MXPA06005461A - Dispersiones de mezclas en estado fundido que comprenden un farmaco de baja solubilidad en agua y un copolimero de bloque de oxido de etileno-oxido de propileno. - Google Patents
Dispersiones de mezclas en estado fundido que comprenden un farmaco de baja solubilidad en agua y un copolimero de bloque de oxido de etileno-oxido de propileno.Info
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Abstract
La presente invencion se refiere a composiciones y metodos para incrementar la disolucion y biodisponibilidad de agentes beneficos con baja solubilidad en agua.
Description
del fármaco a partir de formas de dosificaciones orales sólidas IR: disolución, solubilidad, y permeabilidad intestinal. De acuerdo con BCS, las sustancias de fármacos se clasifican como sigue: Clase 1 : Alta Solubilidad - Alta Permeabilidad; Clase 2: Baja Solubilidad - Alta permeabilidad; Clase 3: Alta Solubilidad - Baja Permeabilidad; y Clase 4: Baja Solubilidad - Baja Permeabilidad. Con fármacos de la Clase 2, la disolución/solubilización en el tracto gastrointestinal y el trasporte luminar de las moléculas disueltas es el paso luminal para la absorción, y por lo tanto se incrementan las velocidades de disolución en un objetivo importante. Las velocidades de disolución se pueden incrementar a través de numerosos métodos, incluyendo la reducción del tamaño de partícula del agente benéfico en el orden unas cuantas mieras o menos para incrementar el área de superficie. En el pasado, los métodos mecánicos tales como la trituración de bola, trituración por inyección de aire, y homogenización de alta presión han sido utilizados para disminuir el tamaño de partícula. Sin embargo, estos métodos están limitados, en que la estructura cristalina del agente benéfico permanece sin cambios. Además, los procedimientos son consumidores de tiempo y requieren mucha energía para un rendimiento comparativamente bajo. En contraste, la presente invención comprende composiciones y métodos que involucran dispersiones sólidas en donde las partículas del agente benéficos son homogéneamente distribuidas a través de un portador de matriz sólida. Las dispersiones sólidas proveen la capacidad de disminuir el tamaño de partícula de un agente benéfico a un nivel casi molecular, más bajo que el punto de fusión del agente benéfico, y reducir la cristalinidad del agente benéfico, por lo tanto mejorando la disolución y la biodisponibilidad de los agentes benéficos con baja solubilidad al agua.
BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCION
La presente invención describe métodos para preparar dispersiones sólidas para la distribución de los agentes benéficos con baja solubilidad al agua, que comprende la fusión de los agentes benéficos con portadores poliméricos, la homogenización de las mezclas resultantes, y el enfriamiento de las mezclas. Los métodos para preparar las dispersiones sólidas para distribución de agentes benéficos con solubilidad baja al agua para pacientes se describen, los métodos comprenden disolver los agentes benéficos con portadores poliméricos, homogeneizar las mezclas resultantes, y enfriar las mezclas, y la administración de los agentes benéficos dispersados a los pacientes.
BREVE DESCRIPCION DE LOS DIBUJOS
La Figura 1 es una gráfica de un porcentaje de frecuencia contra el tamaño de partícula para progesterona pura. La Figura 2 es una gráfica de porcentaje de frecuencia contra el tamaño de partícula para una composición de la presente invención. La Figura 3 es una gráfica de las curvas DSC para progesterona pura, composiciones de la presente invención, y una formulación auto-emulsificadora. La Figura 4 es una gráfica que muestra los perfiles de disolución para progesterona pura, composiciones de la presente invención, y una formulación auto-emulsificadora. La Figura 5 es una gráfica del tamaño de partícula de la progesterona precipitada de las composiciones de la presente invención contra la viscosidad del portador polimérico. La Figura 6 es una gráfica del porcentaje del fármaco liberado con el paso del tiempo para una composición de la presente invención.
DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION
La presente invención describe métodos para preparar dispersiones sólidas para la distribución de agentes benéficos con baja solubilidad al agua, que comprende la fusión de los agentes benéficos con portadores poliméricos, la homogenización de las mezclas resultantes y el enfriamiento de las mezclas. La disolución del agente del agente benéfico con el portador polimérico se logra a través del calentamiento de la mezcla a una temperatura mayor que el punto de fusión del portador polimérico, pero menor que la temperatura en donde el agente benéfico o portador polimérico se degradará. La mayor parte de los portadores se disuelven en la escala de aproximadamente -40°C a aproximadamente 60°C. No se origina ningún daño a partir del calentamiento del agente benéfico y la mezcla del portador a temperaturas más altas, siempre que la temperatura sea más baja que la temperatura en donde el agente benéfico o portador polimérico se degrade. También, el agente benéfico no necesita disolverse, según se solubilizará en el portador en estado fundido. Preferiblemente, la mezcla se calentó en una escala de aproximadamente 60°C a aproximadamente 150°C. Más preferiblemente a alrededor de 35°C. La homogenización se logra utilizando métodos convencionales. El enfriamiento se logra métodos convencionales. Preferiblemente la mezcla es rápidamente enfriada. Los agentes benéficos utilizados en la presente invención incluyen todos esos compuestos conocidos que tienen un efecto sobre los seres humanos o animales que también tienen una baja solubilidad al agua. Dichos compuestos incluyen todos aquellos que se pueden categorizar como Clase 2 bajo el Sistema de Clasificación Biofarmacéutica (BCS) establecidas por la Administración de Alimentos y Fármacos de los Estos Unidos (FDA). Para determinar a que clase BCS pertenece un fármaco es un tema de la experimentación de rutina, bien conocido por los expertos en la técnica.
Los agentes de benéficos ilustrativos que se pueden distribuir a través del sistema osmótico de la invención incluyen edisilato de proclorperazina, sulfato ferroso, ácido aminocaproico, cloruro de potasio, clorhidrato de mecamilamina, clorhidrato de procainamida, sulfato de anfetamina, clorhidrato de benzfetamina, sulfato de isoproternol, clorhidrato de metanfetamina, clorhidrato de fenmetrazina, cloruro de betanecol, cloruro de metacolina, clorhidrato de pilocarpina, sulfato de atropina, bromuro de metascopolamina, yoduro de isopropamida, cloruro de tridihexetilo, clorhidrato de fenformina, clorhidrato de metilfenidato, clorhidrato de oxprenolol, tartrato de metroprolol, clorhidrato de cimetidina, difenidol, clorhidrato de meclizina, maleato de proclorperazina, fenoxibenzamina, tietilperazina, maleato, anisindona, eritritil teranitrato de difenadiona, digoxina, isofurofato, reserpina, acetazolamida, metazolamida, bendroflumetiazida, cloropropramida, tolazamida, acetato de clormadinona, fenaglicodol, alopurinol, aspirina de aluminio, metotrexato, sulfisoxazol de acetilo, eritromicina, progestinas, progrestacional estrogíenico, corticoesteroides, hidrocortisona, acetato de hidrocorticoesterona, acetato de cortisona, triamcinolona, metilesterona, 17 ß-estradiol, estradiol etilénico, 3-metiléter de estradiol etilénico, prednisolona, acetato de 17-hidroxiprogesterona, 19-nor-progesterona, oretindona de norgestrel, noretiderona, progesterona, nogestrona, noretinodrel, aspirina, indometacina, naproxen, fenoprofen, sulindac, diclofenaco, ¡ndoprofeno, nitroglicerina, propranolol, metroprolol, valproato de sodio, ácido valproico, taxanos tales como paclitaxel, camptotecinas tales como 9- aminocampotecina, oxprenolol, timolol, atenolol, alprenolo, cimetidina, clonidina, imipramina, levodopa, cloropropamazina, resperina, metildopa, dihidroxifenilalanina, éster de pivaloiloxietilo de un clorhidrato de a-metildopa, teofilina, lactato ferroso de gluconato de calcio, cetoprofen, ibuprofeno, cefalexina, haloperiodol, zomepirac, vincamina, diazepam, fenoxibenzamina, nifedipidina, diltiazen, verapamil, lisinopril, captopril, ramipril, fosimopril, benazepril, libenzapril, cilazaprilato de cilazapril, perindopril, zofenopril, enalapril, indalapril, cumapril, y similares. Otros agentes son conocidos en la técnica de distribución como se describen en Pharmaceutical Sciences, de Remington, 14o. Ed., 1979, publicada por Mack Publishing Co., Easton, Pa.; The Beneficial agent, The Nurse, The Patient, Including Current Beneficial agent Handbook, 1976, por Falconer y otros, publicada por Saunder Company, Philadelphia, Pa.; Medical Chemistry, 3o. Ed., Vol. 1 y 2, por Burger publicada por Wiley-lnterscience, New York; y, Physician's Desk Reference, 55o. Ed., 1998, publicada por Medical Economics Co., New Jersey. El agente benéfico puede estar en varias formas tales como moléculas invariables, complejos moleculares, sales farmacológicamente aceptables, tales como clorhidrato, bromhidrato, sulfato, laureato, palmitato, fosfato, nitrato, nitrito, borato, acetato, maleato, tartrato, oleato, salicilato, y similares. Para los agentes benéficos ácidos, las sales de metal, aminas, o cationes orgánicos, por ejemplo, amonio cuaternario se puede utilizar. Los derivados de los agentes benéficos, tales como bases, éster, éter, y amida se pueden utilizar. Los agentes benéficos que tienen baja solubilidad al agua, por ejemplo, menos de 50 microgramos/ml, son útiles con la presente invención. Los agentes benéficos incluyen progesterona, acetato de megestrol, topiramato, naproxen, flurbiprofen, cetoprofen, desipramina, diclofenac, itraconazol, piroxicam, carbamazepina, fenitoina, verapamil, sulfato de indinavir, lamivudina, estavudina, mesilato de nelfinavir, una combinación de lamivudina y zidovudina, mesilato de squinavir, ritonavir, zidovudina, didanosina, nevirapina, ganciclovir, zalcitabina, clorhidrato de fluoexetina, clorhidrato de setralina, clorhidrato de paroxetina, clorhidrato de bupropion, clorhidrato de nefazodona, mirtazpina, auroix, clorhidrato de mianserina, zanamivir, olanzapina, risperidona, fumarato de quetiapina, clorhidrato de buspirona, alprazolam, lorazepam, leotan, clorazepato dipotásico, clozapina, sulpirida, amisulprida, clorhidrato de metilfenidato, y pemolina. Preferiblemente, los agentes benéficos incluyen progesterona, acetato de megestrol, topiramato, naproxen, flurbiprofeno, cetoprofen, desipramina, diclofenac, itraconazol, piroxicam, carbamazepina, fenitoina, y verapamil. Más preferiblemente, dichos compuestos incluyen progesterona, acetato de megestrol, topiramato y naproxen. Más preferiblemente, el agente benéfico es progesterona. En una modalidad del método, el agente benéfico está presente en una escala de aproximadamente 0.0001 % a aproximadamente 90% en peso de la composición. Preferiblemente, el agente benéfico está presente en una escala de aproximadamente 1 % a aproximadamente 20% en peso de la composición.
En una modalidad del método, la proporción del portador con el agente benéfico es de aproximadamente 10 a aproximadamente 1. En una modalidad del método, la proporción del portador al agente benéfico es de aproximadamente 10 a aproximadamente 5. El portador es un copolímero de bloque de óxido de propileno y óxido de etileno, un copolímero de bloque derivado de la adición de óxido de etileno y óxido de propileno a etileno diamina, glicoi polietilenico, y óxido de polietileno. En una modalidad del método, el copolímero de bloque de óxido de propileno y óxido de etileno es de la fórmula HO-(óxido de etileno)x-(óxido de propileno)y-(óxido de etileno)x-H. Preferiblemente, x está en la escala de aproximadamente 2 a aproximadamente 150, y está en la escala de aproximadamente 20 a aproximadamente 70, y x' está en la escala de aproximadamente 2 a aproximadamente 150, los copoiimeros de bloque de óxido de propileno y de óxido de etileno están disponibles bajo el nombre comercial de PLURONIC de BASF Corporation, New Jersey, USA. Los copoiimeros de bloque PLURONIC son excipientes fármacos listados en US and British Pharmacopoeia. Cuando se desean concentraciones del agente benéfico relativamente bajas, es decir, en donde la proporción del portador con el agente benéfico es de aproximadamente 10 a aproximadamente 1 , preferiblemente, x está en una escala de aproximadamente 20 a aproximadamente 150, y está en la escala de aproximadamente 20 a aproximadamente 70, y x' está en la escala de aproximadamente 20 a aproximadamente 150. Cuando se desean concentraciones del agente benéfico relativamente altas, es decir, en donde la proporción del portador con el agente benéfico es de aproximadamente 10 a aproximadamente 5, preferiblemente, x está en una escala de aproximadamente 20 a aproximadamente 80, y está en la escala de aproximadamente 20 a aproximadamente 70, y x' está en la escala de aproximadamente 2 a aproximadamente 80. En una modalidad del método, x es aproximadamente 41 , y es aproximadamente 16, y x' es aproximadamente 41. Dicho copolímero de bloque de óxido de propileno y óxido de etiieno está disponible bajo el nombre comercial de PLURONIC F38. En una modalidad del método, x es aproximadamente 79, y es aproximadamente 28, y x' es aproximadamente 79. Dicho copolímero de bloque de óxido de propileno y óxido de etiieno está disponible bajo el nombre comercial de PLURONIC F68. En una modalidad del método, x es aproximadamente 64, y es aproximadamente 37, y x' es aproximadamente 64. Dicho copolímero de bloque de óxido de propileno y óxido de etiieno está disponible bajo el nombre comercial de PLURONIC F87. En una modalidad del método, x es aproximadamente 26, y es aproximadamente 39, y x' es aproximadamente 26. Dicho copolímero de bloque de óxido de propileno y óxido de etileno está disponible bajo el nombre comercial de PLURONIC F85. En una modalidad del método, x es aproximadamente 4 , y es aproximadamente 44, y x' es aproximadamente 141. Dicho copolímero de bloque de óxido de propileno y óxido de etileno está disponible bajo el nombre comercial de PLURONIC F108. En una modalidad del método, x es aproximadamente 101 , y es aproximadamente 56, y x' es aproximadamente 101. Dicho copolímero de bloque de óxido de propileno y óxido de etileno está disponible bajo el nombre comercial de PLURONIC F127. Los copolímeros de bloque derivados a partir de la adición de óxido de etileno y de óxido de propileno a etileno diamina están disponibles bajo el nombre comercial de TETRONIC de BASF Corporation, New Jersey, USA. Las partes hidrofóbica e hidrofílica de la molécula pueden selectivamente variar para dar una escala más amplia de características funcionales para dar requerimientos de portador específicos, y la selección de las características deseadas está dentro de la experiencia de los expertos en la técnica, una vez que se arma con esta descripción. En una modalidad del método, el portador está presente en la escala de aproximadamente 5% a aproximadamente 95% en peso de la composición. Preferiblemente, el portador está presente en una escala de aproximadamente 20% a aproximadamente 60% en peso de la composición. En una modalidad del método, la mezcla además comprende un excipiente. Preferiblemente, el excipiente es de por lo menos un ácido esteárico, ácido cáprico, o tricaprina, trilaurin, trimiristina, tripalmitina, triestearina, coco-glicéridos hidrogenados, monoesterato de glicerilo, behenato de glicerilo, palmitoestearato de glicerilo, ácido láurico, ácido palmítico, ácido behénico, o palmitato de cetilo. Preferiblemente, el excipiente es ácido esteárico. Preferiblemente, el excipiente está presente en una escala de aproximadamente 1 % a aproximadamente 50% en peso de la composición. Más preferiblemente, el excipiente está presente en una escala de aproximadamente 1% a aproximadamente 30% en peso de la composición. En otra modalidad de la presente invención, se describe un método para preparar una dispersión sólida para distribuir un agente benéfico con baja solubilidad al agua a un paciente, que comprende la disolución del agente benéfico con un portador polimérico; la homogenización del mezcla resultante; el enfriamiento de la mezcla, y la administración del agente benéfico dispersado al paciente. En general, los agentes benéficos se pueden administrar a un paciente a través de cualquier método conocido en dosificaciones en la escala de aproximadamente 0.01 a aproximadamente 1.0 mmoles por kilogramo del peso de cuerpo (y todas las combinaciones y subcombinaciones de escalas de dosificación y dosificaciones específicas de las mismas). La dosificación útil que se va a administrar y el modo particular de administración variarán dependiendo de factores tales como edad, peso, y el problema que se va a tratar, así como el agente benéfico particular utilizado, como será fácilmente evidente para un experto en la técnica. Típicamente, la dosificación se administra a niveles más bajos y se incrementa hasta que se logra el efecto diagnóstico deseado. El método de esta invención puede aplicarse en general a cápsulas de gelatina comercialmente disponibles que tienen las formulaciones del agente benéfico. La invención tiene particular aplicación en líquido encapsulado en gelatina de liberación inmediata, formulaciones de agente benéfico que están convenientemente fabricadas y vendidas, pero que se pueden convertir en formas de dosificación de liberación controlada de acuerdo con esta invención. La disolución del agente benéfico con el portador polimérico se logra a través del calentamiento de la mezcla a una temperatura mayor que el punto de fusión del portador polimérico, pero más baja que la temperatura en donde el agente benéfico o portador polimérico se degradará. La mayor parte de los portadores se disuelven en una escala de aproximadamente -40°C a aproximadamente 60°C. No se origina ningún daño a partir del calentamiento del agente benéfico y la mezcla portadora a temperaturas altas, siempre que la temperatura sea menor que la temperatura en donde el agente benéfico del portador polimérico se degradará. También, el agente benéfico no necesita disolverse, ya que aún se solubilizará en el portador en estado fundido. Preferiblemente, la mezcla se calienta en una escala de aproximadamente 60°C a aproximadamente 150°C. Más preferiblemente alrededor de 135°C. La homogenización se logra utilizando métodos convencionales.
El implemento se logra utilizando medios convencionales. Preferiblemente, la mezcla se enfría rápidamente. Los agentes benéficos utilizados en la presente invención incluyen todos esos compuestos conocidos que tienen un efecto sobre los seres humanos o animales que también tienen una baja solubilidad al agua. Dichos compuestos incluyen todos aquellos que se pueden categorizar como Clase 2 bajo el Sistema de Clasificación Biofarmacéutica (BCS) establecidas por la Administración de Alimentos y Fármacos de los Estos Unidos (FDA). Para determinar a que clase BCS pertenece un fármaco es un tema de la experimentación de rutina, bien conocido por los expertos en la técnica. Los agentes de benéficos ilustrativos que se pueden distribuir a través del sistema osmótico de la invención incluyen edisilato de proclorperazina, sulfato ferroso, ácido aminocaproico, cloruro de potasio, clorhidrato de mecamilamina, clorhidrato de procainamida, sulfato de anfetamina, clorhidrato de benzfetamina, sulfato de isoprotemol, clorhidrato de metanfetamina, clorhidrato de fenmetrazina, cloruro de betanecol, cloruro de metacolina, clorhidrato de pilocarpina, sulfato de atropina, bromuro de metascopolamina, yoduro de isopropamida, cloruro de trídihexetilo, clorhidrato de fenformina, clorhidrato de metilfenidato, clorhidrato de oxprenolol, tartrato de metroprolol, clorhidrato de cimetidina, difenidol, clorhidrato de meclizina, maleato de proclorperazina, fenoxibenzamina, tietilperazina, maleato, anisindona, eritritil teranitrato de difenadiona, dígoxina, isofurofato, reserpina, acetazolamida, metazolamida, bendroflumetiazida, cloropropramida, tolazamida, acetato de clormadinona, fenaglicodol, alopurinol, aspirina de aluminio, metotrexato, sulfisoxazol de acetilo, eritromicina, progestinas, progrestacional estrogíenico, corticoesteroides, hidrocortisona, acetato de hidrocorticoesterona, acetato de cortisona, triamcinolona, metilesterona, 17 ß-estradiol, estradiol etilénico, 3-metiléter de estradiol etilénico, prednisolona, acetato de 17-hidroxiprogesterona, 19-nor-progesterona, oretindona de norgestrel, noretiderona, progesterona, nogestrona, noretinodrei, aspirina, indometacina, naproxen, fenoprofen, sulindac, diclofenaco, indoprofeno, nitroglicerina, propranolol, metroprolol, valproato de sodio, ácido valproico, taxanos tales como paclitaxel, camptotecinas tales como 9-aminocampotecina, oxprenolol, timolol, atenolol, alprenolo, cimetidina, clonidina, imipramina, levodopa, cloropropamazina, resperina, metildopa, dihidroxifenilalanína, éster de pivaloiloxietilo de un clorhidrato de a-metildopa, teofilina, lactato ferroso de gluconato de calcio, cetoprofen, ibuprofeno, cefalexina, haloperiodol, zomepirac, vincamina, diazepam, fenoxibenzamina, nifedipidina, diltiazen, verapamil, lisinopril, captopril, ramipril, fosimopril, benazepril, libenzapril, cilazaprilato de cilazapril, perindopril, zofenopril, enalapril, indalapril, cumapril, y similares. Otros agentes benéficos conocidos en la técnica de distribución se describen en Pharmaceutical Sciences, de Remington, 14o. Ed., 1979, publicada por ack Publishing Co., Easton, Pa.; The Beneficial agent, The Nurse, The Patient, Including Current Beneficial agent Handbook, 1976, por Falconer y otros, publicada por Saunder Company, Philadelphia, Pa.; Medical Chemistry, 3o. Ed., Vol. 1 y 2, por Burger publicada por Wiley-lnterscience, New York; y, Physician's Desk Reference, 55o. Ed., 1998, publicada por Medical Economics Co., New Jersey. El agente benéfico puede estar en varias formas tales como moléculas invariables, complejos moleculares, sales farmacológicamente aceptables, tales como clorhidrato, bromhidrato, sulfato, laureato, palmitato, fosfato, nitrato, nitrito, borato, acetato, maleato, tartrato, oleato, salicilato, y similares. Para los agentes benéficos ácidos, las sales de metal, aminas, o cationes orgánicos, por ejemplo, amonio cuaternario se puede utilizar. Los derivados de los agentes benéficos, tales como bases, éster, éter, y amida se pueden utilizar. Los agentes benéficos que tienen baja solubilidad al agua, por ejemplo, menos de 50 microgramos/ml, son útiles con la presente invención. Los agentes benéficos incluyen progesterona, acetato de megestrol, topiramato, naproxen, flurbiprofen, cetoprofen, desipramina, diclofenac, itraconazol, piroxicam, carbamazepina, fenitoina, verapamil, sulfato de indinavir, lamivudina, estavudina, mesilato de nelfinavir, una combinación de lamivudina y zidovudina, mesilato de squinavir, ritonavir, zidovudina, didanosina, nevirapina, ganciclovir, zalcitabina, clorhidrato de fluoexetina, clorhidrato de setralina, clorhidrato de paroxetina, clorhidrato de bupropion, clorhidrato de nefazodona, mirtazpina, auroix, clorhidrato de mianserina, zanamivir, olanzapina, risperidona, fumarato de quetiapina, clorhidrato de buspirona, alprazolam, lorazepam, leotan, clorazepato dipotásico, clozapina, sulpirida, amisulprida, clorhidrato de metilfenidato, y pemolina. Preferiblemente, los agentes benéficos incluyen progesterona, acetato de megestrol, topiramato, naproxen, flurbiprofeno, cetoprofen, desipramina, diclofenac, itraconazol, piroxicam, carbamazepina, fenitoina, y verapamil. Más preferiblemente, dichos compuestos incluyen progesterona, acetato de megestrol, topiramato y naproxen. Más preferiblemente, el agente benéfico es progesterona. En una modalidad del método, el agente benéfico está presente en una escala de aproximadamente 0.0001 % a aproximadamente 90% en peso de la composición. Preferiblemente, el agente benéfico está presente en una escala de aproximadamente 1 % a aproximadamente 20% en peso de la composición. En una modalidad del método, la proporción del portador con el agente benéfico es de aproximadamente 10 a aproximadamente 1. En una modalidad del método, la proporción del portador al agente benéfico es de aproximadamente 10 a aproximadamente 5. El portador es un copolímero de bloque de óxido de propiieno y óxido de etileno, un copolímero de bloque derivado de la adición de óxido de etileno y óxido de propiieno a etileno diamina, glicol polietilénico, y óxido de polietileno. En una modalidad del método, el copolímero de bloque de óxido de propiieno y óxido de etileno es de la fórmula HO-(óxido de etileno)x-(óxido de propileno)y-(óxido de etileno)x-H. Preferiblemente, x está en la escala de aproximadamente 2 a aproximadamente 150, y está en la escala de aproximadamente 20 a aproximadamente 70, y x' está en la escala de aproximadamente 2 a aproximadamente 150, los copolímeros de bloque de óxido de propileno y de óxido de etileno están disponibles bajo el nombre comercial de PLURONIC de BASF Corporation, New Jersey, USA. Los copolímeros de bloque PLURONIC son excipientes fármacos listados en US and British Pharmacopoeía. Cuando se desean concentraciones del agente benéfico relativamente bajas, es decir, en donde la proporción del portador con el agente benéfico es de aproximadamente 10 a aproximadamente 1 , preferiblemente, x está en una escala de aproximadamente 20 a aproximadamente 150, y está en la escala de aproximadamente 20 a aproximadamente 70, y x' está en la escala de aproximadamente 20 a aproximadamente 150. Cuando se desean concentraciones del agente benéfico relativamente altas, es decir, en donde la proporción del portador con el agente benéfico es de aproximadamente 10 a aproximadamente 5, preferiblemente, x está en una escala de aproximadamente 20 a aproximadamente 80, y está en la escala de aproximadamente 20 a aproximadamente 70, y x' está en la escala de aproximadamente 2 a aproximadamente 80. En una modalidad del método, x es aproximadamente 41 , y es aproximadamente 16, y x' es aproximadamente 41. Dicho copolímero de bloque de óxido de propileno y óxido de etileno está disponible bajo el nombre comercial de PLURONIC F38.
En una modalidad del método, x es aproximadamente 79, y es aproximadamente 28, y x' es aproximadamente 79. Dicho copolímero de bloque de óxido de propileno y óxido de etileno está disponible bajo el nombre comercial de PLURONIC F68. En una modalidad del método, x es aproximadamente 64, y es aproximadamente 37, y x' es aproximadamente 64. Dicho copolímero de bloque de óxido de propileno y óxido de etileno está disponible bajo el nombre comercial de PLURONIC F87. En una modalidad del método, x es aproximadamente 26, y es aproximadamente 39, y x' es aproximadamente 26. Dicho copolímero de bloque de óxido de propileno y óxido de etileno está disponible bajo el nombre comercial de PLURONIC F85. En una modalidad del método, x es aproximadamente 41 , y es aproximadamente 44, y x' es aproximadamente 141. Dicho copolímero de bloque de óxido de propileno y óxido de etileno está disponible bajo el nombre comercial de PLURONIC F108. En una modalidad del método, x es aproximadamente 101 , y es aproximadamente 56, y x' es aproximadamente 101. Dicho copolímero de bloque de óxido de propileno y óxido de etileno está disponible bajo el nombre comercial de PLURONIC F127. Los copolímeros de bloque derivados a partir de la adición de óxido de etileno y de óxido de propileno a etileno diamina están disponibles bajo el nombre comercial de TETRONIC de BASF Corporation, New Jersey, USA. Las partes hidrofóbica e hidrofílica de la molécula pueden selectivamente variar para dar una escala más amplia de características funcionales para dar requerimientos de portador específicos, y la selección de las características deseadas está dentro de la experiencia de los expertos en la técnica, una vez que se arma con esta descripción. En una modalidad del método, el portador está presente en la escala de aproximadamente 5% a aproximadamente 95% en peso de la composición. Preferiblemente, el portador está presente en una escala de aproximadamente 20% a aproximadamente 60% en peso de la composición. En una modalidad del método, la mezcla además comprende un excipiente. Preferiblemente, el excipiente es de por lo menos un ácido esteárico, ácido cáprico, o tricaprina, trilaurin, trimiristina, tripalmitina, triestearina, coco-glicéridos hidrogenados, monoesterato de glicerilo, behenato de glicerilo, palmitoestearato de glicerilo, ácido láurico, ácido palmítico, ácido behénico, o palmitato de cetilo. Preferiblemente, el excipiente es ácido esteárico. Preferiblemente, el excipiente está presente en una escala de aproximadamente 1 % a aproximadamente 50% en peso de la composición. Más preferiblemente, el excipiente está presente en una escala de aproximadamente 1 % a aproximadamente 30% en peso de la composición. En términos de sistemas de distribución de agente benéfico, se han logrado excelentes resultados con las formulaciones de agente benéfico líquido que permiten que un agente benéfico sea más rápidamente absorbido a través de las membranas gastrointestinales del paciente y dentro de la corriente sanguínea. Por ejemplo, el sistema de distribución de agente benéfico L-OROS™ HARDCAP™, una capa de agente benéfico y un motor osmótico se encrestan en una cápsula dura rodeada por una membrana semipermeable de velocidad controlada, como se describe en las patente de E. U. A. Nos. 6,596,314, 6,419,952 y 6,174,547. Las descripciones de cada uno de los documentos anteriores se incorporan aquí por referencia en su totalidad. En resumen, la capa de barrera, compuesta una sustancia inerte, separa la capa de agente benéfica del motor osmótico, previniendo que el agente benéfico reacciones con el motor osmótico. Un orificio de distribución, perforado con láser en la membrana en el extremo opuesto del motor osmótico, provee una salida para el agente benéfico. De esta forma, en aún otra modalidad de la presente invención, se describe un sistema de distribución de agente benéfico que comprende una cápsula que tiene un orificio y rodea una capa de motor osmótico, una capa de barrera, y una capa del agente benéfico, en donde la capa del agente benéfico comprende un agente benéfico surtido en un portador polimérico a través de la mezcla del agente benéfico con el portador en estado fundido. La presente invención además se describe en los siguientes ejemplos.
EJEMPLOS
EJEMPLO 1
La progesterona es un esteroide de existencia natural con una baja solubilidad al agua (12 pg/ml a 37°C en fluido intestinal artificial ("AIF"). La progesterona generalmente se utiliza para la contracepción (en formulaciones tales como PROG ESTAS ERT O THERAPIX), y también se prescribe para prevenir el aborto espontáneo o parte prematura. Su nombre químico es pregn-4-ene-3,20-diona. Tiene una fórmula empírica de C21H30O2 y un paso molecular de 314.5. El punto de fusión de progesterona es de 127-131°C. La proporción deseada, por ejemplo, 10:1 o 0:5 de copolímero PLURONIC y progesterona se agregan al tazón de un mezclador de polímero (30 ce o 10 ce). Se utilizó un calentador de aceite (mezclador de polímero de 30 ce) o un calentador eléctrico (mezclador de polímero de 10 ce) para elevar la temperatura de la mezcla a 135°C. La mezcla se disolvió y después se agitó durante 15 minutos a 108 rpm (mezclador de polímero de 30 ce) o 56 rpm (mezclador de polímero de 10 ce). Las soluciones en estado fundido calientes homogéneas resultantes rápidamente se enfriaron con aceite (mezclador de polímero 30 ce) o agua fría (mezclador de polímero 10 ce) para obtener las dispersiones sólidas.
EJEMPLO 2
La proporción deseada de copolímero PLURONIC, progesterona, y el excipiente se agregaron a un tazón del mezclador de polímero (30 ce o 10 ce). Se utilizó un calentador de aceite (mezclador de polímero de 30 ce) o un calentador eléctrico (mezclador de polímero de 10 ce) para elevar la temperatura de la mezcla a 135°C. La mezcla se disolvió y después se agitó durante 5 minutos a 108 rpm (mezclador de polímero de 30 ce) o 56 rpm (mezclador de polímero de 0 ce). Las soluciones en estado fundido calientes homogéneas resultantes rápidamente se enfriaron con aceite (mezclador de polímero 30 ce) o agua fría (mezclador de polímero 10 ce) para obtener las dispersiones sólidas.
EJEMPLO 3
Las muestras como se indican a continuación conteniendo aproximadamente 4 mg de progesterona se agregaron a 15 mi de AIF y después se agitaron en un baño de agua a 37°C. El tamaño de partícula de la precipitación de progesterona se midió con un analizador de tamaño de partícula de distribución láser Horiba LA-910. Como se muestra en la Figura 1 , el tamaño de partícula promedio de la progesterona pura fue de 72.4 pm. La Figura 2 muestra el tamaño de partícula del precipitado de progesterona a partir de la formulación en estado fundido mezclada de copolímero/progesterona PLURONIC F108 (10:5) hecha de acuerdo con los métodos del Ejemplo 1. El tamaño de partícula del agente benéfico se disminuye de 72.4 pm en su forma pura a 1.5 pm en la mezcla hecha de acuerdo con los métodos del Ejemplo 1.
EJEMPLO 4
Las mezclas como se indica a continuación se mezclaron con AIF y se agitaron en un baño de agua de 7°C durante 6 horas. Las mezclas se filtraron a través de una membrana de nitrato de celulosa de 0.45 pm con un filtro de vacío. Las partículas se lavaron con agua desionizada varias veces para remover el Pluronic®. Las muestras se secaron en un horno a 30°C durante la noche. Se llevaron a cabo las mediciones de calorimetría de exploración diferencial utilizando un instrumento TA 2920. El nitrógeno de grado 5 seco se utilizó como gas puro. Las muestras se encapsularon en moldes de muestra herméticamente sellados de aluminio. Se aplicó el programa término a todas las muestras equilibradas a 20°C. La muestra se elevó 10°C por minuto a 150°C. Como se muestra en la Figura 3, los resultados de la calorimetría de exploración diferencial (DSC) se muestran para muestras que incluyen a) progesterona pura, b) copolímero PLURONIC F108/progesterona (10:1 ) hecho de acuerdo con los métodos del Ejemplo 1 , c) copolímero PLURONIC F108/progesterona/ácido esteárico (10:1 :2.5) hecho de acuerdo con los métodos del Ejemplo 2, d) copolímero PLURONIC F108/progesterona/copolímero PLURONIC líquido L61 teniendo x=2, y=30, y x -2 (10:1 :2.5) hecho de acuerdo con los métodos del Ejemplo 1 , y e) la formulación autoemulsificadora (SEF) aceite de ricino polietoxilado de la marca CREMOPHOR EL/ácido cáprico ("CA")/progesterona (5:5:1). Las muestras a, b, d, y e tienen un pico endotérmico agudo a aproximadamente 130°C que corresponde al punto de fusión de progesterona, indicando que el copolímero SEF y SEF no cambian la cristalinidad de la progesterona. En contraste, la muestra c mostró solamente un pico 56.4°C. Esta ausencia completa del pico de progesterona cristalino sugiere que el punto se fusión y la cristalizad de progesterona se reducen con la presencia de ácido esteárico.
EJEMPLO 5
Los estudios de disolución se llevaron a cabo utilizando los sistemas USP II. Las muestras como se indica a continuación equivalentes a 30 mg de progesterona se agregaron a 900 mi AIF (pH = 6.8). La temperatura del medio de disolución se mantuvo a 37°C. La concentración de progesterona se midió con UV en línea a 249 mm. La Figura 4 muestra los perfiles de disolución de a) copolímero PLURONIC F108/progesterona (10:1 ) hecho de acuerdo con los métodos del Ejemplo 1 ; b) la formulación auto-emulsificadora (SEF) EL/CA/progesterona (5:5:1 ); c) mezcla seca (es decir, no se encuentra en estado fundido) de copolímero PLURONIC F108/progesterona (20:1 ); y d) progesterona pura. La muestra a tuvo la mejor disolución.
EJEMPLO 6
Las muestras se hicieron de acuerdo con los Ejemplo 1 y 2. La Figura 5 muestra el tamaño de partícula de la progesterona precipitada a partir de varias formulaciones en estado fundido mezcladas contra la viscosidad del copolímero PLURONIC utilizado. Para ambos 10:1 y 10:5 de sistemas de carga de agente benéfico, la viscosidad óptima existe para la minimización del tamaño de partícula. La viscosidad más baja facilita la dispersión del agente benéfico en el polímero a temperatura elevada, lo cual ayuda a reducir el tamaño de partícula del agente benéfico en la matriz de polímero. Sin embargo, la velocidad de crecimiento de la cristalización puede ser más alta en sistemas de viscosidad más bajos durante el procedimiento de enfriado. El portador óptimo para el sistema de carga de agente benéfico bajo es el copolímero PLURONIC F68. Debido a que las moléculas muchos más pequeñas de progesterona comparadas con las moléculas de copolímero PLURONIC, incrementar la carga del agente benéfico puede reducir la viscosidad de la mezcla derretida, y la mejor formulación para el sistema de carga del agente benéfico más alto cambia al copolímero PLURONIC con una viscosidad más alta. El portador óptimo para el sistema de carga del agente benéfico más alto es el copolímero PLURONIC F108.
EJEMPLO 7
Las muestras se hicieron de acuerdo con los Ejemplos 1 y 2. Un sistema de distribución de agente benéfico L-OROS™ HARDCAP™, como se describe en las patentes de E. U. A. Nos. 6,596,314, 6,419,952 y 6,174,547, se prepararon para distribuir progesterona en una forma controlada durante un periodo prolongado de tiempo. Una tableta bicapa con una capa de motor osmótico (350 mg), comprendiendo 63.67% de óxido de polietileno POLYOX 303, 30% de NaCI, 5% de HPMC E5 hidroxipropil metilcelulosa, 1 % de óxido férrico rojo, 0.25% de estearato de magnesio y 0.08% de hidroxitolueno butilado ("BHT") en peso, y una capa de barreara, que comprende 100 mg de acetato de polivinilo KOLLIDON SR, y una mezcla de polivinilpirrolidona con cantidades menores de laurilsulfato de sodio y sílice coloidal sostenido liberan el excipiente disponible de BASF Corporation, se insertó en la cápsula de tamaño "0" de hidroxipropil metilcelulosa ("HPMC") (sub-cubierto con 9.5 mg de dispersión de etil celulosa acuosa SURELEASE) con el lado de la barrera primero. El ensamble de la cápsula se recubrió entonces con una membrana semipermeable de 100 mg comprendiendo 90% de acetato de celulosa 398-10 y 0% de copolímero PLURONIC F68 en peso. Se perforó un orificio con un diámetro de 0.159 cm a través del módulo. El copolímero PLURONIC y la progesterona (10:5 en peso) se agregaron al tazón del mezclador de polímero (10 ce). Se utilizó un calentador eléctrico para elevar la temperatura de la mezcla a 135°C. La mezcla se disolvió y después se agitó durante 15 minutos a 56 rpm. La solución en estado fundido caliente homogénea resultante rápidamente se llenó en el módulo a través del orificio con una jeringa de 1 mi. Esta formulación en estado fundido caliente se enfrió y se solidificó a condiciones ambiente. Se rellenó un promedio de 546 mg de la formulación en estado fundido mezclada dentro del módulo, conteniendo 182 mg de progesterona. La velocidad de liberación in vitro de la progesterona se midió a 37°C en AIF (pH = 6.8). Las muestras se analizaron a través de espectroscopia UV a 245 nm. La Figura 6 muestra un perfil de liberación en el orden de cero para la progesterona durante aproximadamente 20 horas. Las descripciones de cada patente, solicitud de patente, y publicación citada o descrita en este documento se incorpora aquí por referencia, en su totalidad. Cada escala enumerada incluye todas las combinaciones y subcombinaciones de escalas, así como números específicos contenidos ahí. Varias modificaciones de la invención, además de aquellas descritas aquí, serán evidentes para aquellos con experiencia en la técnica a partir de la descripción anterior. Dichas modificaciones también pretenden caer dentro del alcance de las reivindicaciones anexas.
Claims (1)
- NOVEDAD DE LA INVENCION REIVINDICACIONES 1.- Un método para preparar una dispersión sólida para la distribución de un agente benéfico con baja solubilidad al agua, que comprende: disolver el agente benéfico con un portador polimérico; homogeneizar la mezcla resultante; y enfriar la mezcla. 2 - El método de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque la mezcla se calienta a una temperatura mayor que el punto de fusión del portador polimérico, y menor que la temperatura en donde el agente benéfico portador polimérico podrían degradarse. 3. - El método de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque la mezcla se calienta en una escala de aproximadamente 60°C a aproximadamente 150°C. 4. - El método de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque la mezcla se enfría rápidamente. 5. - El método de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque el agente benéfico se selecciona de por lo menos uno de los fármacos de Clase II. 6. - El método de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque el agente benéfico se selecciona de por lo menos uno de progesterona, acetato de megestrol, topiramato, naproxen, flurbiprofen, cetoprofen, desipramina, diclofenac, itraconazol, piroxicam, carbamazepina, fenitoina, y verapamil. 7. - El método de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque el agente benéfico se selecciona de por lo menos uno de progesterona, acetato de megestrol, topiramato, y naproxen. 8. - El método de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque el agente benéfico es progesterona. 9. - El método de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque el agente benéfico está presente en un escala de aproximadamente 0.0001 % a aproximadamente 95% en peso de la composición. 10. - El método de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque el agente benéfico está presente en una escala de aproximadamente 1 % a aproximadamente 20% en peso de la composición. 11.- El método de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque la proporción del portador con el agente benéfico es de aproximadamente 10 a aproximadamente 1. 12. - El método de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque la proporción del portador con el agente benéfico es de aproximadamente 10 a aproximadamente 5. 13. - El método de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque el portador es un copolímero de bloque de óxido de propileno y de óxido de etileno, copolímeros de bloque derivados de la adición de óxido de etileno y óxido de propüeno a etileno diamina, glicol polietilénico, u óxido de polietileno. 14. - El método de conformidad con la reivindicación .13, caracterizado además porque el copolímero es de una fórmula de HO-(óxido de etileno)x-(óxido de propileno)y-(óxido de etileno)x-H. 15. - El método de conformidad con la reivindicación 14, caracterizado además porque x está en la escala de aproximadamente 2 a aproximadamente 150, y está en la escala de aproximadamente 20 a aproximadamente 70, y x' está en la escala de aproximadamente 2 a aproximadamente 150. 16. - El método de conformidad con la reivindicación 14, caracterizado además porque x está en la escala de aproximadamente 20 a aproximadamente 150, y está en la escala de aproximadamente 20 a aproximadamente 70, y x' está en la escala de aproximadamente 20 a aproximadamente 150. 17. - El método de conformidad con la reivindicación 14, caracterizado además porque x está en la escala de aproximadamente 2 a aproximadamente 80, y está en la escala de aproximadamente 20 a aproximadamente 70, y x' está en la escala de aproximadamente 2 a aproximadamente 80. 18. - El método de conformidad con la reivindicación 14, caracterizado además porque x es de aproximadamente 41 , y es de aproximadamente 16, y x' es de aproximadamente 41. 19. - El método de conformidad con la reivindicación 14, caracterizado además porque x es de aproximadamente 79, y es de aproximadamente 28, y x' es de aproximadamente 79. 20. - El método de conformidad con la reivindicación 11 , caracterizado además porque el portador es un copoiímero de bloque de óxido de propileno y óxido de etileno en donde el copoiímero es de la fórmula HO-(óxido de etileno)x-(óxido de propileno)y-(óxido de etileno)x-H, y en donde x es de aproximadamente 79, y es de aproximadamente 28, y x' es de aproximadamente 79. 21.- El método de conformidad con la reivindicación 14, caracterizado además porque x es de aproximadamente 64, y es de aproximadamente 37, y x' es de aproximadamente 64. 22. - El método de conformidad con la reivindicación 14, caracterizado además porque x es de aproximadamente 26, y es de aproximadamente 39, y x' es de aproximadamente 26. 23. - El método de conformidad con la reivindicación 14, caracterizado además porque x es de aproximadamente 141 , y es de aproximadamente 44, y x' es de aproximadamente 141. 24. - El método de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado además porque el portador es un copoiímero de bloque de óxido de propileno, y óxido de etileno, en donde el copoiímero es de una fórmula HO-(óxido de etileno)x-(óxido de propileno)y-(óxido de etileno)x-H, y en donde x es de aproximadamente 141 , y es de aproximadamente 44, y x' es de aproximadamente 141. 25.- El método de conformidad con la reivindicación 14, caracterizado además porque x es de aproximadamente 101 , y es de aproximadamente 56, y x' es de aproximadamente 101. 26.- El método de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque el portador está presente en una escala de aproximadamente 5% a aproximadamente 95% en peso de la composición. 27. - El método de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque el portador está presente en una escala de aproximadamente 20% a aproximadamente 60% en peso de la composición. 28. - El método de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque la mezcla además comprende un excipiente. 29. - El método de conformidad con la reivindicación 28, caracterizado además porque el excipiente es por lo menos uno de ácido esteárico, ácido cáprico, o tricaprina, trilaurina, trimidistina, tripalmitina, triestearina, coco-glicéridos hidrogenados, monoestearato de glicerilo, behenato de glicerilo, palmitoestearato de glicerilo, ácido iáurico, ácido palmítico, ácido behénico, o palmitato de cetilo. 30. - El método de conformidad con la reivindicación 28, caracterizado además porque el excipiente es ácido esteárico. 31. - El método de conformidad con la reivindicación 28, caracterizado además porque el excipiente está presente en una escala de aproximadamente 1 % a aproximadamente 50% en peso de la composición. 32. - El método de conformidad con la reivindicación 28, caracterizado además porque el excipiente está presente en una escala de aproximadamente 1 % a aproximadamente 30% en peso de la composición. 33. - Un método para preparar una dispersión sólida para la distribución de un agente benéfico con baja solubilidad a agua a un paciente, que comprende: disolver el agente benéfico con un portador polimérico; homogeneizar la mezcla resultante; enfriar la mezcla; y administrar el agente benéfico dispersado al paciente. 34. - El método de conformidad con la reivindicación 33, caracterizado además porque la mezcla se calienta a una temperatura mayor que el punto de fusión del portador polimérico, y menor que la temperatura en donde el agente benéfico o portador polimérico podrían degradarse. 35. - El método de conformidad con la reivindicación 33, caracterizado además porque la mezcla se calienta en una escala de aproximadamente 60°C a aproximadamente 150°C. 36. - El método de conformidad con la reivindicación 33, caracterizado además porque la mezcla se enfría rápidamente. 37. - El método de conformidad con la reivindicación 33, caracterizado además porque el agente benéfico se selecciona de por lo menos uno de los fármacos de la Clase II. 38. - El método de conformidad con la reivindicación 33, caracterizado además porque el agente benéfico se selecciona de por lo menos uno de progesterona, acetato de megestrol, topiramato, naproxen, flurbiprofen, cetoprofen, desipramina, diclofenac, itraconazol, piroxicam, carbamazepina, fenitoina, y verapamil. 39. - El método de conformidad con la reivindicación 33, caracterizado además porque el agente benéfico se selecciona de por lo menos uno de progesterona, acetato de megestrol, topiramato, y naproxen. 40. - El método de conformidad con la reivindicación 33, caracterizado además porque el agente benéfico es progesterona. 41. - El método de conformidad con la reivindicación 33, caracterizado además porque el agente benéfico está presente en un escala de aproximadamente 0.0001 % a aproximadamente 95% en peso de la composición. 42. - El método de conformidad con la reivindicación 33, caracterizado además porque el agente benéfico está presente en una escala de aproximadamente 1% a aproximadamente 20% en peso de la composición. 43.- El método de conformidad con la reivindicación 33, caracterizado además porque la proporción del portador con el agente benéfico es de aproximadamente 10 a aproximadamente 1. 44. - El método de conformidad con la reivindicación 33, caracterizado además porque la proporción del portador con el agente benéfico es de aproximadamente 10 a aproximadamente 5. 45. - El método de conformidad con la reivindicación 33, caracterizado además porque el portador es un copolímero de bloque de óxido de propileno y de óxido de etileno, copolímeros de bloque derivados de la adición de óxido de etileno y óxido de propileno a etileno diamina, glicol polietilénico, u óxido de polietileno. 46. - El método de conformidad con la reivindicación 45, caracterizado además porque el copolímero es de una fórmula de HO-(óxido de etileno)x-(óxido de propileno)y-(óxido de etileno)x-H. 47. - El método de conformidad con la reivindicación 46, caracterizado además porque x está en la escala de aproximadamente 2 a aproximadamente 150, y está en la escala de aproximadamente 20 a aproximadamente 70, y x' está en la escala de aproximadamente 2 a aproximadamente 150. 48. - El método de conformidad con la reivindicación 46, caracterizado además porque x está en la escala de aproximadamente 20 a aproximadamente 150, y está en la escala de aproximadamente 20 a aproximadamente 70, y x' está en la escala de aproximadamente 20 a aproximadamente 150. 49. - El método de conformidad con la reivindicación 46, caracterizado además porque x está en la escala de aproximadamente 2 a aproximadamente 80, y está en la escala de aproximadamente 20 a aproximadamente 70, y x' está en la escala de aproximadamente 2 a aproximadamente 80. 50. - El método de conformidad con la reivindicación 46, caracterizado además porque x es de aproximadamente 41 , y es de aproximadamente 16, y x' es de aproximadamente 41. 51. - El método de conformidad con la reivindicación 46, caracterizado además porque x es de aproximadamente 79, y es de aproximadamente 28, y x' es de aproximadamente 79. 52. - El método de conformidad con la reivindicación 43, caracterizado además porque el portador es un copolímero de bloque de óxido de propileno y óxido de etileno en donde el copolímero es de la fórmula HO-(óxido de etileno)x-(óxido de propileno )y-(óxido de etileno)x-H, y en donde x es de aproximadamente 79, y es de aproximadamente 28, y x' es de aproximadamente 79. 53.- El método de conformidad con la reivindicación 46, caracterizado además porque x es de aproximadamente 64, y es de aproximadamente 37, y x' es de aproximadamente 64. 54. - El método de conformidad con la reivindicación 46, caracterizado además porque x es de aproximadamente 26, y es de aproximadamente 39, y x' es de aproximadamente 26. 55. - El método de conformidad con la reivindicación 46, caracterizado además porque x es de aproximadamente 141 , y es de aproximadamente 44, y x' es de aproximadamente 141. 56. - El método de conformidad con la reivindicación 44, caracterizado además porque el portador es un copolímero de bloque de óxido de propileno, y óxido de etileno, en donde el copolímero es de una fórmula HO-(óxido de etileno)x-(óxido de propileno)y-(óxido de etileno)x-H, y en donde x es de aproximadamente 141 , y es de aproximadamente 44, y x' es de aproximadamente 141. 57.- El método de conformidad con la reivindicación 46, caracterizado además porque x es de aproximadamente 101 , y es de aproximadamente 56, y x' es de aproximadamente 101. 58.- El método de conformidad con la reivindicación 33, caracterizado además porque el portador está presente en una escala de aproximadamente 5% a aproximadamente 95% en peso de la composición. 59. - El método de conformidad con la reivindicación 33, caracterizado además porque el portador está presente en una escala de aproximadamente 20% a aproximadamente 60% en peso de la composición. 60. - El método de conformidad con la reivindicación 33, caracterizado además porque la mezcla además comprende un excipiente. 61. - El método de conformidad con la reivindicación 60, caracterizado además porque el excipiente es por lo menos uno de ácido esteárico, ácido cáprico, o tricaprina, trilaurina, trimidistina, tripalmitina, triestearina, coco-glicéridos hidrogenados, monoestearato de glicerilo, behenato de glicerilo, palmitoestearato de glicerilo, ácido láurico, ácido palmítico, ácido behénico, o palmitato de cetilo. 62. - El método de conformidad con la reivindicación 60, caracterizado además porque el excipiente es ácido esteárico. 63. - El método de conformidad con la reivindicación 60, caracterizado además porque el excipiente está presente en una escala de aproximadamente 1 % a aproximadamente 50% en peso de la composición. 64. - El método de conformidad con la reivindicación 60, caracterizado además porque el excipiente está presente en una escala de aproximadamente 1 % a aproximadamente 30% en peso de la composición. 65. - Un sistema para la distribución de un agente benéfico que comprende: una cápsula que tiene un orificio y que rodea la capa del motor osmótico, una capa de barrera, y una capa del agente benéfico, en donde la capa del agente benéfico comprende una agente benéfico dispersado en un portador polimérico a través de la mezcla del agente benéfico con el portador en estado fundido.
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