CZ413497A3

CZ413497A3 - Formulace s řízeným uvolňováním u špatně rozpustného léčiva

Info

Publication number: CZ413497A3
Application number: CZ974134A
Authority: CZ
Inventors: Maurice Joseph Anthony Clancy; Kenneth Iain Cumming; Michael Myers
Original assignee: Elan Corporation, Plc
Priority date: 1995-07-03
Filing date: 1996-07-01
Publication date: 1998-04-15
Also published as: ATE208192T1; WO1997002017A1; DE69616795D1; TW426528B; EP0836475A1; MX9710413A; BR9609663A; NZ311145A; IL122663A0; EP0836475B1; ZA965609B; SK175997A3; CA2226008A1; NO975872L; IE80467B1; NO975872D0; AU700654B2; BG102228A; DE69616795T2; HUP9900231A2

Description

Oblast techniky

Vynález popisuje řízené uvolňování formulací pro Spatně rozpustná léčiva pro orální podávání.

Různé řízení absorpce/uvolňování farmaceutických formulací, které jsou vhodné a které mají zvláště rozpustný povrch. Výsledkem je řízená absorpce účinné látky a tudíž i efektivnější podávání. Použití mnoha účinných látek v terapii je komplikováno jejich rozpustností. V případě některých nerozpustných léčiv byly použity různé metody pro zvyšování rozpustnosti, jako je mikronizace, tvoření amorfních koprecipitátů, nebo příprava inkluzních komplexů použitých materiálů, jako jsou cyklodextríny. Různá povrchově aktivní činidla byla také použita pro zvyšování rozpustnosti různých nerozpustných sloučenin za použití různých formulačních postupů.

Některá léčiva, jako je nifedipin nejsou rozpustná a ve všech oblastech gastro-intestinálního traktu.

• v · * · v * a ···· é »4 «·· «· ··

Další léčiva jsou bazická nebo acidického charakteru a jejich rozpustnost je závislá na pH v různých oblastech gastro-intestinálního traktu.Jedním z takovýchto příkladů je Cisaprid, který je bazický v přírodě a má relativně nízkou rozpustnost v kyselých podmínkách v horní části gastro-intestinálního traktu a velmi nízkou rozpustnost ve spodní části gastro-intestinálního traktu.

EP 0 232 155 Bl a EP 0 274 176 popisují adsorbáty pro použití v systémech pro dodávku léčiv. EP 0 232 155 Bl popisuje adsorbáty, které obsahují směs farmaceuticky použitelné aktivní příměsi a neaktivní látky adsorbované na síťovaném polymeru, který je granulován a poté smíšen s polymerem nebo směsí polymerů, a napomáhá uvolňovat léčiva z matrice.

EP 0 274 176 popisuje na napomáhání uvolňování kapslí a tabletových formulací, založených na adsorpci směsi, farmaceuticky použitelných dihydropyridinů, a polyvinylpyrrolidonů, s průměrnou molekulovou hmotností vyšší než 55 000 adsorbovaných na síťovaném polyvinylpyrrolidonů. Adsorbát byl míchán s alespoň jedním polymerem, který geluje v přítomnosti vody, takže dostáváme účinek s trvalým uvolňováním.

• »

Předmětem tohoto vynálezu je poskytnout systém dodávající léčivo ve kterém bioaktivita dalších Špatně rozpustných biologicky účinných příměsí je zvyšována a účinně řízena.

Dalším předmětem vynálezu je poskytnout řízené uvolňování dávkové formy pro Špatně rozpustné účinné příměsi, které poskytují terapeutické hladiny pro periodu až do Ž4 hodin a vyšší, v závislosti na polovině života účinné příměsi.

Podstata vynálezu

Vynález poskytuje řízené uvolňování formulací pro orální podávání, které obsahuji pevnou disperzi Špatně rozpustných aktivních přísad v hydrofilním poloxamerním polymeru, kde uvedená pevná disperze je složkou jádra a uvedeného jádra, jako takového, nebo následného povlaku jádra s polymerním povlakem, který je účinný k dosažení terapeutických hladin uvedené aktivní příměsi, za prodlouženou časovou periodu následného orálního podávání.

Bylo nalezeno, že začlenění špatně rozpustné aktivní příměsi do pevné disperze ve formulacích podle vynálezu, je dosaženo významné úrovně zvyšování • 4 rozpustnosti/smáčivosti, terapeutických hladin, zvýšené periody in vivo, tak uvedené také aktivní dosažení příměsi za

Výhodně je pevná disperze míchána s jedním, nebo více tabletovanými přísadami, které tvoří jádro tablet. Uvedené jádro tablety je jako takové, nebo následně povlečené jádro tablety, s polymerním povlakem, který je účinný k dosažení terapeutických hladin uvedené aktivní příměsi, za rozšířenou Časovou periodu následujícího orálního podávání.

Podle odlišné rozpustnosti různých aktivních příměsí,a typu který je uveden výše, pevná disperze, kterou potřebujeme zahrnuje jednu, nebo více příměsí pro další zlepšení rozpustnosti/smáčivosti, účinné příměsi.

Podle výše uvedeného může pevná disperze zahrnovat povrchově aktivní složky. Povrchově aktivní látky mohou být anionické, kationické, nebo neiontové látky. Výhodnými povrchově aktivními složkami jsou složky vybrané z lauryl sulfátu sodného, karboxylátu sodného, alkyl sulfátu, polyethylen glykol esteru, polyethylen etheru, sorbitanu esteru, ethoxylovaného sorbitanu * » 4 «4 «4 • · · 4 4 · · 4444 • 4 44 « 4444 • 4 44 · * 4 4 4·· 4 « 444 444 • 4*4 « ·« 444 4· «4 esteru, alkyl tiimethylamonnium halogenidu a jejich směsi.

Alternativně pevná disperze muže zahrnovat kyselou složku. Výhodná kyselá složka je vybrána z kyseliny adipové, kyseliny askoibové, kyseliny citrónové, kyseliny mravenčí, kyseliny jablečné, kyseliny jantarové, a kyseliny vinné.

Dále pevná disperze může zahrnovat zásaditou složku. Výhodná zásaditá složka je vybrána z uhličitanu vápenatého, hydroxidu vápenatého, hydroxidu hořeČnatého, hydrogenuhličitanu sodného, uhličitanu sodného, citrátu sodného, a hydroxidu sodného.

Výhodně povrchově aktivní látka, kyselá, nebo zásaditá složka je přítomna v poměru od 0.01 : 1.0 do 5.0 :1.0 hmotnostních aktivní příměsi.

Některá taková povrchově aktivní látka, kyselá, nebo zásaditá složka, je dále společně uvedena jako pomocné činidlo.

Dále výhodná aktivní příměs a poloxamer jsou zde uvedeny v množství od 0.1 : 1.0 do 10.0 : 1.0 hmotnostních.

• · :'ι; I .

• · » » 4 · * .? i ί;

o ,. + 1.

i ilí J.

« · * • «

L

- I ^ ·i ±

i.

Γ

¹ :t ... ·..· r .i i i: J l/\

L í i \ '

Poloxamer je roztaven a po té je aktivní příměs a některá pomocná Činidla jsou dispergována v roztaveném poloameru.

Poloxamer je vhodně roztaven v nádobě z nerezové oceli. Některé pomocné činidlo a inertní plnivo jestliže je použitojsou pomalu přidávány k roztavené hmotě aktivní příměsi. Směs je míchána,zatím co je ochlazována a mleta tak,aby střední velikost částic byla v rozmezí od 30 do 300 mikrometrů.

Výhodně je aktivní příměs, některé pomocné činidlo a poloxamer rozpuštěno v organickém rozpouštědle nebo rozpouštědlech;rozpouštědlo je odpařeno a roztavený poloxamer je chlazen a mlet tak,aby střední velikost částic byla v rozmezí od 30 do 300 mikrometrů.

Bylo objeveno, že různé špatně rozpustné příměsí jsou snadno dispergovatelné v roztavených formách poloxameru použitého podle tohoto vynálezu. Jestliže ochlazená směs aktivní příměsi, pomocných činidel, jestliže jsou přítomna, a poloxamerových bezvodých forem,tvrdých pevných forem, které mohou být snadněji mlety. To jest pro ten případ, že poloxamery byly zde vybrány jako polymemí báze pro disperzi pevné látky.

·»· • · _ :;ΛΪ

Ί c i\ i --- ícuVlL.j Wč w V W7 íi-.-K Vr- 7ϊι 1 '‘vVcáj : v? 17 ± <·;... V iv χ 9u/-7'V.7; Π i ιι·.·τ ίϊκ! V i.IV ilci ,'Vij I-7? 777'U ΐ'ΐ·« i j i Vlíi-.-J l'L V ::;ďď oiopo;;. výjtcdný p-j/ťoo, iďo/rv v,:jo k o i o t oni u 01 ά3 K 0 V£íl'll Ll Γι'ίΟ C-3I 1 či L Li , KteiV Ί — VOiíiii vrvociny pro

r.juZir. v liiiOOOtOo 03 3 Ί O 3 r i:;

CVpU , o Cel V 10V i UV-OOO r i. .1. r\ l -íiO v <p.L

Ϊ. 0000030 i 0,0/ I... O OLo

O 1 O ji!. i .i '0 , pí 1ΙΪ1Ο -j i ) oOU V /j dS '.. I O 1Γ1 i. O OOi 1 i i ci i 1 i il,Ί r.T.xkt.lJ či

1 i 1... i 1

o.

to? ot ΐ .-Λ v v i > V i.. _l \ J.L¹

V - _v-. ·.·<<·- ] _ vy 3 · ν..?;Ώ ] L νλ.νί.ί<π; y\y _ y ;yf lΠ Ll , /.-buř v n-. y _L

'.V ' 1 1.1 l _i J ! . 1. ί,.« ι v · ‘ (./ ... Iv ¹ l J_ ! . l;

pr i ý '.-.ycn··'··y v i iV Ti r.... ,\v yyy r ±.ί π

V I.» ± li í\ \ V V v? l.. 1 i'-.K L 1V R V Ll <^:ίϊ Ί τ·^:ί i i-..^j V r- ·’Ί<. Li V·',· .L ΐ r./v · 11. i .

['· l· ,·..·ί.ς' 'v V i. i l V'· ί\Ί i .--..--11 -..V

L.iaiy iui L'y i_-y.yyy

I y Πϊι-ν Ky!' y j. x i i ii yy-vy y c yyu?.

yzrúr-ť, j yvjn ρΐι.,-.ιν íii _l ; i L i ÚL· i ·-- i., v .

• · v » ll; -a i l'.k ·· ···» ·« 4 ^k · · · · « 4 «»* · · • · h • · · V r·, .. !

ί.Ί’,ΑΑ' k- I/í 1 i.:!· i.A.: Ví 7 7 7Ά tAA li. ir -V LH\..'iiC'U ViV ň, ir.A,A'i Γ, j 7 ,... , Vlň 7 .i. ΓΚΑΑι

A i ,3ptť I '-iV &fiV V IiV>ÍL<.ič: kvVv íiAivIiAl , _ f ; ri’ *“ !-! t; V?V_;-,Í AAAAa V ’ι.’νΊΑ: Ál

ΑΑΆΛΑ 7A71,iV A A .ZAinuj TA': i AA í VÍVA 7 , íiíL··? AiAV L I. ? J. V í ¹ ·, J L ,

-Li i

Li V·. Li·.? V.; i , i a a · i\ i ! i u „--i .jí,, j i,v a.i.i·:i i! ¹ I i Z i Ϊ L ví ;iv i ‘.a.aj. tvou Λ i Láí*lA ίΑΛ'ι iAvm

Oá il A A I i 1.1 i 111 ij A i VALA-¹ V AI'

• · · ·« • · ···« · · * ♦ · » « · ► · · » * · ♦ ··· ·· ··

·..i I ,, !. v t :.í;.

i.lV ·-> 1 Γ1 ;_ί ί'ι·ϊτ Y Γ, h rv/V O i;

vvy:ί í i};-.víni Lúr.nVmi r.

> V S t. ϊ.·.Υι '.ί ή’ΐ Γΐ’-ί¹'-!

·-· v t·'

Cil r 1 .

i .ρ;iOnw o ,γγν;j kL/:í ;:υ± 1--.

Iv I COVči 1Ί ř?OFCr- i L,¹ ·/J’ί Π'?.Ύ.;ΐ !”it?

^!.ί 1IV ·.?.·' .i 1 ! V j t

Tvrl·-c

·. , T ΓΤ;

r .v ;ir vil'. 0.', 0 i ij.iV.iy C.ó.ti.-Y-' YVVYI;

i i KI <>.< 1' V V '.· cl i 1C K i C5 i i.i i j..¹ Z 'i , W OiY-VtllY' fnlki ΥΐΥΓνΎΥ • ·· «

Γ\

TCi Li 7. L'Y“ € ť.Kv Ví/ Ι?<ΓΓ^!'+ C či ij .!_·<: t , i\ t ň 7 O. ·. L· 3 či i 'i U i i

Ί I. + iY Π: Y i ί V ' ? Y V Ξ Ϊ i i ρ'.·!ϊι,τ·Γθν< L _Y.'íi Y ίΎ/ίΥίΥΓ άι ιΥΎ . νΐίΥΊΥΐΫ

'.V.-; Γ, l , J O J i Ý Υιύΐ'ύ ]·ί cldčip 1' W á Γι·. ¹ &Ι·.· přilité : ¹ - ; * ί \ γ A - L··: Τύ- —.— i Ýk -„· ' Η'··';

ΥΥΥΥΓ ΥιΓίΥ Υ . i ' Γ ί Γι', :ΐ. I 11 ί ΥΙύιΠΥ-ΙΖ ,* Υ Υ. Κ VV ι Λ 1. Υ· Ύ L Υ ΐ’Ι'ί i Υ ι “ι-? ·,·; Γ,Ί 1 | Ϋ . ηκ υ γ γ :ι ,γ ί'ι τι γ r γ-. ιι π ' t

ί Υ_ Υΐ ΐ ι .:ί ι γ yyiiyyíí i η ι ·· ' ι υυ ir ca

Υ·--·' 1 ί'ιν

GlVKY.

ιν η; ι.γ.ιΥ

v ·

J>

··fl · • fl · « « fl fl i7<1 7. 1 cj 7. 7. x . i'y C ί i i i. xííivCV··./! uVC ίΊ V·

Vvuvu, z ó r. i ΓιΊ<:o ' i li j π 7,7-7777 77 r-?-rv i.

7i7 7i? l?· 7. .v;

!. VÍ!,? r v ,

177 Ví 77V 7i? V< 7t 7> v. , 7 Cib lV V 7 1?V 1 7; i f-7 ' i? v, , , L? .7· 1_ 77 7L L 1, .L ί. 7 \7 I 7.· L 7 71 7 i? , i ;?.? 7. 1? V , ,¹ 7 1 i 1 i

I - ’ ί??· Ί v i i 71 ί i .-7Ϊ

17 77 77777 177 7.L· Ví i iHl''.i i · -ϊ ,' ι ί :ι.I i JÁ; . v : Ι· :·· I' ι \ _;

V ¹ · · Ái Π í i L i t.t, ] 1 i tu. í •· 4« 4 «4 «4

V i Li··;: 1 , 1 · J., υυγ. ns r < y. o i.l .51. n i L iu'-·- i .-.'i V :..-.-111 I r o jí nv !:

t:r“ VV3ÍÍ iiY cč i. ;i i .:· .; v , ι V i .,·,·¹

11 li . '.11.

ά-.tY íá Y Y

Ϊ',,Υ t. n.-j r< I V .i. d C , iLvbuCV t ΓιΊΥ'S l’.di\ ί V 1. Y Y , p ~i i v i',-; λ. V ΙΥίιΎΥ!

·? J. t.t .1 , : ly;:·¹ .i y r v i λ , .τι7. , . v i.· Kyi' υ • · » ·» ·· • · « · 4 • · · · · » * · ·* · A# • · » · * »

I · A« ·« · · • « » · ·« y-ΚΥΛΊ'.

- K '..· L.l; U. \ , I ..1 i.' . ' Ů ·Η ?· ¹ h 1 ·! VfK-Kr K,--yr U ΚΚΓ V i ·ν 'j v;. I . j i:-.' :7. J\ 7.

ί..' í. j.

:.-7i

Y ϋίτ’.'ί .U i i 1 l- ci i i Ύ .I.·’ z <1

-i-i r v v i·. v

V J. J. . 1 <1 i ί'.,ί ίο L.fidKrv .i ;< L V' · 9« 9 ! V O·...¹ .i. ί: _ ;l r ...r i -3 v /05čí nu I 10 i O-.IO

L V i u·-; \ ί 9 9 '

I 9 9 9

9 9 9 «

9 9 9

5-11. 5 O L ίϊαΓ íl i O i'i číiu<·' ϊ IHV

5- K i 1 O j i l /i.

50.000 v o:

·“· ΤΤ« \ Λ ·

Op i O i.l i ·.? 1 V 5 I KO x O·..·· O i i 50 j

Ό1 U-. L l ιΟ5 Ρ Ο-·^Λ 50 hoV'y'5 Π tl ΪΠΐΙί, . LO L·¹ líÁo i i r j , O 1

í.; ;i ř 5 0 v 1 5 [ tr j t ;H .

PUDRAGIT 3 .lÍ-nkry love k\ i i. nv . i en i -i vť a i 11 o 11 l c l; y 00 i vniei sv- if fis?!' -·;-,i;.-. c.t-.v v kv<> o -i j na< π ti .v-i yiv

;.3Cio:;;:A.cn 01:--- a-ux iňi ir? Π··?< .; vy,? β ι; ί ρ ϊ: - ? [:-:.1 s t n

1 7 ^,f 77¹7 | ϊ^-'¹, [,'· ’· '' ^T' ‘^{r 1} '7 ^r’ - -1 \ * O 05.-0 A L 5 V O O .50 . OJ 50

35.01

Οι 1 fitť 00050110 L V 50.5,0 j 11-5

5-0.1.1. <. r\ - -i , , ₍ t;

.1 Γί ·' velik * · · 0· ·« « · « <

• 0 · « · « · ·«· ι • » · « •00 00 · yy i', d . : i i κ r /κ i ,? ú , ' ’:í ; .. i lV ).+ .''.í :? ? Li L I V/'i ny Ί ó K d

P; lyíuúrni πηΐ+ί lály y:d. y.. \· ,ί.

t budou vhodně ι<,Υσ.': νγ π d i n. jv.

ILj ;·.·· Γ V .i.

, i 1- “1 ··? Y DLyYÍxI.I. ¹' Y ! Ví'Y--'Γ ! i i i'¹ .rl 7. · ' λ i -'i 1 V í_ Y< 1' VY ;'i V 1'iYi.

ř.J. | 1 O . t;: I i X i./?u r,-,

Y ΙΊ 1 li, : L·.:

ΊΠυ ΊΥΚϋ fX νΠΥ,-Υί.. V pcx

TY WCČ Yl·¹

» · »·»ι

·♦ t-.' - J- ν I ¹ ν ί · ^: ι·. ιίΐ,ι U l :1 . r ν ι ι · η ον i akv zahrnuj i i ďccxa,

Ρ'.Α-íd. VU. i'i 'i. V K-Wh iCH,

ΠΑίυ.ιοi’ aί i··..-u ίχα ..U L-ii',(V nu uu·.·.--r n • »φφ φ rrh· π,νχίν ** «φφ ·· «φ

V_L Α..· ! η

L iVlLU?

v vrh iL',¹; 11 i. r; i.i v +,ν'ΪΙ

h.r ; j

4 44

4 4 » · 4 • 4 4 *· 444

4 « 4

4 4 4

444 « 4 · 4 • 4 44

_.ι. t -.η ί α l !

Ί-'Ύ'ι i. ΌΙΥ L 7 LÚ G i ČI··’.’·:? „ ’.l l· K ί ·Τ'7.ί

Q 1 .--ICÍ 7 ,. ιίΊΊ Η I · J «Ί 1 (Ί γ • .--1¹ r

-:-7 n/i 11 i t’·¹ 7 j 7. i J 7Í¹,

1 l R--CÍ 1 O 71Ύ I ( Π .'J / I i’i 1 .) V , _;i \/ ] ;7 !'.λ-, Γ.’[ i j 7j 7''j 7-'·.

! i·....· .ί l 1· ·1 I ί • ί Ί 7. -:.ι ί > .1 ’·υ ι. · ..-Vy μ . ΐ 'ΎΠ:

Τι -L 1. Ή \ Λ 7 k 7 1 ί i I.i ' ί !'j Υ I I _ '' 7 ... Ά V- .1. .-· 1 ·...' L ι ! <-λ ϊ? 7 17 ί 1 ίΐΥ ·;· ί-Α ύ Li 7 ί. IJ .

• A · A • A A

A AAA

AAAA

Příklad 1 (srovnávací příklad)

L \ t’·: i 1 y •anoda r.v ±c n :

pl.

d i L ri<.1 L O L l iiviCťl Ptii'

- i : - i- i ·.· η i. i .i i .· in ova K. i d pis..í«c·

OO...L·.: j_ i.i7 c n i pr :

'Ί. i. j.vL· <·i-a·-’Ka:: ca ruinu νθ·'!ΓΛΤίί ¹ í..·”·KŤ*Ifi ;v = I nr n i « · ··· · » fa · · • β · fa I

Příklad 2

Příprava pevné disperze í ;<;CcíV·/.;í , n ;í o;;ipin i v ú/í pp.-?r lh; <,_r-il, ,

í. i· i C 1 ί cJ! ¹ j. / i.-¹'--¹ IV·., j i j i '...· < i i ί L _t <i O <[., =... (Vv' 1 ^γα Oj.oL>ďLJ^

PÍíprava tablet • J. i l· p v; v. : , , i ld Vl í ' .1 ¹ i | l· .L í i i j P.i!d x’./ L V\lJ Lili .1. t’. .ί. I ' > i ΪI _r V íšV i V 'LÍ.Xi pí Cl V;? ΓΧ V tX .1 . Ί XXl IjVťGXlV v i .“LL U i

Tabulka L· •ΛΙ Cli b t' 1’ I K ... i.u u' ' > ru

C/iílď A** x ΠΊΑΑ**

• · · ·»·· · « · * * · 4 * · ··· • f · * · * « · ·« · * • · · · » «·« ·«·* · * * 4♦· *· «· η: ί . ·:1 <! íl ' ·; a ρ i.

Příklad 3

Příprava oevné disperze

A V i ρ,..·._Ρ. upriA· ; -1' i-Jnu, a íiPAPPtPÍ, p-A -.i-P.i.i av-AA ΩΑ-Ριη, P potů Pv . , >- ,. . i . ..,.. ,. r ‘i .-, h ...

Příprava tablet

ΑΌ-.i ^_i i c mi i taP pa ρ..-vac i w i t'.P Pp'

Ά- r J. ΚΙ υ J ίΛ^;

4· 44 • 4 * »·

4 4 4 * • 4 4

4 «4 λι'ι 1 ίΊ'-/ Κ ι.1Α·’:^:··.Ί·3ΠΥΑ i'· ν' t.ϊ. < 1 α<1 '.ΐ .Lv v.vii ;,£^jri.v nw.·i κ i vvv la-.ikv :

4 »»»♦ *« • · *44 * · 4 · • 4 * · »

4 «4

4 4 4 4 4 <4

4 4

Příprava pevná disperze

Příprava tablet h : i i: i 'Ί κ; i ni; r.n;~ i ^; π Ύ,·:

M·.'L ϊ<Ρ--λ;

ar lai. ,/ria i.a aaaa ovra r._tp Lar,.yaav,a> na rvr

Ί.,.ν t ' i.

\ i i.i 1. ϊ i i .·' . J [ > · ' ί [ l ί 1 i l ·'.· 1\ í 1 V Γ·¹ J. r ) I · V p. j [ ’ν l. 1 2 1-, 1 1.

. ί,.··.ίΓ 1’iV 1 lpi >'·’ -i.CaHó j i C j λ/y k.) :

?0 ior -ΊνΡΓίΛ v

..ί

·..· L L v ’.,άύί.ι i ;;·

Tabulka 2 r^; Γ í r\ Λ *· » · * 4 » · ·

Ví·

L rli ;:<! /, κr.i.v λ

V i-3 k-ÚZ i'i í 7? Mu U :Ί LU C LU í. i’.· .LU ·.’·/''.'lč

L\ J TI - ί J. u

ÚL.

'ipr, í i ίι V IVO O l óZOO.cVV Γ·ΐ ,.-Γ] i / KCčIV

.Ί • « 0 0 * • «<· « · · * * » » 0 000» • · * · « 0000 0 • 0 · 0 0 000

000· 0 00 «00 «0 «0 v profilu, tak, že je dosaženo různých stupňů

Methocelu.

Příklad 5

Pííprava pevné disperze

Lutrol F127 (4500 g) byl zahrát na 80 °C a roztaven.Nifedipin (1500 g) byl postupně přidán, a dispěryuván v roztaveném nutrolu. Dále bylo prováděno míchání, po dobu dvou hodin, a poté byla disperze ochlazena na pokojovou teplotu a mleta.

Příprava tablet

Tabletové formulace byly připraveny mícháním pevné disperze s následujícími tabletováními příměsemi, v následujících množstvích.

Př íměs Hmotnostní %

Pevná disperze	35,29
Methocel K15M	15,00
Avicel PH101	47 ,95
Stearád hořečnatý	0,86
Aerošil 200	0.8
MethocelKlQOLV	0 . 1

«

• · « « v • · · * ♦»*· » 4«

Tabletovaní směs byla tabletována na tvrdost 90N v Fette El tabletovací. In vitro rozpouštní pro tablety bylo určeno za podmínek uvedených v příkladu 1.

Byly obdrženy následující výsledky:

Čas (hodiny) % uvolnění

1,0	15,7
2,0	40,0
A0	63,9
6,0	81,7
8,0	103,8
10,0	109,9

Srovnání farmakokinetických dat pro formulace připravené v příkladu 5 s komerčně dostupnými tabletami nifedipinu (dále uvedeno v odkazech)je uvedeno v tabulce 3 a doprovodným obrázkem 3.

________Tabulka 3

Parametr Příklad 5 Reference

AUC(0až36)

374 .593+107 .68

376 .24 + 135.45

Cmax

39.25+13.54

Tmax

F % ****

3.60+1.43

1. 04 + 0.22 .45 + 1,17 * <· * >· X poměr příkladu příbuzného k referenci.

Příklad 5

Příprava pevné disperze

Lutrol F12.7 (463 g) obdržený od firmy BASF (Ireland) Limited byl zahřát na 80 “C a roztaven. Cisaprid (237g) obdržený od Janssen Pharmaceutica N.V., vinná kyselina (150g), obrdržená od R.B. Chemicals, a laktoza (150g), obdržená od Fórum Chemicals byly postupné přidány, a dispergovány v roztaveném Lutrolu. Dálo bylo prováděno míchání, po dobu 0.5 hodiny a poté byla přidána laktóza., a poté byla disperze ochlazena na pokojovou teplotu a mleta.

aříprava tablet

Tabletové formulace byly připraveny mícháním pevné disperze s následujícími tabletovacími příměsemi, v následujících množstvích.

• A ·« A A

A

Pí ímés	Hmotnostní
Pevná disperze	24,20
Mothocel K15M	20,0Q
Avicel PH101	55,3
Stearád hořečnatý	0,5

Tabletovací směs byla tabletována na tvrdost 129N v říillian RTC tabletovací. ererenci.

ín vrtro rozpouštní pro tablety takto připravené bylo určeno pomocí standartní U.5.P aparatury U (lopatkami) při 50 otáčkách za minutu v roztokuO.Ol M HCL rozpouštěcím prostředí při objemu 900 ml a teplotě 37°C ú,5,Indikační vzorek o objemu 6.0 ml by] odstraněn filtrací skrze 0.45 čtm filtr. A 4/10 zředění s 0.01 M HCl bylo provedeno a byla měřena absorbance při 270 nm znovu 0.01 M HCl.

Byly obdrženy následující výsledky:

Čas (hodiny)

0.5

1,0

2,0

4,0

a.

uvolnění . s

16,7

2,2

33,0

6,0	41,0
8,0	49,9
10,0	57 ,0
12 . 0	61.3
16 . 0	67 .3
24 . 0	81.2

Hladiny plazmy cisapridu byly dosaženy s formulací tablety, která byla připravena výše a podávána deseti dobrovolníkům. Výsledky jsou uvedeny na doprovodném obrázku 4, kdo křivka a) odpovídá uvedenému příkladu.

Příklad 7

Příprava pevné disperze

Lutrol F127	(463 g) byl	zahřát na 80 °C	a
roztaven. Cisaprid	(237 g), ky	se.lina vinná (15 0 g i	a
laktóza (150q) byl	postupně př	idán, a dispergován	v
roztaveném Lutrolu,	Dále bylo	prováděno míchání,	po
dobu 0.5 hodina, <	a poté byla	[lupali/;: o c η 1 a z e n a	na

pokojovou teplotu a mleta.

Přínrava tablet

Tabletové formulace byly připraveny mícháním pevné

disperze c následujícími	tabletovacími
následujících množstvích.
P£.íměs	Hmotnostní %
Pevná disperze	24,2
Methocel K100LV	40,0
Živice 1 phiól	35,3

Ctearát hořečnatý

0,5

Tabletovaeí amčo byla tabletována na tvrdost 139N v Killiánově RTS tabletovali.

In vitro rozpouštní pro tablety takto pžipravené bylo určeno za podmínek uvedených v příkladu 6,

Byly obdrženy následující výsledky:

Sas (hodiny) l uvolnění

0,5	8,4
1,0	12.0
2,0	21.3
4.0	4 3.4
6,0	54.1
a, o	70.5
10,0	87 , 6
12 , 0	98.7

·· *·

A · · 1 « »· ·· · · 4 • · 4 • · · · '6.0 .uo . J

Kladiny plazmy cicapridu byly dosaženy a formulací tablety, která byla připravena podlá přítomného příkladu byly odhadnuty na deseti dobrovolnících, jak bylo uvedeno vpředu, Výsledky jsou uvedeny na doprovodném obrázku 4, kde křivka b) odpovídá uvedenému

X Χ-Λ-Χ<-Χ·*Χ ··Χ·Χ·

Studie jsou založeny na tabLetových tormulacích z příkladů 5 a 7 každého z deseti dobrovolníků, kteří, přijímaly tyto 40 mg tablety,jednou denně.

Z doprovodného obrázku 4 bude jasné, že tabletové formulace 2 příkladů 6 a 7 mají rozšířenou absorpci a profil hladiny plazmy, Každý produkt zjevné ukazuje, že pro absorpční fázi je jo původně rychlejší absorpční poměr (za první 4 hodiny) a nižěí absorpční poměr za zbývajících 12 až 16 hodin.

Hlavní rozdíl mezi profilem hladiny plazmy produktu z příkladu 6 který je podobný k příkladu 7, je ten, že pozdější produkt měl větší koncentraci píku * 4 · « • · «4 • 4 4 4 · • « · (C max), zatímco dřívější produkt měl rozsáhlejší absorpcí a profil hladiny plazmy.Kdežto produkty v dělených běžných látkách pro disperzní formulace, jsou odlišné v uvolňovacích poměrových charakteristikách a ve stupni vískozity, polymerů založených na celulóze, je dosaženo poměrového řízení.

Souhrn farmakokinetických parametrů pro data in vivc, μτο příklady 6 a 7 je uveden v tabulce 4

Tabulka 4

Parametr	Příklad 6 (4 Omg)	Příklad 7 (40mq)
AUC(OažnekoneČno)	1148,10 + 595.10	1125.85 + 276
ngxh/ml
Cmax	44 . 14 + 16 .01	55.71 + 9 .72
ng/ml
Tmax	7 .30+4.72	5.7 0 + 3.83
(hodiny)
Ke 1*****	0.082+0.027	0.079+0.023
1/hod.
TI/2******	9 . 24 + 2.78	9.78+4,13

*»«* omezení poměrovou konstantou

...... poloviční setrvání léčiva v plazmě

Příklad 8

Príorava pevné disperze φφ φφφφ φφ • « Φ V · • « « · • · φ « · • · « · • · · · · φ φ ducroi F'66 (2087.4 g) byl zahřát na 80 C a l o z taven. C j. s ug i id ρ·ζ z .4 g) , a ny s η ± i r.a vinnu \ o o j. . 4 g) byly postupná přidány, a dispergovány v roztaveném nutrolu. Dá.lo b

JI C v ádžno míchání, po dobu 1 hodina, a poté byla disperze ochlazena na pokojovou teplotu a mleta.

Př í or ava t ab1ot

Tabletová formu láce byly připraveny mícháním pevné disperze s následujícími tabletovacínú příměsemi, v nás ledujících množstvích.

Úímd níliO triOS ί lil. o ·· φφ • φ φ φ φ φ * φφφ φ φ • φ · φ φ · ·

Pevná dicosrzo

Methocel KlOúLV

A v i o r¹1 ? Η101

Stearat horečnatý

As rosil 209

MethoceIKIOM

32,0

0,0

20,1

0,5

0.5 . 1 • · fl · * · fl fl fl * « flflflfl · fl · • fl ·· • · « « • fl fl· flflflfl · • · fl

Tabletovaní směs byla tabletována na tvrdost 125N v Killiánově KTS tabletovali,

In vitro rozpouštní pro tablety takto pžipravené podmínek uvedených v příkladu 6.

Byly obdrženy následující výsledky;

Čas (hodiny)	% uvolnění
0 . 5	6 .3
1,0	8.5
2,0	14.4
4,0	28.6
6,0	37 .9
8,0	51.1
10,0	60,7
<ťl4 _t 0	104 .6

Příklad 9

Příprava pevná dlsperzq

Kyselina vinná (15S,4g) byla rozpuštěna ethanolu (833g) , Cisaprid (500 g),byl v oddělené nádobě rozpuštěn v acetonu (5000g) a dále byl přidán lutrol F68 (2001.7g) Dva roztoky byly mixovány při 50 ^JC, rozpuštěny, odpařeny ve vakuu za zvýšené teploty. Poté byla disperze ochlazena na pokojovou teplotu a mleta.

• fa * fa fa • fa » ► · fa 4 » · ·* • fa V fa 4 • fa I ·· fafa

Příprava tablet

Příraěs

Hmotnostní %

Pevná dÍBperze 30,35

Methocel K100LV 5,0

Avicel PH101 53,65

Stearát hořečnatý 0,5

Aerošil 200 0.5

MethocelKISM 10.0

Tabletovaeí směs byla tabletována na tvrdost 125N v KilliánovS RTS tabletovači.

In vítro rozpouStní pro tablety takto pžipravené bylo určeno za podmínek uvedených v příkladu 6.

Byly obdrženy následující výsledky:

čas (hodiny) % uvolnění

0.5	6 .6
1,0	10.2
2,0	16.7
4,0	26.

	42	»0 • 0 • • 0 •00
6,0		32.8
8,0		40.0
10,0		44,3
24,0		84.1

Příprava pevné disperze

Pevná disperze byla disperze z příkladu 9 Příprava tablet

Tabletové formulace byly připraveny mícháním pevné následuj ícími disperze s následujících množstvích.

Příměs

Pevná disperze

Methocel K10QLV

Avicel PH101 Stearát hořečnatý

Aerosil 200

MethocelK15M tabletovacími příměsemi, v

Hmatnastni ..¾

30,35

40,0

28,55

0,5

0.5

0.1

Tabletovací směs byla tabletována na tvrdost 125N v Killiánově RTS tabletovači.

v · ·· • ♦ « « • * ·* ♦ ·♦* · · • « · »4» « »

In vitio rozpouštní pro tablety takto bylo určeno za podmínek uvedených v příkladu pŽipravené .

Byly obdrženy následující výsledky:

ča s Itiodiny)	% uvolnění
0.5	5.0
1,0	9.5
2,0	16.0
4,0	28.4
6,0	40.1
8,0	49.5
10,0	65,7
24,0	103.9

Příprava pevné disperze

Pevná disperze byla disperze z příkladu 9

Minitabletové formulace byly připraveny mícháním pevné disperze s následujícími tabletovacími příměsemi, v následujících množstvích.

•A AAA·

U AA • A A A • AAA

AAAA A

A A A

A· AA

Eřlffiěs Hmotnostní %

Pevná disperze	29,57
Avicel PH101	58,93
Stearát hořečnatý	5.0
Aerosil 200	2.0

Tabletovací směs byla tabletována na tvrdost 7 5N v Killiánově RTS tabletovali.

Povlékání minitablet

500 mg výše	uvedených	minitablet	bylo	povlečeno
následujícím	povlékacím	roztokem,	v	Hi-coater
(ochranná známka)s hmotnostním výtěžkem	10 .7	%.

Příměsi	Hmotnostní %
Eudragit L12.5	50.0
Diethylftalát	1.25
Mastek	1.50
Izopropanol	44.4
Čištěná voda	2.85
Dalších	500 g minitablet bylo povlečeno

s následujícím povlakovým roztokem v Hi-Coater hmotnostním výtěžkem 8.6 %.

·»

Příměsi _Hmotnostní %

Eudragit LI2.5	50.0
Diethylftalát	1.25
Mastek	1.55
Izopropanol	44.35
Čištěná voda	2.85
Konečná forma dávky

Forma konečné dávky byla Oboustranná kapsle naplněná třemi nepovlečenými minitabletamí, třemi povlečenými minitabletami Eudragitu L, a třemi povlečenýmiminitabletami Eudragit S. Tyto formulace poskytují přímý profil plazmy za dlouhou časovou periodu, jak je uvedeno na obrázku 5.

Nepovlečené minitablety vykazují rychlý rozpad v kyselinách (< 7 minunt) a 95 % uvolnění při rozkladu v 0.01N HCl.Entericky potažené tablety vykazují nerozpadavost v kyselinách (až do 60 minut a 100 % uvolnění při rozkladu tlumiče pH6,8 s SLS.

Souhrnná farmakologická data pro formulace připravené v příkladech 8 až 11 a výrobku prodávaného pod obchodní známkou Prepulsid ( zde uveden v odkazech)

00 0* · 0 0 0 0 • 0 0 0« • 0 «0 0 0 0

0 0 0

00« «· «0 • 00 · 0 je uveden v tabulce 5 a doprovodném obrázku 5.

Tabulka 5

Parametr) Příkl.8) Příkl.9	Příkl.lO [Příkl.ll IReference
AUC (Infinit^)	2027.58 ± 554.90	1747.99 + 765.87	1982.09 ± 860.97	1820.12 ±619.91	2124.80 ± 650.96
Cmax	111.54 ± 31.34	92.36 ± 40.51	84.24 ± 21.86	85.81 ± 22.27	101.94 + 24.45
Tmax	4.30 + 0.95	4.20 + 1.23	7.40 ± 4.25	3.90 ± 1.60	13.55 ± 3.7
F%	99.2 + 27.3	82.2 ± 23.1	94.7 ± 31.0	88.6 ± 28.5

Příprava pevné disperze

Lutrol F127 (866 g) byl taven.Cisaprid (300 g) byl přidán a dispergován do roztaveného Lutrolu.

Kyselina vinná (60.7 g) byla poté přidána a dispergována ve směsi Lutrol/cisaprid. Výsledná směs byla poté ochlazena.Pevná disperze byla poté mleta.

» 0 0 0 0 • 0 0 ·

00000 0· · · 0·

0 « 0 • 0 00

0 0 0 «

0 · • · 0 0

Příprava nepovleČených tablet

Tablety byly připraveny mícháním 24 % hmotnostních pevné disperze připravené výše, s následujícími příměsemi v uvedených procentech.

Příměsi	Hmotnostní ·
Pevná disperze	24.0
Avicel pHIOl	45.3
KC1	10.0
Sorbitol	20.0
Stearát hořečnatý	0.5
Aerosil 200	0.2

Tabletová směs byla tabletována na tvrdost 110 až

150 N v Killian RTS tabletovači

Rozpouštění in vitro nepovleČených tablet byla určena způsobem popsaným v příkladu 6, a byl obdržen následující profil.

Čas(hodiny) % uvolňování

0.5

1.0

104.6

111.6 · « ·

Příprava povlečených tablet

Tablety připravené výše byly povlečeny pevnou látkou o 2 % hmotnostních získanou z organického roztoku ethylcelulózy: polyvinzlpyrrolidonu (7:3) za použití C.F.130 povlékací aparatury způsobem obecně známým.

Rozpouštění in vitro povlečených tablet byla určena způsobem popsaným v příkladu 6, a byl obdržen následující profil.

Čas (hodiny)

0.5

1.0

2.0

4.0 % uvolňováni

6.5 .9 .6

100.7

Příprava. pevné dispeizo

Kyselina vinná (60.7 g) byla poté přidána a dispergována ve směsi Lutrol/cisaprid. Výsledná směs • fa ·· • « • · fa *

I · fa fa » a v · · » fa · · i byla poté nechána, aby ochladla. Pevná disperze byla poté mleta.

Příprava nepovlečených tablet

Tablety byly připraveny mícháním 24 % hmotnostních adsorbátu připraveného výše, ε následujícími příměsemi v uvedených procentech.

Příměsi Hmotnostní %

Pevná disperze	24.0
Avicel pHIOl	45.3
KCl	10.0
Sorbitol	20.0
Stearát hořečnatý	0.5
Aerosil 200	0.2

Tabletová směs byla tabletována na tvrdost 110 aŽ 150 N v Killian RTS tabletovači

Čas—íhgdiny). % uvolňování

0.5

104 .6 « *

1.0

111.6

Příprava povlečených tablet

Tablety připravené výše byly povlečeny pevnou látkou o 2 % hmotnostních získanou z organického roztoku Eudragit RS: RL (6:4) za použití C.F.130 povlékací aparatury způsobem obecně známým.

čas (hodiny)	% uvolňování
1.0	2.0
2.0	7 .7
4.0	24.1
6.0	33.7
e.o	46.1
12.0	55.2
24.0	72.6

Claims

Patentové nároky

1. Řízené uvolňování formuleeípro orální které obsahují pevnou disperzi špatně rozpustných aktivních přísad v hydrofilníro poloxamerním polymeru, kde uvedená pevná disperze je složkou jádra jako takového, nebo následného povlaku jádra který je polymerní a je účinný k dosažení terapeutických hladin uvedené aktivní příměsy, za prodlouženou časovou periodu následného orálního podávání.
2. Formulace podle nároku 1, kde uvedená pevná disperze je míchána s jením, nebo více tabletovanými přísadami, které tvoří jádro tablet, uvedené jádro tablety jako takové, nebo následně povlečené jádro tablety, s polymerním povlakem, který je účinný k dosaženíé terapeutických hladin uvedené aktivní příměsi, za rozšířenou časovou periodu následujícího orálního podávání.
3. Formulace podle nároku 1 nebo 2, kde pevná disperze zahrnuje povrchově aktivní složku.
4. Formulace podle nároku 3, kde povrchově aktivní složka je vybrána z laurylsulfátu sodného, karboxylátu

44 « 4 · 4 · · * 4 · 44 • · 4 4··· *44«

11 ·»·»«··«·

JZ 4 4 · * 4 4 4 444 » 4 • 4 · * 4 444

4 4 4 4 · 44 444 4» 44 sodného, alkylsulfátu, polyethylenglykol esteru, polyethylen etheru, sorbitan esteru, ethoxylovaného sorbitan esteru, alkyl trimethylamonníum halogenidu a jej ich směsi.
5. Formulace podle některého z předcházejících nároku, kde pevná disperze zahrnuje kyselou složku.
6. Formulace podle nároku 5, kde kyselá složka je vybrána z kyseliny adipové, kyseliny askorbové, kyseliny citrónové, kyseliny mravenčí, kyseliny jablečné, kyseliny jantarové, a kyseliny vinné.
7. Formulace podle některého z nároků 1 až 4, kde pevná disperze zahrnuje zásaditou složku.
8. Formulace podle nároku 7, kde zásaditá složka je vybrána z uhličitanu vápenatého, hydroxidu vápenatého, hydroxidu hořečnatého, hydrogenuhličitanu sodného, uhličitanu sodného, citrátu sodného, a hydroxidu sodného.
9. Formulace podle některého z nároků 3 až 8, kde povrchově aktivní činidlo, kyselá, nebo zásaditá složka je přítomna v poměru od 0.01 : 1.0 do 5.0 :1.0 hmotnostních aktivní příměsi.
10. Formulace podle některého z předcházejících nároku, kde aktivní příměs a poloxamer jsou přítomny v množství od 0.1 : 1.0 do 10.0 : 1.0 hmotnostních.
11. Formulace podle některého z předcházejících nároků, kde poloxamer obsahuje meziroOO % a 90 % hmotnostními polyoxyethylenu.
12. Formulace podle některého z předcházejících nároků, kde tato formulace je v multi-pevné formě.
13. Formulace podle nároku 12, která je ve formě mínitablet.
14. Formulace podle nároku 12, nebo 13, která zahrnuje množství uvedené pevné disperze pro přímé uvolnění.
15. Formulace podle některého z nároku 1 až 11, která je ve formě tablet.
16 . Formulace podle některého z nároků 2 až 11 a 15, kde jádro tablety je vymezeno uvedenou pevnou disperzí, dispergované v matrici hydrogelu.

• 4 · · · 4 « »
17. Formulace podle nároku 16, kde hydrogelová matrice je tvořena vodou botnajícím polymerem.
18. Formulace podle nároku 17, kde vodou botnající polymer je hydroxypropylmethylcelulóza v množství 5 až 75 % hmotnostních.

±y. formulace podle nároku 15, kde jádro je obklopeno multiporézní poměrově řízenou membránou.
20. Formulace podle některého z předcházejících nároku, kde aktivní příměs je vybrána z cisapridu, cyclosporinu, diclofenaku, felodipinu, ibuprofenu, indomethacinu nicardipinu, nifedipinu, terfenadinu, theofy11 inu.
21. Řízené uvolňování formulací pro orální podávání jak je uvedeno a popsáno výše a doloženo příklady.