용성의 고분자를 포함하는 것을 특징으로 하는 골관절염 예방 또는 치료용, 또는 관절 통증 완화용 주사제 조성물.
  2. 삭제
  3. 삭제
  4. 삭제
  5. 청구항 1에 있어서,
    상기 관절강 투여 약물용 담체는 평균 직경이 50 nm 내지 20 ㎛ 인 것을 특징으로 하는 골관절염 예방 또는 치료용, 또는 관절 통증 완화용 주사제 조성물.
  6. 청구항 1에 있어서,
    상기 관절강 투여 약물용 담체는 관절강 내 음이온성 생체고분자와 결합하여 평균 직경이 0.1 ㎛ 이상인 응집체를 형성하는 것을 특징으로 하는 골관절염 예방 또는 치료용, 또는 관절 통증 완화용 주사제 조성물.

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