JP7301448B2 - カスパーゼ阻害剤プロドラッグを含有する注射用組成物及びその調製方法 - Google Patents

カスパーゼ阻害剤プロドラッグを含有する注射用組成物及びその調製方法 Download PDF

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Description

本発明は、カスパーゼ阻害剤プロドラッグを含有する注射用医薬組成物及びその調製方法に関し、より詳細には、有効成分として、カスパーゼ阻害剤のプロドラッグである（２Ｓ，３Ｓ）－２－（フルオロメチル）－３－（（Ｒ）－５－イソプロピル－３－（イソキノリン－１－イル）－４，５－ジヒドロイソオキサゾール－５－カルボキサミド）－５－オキソテトラヒドロフラン－２－イルアセテート又はその薬学的に許容される塩又は異性体；及び生体適合性ポリマーとして、ポリ（ラクチド－ｃｏ－グリコリド）；を含むミクロスフェアを含む注射用医薬組成物、及びその調製方法に関するものである。
カスパーゼは酵素の一種であり、α２β２四量体として存在するシステインプロテアーゼである。カスパーゼ阻害剤は、これらのカスパーゼの活性を妨害し、それによってカスパーゼの作用により誘発される炎症又はアポトーシスを調節できる化合物である。これらの化合物の投与により症状を解消又は緩和できる疾患には、骨関節炎、リウマチ性関節炎、変性性関節炎、破壊性骨障害、肝炎ウィルスによる肝疾患、急性肝炎、肝硬変、肝炎ウィルスによる脳損傷、ヒト劇症肝不全、敗血症、臓器移植拒絶、虚血性心臓疾患、認知症、脳卒中、ＡＩＤＳによる脳損傷、糖尿、胃潰瘍などがある。
カスパーゼ阻害剤として知られた様残な構造を有する化合物の中で、イソオキサゾリン誘導体が特許文献１、２及び３として出願された。さらに、イソオキサゾリン誘導体に基づいたカスパーゼ阻害剤のプロドラッグが、特許文献４に開示された。
一方、下記式（２）のニボカサン（（Ｒ）－Ｎ－（（２Ｓ，３Ｓ）－２－（フルオロメチル）－２－ヒドロキシ－５－オキソテトラヒドロフラン－３－イル）－５－イソプロピル－３－（イソキノリン－１－イル）－４，５－ジヒドロイソオキサゾール－５－カルボキサミド）は、有効なカスパーゼ阻害剤として注目されている。
Figure 0007301448000001
しかし、ニボカサンが徐放性製剤中の高分子ミクロスフェア製剤として調製される場合、物理化学的特性により、調製過程で多量の薬物が失われるため、カプセル化効率が低くなり、インビトロでの薬物放出期間に限界がある。
韓国 特許出願第１０－２００４－００６６７２６号 韓国 特許出願第１０－２００６－００１３１０７号 韓国 特許出願第１０－２００８－００２５１２３号 国際公開番号 ＷＯ２００７／０１５９３１号（出願人：Vertex Pharmaceuticals Incorporated, USA）
そこで、本発明は、カスパーゼ阻害剤の徐放性放出製剤を調製するとき、初期過多放出がなく、薬物の放出期間が大幅に延長された注射用組成物を提供することをその技術的課題とする。
また、本発明は、前記注射用組成物を効率的に調製するための方法を提供することを別の技術的課題とする。
前記課題を解決するために、本発明は、有効成分として、下記式（１）
Figure 0007301448000002
 で示される（２Ｓ，３Ｓ）－２－（フルオロメチル）－３－（（Ｒ）－５－イソプロピル－３－（イソキノリン－１－イル）－４，５－ジヒドロイソオキサゾール－５－カルボキサミド）－５－オキソテトラヒドロフラン－２－イルアセテート又はその薬学的に許容される塩又は異性体；及び生体適合性ポリマーとして、ポリ（ラクチド－ｃｏ－グリコリド）；を含むミクロスフェアを含む注射用医薬組成物を提供する。
また、前記別の課題を解決するために、本発明は、ｉ）有効成分として、（２Ｓ，３Ｓ）－２－（フルオロメチル）－３－（（Ｒ）－５－イソプロピル－３－（イソキノリン－１－イル）－４，５－ジヒドロイソオキサゾール－５－カルボキサミド）－５－オキソテトラヒドロフラン－２－イルアセテート又はその薬学的に許容される塩又は異性体；及び生体適合性ポリマーとして、ポリ（ラクチド－ｃｏ－グリコリド）を、有機溶媒に溶解して、分散相を調製する工程；ｉｉ）前記工程（ｉ）で得られた分散相を連続相に加えて、エマルジョンを調製する工程；ｉｉｉ）前記工程（ｉｉ）で得られたエマルジョンから溶媒を除去し、凍結乾燥して、ミクロスフェアを調製する工程；を含む注射用医薬組成物の調製方法を提供する。
以下、本発明について詳細に説明する。
本発明の一態様によれば、有効成分として、前記式（１）の（２Ｓ，３Ｓ）－２－（フルオロメチル）－３－（（Ｒ）－５－イソプロピル－３－（イソキノリン－１－イル）－４，５－ジヒドロイソオキサゾール－５－カルボキサミド）－５－オキソテトラヒドロフラン－２－イルアセテート（以下、「式（１）の化合物」という）又はその薬学的に許容される塩又は異性体；及び生体適合性ポリマーとして、ポリ（ラクチド－ｃｏ－グリコリド）；を含むミクロスフェアを含む注射用医薬組成物を提供する。
本発明による式（１）の化合物は、薬学的に許容される塩を形成してもよい。薬学的に許容される塩には、薬学的に許容されるアニオンを含有する無毒性酸付加塩を形成する酸、例えば、塩酸、硫酸、硝酸、リン酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸などの無機酸；酒石酸、ギ酸、クエン酸、酢酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸、グルコン酸、安息香酸、乳酸、フマル酸、マレイン酸、サリチル酸などの有機酸；メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸などのスルホン酸などによって形成された酸付加塩を含んでいてもよい。また、薬学的に許容されるカルボン酸塩には、例えば、リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなどによって形成されたアルカリ金属又はアルカリ土類金属塩；リシン、アルギニン、グアニジンなどのアミノ酸塩；ジシクロヘキシルアミン、Ｎ－メチル－Ｄ－グルカミン、トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミン、ジエタノールアミン、コリン、トリエチルアミンなどの有機塩などが含まれる。本発明による式（１）の化合物は通常の方法によってそれらの塩に転換することができる。
一方、本発明による化合物は、不斉炭素中心及び不斉軸又は不斉平面を有し得るので、それらは、Ｅ又はＺ異性体、Ｒ又はＳ異性体、ラセミ混合物、ジアステレオマー混合物及び個々のジアステレオマーとして存在することができ、これらはすべて本発明の範囲内である。
本明細書において、特に明記しない限り、用語「式（１）の化合物」とは、式（１）の化合物、その薬学的に許容される塩及び異性体をすべて含む意味として使用される。
本発明の一実施形態において、ポリ（ラクチド－ｃｏ－グリコリド）対式（１）の化合物又はその薬学的に許容される塩又は異性体の重量比（式（１）の化合物の重量／ポリ（ラクチド－ｃｏ－グリコリド）の重量）は、好ましくは０．０１～０．７、より好ましくは０．１～０．４であってもよい。本発明の一実施形態において、ポリ（ラクチド－ｃｏ－グリコリド）対式（１）の化合物又はその薬学的に許容される塩又は異性体の重量比は、０．２であってもよい。
本発明の一実施形態において、前記生体適合性ポリマーとしてのポリ（ラクチド－ｃｏ－グリコリド）（ＰＬＧＡ）は、触媒の存在下での開環重合によってラクチド及びグリコリドから重合され得る。本発明の一実施形態において、前記ポリ（ラクチド－ｃｏ－グリコリド）のラクチド対グリコリドのモル比は、好ましくは４０：６０～９０：１０、より好ましくは７０：３０～９０：１０であってもよい。本発明の一実施形態において、前記ポリ（ラクチド－ｃｏ－グリコリド）のラクチド対グリコリドのモル比は、８５：１５であってもよい。本発明の一実施形態において、前記ポリ（ラクチド－ｃｏ－グリコリド）は、ラクチド対グリコリドのモル比が異なる混合物で使用することができる。例えば、前記ポリ（ラクチド－ｃｏ－グリコリド）は、ラクチド対グリコリドのモル比が、５０：５０及び７５：２５であるものを混合して使用することができ、又はラクチド対グリコリドのモル比が、７５：２５及び８５：１５であるものを混合して使用することができる。
本発明の一実施形態において、前記ポリ（ラクチド－ｃｏ－グリコリド）の分子量は、好ましくは１～１，０００ｋＤａ、より好ましくは７５～４００ｋＤａである。
本発明の一実施形態において、前記ポリ（ラクチド－ｃｏ－グリコリド）は、末端基として、エステル又は酸、より好ましくはエステルを有してもよい。
本発明の一実施形態において、注射用医薬組成物は、溶媒をさらに含むことができる。溶媒の例には、水、生理食塩水又はリン酸緩衝食塩水が含まれるが、これらに限定されない。
本発明の注射用医薬組成物は、その必要に応じて、分散剤、湿潤剤又は懸濁剤などの他の成分をさらに含むことができる。
本発明による注射用医薬組成物によって予防又は治療することができる例示的な疾患は、アポトーシス関連疾患、炎症性疾患、骨関節炎、リウマチ性関節炎、変性性関節炎及び破壊性骨障害から選ばれるものが含まれるが、それらに限定されない。
本発明の一実施形態において、本発明による注射用医薬組成物は、骨関節炎の予防、治療又は疼痛緩和のために使用することができる。
本発明の別の態様によれば、ｉ）有効成分として、式（１）の化合物又はその薬学的に許容される塩又は異性体；及び生体適合性ポリマーとして、ポリ（ラクチド－ｃｏ－グリコリド）を、有機溶媒に溶解して、分散相を調製する工程；ｉｉ）前記工程（ｉ）で得られた分散相を連続相に加えて、エマルジョンを調製する工程；ｉｉｉ）前記工程（ｉｉ）で得られたエマルジョンから溶媒を除去し、凍結乾燥して、ミクロスフェアを調製する工程；を含む注射用医薬組成物の調製方法が提供される。
本発明の一実施形態にでは、前記工程（ｉ）において、ポリ（ラクチド－ｃｏ－グリコリド）対式（１）の化合物又はその薬学的に許容される塩又は異性体の重量比（式（１）の化合物の重量／ポリ（ラクチド－ｃｏ－グリコリド）の重量）は、好ましくは０．０１～０．７、より好ましくは０．１～０．４であってもよい。本発明の一実施形態において、ポリ（ラクチド－ｃｏ－グリコリド）対式（１）の化合物又はその薬学的に許容される塩又は異性体の重量比は、０．２であってもよい。
本発明の一実施形態において、前記ポリ（ラクチド－ｃｏ－グリコリド）のラクチド対グリコリドのモル比は、好ましくは４０：６０～９０：１０、より好ましくは７０：３０～９０：１０であってもよい。本発明の一実施形態において、前記ポリ（ラクチド－ｃｏ－グリコリド）のラクチド対グリコリドのモル比は、８５：１５であってもよい。本発明の一実施形態において、前記ポリ（ラクチド－ｃｏ－グリコリド）は、ラクチド対グリコリドのモル比が異なる混合物で使用することができる。例えば、前記ポリ（ラクチド－ｃｏ－グリコリド）は、ラクチド対グリコリドのモル比が、５０：５０及び７５：２５であるものを混合して使用することができ、又はラクチド対グリコリドのモル比が、７５：２５及び８５：１５であるものを混合して使用することができる。
本発明の一実施形態において、前記ポリ（ラクチド－ｃｏ－グリコリド）の分子量は、好ましくは１～１，０００ｋＤａ、より好ましくは７５～４００ｋＤａである。
本発明の一実施形態にいて、前記ポリ（ラクチド－ｃｏ－グリコリド）は、末端基として、エステル又は酸、より好ましくはエステルを有することができる。
本発明の一実施形態では、前記工程（ｉ）の有機溶媒は、ジクロロメタン、酢酸エチル、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、酢酸、塩酸、メタノール、エタノール、アセトン、クロロホルム、Ｎ－メチル－２－ピロリドン、テトラヒドロフラン、メチルエチルケトン、プロピルアセテート、酢酸メチル及びそれらの混合物から選ぶことができ、より好ましくはジクロロメタン、酢酸エチル及びそれらの混合物から選ぶことができる。
本発明の一実施形態において、前記工程（ｉ）における有機溶媒に対する固形分（式（１）の化合物又はその薬学的に許容される塩、及びポリ（ラクチド－ｃｏ－グリコリド））の重量比（式（１）の化合物＋ポリ（ラクチド－ｃｏ－グリコリド）の重量／有機溶媒の重量）は、好ましくは０．０５～０．４、より好ましくは０．０８～０．２であってもよい。
本発明の一実施形態において、前記工程（ｉｉ）における連続相は、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）溶液であってもよい。例えば、１％ポリビニルアルコール溶液又は２％ポリビニルアルコール溶液を使用することができる。
本発明の一実施形態において、前記工程（ｉ）におけるエマルジョンの調製は、例えば、膜乳化によって行うことができる。
本発明の一実施形態において、前記注射用医薬組成物の調製方法は、ミクロスフェアを滅菌する工程をさらに含むことができる。本発明の一実施形態において、ミクロスフェアの滅菌は、例えば、１０ｋＧｙ以上のガンマ線又は２５ｋＧｙ以上のガンマ線を用いて行うことができる。
本発明において、カスパーゼ阻害剤のプロドラッグである式（１）の化合物が使用される注射用医薬組成物を提供することにより、初期過多放出なしに、１カ月以上インビボで薬物を持続放する能力を有する注射用医薬組成物を提供することができる。
実施例１～７で調製されたミクロスフェアを走査電子顕微鏡（ＳＥＭ）で撮影した写真である。 実施例１～４のミクロスフェアのインビトロ溶出試験の結果を示すグラフである。 実施例１及び２のミクロスフェアのインビトロ溶出試験の結果と比較した、実施例５～７のミクロスフェアのインビトロ溶出試験の結果を示すグラフである。 加水分解が進行するにつれて変わる、実施例１～７のミクロスフェアの性状を走査電子顕微鏡で撮影した写真である。 実施例１のミクロスフェアの加水分解が進行するにつれて、ＧＰＣによって測定されたＰＬＧＡ分子量の変化の結果を示すグラフである。 実施例８～１１のミクロスフェアのインビトロ溶出試験の結果を示すグラフである。 実施例１２～１５のミクロスフェアのインビトロ溶出試験の結果を示すグラフである。 ガンマ線強度に応じた、施例１１～１５のミクロスフェアのＰＬＧＡ分子量の変化を示すグラフである。 実施例３及び４のミクロスフェアのＰＫ試験の結果を示すグラフである。 実施例１６及び２２のミクロスフェアのＰＫ試験の結果を示すグラフである。 実施例２２及び３４～４０のミクロスフェアのＰＫ試験の結果を示すグラフである。 実施例３４、３６、３９及び４０で調製されたミクロスフェアのＰＫ試験の結果をより小さなスケールで示すグラフである。
以下、本発明について、製造例及び実施例を通じて本発明をより詳細に説明する。しかし、これらの例は例示に過ぎなく、本発明の範囲がそれに限定されない。
製造例：（２Ｓ，３Ｓ）－２－（フルオロメチル）－３－（（Ｒ）－５－イソプロピル－３－（イソキノリン－１－イル）－４，５－ジヒドロイソオキサゾール－５－カルボキサミド）－５－オキソテトラヒドロフラン－２－イルアセテート
Figure 0007301448000003
 ニボカサン（（Ｒ）－Ｎ－（（２Ｓ，３Ｓ）－２－（フルオロメチル）－２－ヒドロキシ－５－オキソテトラヒドロフラン－３－イル）－５－イソプロピル－３－（イソキノリン－１－イル）－４，５－ジヒドロイソオキサゾール－５－カルボキサミド；５．０ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５０ｍＬ）に溶解し、次に、温度を５℃以下に維持しながら、塩化アセチル（０．９４ｍＬ、１３．２ｍｍｏｌ、１．１当量）、トリエチルアミン（２．５２ｍＬ、１８．０ｍｍｏｌ、１．５当量）及び４－ジメチルアミノピリジン（０．１５ｇ、１．２ｍｍｏｌ、０．１当量）を加えた。反応混合物を２５℃で約２時間撹拌し、１０％炭酸水素ナトリウム水溶液（２５ｍＬ）を加えることにより反応を終結させた。水（２５ｍＬ）を加えて撹拌した後、有機層を分離し、減圧下で蒸留した。得られた混合物を酢酸エチルとヘキサンの１：５混合物（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン＝１：５）で再結晶して、表題化合物を３．０ｇ（収率：５４％）得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.12 (d, 1H), 8.55 (d, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.74-7.69 (m, 3H), 7.08 (d, 1H), 5.22 (m, 1H), 4.69 (d, 2H), 4.03 (d, 1H), 3.83 (d, 1H), 2.97 (m, 2H), 2.38 (m, 1H), 2.18 (s, 3H), 1.05 (dd, 6H)
実施例１～７：カスパーゼ阻害剤プロドラッグがカプセル化されたミクロスフェアの調製
下記表１の組成に従って、カスパーゼ阻害剤プロドラッグがカプセル化されたミクロスフェアを調製した。
カスパーゼ阻害剤プロドラッグである式（１）の化合物とＰＬＧＡを表１に示す重量比で秤量し、有機溶媒ジクロロメタンを加えて撹拌して、分散相を調製した。使用されたＰＬＧＡは、５０５０ＰＬＧＡ（Ｌ／Ｇ比５０：５０、Ｍ．Ｗ．３８，０００～５４，０００）と７５２５ＰＬＧＡ（Ｌ／Ｇ比７５：２５、Ｍ．Ｗ．７６，０００～１１５，０００）又は５０５０ＰＬＧＡと７５２５ＰＬＧＡが６：４重量比で混合されたＰＬＧＡの３種類であった。
連続相には、２％ポリビニルアルコール（Ｍ．Ｗ．３１，０００～５０，０００、加水分解度８７～８９％）１５０ｍＬ又は１％ポリビニルアルコール（Ｍ．Ｗ．３１，０００～５０，０００、加水分解度８７～８９％）５，１００ｍＬを使用し、膜乳化法でエマルジョンを調製した。
調製されたエマルジョンを室温で一晩撹拌して溶媒を除去し、滅菌精製水で繰り返し洗浄した後、凍結乾燥してミクロスフェアを調製した。
Figure 0007301448000004
実験例１：ミクロスフェア特性及び薬物カプセル化率の分析
実施例１～７で調製されたミクロスフェアの特性は、凍結乾燥されたミクロスフェアの性状及びカプセル化率によって確認した。
凍結乾燥されたミクロスフェアの性状を走査電子顕微鏡で確認した。ミクロスフェアにカプセル化された薬物の量は３０ｍｇのミクロスフェアを５０ｍＬのアセトニトリルに溶解し、超遠心分離によって得られた上清をＨＰＬＣで分析した。薬物のカプセル化率を測定し、カプセル化効率を計算した。
－カプセル化率＝（測定された薬物の重量）／（測定されたミクロスフェア（ＭＳ）の重量）×１００（％）
－カプセル化効率=（測定された薬物の重量）／（添加した薬物の重量）×１００（％）
走査電子顕微鏡で観察された結果を図１に示し、薬物のカプセル化率及びカプセル化効率に関する結果をもとめて下記表２に示した。
Figure 0007301448000005
図１及び表２から分かるように、プロドラッグをカプセル化する実施例のミクロスフェアは、均一なサイズ及びきれいな表面を有し、８０％以上のカプセル化効率を示した。
実験例２：ミクロスフェアのインビトロ溶出試験１
実施例１～７で調製されたミクロスフェアのインビトロ溶出試験を行った。ミクロスフェアを緩衝溶液であるＰＢＳ（３７℃）で振とうし、特定の時間に溶出液を収集及びろ過し、放出された薬物の量をＨＰＬＣで瓶席した。プロドラッグは、水溶液中での加水分解により、親薬物であるカスパーゼ阻害剤に転換されるため、放出された薬物の量は、ＨＰＬＣで測定されたカスパーゼ阻害剤の量によって確認された。
測定されたインビトロ溶出試験の結果は、実施例１及び２と比較して、実施例１～４の結果は図２に、実施例５～７の結果は図３に示した。
実施例１で調製されたミクロスフェアからの薬物放出は約８週間持続され、実施例２で調製されたミクロスフェアからの薬物放出は約１８週間持続された。これはＰＬＧＡのＬ／Ｇ比を５０：５０から７５：２５に変えると、加水分解速度が僅かに遅くなるためである。実施例３及び実施例４で調製されたミクロスフェアは、実施例１及び実施例２で調製されたミクロスフェアの約３倍高い薬物カプセル化率を有するものである。薬物のカプセル化率が高い場合、薬物の放出が少し長く持続されることが確認されたた。これは、一定の溶出液に大量の薬物が溶解するのに時間がかかるためである。
実施例５で使用されたＰＬＧＡは、実施例１及び実施例２で使用されたＰＬＧＡの混合物であるＰＬＧＡを使用することにより、実施例１及び２の２つのミクロスフェア間の中間特性を示すように設計された。実際には、溶出グラフにおいて、実施例５で調製されたミクロスフェアの溶出パターンが、実施例１及び実施例２で調製されたミクロスフェアの溶出パターンの間に位置していた。実施例６及び７で調製されたミクロスフェアは、それぞれ、実施例５で調製されたミクロスフェアよりも高い薬物カプセル化率が有するものである。薬物のカプセル化率が高いほど、薬物の放出が長く持続されることが確認された。
以上の結果から、ＰＬＧＡの種類及び薬物の含量を調整することにより、溶出パターンが変化することが確認された。
実験例３：加水分解によるミクロスフェア性状変化の観察
加水分解が進行に伴って変わるミクロスフェアの性状を走査電子顕微鏡で観察し、その結果を図４に示した。また、加水分解に伴う実施例１で調製されたミクロスフェア中のＰＬＧＡの分子量の変化をＧＰＣで測定し、分子量対加水分解時間のグラフとして図５に示した。
実施例１～４では、ＰＬＧＡのＬ／Ｇ比が５０：５０の場合、４週から多くの細孔が形成され、８週目では膨潤により粒子が大きくなり、細孔も大きくなることが確認された。ＰＬＧＡのＬ／Ｇ比が７５：２５の場合、８週目までほとんど変化がなく、１２週目に細孔形成が観察された。カスパーゼ阻害剤の放出率が急激に増加する部分は、ＰＬＧＡミクロスフェアで細孔形成が開始される部分であると推測できた。
混合ＰＬＧＡが使用された実施例５～７の場合、溶出試験の４週目に、ミクロスフェアが２つの部分に分かれた。片方は形がよく保たれていたが、もう片方は膨潤や細孔が形成されていた。薬物のカプセル化率が高いミクロスフェアは、２つの部分に明確に分かれるわずかな変化を示した。８週目に、全体的にミクロスフェアが膨潤し、大きくなった。この２つ部分への分割は、Ｌ／Ｇ比が５０：５０のＰＬＧＡとＬ／Ｇ比が７５：２５のＰＬＧＡを混合すると、均一にＰＬＧＡが混合されない可能性があることを示唆している。Ｌ／Ｇ比が５０：５０のより親水性の高いＰＬＧＡが急速に膨潤することが観察され、Ｌ／Ｇ比が７５：２５の比較的弱い親水性のＰＬＧＡはゆっくりと膨潤し、それによってミクロスフェアが分離された。
図５は、加水分解の進行に応じて、実施例１で調製されたミクロスフェア中のＰＬＧＡ分子量の変化をＧＰＣで測定した結果である、分子量は４週目まで急激に低下し、初期に比べて約１／４に低下し、その後は低下量が少なかった。
以上の結果から、加水分解が進むにつれて分子量が急激に低下し、細孔が形成されると、薬物の放出が加速化されたと推測できた。
実施例８～１５：カスパーゼ阻害剤プロドラッグがカプセル化されたミクロスフェアの調製
下記表３の組成に従ってカスパーゼ阻害剤プロドラッグがカプセル化されたミクロスフェアを調製した。
カスパーゼ阻害剤プロドラッグである式（１）の化合物とＰＬＧＡを表３に示す重量比で秤量し、それに有機溶媒ジクロロメタンを加えて撹拌して分散相を調製した。使用されたＰＬＧＡのＬ／Ｇ比は、５０：５０（Ｍ．Ｗ．３８，０００～５４，０００）であった。
連続相には、１％ポリビニルアルコール（Ｍ．Ｗ．３１，０００～５０，０００、加水分解度８７～８９％）４，８００ｍＬを使用し、膜乳化法でエマルジョンを調製した。
調製されたエマルジョンは、室温で一晩撹拌して溶媒を除去し、滅菌精製水で繰り返し洗浄し、凍結乾燥してミクロスフェアを調製した。
各サンプルは、ガンマ線の強度を０から２５ｋＧｙまで変化させることによって滅菌処理した。
Figure 0007301448000006
比較例１～６：カスパーゼ阻害剤プロドラッグがカプセル化していないミクロスフェアの調製
下記表４の組成に従ってカスパーゼ阻害剤プロドラッグがカプセル化していないミクロスフェアを調製した。
ＰＬＧＡに、有機溶媒ジクロロメタンを加え、後撹拌して分散相を調製した。使用されたＰＬＧＡのＬ／Ｇ比は、５０：５０（Ｍ．Ｗ．３８，０００～５４，０００）であった。
連続相には、１％ポリビニルアルコール（Ｍ．Ｗ．３１，０００～５０，０００,加水分解度８７～８９％）４，８００ｍＬを使用し、膜乳化法でエマルジョンを調製した。
調製されたエマルジョンは、室温で一晩撹拌して溶媒を除去し、滅菌精製水で繰り返し洗浄し、凍結乾燥してミクロスフェアを調製した。
各サンプルは、ガンマ線の強度を０から２５ｋＧｙまで変化させることによって滅菌処理した。
Figure 0007301448000007
実験例４：ミクロスフェアのインビトロ溶出試験２
実施例８～１５で調製されたミクロスフェアのインビトロ溶出試験行った。ミクロスフェアをリン酸緩衝溶液（ＰＢＳ、３７℃）で振とうし、特定の時間に溶出液を収集及びろ過し、放出された薬物の量をＨＰＬＣで分析した。プロドラッグは水溶液中での加水分解により親薬物のカスパーゼ阻害剤に変換さえるため、ＨＰＬＣで測定されるカスパーゼ阻害剤の量から放出された薬物の量を確認した。
測定されたインビトロ溶出試験の結果は、実施例８～１１については図６に、実施例１２～１５については図７に示した。
図６から、実施例８～１１で調製されたミクロスフェアが同様の溶出パターンを示したが、ガンマ線が溶出に影響を与えることが確認された。ガンマ線の強度の増加と溶出量の増加との関係は明らかではなかったが、ガンマ線が照射されたミクロスフェアは、溶出が少し速く進む傾向にあった。図６のＲＧ５０４は、ミクロスフェアを調製する前のＰＬＧＡ分子量を示す。
図７は、実施例１２～１５で調製されたミクロスフェアの溶出パターンを示すグラフであり、それらはすべて同様の溶出パターンを示した。溶出パターンに対するガンマ線の強度の影響を理解することは容易ではなかった。これは、実施例１２～１５で調製されたミクロスフェアでは、実施例８～１１で調製されたミクロスフェアよりも薬物のカプセル化薬物の量が多く、ＰＬＧＡの含量が減少したため、溶出に対するＰＬＧＡの影響の減少したためと考えられた。
実験例５：ガンマ線の強度によるミクロスフェア性状変化の観察
ガンマ線の強度に応じたＰＬＧＡの分子量の変化をＧＰＣ（ゲル浸透クロマトグラフィー）で測定し、その結果を図８に示した。
図８からわかるように、ガンマ線の強度が増加するにつれて、分子量がさらに減少した。２５ｋＧｙの強度でガンマ線を照射すると、Ｌ／Ｇ比が５０：５０のＰＬＧＡの分子量が約２０％減少することが確認された。
実験例６：無菌試験（韓国薬局方：滅菌試験／ＩＳＯ １１７３７‐２）
比較例１～６で調製されたミクロスフェアにおいて、微生物試験法を使用して無菌性を測定し、その結果を表５に示した。
Figure 0007301448000008
無菌性は、好気細菌と真菌の有無によってテストされた。好気細菌は１０ｋＧｙ以上のガンマ線で除去され、真菌は５ｋＧｙ以上のガンマ線で除去されていることが確認された。従って、１０ｋＧｙ以上で無菌状態が達成され、２５ｋＧｙで十分な無菌状態が得られることが分かった。
実施例１６～３３：カスパーゼ阻害剤プロドラッグがカプセル化されたミクロスフェアの調製
下記表６及び７の組成に従ってカスパーゼ阻害剤プロドラッグがカプセル化されたミクロスフェアを調製した。
カスパーゼ阻害剤プロドラッグである式（１）の化合物とＰＬＧＡを表６及び７に示す重量比で秤量し、固形分（式（１）の化合物＋ＰＬＧＡ）と有機溶媒ジクロロメタンの重量比は、表６及び７に示すように１：１０又は１：３．３で加え、撹拌して分散相を調製した。使用されたＰＬＧＡは、第１のポリマーと第２のポリマーを６０：４０の重量比で混合したポリマーであった。第１のポリマーは、５０５０ＰＬＧＡ（Ｌ／Ｇ比５０：５０、Ｍ．Ｗ．３８，０００～５４，０００）を使用し、第２のポリマーは、次のａ、ｂ、ｃの３つポリマーのいずれかを選択した。
ａ．Ｌ／Ｇ比７５：２５、Ｍ．Ｗ．７６，０００～１１５，０００、エステル末端
ｂ．Ｌ／Ｇ比７５：２５、Ｍ．Ｗ．３０，０００～３４，０００、エステル末端
ｃ．Ｌ／Ｇ比７５：２５、Ｍ．Ｗ．４，０００～１５，０００、酸末端
連続相には、２％ポリビニルアルコール（Ｍ．Ｗ．３１，０００～５０，０００、加水分解度８７～８９％）１５０ｍＬを使用し、膜乳化法でエマルジョンを調製した。
調製されたエマルジョンは、室温で一晩撹拌して溶媒を除去し、滅菌精製水で繰り返し洗浄し、凍結乾燥してミクロスフェアを調製した。
Figure 0007301448000009
Figure 0007301448000010
実験例７：薬物動態（ＰＫ）試験１
ＰＫ試験は、実施例３～５及び１６～３３で調製されたミクロスフェアを利用してイヌで行った。関節腔に、実施例３及び４で調製されたミクロスフェアを３０ｍｇ／ｍＬの濃度で、実施例５及び１６～３３で調製されたミクロスフェアを５０ｍｇ／ｍＬの濃度で投薬し、特定の時点で関節滑液を採取して、カスパーゼ阻害剤の濃度を測定した。
実施例３及び４で調製されたミクロスフェアのＰＫ試験結果を図９に示した。実施例５及び１６～３３で調製されたミクロスフェアはカスパーゼ阻害剤の濃度が最大２週間一定水準に維持され、それにより２週以上の持続溶出パターンを示す実施例１６及び２２で調製されたミクロスフェアを最大４週間測定し、その結果を図１０に示した。
ＰＫ試験結果、他の条件が同じである場合、プロドラッグのカプセル化率が低いほど初期放出量が減少した。他の条件が同じである場合、高分子量のポリマーであるほど初期放出量が減少した。他の条件が同じである場合、有機溶媒に対する固形分の比が高いと、初期放出量がわずかに増加した。
実施例３４～４０：カスパーゼ阻害剤プロドラッグがカプセル化されたミクロスフェアの調製
下記表８の組成に従ってカスパーゼ阻害剤プロドラッグがカプセル化されたミクロスフェアを調製した。
カスパーゼ阻害剤プロドラッグである式（１）の化合物とＰＬＧＡを表８に示す重量比で秤量し、固形分（式（１）の化合物+ＰＬＧＡ）と有機溶媒ジクロロメタンの重量比は、表８に示すように１：１０又は１：５で加え、撹拌して分散相を調製した。単一ポリマーは、７５２５ＰＬＧＡ（Ｌ／Ｇ比７５：２５、Ｍ．Ｗ．７６，０００～１１５，０００）又は８５１５ＰＬＧＡ（Ｌ／Ｇ比８５：１５、Ｍ．Ｗ．１９０，０００～２４０，０００）を使用し、混合ポリマーは、第１のポリマーと第２のポリマーが６：４～２：８の重量比で混合されたポリマーであった。混合ポリマーは、次のａ、ｂ、ｃの３つポリマーのいずれかを選択した。
ａ．第１ポリマー：５０５０ＰＬＧＡ（Ｌ／Ｇ比５０：５０、Ｍ．Ｗ．３８，０００～５４，０００）、第２ポリマー：７５２５ＰＬＧＡ（Ｌ／Ｇ比７５：２５、Ｍ．Ｗ．７６，０００～１１５，０００）第１のポリマーと第２のポリマーの重量比は６：４
ｂ．第１ポリマー：５０５０ＰＬＧＡ（Ｌ／Ｇ比５０：５０、Ｍ．Ｗ．３８，０００～５４，０００）、第２ポリマー：７５２５ＰＬＧＡ（Ｌ／Ｇ比７５：２５、Ｍ．Ｗ．７６，０００～１１５，０００）第１のポリマーと第２のポリマーの重量比は２：８
ｃ．第１ポリマー：７５２５ＰＬＧＡ（Ｌ／Ｇ比７５：２５、Ｍ．Ｗ．７６，０００～１１５，０００）、第２ポリマー：８５１５ＰＬＧＡ（Ｌ／Ｇ比８５：１５、Ｍ．Ｗ．１９０，０００～２４０，０００）、第１のポリマーと第２のポリマーの重量比は５：５
連続相には、２％ポリビニルアルコール（Ｍ．Ｗ．３１，０００～５０，０００,加水分解度８７～８９％）１５０ｍＬを使用し、膜乳化法でエマルジョンを調製した。
調製されたエマルジョンは、室温で一晩撹拌して溶媒を除去し、滅菌精製水で繰り返し洗浄し、凍結乾燥してミクロスフェアを調製した。
Figure 0007301448000011
実験例８：薬物動態（ＰＫ）試験２
ＰＫ試験は、実施例２２及び３４～４０で調製されたミクロスフェアを使用してイヌで行った。関節腔に、ミクロスフェアを５０ｍｇ／ｍＬの濃度で投与し、特定の時点で関節滑液を採取し、カスパーゼ阻害剤の濃度を測定して、その結果を図１１に示した。実施例３４、３６、３９及び４０で調製されたミクロスフェアのＰＫ試験結果を、より小さなンスケールで比較して、図１２に示した。
すべてのミクロスフェアで初期過多放出は観察されなかった。実施例２２で調製されたミクロスフェアにおいて、カスパーゼ阻害剤の濃度は、２週目に有意に増加し、その後、一定の濃度が持続された。これとは反対に、実施例３４～４０で調製されたミクロスフェアでは、８週間、カスパーゼ阻害剤が過多放出なしに持続溶出された。

Claims (30)

  1. 有効成分として、（２Ｓ，３Ｓ）－２－（フルオロメチル）－３－（（Ｒ）－５－イソプロピル－３－（イソキノリン－１－イル）－４，５－ジヒドロイソオキサゾール－５－カルボキサミド）－５－オキソテトラヒドロフラン－２－イルアセテート又はその薬学的に許容される塩又は異性体；及び
    生体適合性ポリマーとして、ポリ（ラクチド－ｃｏ－グリコリド）；
    を含むミクロスフェアを含む注射用医薬組成物。
  2. ポリ（ラクチド－ｃｏ－グリコリド）対（２Ｓ，３Ｓ）－２－（フルオロメチル）－３－（（Ｒ）－５－イソプロピル－３－（イソキノリン－１－イル）－４，５－ジヒドロイソオキサゾール－５－カルボキサミド）－５－オキソテトラヒドロフラン－２－イルアセテート又はその薬学的に許容される塩又は異性体の重量比が、０．０１～０．７であることを特徴とする請求項１に記載の注射用医薬組成物。
  3. ポリ（ラクチド－ｃｏ－グリコリド）対（２Ｓ，３Ｓ）－２－（フルオロメチル）－３－（（Ｒ）－５－イソプロピル－３－（イソキノリン－１－イル）－４，５－ジヒドロイソオキサゾール－５－カルボキサミド）－５－オキソテトラヒドロフラン－２－イルアセテート又はその薬学的に許容される塩又は異性体の重量比が、０．１～０．４であることを特徴とする請求項２に記載の注射用医薬組成物。
  4. 前記ポリ（ラクチド－ｃｏ－グリコリド）のラクチド対グリコリドのモル比が、４０：６０～９０：１０であることを特徴とする請求項１に記載の注射用医薬組成物。
  5. 前記ポリ（ラクチド－ｃｏ－グリコリド）のラクチド対グリコリドのモル比が、７０：３０～９０：１０であることを特徴とする請求項４に記載の注射用医薬組成物。
  6. 前記ポリ（ラクチド－ｃｏ－グリコリド）の分子量が、１～１，０００ｋＤａであることを特徴とする請求項１に記載の注射用医薬組成物。
  7. 前記ポリ（ラクチド－ｃｏ－グリコリド）の分子量が、７５～４００ｋＤａであることを特徴とする請求項６に記載の注射用医薬組成物。
  8. 前記ポリ（ラクチド－ｃｏ－グリコリド）の末端基が、エステル又は酸であることを特徴とする請求項１に記載の注射用医薬組成物。
  9. 前記ポリ（ラクチド－ｃｏ－グリコリド）の末端基が、エステルであることを特徴とする請求項８に記載の注射用医薬組成物。
  10. 溶媒をさらに含むことを特徴とする請求項１に記載の注射用医薬組成物。
  11. 前記溶媒が、水、生理食塩水又はリン酸緩衝食塩水であることを特徴とする請求項１０に記載の注射用医薬組成物。
  12. アポトーシス関連疾患、炎症性疾患、骨関節炎、リウマチ性関節炎、変性性関節炎及び破壊性骨障害から選ばれる疾患の予防又は治療のためであることを特徴とする請求項１に記載の注射用医薬組成物であって、アポトーシス関連疾患が、骨関節炎、リウマチ性関節炎、変性性関節炎、破壊性骨障害、肝炎ウィルスによる肝疾患、急性肝炎、肝硬変、肝炎ウィルスによる脳損傷、ヒト劇症肝不全、敗血症、臓器移植拒絶、虚血性心臓疾患、認知症、脳卒中、ＡＩＤＳによる脳損傷、糖尿、及び胃潰瘍から選択される、注射用医薬組成物。
  13. 骨関節炎の予防、治療又は疼痛緩和のためであることを特徴とする請求項１２に記載の注射用医薬組成物。
  14. ｉ）有効成分として、（２Ｓ，３Ｓ）－２－（フルオロメチル）－３－（（Ｒ）－５－イソプロピル－３－（イソキノリン－１－イル）－４，５－ジヒドロイソオキサゾール－５－カルボキサミド）－５－オキソテトラヒドロフラン－２－イルアセテート又はその薬学的に許容される塩又は異性体；及び生体適合性ポリマーとして、ポリ（ラクチド－ｃｏ－グリコリド）を、有機溶媒に溶解して、分散相を調製する工程；
    ｉｉ）前記工程（ｉ）で得られた分散相を連続相に加えて、エマルジョンを調製する工程；
    ｉｉｉ）前記工程（ｉｉ）で得られたエマルジョンから溶媒を除去し、凍結乾燥して、ミクロスフェアを調製する工程；
    を含む注射用医薬組成物の調製方法。
  15. 前記工程（ｉ）において、ポリ（ラクチド－ｃｏ－グリコリド）対（２Ｓ，３Ｓ）－２－（フルオロメチル）－３－（（Ｒ）－５－イソプロピル－３－（イソキノリン－１－イル）－４，５－ジヒドロイソオキサゾール－５－カルボキサミド）－５－オキソテトラヒドロフラン－２－イルアセテート又はその薬学的に許容される塩又は異性体の重量比が、０．０１～０．７であることを特徴とする請求項１４に記載の注射用医薬組成物の調製方法。
  16. 前記工程（ｉ）において、ポリ（ラクチド－ｃｏ－グリコリド）対（２Ｓ，３Ｓ）－２－（フルオロメチル）－３－（（Ｒ）－５－イソプロピル－３－（イソキノリン－１－イル）－４，５－ジヒドロイソオキサゾール－５－カルボキサミド）－５－オキソテトラヒドロフラン－２－イルアセテート又はその薬学的に許容される塩又は異性体の重量比が、０．１～０．４であることを特徴とする請求項１５に記載の注射用医薬組成物の調製方法。
  17. 前記ポリ（ラクチド－ｃｏ－グリコリド）のラクチド対グリコリドのモル比が、４０：６０～９０：１０であることを特徴とする請求項１４に記載の注射用医薬組成物の調製方法。
  18. 前記ポリ（ラクチド－ｃｏ－グリコリド）のラクチド対グリコリドのモル比が、７０：３０～９０：１０であることを特徴とする請求項１７に記載の注射用医薬組成物の調製方法。
  19. 前記ポリ（ラクチド－ｃｏ－グリコリド）のラクチド対グリコリドの分子量が、１～１，０００ｋＤａであることを特徴とする請求項１４に記載の注射用医薬組成物の調製方法。
  20. 前記ポリ（ラクチド－ｃｏ－グリコリド）のラクチド対グリコリドの分子量が、７５～４００ｋＤａであることを特徴とする請求項１９に記載の注射用医薬組成物の調製方法。
  21. 前記ポリ（ラクチド－ｃｏ－グリコリド）の末端基が、エステル又は酸であることを特徴とする請求項１４に記載の注射用医薬組成物の調製方法。
  22. 前記ポリ（ラクチド－ｃｏ－グリコリド）の末端基が、エステルであることを特徴とする請求項２１に記載の注射用医薬組成物の調製方法。
  23. 前記工程（ｉ）の有機溶媒が、ジクロロメタン、酢酸エチル、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、酢酸、塩酸、メタノール、エタノール、アセトン、クロロホルム、Ｎ－メチル－２－ピロリドン、テトラヒドロフラン、メチルエチルケトン、プロピルアセテート、酢酸メチル及びそれらの混合物から選ばれることを特徴とする請求項１４に記載の注射用医薬組成物の調製方法。
  24. 前記工程（ｉ）において、有機溶媒に対する固形分（（２Ｓ，３Ｓ）－２－（フルオロメチル）－３－（（Ｒ）－５－イソプロピル－３－（イソキノリン－１－イル）－４，５－ジヒドロイソオキサゾール－５－カルボキサミド）－５－オキソテトラヒドロフラン－２－イルアセテート又はその薬学的に許容される塩、及びポリ（ラクチド－ｃｏ－グリコリド））の重量比が、０．０５～０．４であることを特徴とする請求項１４に記載の注射用医薬組成物の調製方法。
  25. 前記工程（ｉ）において、有機溶媒に対する固形分（（２Ｓ，３Ｓ）－２－（フルオロメチル）－３－（（Ｒ）－５－イソプロピル－３－（イソキノリン－１－イル）－４，５－ジヒドロイソオキサゾール－５－カルボキサミド）－５－オキソテトラヒドロフラン－２－イルアセテート又はその薬学的に許容される塩、及びポリ（ラクチド－ｃｏ－グリコリド））の重量比が、０．０８～０．２であることを特徴とする請求項２４に記載の注射用医薬組成物の調製方法。
  26. 前記工程（ｉｉ）の連続相が、ポリビニルアルコール溶液であることを特徴とする請求項１４に記載の注射用医薬組成物の調製方法。
  27. 前記工程（ｉｉ）におけるエマルジョンの調製が、膜乳化によって行われることを特徴とする請求項１４に記載の注射用医薬組成物の調製方法。
  28. 前記ミクロスフェアを滅菌する工程をさらに含むことを特徴とする請求項１４に記載の注射用医薬組成物の調製方法。
  29. 前記ミクロスフェアの滅菌が、１０ｋＧｙ以上のガンマ線を用いて行われることを特徴とする請求項２８に記載の注射用医薬組成物の調製方法。
  30. 前記ミクロスフェアの滅菌が、２５ｋＧｙ以上のガンマ線を用いて行われることを特徴とする請求項２９に記載の注射用医薬組成物の調製方法。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2023140582A1 (ko) * 2022-01-24 2023-07-27 주식회사 엘지화학 이소옥사졸린 유도체를 포함하는 주사용 제제
KR20230141971A (ko) * 2022-03-24 2023-10-10 주식회사 엘지화학 이소옥사졸린 유도체를 포함하는 주사용 제제 및 이의 제조방법

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20100008867A1 (en) 2008-07-11 2010-01-14 Gilead Sciences, Inc. Method of treatment and pharmaceutical compositions

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2004220999A (ja) 2003-01-17 2004-08-05 Mitsubishi Electric Corp 密閉型開閉装置
KR100678734B1 (ko) 2004-08-06 2007-02-02 비오이 하이디스 테크놀로지 주식회사 어레이 기판 불량 검출 장치
KR100774999B1 (ko) * 2005-02-26 2007-11-09 주식회사 엘지생명과학 이소옥사졸린 유도체 및 그의 제조 방법
JP4841552B2 (ja) 2005-07-08 2011-12-21 東北精機工業株式会社 デバイス位置決め台、及び、該デバイス位置決め台を有するハンドラー
RU2427582C2 (ru) 2005-07-28 2011-08-27 Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед Пролекарства ингибитора каспазы
KR20090116494A (ko) * 2008-05-07 2009-11-11 가톨릭대학교 산학협력단 폴리-락티드-코-글리콜라이드 미립구, 그 제조방법, 및그것을 포함하는 단백질 또는 펩티드 약물 제제
US20100120843A1 (en) * 2008-11-13 2010-05-13 Lg Life Sciences Ltd. Pharmaceutical composition for treating alcohol-induced liver injury comprising (4s,5s)-5-fluoromethyl-5-hydroxy-4-(amino)-dihydrofuran-2-one or pharmaceutically acceptable salt thereof
KR101811797B1 (ko) * 2013-04-03 2017-12-22 동국제약 주식회사 도네페질을 포함하는 비경구투여용 약제학적 조성물
ES2896504T3 (es) * 2015-12-24 2022-02-24 The Doshisha Fármaco que contiene inhibidor de caspasa para el tratamiento o la prevención de trastornos causados por TGF-beta y aplicaciones del mismo

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20100008867A1 (en) 2008-07-11 2010-01-14 Gilead Sciences, Inc. Method of treatment and pharmaceutical compositions

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