ES2874518T3

ES2874518T3 - Composición destinada a vectorizar un agente anticanceroso

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Publication number: ES2874518T3
Application number: ES16747777T
Authority: ES
Inventors: Caroline Robic; Jean-François Mayer
Original assignee: Guerbet SA
Current assignee: Guerbet SA
Priority date: 2015-08-04
Filing date: 2016-08-04
Publication date: 2021-11-05
Anticipated expiration: 2036-08-04
Also published as: US10716861B2; TW201717967A; FR3039767A1; EP3331494A1; FR3039767B1; US20190099496A1; EP3331494B1; WO2017021508A1

Abstract

Composición en forma de emulsión agua en aceite que comprende: - del 20 al 40% (v/v) de fase acuosa, en forma de gotitas, que comprende un agente anticanceroso y un agente densificante seleccionado entre los complejos de quelato macrocíclico no iónico con un metal paramagnético, - del 60 al 80% (v/v), de fase lipídica que comprende un aceite yodado y al menos un tensioactivo de fórmula (I) en una proporción, en masa de tensioactivo con respecto al volumen total de la composición, del 0,3 al 5%, siendo la fórmula (I) de dicho tensioactivo la siguiente: **(Ver fórmula)** en la que: - s vale 0 o 1, - m representa un número entero de 2 a 30, - R1 representa un grupo de fórmula (II) **(Ver fórmula)** en la que n representa un número entero de 4 a 10, o representa un número entero de 1 a 4, p representa un número entero de 3 a 7, q representa un número entero de 2 a 10 y r vale 0 o 1, - R2 representa un átomo de hidrógeno o es idéntico a R1, y - cada R3 representa independientemente un átomo de hidrógeno o es idéntico a R1.

Description

DESCRIPCIÓN

Composición destinada a vectorizar un agente anticanceroso

La presente invención se refiere a una composición en forma de emulsión agua en aceite que comprende un agente anticanceroso, un agente densificante seleccionado entre los complejos de quelato macrocíclico no iónico con un metal paramagnético, un aceite yodado y un tensioactivo.

Desde hace más de un siglo, los aceites yodados, como el producto Lipodol®, se han utilizado como producto de contraste en exámenes radiológicos, tales como la linfografía y para el diagnóstico de lesiones hepáticas. El Lipiodol® está constituido principalmente de ésteres etílicos de ácidos grasos yodados del aceite de amapola.

Desde hace casi treinta años, estos aceites yodados son utilizados en procedimientos de radiología de intervención. El Lipiodol® se caracteriza por su propensión a ser captado selectivamente por los tumores hepáticos. Por lo tanto, se ha propuesto como vector de agente anticanceroso para el tratamiento del carcinoma hepatocelular en una técnica que se denomina quimioembolización intraarterial o “TransArterial ChemoEmbolization” (TACE) en inglés (Nakamura et al.: Radiology, 1989; 170:783-6 y J.M. Idée - B. Guiu: Critical Reviews in Oncology/Hematology, 2013; 88(3):530-49). Los aceites yodados, y en particular el Lipiodol®, son también conocidos por inducir una embolización transitoria de la circulación arterial que provoca así una ralentización de la misma. Dado que la mayoría de los agentes anticancerosos son solubles en agua, la forma “emulsión”, que es adecuada para la mezcla de dos fases no solubles la una en la otra, aparece como la más apropiada para mezclar un aceite yodado y un agente anticanceroso. Parece ser la más adecuada para transportar y suministrar en un tumor un agente anticanceroso, demasiado tóxico y no lo suficiente eficaz cuando se administra no emulsionado por vía intraarterial o por vía sistémica.

El documento JP 2005/068058 describe un agente de contraste en forma de emulsión aceite en agua o agua en aceite en agua, que comprende un agente de contraste para rayos X y un metal paramagnético útil para análisis de tomodensitometría o de procesamiento de imágenes por resonancia magnética.

Shiono et al. (Radiation Medicine, 1993, 187-190) describen la evaluación clínica de una emulsión que comprende Lipiodol®, Gd-DTPA y anticancerosos. Esta emulsión puede controlarse por tomodensitometría o por procesamiento de imágenes por resonancia magnética.

El documento EP 2 077 106 describe unas emulsiones agua en aceite en agua en las que la fase acuosa interna contiene una sustancia iónica fisiológicamente activa y un compuesto fisiológicamente aceptable que tiene un peso molecular de 1000 o menos y que genera un contraión polivalente de dos valencias o más para la sustancia iónica fisiológicamente activa. Estas emulsiones permiten encapsular sustancias activas en la fase acuosa interna.

Yi et al. (Journal of Controlled Release, 1998, 50, 135-143) describen unas emulsiones agua en aceite que comprenden Lipiodol®, doxorrubicina y un derivado poli(óxido de etileno) de aceite de ricino hidrogenado.

Una emulsión “agua en aceite”, emulsión denominada “inversa”, es una emulsión que se denomina E/H en francés o W/O (water in oil) en inglés. Se trata de una dispersión de gotitas de fase acuosa en una fase lipídica. Una emulsión “aceite en agua” es una emulsión denominada “directa”, que se denomina H/E en francés u O/W (oil in water) en inglés. Contrariamente a las emulsiones E/H, se trata entonces de una dispersión de gotitas de fase lipídica en una fase acuosa. Se habla de “sentido de emulsión” cuando se refiere a la naturaleza E/H o H/E de una emulsión.

Las emulsiones aceite en agua (H/E, u O/W en inglés), que comprenden el agente anticanceroso en la fase continua acuosa, presentan el importante inconveniente de liberar rápidamente el agente anticanceroso en la sangre. Una parte no insignificante del agente terapéutico no alcanza, por lo tanto, el sitio diana, lo que puede, por un lado, inducir a una toxicidad sistémica y, por otro lado, reducir la eficacia de este agente terapéutico. Además, este tipo de emulsión H/E presenta el riesgo de provocar una embolia pulmonar, incluso cerebral. Este riesgo aumenta cuando el tamaño de las gotitas de aceite de estas emulsiones es menor que 10 pm. Este segundo inconveniente es difícil de eliminar, ya que aumentando el tamaño de las gotitas, aumenta la inestabilidad de estas emulsiones.

Las emulsiones agua en aceite (E/H, o W/O en inglés), también denominadas “emulsiones inversas”, y que comprenden un aceite yodado y un agente anticanceroso, se nombran menos en la bibliografía que las emulsiones H/E. Se describen como que liberan más lentamente el agente terapéutico en el tumor y como que presentan una viscosidad más importante que las emulsiones aceite en agua (De Baere et al., Radiology 1995; 194:165-170). Estas razones incitan a escoger una forma de emulsión E/H para vectorizar un agente anticanceroso dentro de un tumor. Sin embargo, estas emulsiones E/H no tienen siempre una eficacia suficiente debido a su falta de estabilidad al contacto con la sangre y con las bifurcaciones vasculares corriente arriba del tumor. En efecto, para aumentar la focalización tumoral de los agentes anticancerosos y mejorar al mismo tiempo la eficacia terapéutica y la tolerancia del tratamiento, una emulsión debe permanecer estable hasta el momento en el que alcanza el tumor y su distribución en la lesión tumoral debe ser completa y homogénea.

Así, se han propuesto en la técnica anterior diferentes soluciones de estabilización de emulsiones. Para estabilizar unas emulsiones H/E, numerosos autores han propuesto el uso del tensioactivo a HLB elevado (más de 8).

El uso de tensioactivo a HLB elevado, incluso muy elevado, como los ésteres de ácidos grasos y de sorbitano polioxietilenados, monoestearato de sorbitano polioxietilenados o polisorbato 60 (Montanox® 60, HLB = 14,9) y monolaurato de sorbitano polioxietilenado o polisorbato 20 (Montanox 20®, HLB = 16,7) se ha descrito para la preparación de emulsiones aceite en agua a base de idarrubicina y de Lipiodol® estables durante 6 meses.

El documento JPH0647559 describe una emulsión H/E que comprende entre el 10 y el 30% de Lipiodol®, un agente anticanceroso, y entre el 0,1 y el 2% de un tensioactivo hidrófilo, el HCO-60, también denominado aceite de ricino hidrogenado polioxietilenado (Polyoxyéthylene hydrogenated castor oil en inglés) (HLB = 14). Se trata a priori de un PEG-60 unido a un ácido ricinoleico.

Las solicitudes EP 0294534 y EP 0581 842 hacen referencia a otros documentos. Se informa especialmente que el documento DE 26 02 907 describe una emulsión aceite en agua que contiene entre el 50 y el 60% de triglicéridos yodados, entre el 2 y el 10% de ésteres de ácidos grasos de polioxietileno de sorbitano (HLB = 13 a 17) y entre el 2 y el 40% de agua. Grimes et al. (J. Pharm. Sci. 1979 Jan;68(1):52-6) describen el uso de polisorbato 80 (HLB = 15), de mono-oleato de sorbitano (HLB = 8,6) y de fosfatidilcolina para obtener unas emulsiones que comprenden aceite yodado. Vermess et al. han descrito unas emulsiones (US 4,404,182 o J. Comput. Assist. Tomogr. 3: 25-31,1979) que contienen un 53% (v/v) de Lipiodol®, un 10% de alcohol y un 0,45% de lecitina de soja. Estas emulsiones aceite en agua tienen unos tamaños de partículas de 2 a 3 pm. Schumacher et al. (Europ. J. Radiol. 5, 167-174, 1985) describen diferentes emulsiones que contienen unos aceites yodados y preparados con la ayuda de emulsionantes tal como el monolaurato de polioxietilen-4-sorbitano (Tween® 80, Serva: HLB = 15,3), ricinoleato de glicerol polietilenglicol (Crémophor® EL: HLB = 14,5), diacetilfosfato DP (Sigma), lecitina procedente de huevos (Fluka GmbH), doxipoligelatina (Gelinfundol® 5,5% Biotest GmbH) y dextrán 60 (Macrodex® 4,5%, RL Knoll).

El uso de amiodarona (medicamento antiarrítmico de fórmula química 2-butil-3-benzofuranil)[4-[2-(dietilamino)etoxi]-3,5-diyodofenil]metanona) ha permitido estabilizar una emulsión aceite en agua de Lipiodol® (44% (v/v)) y de doxorrubicina o de pirarrubicina, hasta cuatro semanas a 37°C. Esta propiedad se debe a la presencia de un excipiente en este medicamento, el polisorbato 80, un emulsionante a HLB alto (Boulin et al., Digestive and Liver Disease 43 (2011) 905 - 911). Unos trabajos complementarios del mismo equipo han permitido mostrar que la amiodarona no mejora prácticamente la estabilidad de una emulsión a base de Lipiodol® y de idarrubicina, y no parecía mejorar la citotoxicidad del agente anticanceroso. El uso de la idarrubicina sola y de Lipiodol® está, por lo tanto, incluso aconsejado.

En Nakamura et al. (Radiology, 1989; 170:783-6) se muestra la apariencia visual de diferentes emulsiones obtenidas mezclando 1 ml de agua destilada que comprende un producto de contraste iónico, el diatrizoato de sodio y de meglumina (Hypaque®, Gastrografin® o Urografin®) y 3 ml de Lipiodol® (figura 1). Se indica que la emulsión C no se ha desfasado después de 24h, pero se puede constatar fácilmente en esta figura que esta emulsión no es en realidad estable, siendo la parte inferior del tubo que la contiene más límpida que la parte superior de éste. En este documento se describe también la preparación de una emulsión de Lipiodol® y de doxorrubicina o de mitomicina en proporciones 2-3/1. Se indica que la emulsión obtenida es una emulsión E/H. Se señala la menor liberación del agente anticanceroso en el caso del uso de esta emulsión (figura 2). El pico plasmático visualizado después de la inyección de esta emulsión sigue siendo, no obstante, despreciable. Esta emulsión no debe ser suficientemente estable ya que no hay uso de tensioactivo. En efecto, 2 minutos después de la inyección intraarterial de su emulsión, se observa una concentración plasmática de la doxorrubicina más baja del 83% (((3500-600)/3500) x 100) con respecto a la concentración plasmática medida después de la inyección de este agente anticanceroso solo. A los 5 minutos, esta disminución es del 80%.

En Raoul et al. (Cancer, 1992, vol. 70, n°3, 585-90), se describen unas emulsiones que comprenden 50 mg de doxorrubicina realizadas mezclando 10 ml de Lipiodol® y 2,5 ml de ioxaglato (Hexabrix®). Las emulsiones obtenidas, cuyo sentido E/H o H/E no se precisa, provocan un pico plasmático significativamente inferior al provocado por la inyección intraarterial de doxorrubicina sola. Sin embargo, este pico plasmático indica un paso no despreciable del agente anticanceroso en la sangre. En efecto, 2 minutos después de la inyección intraarterial de estas emulsiones, se observa una concentración plasmática de la doxorrubicina más baja del 59% (((2200 - 900)/2200) x 100) con respecto a la concentración plasmática medida después de la inyección de este agente anticanceroso solo. El cálculo que corresponde a 5 minutos después de la inyección es aún más desfavorable, ya que esta disminución es entonces solamente del 33% (((1050 - 700)/1050) x 100). Cuando se realiza una embolización después de estas emulsiones, estas disminuciones son de 2 y 5 minutos respectivamente del 82% (((2200 - 400)/2200) x 100) y del 43% (((700-400)/700) x 100).

Estas diferentes emulsiones, cuando están en forma “aceite en agua” tienen una capacidad de vectorización de los agentes anticancerosos insuficiente y eso incluso si se han estabilizado con la ayuda de tensioactivo a HLB elevado, y su uso presenta todavía un riesgo importante de embolia. Esta capacidad de vectorización insuficiente se explica por la naturaleza misma de la emulsión, ya que en el caso de las emulsiones aceite en agua, el agente anticanceroso, generalmente hidrosoluble, se encuentra en la fase continua acuosa y se diluye, por lo tanto, muy rápidamente en la circulación sanguínea. Además, varias de estas emulsiones contienen unos emulsionantes sintéticos tales como Tween® (HLB elevado) o Span® (HLB o bien bajo, o bien elevado), emulsionantes listados en la farmacopea europea, que generan unos efectos secundarios. Los polisorbatos como los Tween® se describen como potencialmente tóxicos. Los ésteres de sorbitano, tales como los Span®, no son recomendados para un uso en inyección parenteral (Handbook of Pharmaceutical Excipients, 2009).

Frecuentemente, unas emulsiones descritas en publicaciones como emulsiones “agua en aceite” no son unas emulsiones de esta naturaleza. Es el caso, por ejemplo, de las emulsiones descritas en la publicación de Yi et al. (Journal of Controlled Release 50 (1998) 135-143) o de la emulsión intermedia descrita en Higashi et al. (Advances Drug delivery Reviews 45 (2000), 57-64). Cuando están realmente en forma E/H, estas emulsiones tienen unas estabilidades y capacidades de vectorización de agente anticanceroso insuficientes. Por lo tanto tienen una eficacia insuficiente después de la inyección, ya que una parte importante de la cantidad de agente anticanceroso inyectado por vía intraarterial no llega a nivel de la lesión diana (Raoul et al., 1992).

Para preparar la mayoría de las emulsiones descritas en la técnica anterior, se utilizan unos productos de contraste yodados, como agente densificante, preferiblemente unos productos de contraste yodados no iónicos. Estos productos de contraste, que están presentes en la misma fase que el agente anticanceroso (es decir, la fase acuosa), se pueden visualizar mediante técnicas de procesamiento de imágenes por rayos X. Ahora bien, el aceite yodado presente en la fase oleosa se puede visualizar también mediante esta modalidad de procesamiento de imágenes. El hecho de tener un aumento del contraste tanto en la fase acuosa como en la fase oleosa impide la verificación mediante una técnica de procesamiento de imágenes de la colocalización del agente anticanceroso y del agente densificante.

La solicitante ha elaborado una composición que permite llevar a cabo una emulsión agua en aceite que comprende un agente anticanceroso estable durante al menos 24h a 20°C, y que presenta generalmente una capacidad de vectorización mejorada con respecto a las emulsiones de la técnica anterior, permitiendo al mismo tiempo un doble control más preciso de su eficacia mediante una técnica de procesamiento de imágenes por resonancia magnética (IRM) y por una técnica de procesamiento de imágenes por rayos X.

Esta emulsión tiene, por lo tanto, tres grandes ventajas: es fácilmente utilizable en un contexto hospitalario, su estabilidad le permite ser preparada al menos 24 horas antes en la farmacia del hospital, presenta un riesgo muy limitado para el paciente, teniendo al mismo tiempo una eficacia terapéutica mejorada, y su eficacia se puede medir más fácilmente mediante una técnica de procesamiento de imágenes que la eficacia de las emulsiones clásicas de la técnica anterior.

Esta emulsión tiene también como ventaja permitir correlacionar una cantidad de aceite yodado (por ejemplo Lipiodol®) presente en un tumor, que podrá estimarse mediante un método de procesamiento de imágenes por rayos X, con una cantidad de agente anticancerosos presente efectivamente en el tumor. Para la mayoría de las emulsiones de la técnica anterior, la cantidad de aceite yodado que se estima presente en un tumor no es de ninguna manera indicadora de la cantidad de agente anticanceroso presente en este tumor. La emulsión según la invención permite, por lo tanto, disminuir los falsos positivos cuando se busca verificar que el agente anticanceroso se ha administrado efectivamente en el núcleo del tumor, y permite también verificar mejor la eficacia de éste por otra modalidad de procesamiento de imágenes, tal como el procesamiento de imágenes por resonancia magnética.

Así, la invención tiene como objeto una composición en forma de emulsión agua en aceite que comprende:

- del 20 al 40% (v/v) de fase acuosa, preferiblemente del 20 al 35% (v/v), más preferiblemente un 25% (v/v) de fase acuosa, en forma de gotitas, que comprende un agente anticanceroso y un agente densificante seleccionado entre los complejos de quelato macrocíclico no iónico con un metal paramagnético, preferiblemente con un lantánido, más preferiblemente con gadolinio,

- del 60 al 80%, preferiblemente del 65 al 80% (v/v), más preferiblemente un 75% (v/v) de fase lipídica que comprende un aceite yodado y al menos un tensioactivo de fórmula (I) en una proporción, en masa de tensioactivo con respecto al volumen total de la composición, del 0,3 al 5%, preferiblemente del 0,5 al 2%, más preferiblemente del 1%, siendo la fórmula (I) de dicho tensioactivo la siguiente:

en la que:

s vale 0 o 1,

m representa un número entero de 2 a 30,

en la que n representa un número entero de 4 a 10, o representa un número entero de 1 a 4, p representa un número entero de 3 a 7, q representa un número entero de 2 a 10 y r vale 0 o 1,

- R²representa un átomo de hidrógeno o es idéntico a R¹, y

- cada R³representa independientemente un átomo de hidrógeno o es idéntico a R¹.

Preferentemente, en la fórmula (I) anterior, cada R³representa un átomo de hidrógeno. La fórmula (I) de dicho tensioactivo tiene entonces la fórmula (I’) siguiente:

La proporción de tensioactivo se expresa en masa de tensioactivo sobre el volumen total de la composición en forma de emulsión. Las proporciones en fase acuosa o lipídica se expresan en volumen de la fase sobre el volumen total de la composición en forma de emulsión.

Esta composición está destinada a vectorizar un agente anticanceroso. La invención se refiere también al uso de esta composición como vector de un agente anticanceroso.

Esta composición está en forma de una emulsión agua en aceite (también denominada “emulsión inversa” o E/H o W/O). Tal emulsión está constituida de una fase lipídica y de una fase acuosa dispersa en forma de gotitas. El aceite yodado de la composición se sitúa en la fase lipídica. El tensioactivo de fórmula (l) o

se sitúa a la interfaz entre las fases acuosa y lipídica. En el sentido de la presente solicitud, para el cálculo de las proporciones de fases acuosa y lipídica, se considerará que el tensioactivo se sitúa en la fase lipídica.

En particular, las realizaciones siguientes son ventajosas:

La emulsión según la invención es ventajosamente estable. Por emulsión “estable” se entiende una emulsión que presenta, en condiciones clásicas de temperatura (20°C) y de presión atmosférica (1 bar) y en las 24 horas después de su preparación, un desfase visual de menos del 5% en volumen con respecto a la totalidad de la composición en forma de emulsión. Preferiblemente, por emulsión “estable”, se entiende una emulsión que no presenta ningún desfase visual en las condiciones mencionadas anteriormente y en las 24 horas siguientes a su preparación. Un desfase visual se manifiesta en el momento en el que una disolución no aparece ya homogénea a simple vista, es decir en el momento en el que se observa la aparición de al menos dos fases.

De manera más preferida, por emulsión “estable”, se entiende una emulsión cuyo tamaño medio de las gotitas varía de menos del 10%, especialmente de menos del 5%, preferentemente cuyo tamaño medio de las gotitas no varía, en el que el tamaño medio se mide con microscopio óptico (por ejemplo el microscopio LEICA DM 2000 LED) 24 horas después de su preparación.

Preferentemente, la inyección intraarterial de la emulsión según la invención induce a una disminución de la concentración plasmática del agente anticanceroso entre 0 y 5 minutos después de esta inyección de más del 90%, preferiblemente de más del 94%, más preferiblemente de más del 97%, aún más preferiblemente de más del 99% con respecto a la inyección intraarterial del agente anticanceroso solo. De manera ventajosa, estas concentraciones plasmáticas y esta disminución se confirman mediante mediciones de cinéticas plasmáticas según unos protocolos conocidos por el experto en la materia.

La expresión de la diferencia entre un pico de concentración plasmática de un agente anticanceroso después de la inyección de un producto particular que comprende este agente y el obtenido después de la inyección del agente anticanceroso solo se menciona especialmente por Hong et al. (Clin. Cancer Res. 2006: 12(8)).

Cuando la emulsión comprende menos del 20% (v/v) de fase acuosa, el agente anticanceroso es difícilmente solubilizable en la misma. Cuando la emulsión comprende más del 40% de fase acuosa, la viscosidad de la composición en forma de emulsión es demasiado fuerte. En efecto, aumentando la concentración en gotitas de fase acuosa en la fase continua lipídica que comprende un aceite yodado, se aumenta la viscosidad de la composición global.

La fase acuosa comprende un agente anticanceroso a una dosis terapéuticamente eficaz. Por “dosis terapéuticamente eficaz” se entiende una dosis que permite tratar un cáncer o frenar la evolución. Preferiblemente, en el caso en el que el agente anticanceroso se selecciona entre las antraciclinas, una dosis terapéuticamente eficaz representa una cantidad de agente anticanceroso de 20 a 150 mg, más preferiblemente de 50 a 100 mg.

La densidad de la fase lipídica es preferiblemente de 1,15 a 1,30, más preferiblemente de 1,20 a 1,30, aún más preferiblemente de 1,28. De manera preferida, la fase acuosa y la fase lipídica tienen la misma densidad (en otras palabras, son de densidad igual) o unas densidades hasta un 5% diferentes la una de la otra.

El agente densificante permite realizar una densificación de la fase acuosa que comprende un agente anticanceroso. Para disminuir la densidad de la fase lipídica que comprende un aceite yodado, se puede añadir un segundo aceite de densidad inferior a 1 (se realiza entonces una “desdensificación” de la fase lipídica que comprende un aceite yodado).

Complejos de quelato macrocíclico no iónico con un metal paramagnético

En una realización ventajosa, los complejos de quelato macrocíclico no iónico con un metal paramagnético se seleccionan entre Gd-HP-DO3A (Denominación Común Internacional: Gadoteridol, nombre comercial: ProHance®), el Gd-BT-DO3A (DCI: Gadobutrol, nombre comercial: Gadovist®), un complejo de fórmula (XI):

en la que R1, R2 y R3 representan -COOH,

X1, X2 y X3 representan, independientemente el uno del otro, L-Y en el que L representa un grupo alquileno de C1-C3, preferentemente (CH2)n con n = 1 a 3, Y representa -CONH2, -CO-NR7R8 o -NR7-CO-R8, en los que R7 representa H o un grupo alquilo de C1-C6 o un grupo hidroxialquilo de C1-C8, especialmente de C2-C6, por ejemplo de C2-C4, ventajosamente -CH2-CH2OH, -CHOH-CH2OH, -CH-(CH2OH)2, -(CH2)m-(CHOH)p-CH2OH con m = 1 a 3 y p = 1 a 4 o -C-(CH²OH)³, y R⁸representa un grupo alquilo de C1-C6 o hidroxialquilo de C1-C8, especialmente de C2-C6, por ejemplo de C2-C4, ventajosamente -CH2-CH2OH, -CHOH-CH2OH, -CH-(CH2OH)2, - (CH2)m-(CHOH)p-CH2OH con m = 1 a 3 y p = 1 a 4 o -C-(CH²OH)³, con la condición de que al menos R7 o R⁸representa un grupo hidroxialquilo de C1-C8;

D representa CH o N;

E representa CH o N;

Fi representa CH o N;

Ki a K12 representan cada uno independientemente H, -(CH²)j-CH³o -(CH2)¡-OH en los que j = 0 a 3 e i = 1 a 3, ventajosamente H, o K3 o K4 con K5 o K⁶, y/o K7 o Ks con Kg o K10 forman, con los átomos de carbono a los que están unidos, un anillo que tiene de 3 a 6 átomos de carbono; y

M representa un ión de un metal paramagnético;

o un enantiómero, o un diastereoisómero (preferiblemente seleccionado de diastereoisómeros RRS, RSR, RSS) de éstos, o sus mezclas,

y una mezcla de los mismos.

Cuando R7 y/o Rs representan -(CH2)m-(CHOH)p-CH2OH con m = 1 a 3, p = 1 a 4, cada una de las combinaciones entre m = 1, 2, 3 y p = 1, 2, 3, 4, especialmente son posibles m = 2 y p = 4, m = 3 y p = 4, o m = 3 y p = 3.

Preferentemente, cuando R7 y/o Rs representan un grupo hidroxialquilo, representan un hidroxialquilo de C1-C6, ventajosamente -CH2-CH2OH, -CHOH-CH2OH, -CH-(CH2OH)2, -(CH2)m-(CHOH)p-CH2OH con m = 1 a 3, p = 1 a 4 y m+p = 2 a 5 o -C-(CH²OH)³

De manera preferida, los complejos de quelato macrocíclico no iónico con un metal paramagnético tienen una densidad de 1,10 a 1,30, más preferiblemente de 1,20 a 1,30, aún más preferiblemente de 1,28.

En una relación particular, la densidad del quelato macrocíclico no iónico con un metal paramagnético se aumenta hasta un valor máximo límite de 1,30, o bien por evaporación si este compuesto está en forma líquida, o bien por concentración si este compuesto está en forma de polvo.

Estos complejos de quelato macrocíclico no iónico con un metal paramagnético tienen la ventaja de permitir una buena solubilidad del agente anticanceroso en la fase acuosa y no desestabilizar la emulsión.

Complejo de fórmula (XI)

Se prefieren particularmente los complejos de fórmula (XI) para los cuales las tres cadenas Y tienen cada una un peso molecular menor que 200 g/mol, ventajosamente entre 50 y 100 g/mol, y especialmente los compuestos para los cuales las cadenas Y comprenden cada una 1 a 5 grupos OH.

Según unas realizaciones ventajosas, el complejo de fórmula (XI) es tal que E representa un átomo N y, D y F1 representan CH.

Según realizaciones ventajosas, el complejo de fórmula (XI) es tal que X1, X2 y X3 representan independientemente -(CH²)n-CO-NR⁷Rs o -(CH²)n-NR⁷-CO-Rs, en los que n está comprendido entre 1 y 3, R7 representa H o un grupo metilo, Rs representa un grupo hidroxialquilo de C1-C6, ventajosamente de C2-C3, preferentemente -CH2-CH2OH, -CHOH-CH2OH, -CH-(CH2OH)2, -CH2-(CHOH)p-CH2OH con p = 1 a 4 o - C-(CH²OH)³. Ventajosamente, X1 a X3 representan independientemente -(CH2)n-CONR⁷Rs en los que n está comprendido entre 1 y 3, R7 representa H o un grupo metilo, Rs representa un grupo hidroxialquilo de C1-C4, preferentemente -CH2-CH2OH, - CHOHCH2OH, -CH-(CH2OH)2, -CH2-(CHOH)p-CH2OH con p =1 o 2 o -C-(CH²OH)³. De manera ventajosa X1 a X³representan independientemente -(CH²)N-CONR⁷Rs, en los que n está comprendido entre 1 y 3, R7 representa H, Rs representa -CH2-CH2OH, - CHOH-CH2OH, -CH-(CH2OH)2, -CH2-(CHOH)p-CH2OH con p =1 a 4 o -C-(CH²OH)³.

Preferiblemente, el complejo de fórmula (XI) se selecciona entre los complejos entre un ligando de fórmula (XI') y (XI"):

o

y un ión de metal paramagnético M.

De manera ventajosa, el ión de metal paramagnético M se selecciona de los iones de un metal paramagnético de número atómico 21-29, 42-44 o 58-70, es decir entre los iones de escandio (Sc), titanio (Ti), vanadio (V), cromo (Cr), manganeso (Mn), hierro (Fe), cobalto (Co), níquel (Ni), cobre (Cu) o los iones de molibdeno (Mo), tecnecio (Tc), rutenio (Ru) o los iones de cerio (Ce) praseodimio (Pr), neodimio (Nd), prometio (Pm), samario (Sm), europio (Eu), gadolinio (Gd), terbio (Tb), disprosio (Dy), holmio (Ho), erbio (Er), tulio (Tm), iterbio (Yb). El ión de metal paramagnético M se selecciona preferentemente entre los iones de manganeso, de hierro y de lantánidos, más preferiblemente se selecciona entre los iones Mn2+, Fe3+ y los iones de gadolinio tal como Gd3+, y también se selecciona más preferiblemente entre los iones de lantánidos, y especialmente los iones de gadolinio tal como Gd3+.

De manera preferida, los complejos de quelato macrocíclico no iónico con un metal paramagnético se seleccionan entre los complejos de quelato macrocíclico no iónico con un ión de gadolinio (tal como Gd3+). De manera más preferida, los complejos de quelato macrocíclico no iónico con un ión de gadolinio se seleccionan entre el Gd-HP-DO3A, el Gd-BT-DO3A y un complejo de fórmula (XI) evocada anteriormente en la que M es un ión de gadolinio. De manera aún más preferida, los complejos de quelato macrocíclico no iónico con un ión de gadolinio se seleccionan entre el Gd-BT-DO3A y un complejo de fórmula (XI) evocada anteriormente en la que M es un ión de gadolinio.

De manera preferida, el complejo de fórmula (XI) evocada anteriormente en la que M es un ión de gadolinio se selecciona entre los complejos de fórmula:

o

Los procedimientos de síntesis de estos complejos de fórmula (XI) son bien conocidos por el experto en la materia, y se describen especialmente en el documento EP 1931 673. Estos complejos de fórmula (XI) pueden formularse con, por ejemplo, un complejo cálcico de DOTA, como se describe en el documento WO 2014/174120.

En una realización ventajosa, la fase acuosa puede comprender además como agente densificante un producto de contraste no iónico de hasta un 70% en volumen con respecto al volumen total de agente densificante presente en la composición. El producto de contraste yodado no iónico, utilizable como agente densificante en combinación con el complejo de quelato macrocíclico no iónico con un metal paramagnético se selecciona, de manera preferida, entre el el iobitridol (Xenetix®), el iopamidol (Iopamiron®, Isovue®), el iomeprol (Iomeron®), el ioversol (Optiray®, Optiject®), el iohexol (Omnipaque®), el iopentol (Imagopaque®), el ioxitol (Oxilan®), el iopromido (Ultravist®), la metrizamida (Amipaque®), el iosarcol (Melitrast®), el iotrolán (Isovist®), el iodixanol (Visipaque®), el iosimenol y el iosimido (Univist®), y una mezcla de los mismos. El iobitridol es el producto yodado no iónico preferido. Los productos Xenetix® 250, Xenetix® 300, Xenetix® 350 tienen respectivamente unas densidades de 1,28, 1,34 y 1,40. Estos productos de contraste yodados no iónicos tienen como ventaja permitir una buena solubilidad del agente anticanceroso en la fase acuosa y no desestabilizar la emulsión. De manera preferida, la composición comprende, como agente densificante, entre el 30 y el 50% en volumen de un complejo de quelato macrocíclico no iónico, con un metal paramagnético y entre el 50 y el 70% en volumen de un producto de contraste yodado no iónico, precisándose estos porcentajes con respecto al volumen total de agente densificante en la composición.

El uso de productos de contraste yodados iónicos como el ácido ioxáglico (Hexabrix®) o el diatrizoato de meglumina y/o de sodio (Hypaque®, Gastrografin®, Gastroview® o Urografin®) no está indicado, ya que estos productos de contraste tienen como inconveniente reducir la solubilidad del agente anticanceroso en la fase acuosa, incluso impedir su solubilización y/o aumentar la osmolaridad de las composiciones.

En otra realización ventajosa (que puede combinarse o no con la realización anterior, en la que la fase acuosa comprende, como agente densificante una cierta proporción de un producto de contraste yodado no iónico), la fase lipídica puede comprender además al menos un aceite no yodado de densidad menor que 1, preferiblemente un aceite no yodado de densidad menor que 0,96, aún más preferiblemente un aceite no yodado seleccionado del aceite de lino, el aceite de soja, el aceite de palma, el aceite de coco, el aceite de ricino, el aceite de maíz, el aceite de algodón, el aceite de cacahuete, el aceite de sésamo, el aceite de girasol, el aceite de cártamo, el aceite de almendra, el aceite de oliva, el aceite de amapola, y un aceite que comprende, o que consiste en, una mezcla de triglicéridos de ácido graso de fórmula:

en la que R es una cadena alifática que comprende de 3 a 35 átomos de carbono, con la condición de que más del 95% de dichos ácidos grasos sean de C8 y/o de C10, vendido por ejemplo con el nombre MIGLYOL®, por ejemplo el aceite MIGLYOL® 810, el aceite MIGLYOL® 812 (triglicérido caprílico/cáprico), el aceite MIGLYOL® 818 (triglicérido caprílico/cáprico/linoleico), el aceite MIGLYOL® 612 (trihexanoato de glicerilo) u otros derivados MIGLYOL® propilenglicol dicaprilato dicaprato. La expresión (R = C8 C10) > 95% significa que los triglicéridos de la mezcla son unos triglicéridos de ácidos grasos de los cuales más del 95% son unos ácidos grasos de C8 y/o de C10 (ácido cáprico o caprílico). Cuando el ácido graso es de C8, R es una cadena que comprende 7 átomos de carbono y cuando el ácido graso es de C10, R es una cadena que comprende 9 átomos de carbono.

Las densidades de los diferentes aceites no yodados listados se precisan en la tabla siguiente:

En esta realización precisa, la densidad de la fase lipídica que comprende el aceite yodado y uno o más aceites no yodados tal como se han definido anteriormente es entonces de 0,9 a 1,2, más preferiblemente de 0,95 a 1,10, aún más preferiblemente de 1,05.

El tamaño de las gotitas de fase acuosa está preferiblemente comprendido de 1 a 200 pm, más preferiblemente comprendido de 5 a 100 pm, aún más preferiblemente comprendido de 5 a 50 pm, incluso de 5 a 10 pm. Este tamaño mejora aún más la estabilidad de la emulsión. El tamaño se puede medir con microscopio óptico (por ejemplo el microscopio LEICA DM2000 LED).

Preferiblemente, las gotitas de fase acuosa están repartidas de manera homogénea. La homogeneidad se verifica con la ayuda de un microscopio óptico: si se observan los agregados de gotitas, estas gotitas no están repartidas de manera homogénea.

La proporción en volumen fase acuosa/fase lipídica en la composición en forma de emulsión según la invención es ventajosamente de 1/2 (es decir 0,5) a 1/4 (es decir 0,25), preferiblemente de 2/5 (es decir 0,4) a 3/10 (es decir 0,3), más preferiblemente de 1/3 (es decir de aproximadamente 0,33). Una proporción menor que 1/2 permite obtener, de manera segura, una emulsión E/H. En efecto, una proporción 1/1 entre la fase lipídica y la fase acuosa favorece naturalmente un sentido H/E. Para forzar el sentido E/H, la cantidad de aceite yodado añadida debe aumentarse. Más allá de una proporción 1/4, el riesgo de embolia se vuelve elevado. En efecto, a fin de solubilizar una cantidad terapéuticamente eficaz de agente anticanceroso en la fase acuosa, se necesita que esta fase acuosa tenga un volumen suficiente. Tener una fase lipídica que comprenda un aceite yodado y que sea más de 4 veces más voluminosa que la fase acuosa, tiene generalmente como consecuencia que la dosis de aceite yodado utilizada se vuelva mayor que el límite autorizado. En las menciones legales que se refieren a un producto como el Lipiodol®, se indica que el volumen inyectado en un procedimiento de radiología intervencional no debe superar los 15 ml.

Los porcentajes en volumen de fases acuosa y lipídica, y la proporción en volumen fase acuosa/fase lipídica de la composición en forma de emulsión según la invención permiten obtener sistemáticamente una emulsión inversa (E/H) que permite mejorar el transporte de un agente anticanceroso hasta dentro de un tumor.

De manera ventajosa, la composición según la invención presenta una viscosidad a 20°C comprendida de 100 a 200 mPa.s, preferiblemente comprendida de 120 a 170 mPa.s, más preferiblemente comprendida de 150 a 165 mPa.s, y/o una viscosidad a 37°C comprendida de 40 a 80 mPa.s, preferiblemente comprendida de 50 a 70 mPa.s, más preferiblemente comprendida de 60 a 70 mPa.s. Los valores de viscosidad se obtienen con la ayuda de un reómetro Malvern Instruments Kinexus Pro, que presenta una célula cono-plano 4° con un diámetro de 40 mm. Las mediciones se realizan con una tensión impuesta en un intervalo de 0,16 a 10 Pa.

Aceites yodados

Se entiende designar mediante la expresión “ácido graso” unos ácidos carboxílicos alifáticos saturados o insaturados que presentan una cadena carbonada de al menos 4 átomos de carbono. Los ácidos grasos naturales poseen una cadena carbonada de 4 a 28 átomos de carbono (generalmente un número par). Se habla de “ácido graso de cadena larga” para una longitud de 14 a 22 carbonos y de cadena muy larga si existen más de 22 carbonos. Por el contrario, se habla de “ácido graso de cadena corta” para una longitud de 4 a 10 carbonos, especialmente de 6 a 10 átomos de carbono, en particular de 8 o 10 átomos de carbono. El experto en la materia conoce la nomenclatura asociada y en particular utiliza:

- Ci-Cp para designar un intervalo de ácidos grasos de Ci a Cp

- Ci+Cp, el total de los ácidos grasos de Ci y de los ácidos grasos de Cp

Por ejemplo:

- los ácidos grasos de 14 a 18 átomos de carbono se escriben “ácidos grasos de C14-C18”

- el total de los ácidos grasos de C16 y de los ácidos grasos de C18 se escriben C16+C18.

- para un ácido graso saturado, un experto en la materia utilizará la nomenclatura siguiente Ci : 0, en la que i es el número de átomos de carbono del ácido graso. El ácido palmítico se designará, por ejemplo, por la nomenclatura (C16 :0).

- para un ácido graso insaturado, un experto en la materia utilizará la nomenclatura siguiente Ci : x n-N en la que N será la posición del doble enlace en el ácido graso insaturado partiendo del carbono opuesto al grupo ácido, i es el número de átomos de carbono del ácido graso, x es el número de dobles enlaces (insaturaciones) de este ácido graso. El ácido oleico se designará, por ejemplo, mediante la nomenclatura (C18 :1 n-9).

De manera ventajosa, el aceite yodado según la invención comprende, o está constituido, de derivados de ácidos grasos yodados, preferiblemente de ésteres etílicos de ácidos grasos yodados, más preferiblemente de ésteres etílicos de ácidos grasos yodados de aceite de amapola, de aceite de oliva, de aceite de semillas de colza, de aceite de cacahuete, de aceite de semillas de soja, o de aceite de nuez, aún más preferiblemente de ésteres etílicos de ácidos grasos yodados de aceite de amapola o de aceite de oliva. Más preferiblemente, el aceite yodado según la invención comprende, o está constituido de, ésteres etílicos de ácidos grasos yodados de aceite de amapola (también denominado amapola negra o Papaver somniferum var. Nigrum). El aceite de amapola, también denominado aceite de semillas de amapola o aceite de semillas de amapola, contiene preferiblemente más del 80% de ácidos grasos insaturados (en particular ácido linoleico (C18 :2 n-6) y ácido oleico (C18 :1 n-9)) de los cuales al menos el 70% es de ácido linoleico y al menos el 10% es de ácido oleico. El aceite yodado se obtiene a partir de la completa yodación de un aceite tal como el aceite de amapola en condiciones que permiten un enlace de un átomo de yodo para cada doble enlace de los ácidos grasos insaturados (Wolff y al. 2001, Medicine 80, 20-36) seguida de una transesterificación.

El aceite yodado según la invención contiene preferiblemente del 29 al 53% (m/m), más preferiblemente del 37% al 39% (m/m) de yodo.

Como ejemplos de aceites yodados, se pueden citar el Lipiodol®, el Brassiodol® (procedente del aceite de semillas de colza (Brassica compestis), el Yodiol® (procedente del aceite de cacahuete), el Oriodol® (procedente del aceite de amapola pero en forma de triglicéridos de ácidos grasos), el Duroliopaque® (procedente del aceite de oliva).

Preferiblemente, el aceite yodado es el Lipiodol®, un aceite yodado utilizado como producto de contraste y en algunos procedimientos de radiología intervencional. Este aceite es una mezcla de ésteres etílicos de ácidos grasos yodados y no yodados de aceite de semillas de amapola. Consiste mayoritariamente (en particular, más del 84%) en una mezcla de ésteres etílicos de ácidos grasos yodados de cadena larga (en particular de los ácidos grasos de C18) procedentes del aceite de semilla de amapola, preferiblemente en una mezcla de monoyodoestearato de etilo y de diyodoestearato de etilo. El aceite yodado puede también ser un aceite a base de éster etílico monoyodado de ácido esteárico (C18 :0) procedente del aceite de oliva. Un producto de este tipo, que se denominaba Duroliopaque® era comercializado hace algunos años.

Las características principales de Lipiodol® son las siguientes:

De manera preferida, la cantidad de aceite yodado presente en la composición según la invención no supera los 15 ml.

Preferiblemente, la fase lipídica está constituida esencialmente de aceite yodado tal como se ha definido anteriormente, y de un tensioactivo de fórmula (I) o (I’). En una realización particular de la invención, la fase lipídica está constituida esencialmente de aceite yodado tal como se ha definido anteriormente, de un aceite no yodado tal como se ha definido anteriormente y de un tensioactivo de fórmula (I) o (I’).

Agente anticanceroso

El agente anticanceroso vectorizado por la composición según la invención o comprendido en la composición en forma de emulsión según la invención se selecciona preferiblemente entre las antraciclinas, los complejos de platino, los compuestos parecidos a las antraciclinas tales como la mitoxantrona y la nemorrubicina, los antibióticos tales como la mitomicina C (Ametycine®), la bleomicina y la actinomicina D, los otros compuestos antineoplásicos tales como el irinotecan, el 5-Fluoro-Uracilo (Adrucil®), el sorafenib (Nevaxar®), el sunitinib (Sutent®), el regorafenib, el brivanib, el orantinib, el linsitinib, el erlotinib, el cabozantinib, el foretinib, el tivantinib, la fotemustina, la tauromustina (TCNU), la carmustina, la citosina C, la ciclofosfonamida, la citosina arabinosida (o citarabina), el paclitaxel, el docetaxel, el metotrexato, el everolimus (Afinitor®), la PEG-arginina deiminasa, la combinación tegafur/gimeracil/oteracil (Teysuno®), el muparfostat, la peretinoina, la gemcitabina, le bevacizumab (Avastin®), el ramucirumab, la floxuridina, los inmunoetimulantes tales como el GM-CSF (Granulocyte-macrophage colony-stimulating factor) y sus formas recombinantes: molgramostim o sargramostim (Leukine®), el OK-432 (Picibanil®), la interleucina-2, la interleucina-4, y el Tumor necrosing Factor-alpha (TNFalpha), los anticuerpos anti-CEA (CarcinoEmbryonic Antigen) marcados en el 125l, las microesferas cargadas en uno de los compuestos citados anteriormente, los radioelementos, los complejos de estos radioelementos con unos quelatos, las partículas magnéticas a base de un compuesto de hierro (“ultrasmall superparamagnetic particles of iron oxide” o USPIOs) y/o de un quelato de gadolinio, las microesferas radiactivas, las secuencias de ácido nucleico, y una mezcla de uno o varios de estos compuestos (preferiblemente una mezcla de una o varias antraciclinas o una mezcla de una antraciclina y de un radioelemento tales como se citan antes, o una mezcla de una antraciclina y de una partícula a base de un compuesto de hierro) y/o de un quelato de gadolinio.

Preferiblemente, la fase acuosa de la composición según la invención comprende del 0,5% al 2,5% (m/v), más preferiblemente del 1 al 2% (m/v) de agente anticanceroso en la fase acuosa.

La composición en forma de emulsión puede comprender uno o varios agentes anticancerosos. Preferentemente, al menos un agente anticanceroso es hidrosoluble, es decir que es soluble a más del 50% en la fase acuosa. Asimismo, cuando la composición en forma de emulsión comprende sólo un agente anticanceroso, éste es preferentemente hidrosoluble, y se sitúa, por lo tanto, en la fase acuosa dispersada. Cuando la composición en forma de emulsión comprende varios agentes anticancerosos, algunos de ellos pueden situarse en la fase lipídica continua.

El agente anticanceroso preferido se selecciona entre las antraciclinas, la mitomicina C, los complejos de platino, los radioelementos y elementos de los listados anteriormente. El agente anticanceroso se selecciona más preferiblemente entre las antraciclinas, y aún más preferiblemente entre la doxorrubicina, la epirrubicina, la nemorrubicina y la idarrubicina.

De manera ventajosa, el agente anticanceroso se selecciona entre los agentes intercalantes tales como la doxorrubicina, la epirrubicina, la idarrubicina, la nemorrubicina, la mitroxantrona y la pirarrubicina; los agentes alquilantes tales como el cisplatino, el carboplatino, el oxaliplatino, el lobaplatino, la ciclofosfonamida, y la mitomicina C, la fotemustina; los inhibidores de topo-isomerasa de tipo 1 tales como el irinotecán; los inhibidores de topoisomerasa de tipo 2 tales como la doxorrubicina y la mitoxantrona; los inhibidores de tirosina quinasas tales como el everolimus; los inhibidores multiquinasas tales como el sorafenib, los agentes antimetabolitos tales como el 5-fluorouracilo, el metotrexato y la gemcitabina, los radioelementos tales como los listados anteriormente, los complejos de estos radioelementos con quelatos macrocíclicos, las partículas magnéticas a base de un compuesto de hierro, las microesferas radiactivas, las secuencias de ácido nucleico, y una mezcla de los mismos.

Preferiblemente, las antraciclinas evocadas anteriormente se seleccionan entre la doxorrubicina (o adriamicina vendida con el nombre de Adriblastine® por Pfizer), la epirrubicina (Farmorubicine®), la idarrubicina (Zavedos®), la daunorrubicina, la pirarrubicina, la nemorrubicina, y la mezcla de uno o varios de estos compuestos.

Preferiblemente, los complejos de platino evocados anteriormente se seleccionan entre el cisplatino (Platinol AQ®), el carboplatino, el miriplatino, el oxaliplatino (Eloxatine®), el lobaplatino, y la mezcla de uno o varios de estos compuestos.

Preferiblemente, los radioelementos evocados anteriormente se seleccionan entre Renio 186 (186Re), Renio 188 (188Re), Ytrio 90 (90Y), Lutecio 177 (177Lu), Holmio 166 (166Ho), Yodo 125 (125I), Yodo 131 (131I), Fósforo 32 (32P), Estroncio 89 (89Sr), Samario 153 (153Sm), Cobre 67 (67Cu), Estaño 117m (117mSn), Bismuto 213 (213Bi), Bismuto 212 (212Bi), Astato 211 (211At), Radio 223 (223Ra), indio 111 (111In), Galio 67 (67Ga), Galio 68 (68Ga), Tecnecio 99 metaestable (99mTc), y una mezcla de uno o varios de estos compuestos. El radioelemento eventualmente en forma complejada con unos quelatos lineales o macrocíclicos, se selecciona preferiblemente entre 188Re, 90Y, 177Lu, 166Ho, 131I, 111In, 67Ga, 68Ga y 99mTc, o más preferiblemente entre 188Re, 90Y, 177Lu, 166Ho, y 131I. Preferiblemente, los quelatos de los complejos de estos radioelementos evocados antes se seleccionan entre los quelatos lineales y los quelatos macrocíclicos tales como DOTA, PCTA, DTPA, NOTA, y sus derivados, más preferiblemente entre los quelatos macrocíclicos tales como DOTA, PCTA, NOTA, y sus derivados. E Ytrio 90 (90Y) y los complejos de Ytrio 90 y de quelatos macrocíclicos tales como se definen anteriormente son unos compuestos preferidos en sus categorías respectivas.

Preferiblemente, las secuencias de ácido nucleico evocadas anteriormente se seleccionan entre unas secuencias de ácido desoxiribonucleico (ADN) y de ácido ribonucleico (ARN), más preferiblemente seleccionadas entre unas secuencias de ADN o de ARN vectorizadas por unos vectores de terapia génica tales como unos vectores virales seleccionados entre los vectores adenovirales (virus a ADN), los vectores retrovirales (virus a ARN), los vectores derivados de virus adeno-asociados o AAV (Adeno Associated Virus), y los vectores derivados de otros virus (tales como los virus Herpes Simplex (HSV), los poxvirus, los virus de la gripe) y unos vectores no virales tales como unos policationes o nanopartículas (en particular de hidroxiapatita o de hidroxiapatita modificada (tal como la poli-L-lisina (PLL)-hidroxiapatita modificada)) y secuencias de ARN interferente (pARNi o siRNA por “small interfering RNA”) o de ARN bicatenario (dsRNA).

Las secuencias de ácido nucleico se seleccionan preferiblemente entre las secuencias nativas o modificadas o una parte de las secuencias nativas o modificadas del gen que codifica la proteína p53, para la proteína Rb (en particular el gen Rb1) o para el gen que codifica la interleucina 12 (IL-12) o sus transcritos respectivos (es decir en forma de ARN).

La forma comercial de estos agentes anticancerosos es generalmente la forma liofilizada o la forma pulverizada (es decir en forma de polvo). Estos liofilizados o polvos de agentes anticancerosos pueden contener los excipientes clásicamente utilizados en el campo farmacéutico: lactosa (agente solubilizante y liofilizante), parahidrobenzoato de metilo (antioxidante) y/o cloruro de sodio (NaCl).

Por “partículas a base de un compuesto del hierro” se entiende, en el sentido de la presente descripción, unas partículas que comprenden, o que están constituidas de, un compuesto del hierro, que comprende generalmente hierro (III), generalmente un óxido o hidróxido de hierro. Se habla frecuentemente de Ultra Small Particles of Iron Oxide o USPIOs.

Por regla general, las partículas magnéticas están compuestas en todo o parte de hidróxido de hierro; de óxido de hierro hidratado; de ferritas; de óxidos de hierro mixtos tales como unos óxidos de hierro mixtos de cobalto, de níquel, de manganeso, de berilio, de magnesio, de calcio, de bario, de estroncio, de cobre, de zinc o de platino; o de una mezcla de estos.

Según una variante particularmente preferida, las partículas magnéticas son superparamagnéticas.

Las partículas magnéticas, antes de ser recubiertas por el revestimiento apropiado, poseen entonces, preferentemente, un diámetro cristalino de 5 a 200 nm, mejor aún de 10 a 60 nm o de 10 a 20 nm.

En una realización ventajosa, las partículas magnéticas a base de un compuesto del hierro, están recubiertas por un compuesto hidrófilo, preferiblemente de tipo polietilenglicol (PEG), más preferiblemente un PEG de masa molar comprendida de 1500 a 3000.

En otra realización ventajosa, las partículas magnéticas a base de un compuesto del hierro, están recubiertas por un ácido graso insaturado, preferiblemente monoinsaturado, aún más preferiblemente por ácido oleico (C18 :1 n-9). Las partículas magnéticas hechas así liposolubles se suspenden en la fase lipídica continua.

En el sentido de la presente solicitud, el término “ferrita” designa los óxidos de hierro de fórmula general [x Fe2O3, y MOz], en la que M designa un metal magnetizable bajo el efecto de un campo magnético tal como Fe, Co, Ru, Mg, Mn, pudiendo el metal magnetizable ser eventualmente radiactivo.

De manera preferida, las partículas magnéticas de las composiciones de la invención comprenden una ferrita, especialmente la maghemita (y Fe2O3) o la magnetita (Fe3O4), o también las ferritas mixtas de cobalto (Fe2CoO4) o de manganeso (Fe2MnÜ4). En este ámbito, se prefiere muy particularmente las partículas magnéticas compuestas en todo o parte de una ferrita, y preferentemente de manera esencial (es decir más del 90%, preferiblemente más del 95%, aún más preferiblemente más del 98% en peso), de maghemita o de magnetita, o de mezclas de estas.

Preferentemente, las microesferas radioactivas evocadas anteriormente están constituidas de una resina intercambiadora de cationes (que comprende por ejemplo un alcohol polivinílico o un copolímero que comprende estireno y divinilbenceno tal como el Aminex 50W-X4 de la compañía Biorad) marcada con Ytrio 90 (SIR-Spheres® comercializadas por la compañía SIRTex Medical Ltd), o están constituidas de vidrio en el que el Ytrio 90 se ha incorporado (TheraSphere® comercializadas por la compañía BTG), o están constituidas de un polímero tal como el ácido poliláctico (PLLA) y de uno de los radioelementos evocados anteriormente, siendo el holmio (166Ho) entonces el radioelemento preferido. Más preferiblemente, es Ytrio en forma de 89Y2Ü3 que está incorporado en las microesferas constituidas de vidrio, siendo estas después irradiadas por unos neutrones para hacerlas radioactivas transformando el itrio frío 89Y en itrio radioactivo 90Y. Aún más preferiblemente, las microesferas constituidas de una resina intercambiadora de cationes o constituidas de vidrio tienen respectivamente un diámetro de 20 a 60 pm, y de 20 a 30 pm. Las microesferas de tipo SIR-Spheres han sido especialmente objeto de la patente EP 0740581 B1.

Preferiblemente, las microesferas cargadas en uno de los compuestos citados anteriormente están cargadas en una antraciclina tal como la doxorrubicina, la epirrubicina o la idarrubicina, o un inhibidor de topo-isomerasa de tipo I tal como el irinotecán, o en un complejo de platino tal como el cisplatino. Estas microesferas se producen preferiblemente a partir de alcohol polivinílico (PVA). De manera preferida, están constituidas de un hidrogel de PVA y están aún más preferiblemente constituidas de un polímero de PVA modificado por unos grupos sulfonatos SO3- en los que llegan a fijarse los compuestos citados anteriormente cuando están cargados positivamente (DC Beads®, DC-Beads M1® y LC-Beads® vendidas por la compañía Biocompatibles), o se producen a partir de monómeros tales como el acetato de vinilo y el acrilato de metilo que, cuando se combinan juntos, forman un copolímero PVA/acrílico (copolímero de poli(acrilato de sodio - alcohol co-vinílico) modificado por unos grupos carboxilatos COO- en los que llegan a fijarse, por simple enlace iónico, los compuestos citados anteriormente, cuando están cargados positivamente (Hepasphere® o Quadrasphere® vendidas por Merit Medical). Estas microesferas pueden también estar constituidas de polímero de polifosfaceno y están entonces cargadas en doxorrubina, en epirrubicina, en idarrubicina o en irinotecán (microesferas Embozene Tandem® vendidas por la compañía Celonova Biosciences). Pueden también estar constituidas de un polímero obtenido a partir de fécula de patata hidrolizada, reticulada y sustituida con unos grupos de éter de glicerol, y están entonces cargadas en doxorrubicina, actinomicina D, tauromustina, cisplatino, carboplatino, mitomicina C, fotemustina, carmustina, irinotecán, 5-FU, flouridina, docetaxel, en anticuerpos anti-CEA (CarcinoEmbryonic Antigen) marcados con l’125l o en complejo 99mTc-DTPA (Microesferas Embocept® S vendidas por Pharmacept).

Agente tensioactivo

Se recuerda que el término “tensioactivo” o “surfactante” hace referencia a un compuesto de estructura anfifílica que le confiere una afinidad particular para las interfaces de tipo agua/aceite, lo que le da la capacidad de disminuir la energía libre de estas interfaces y estabilizar unos sistemas dispersos.

La composición según la invención comprende al menos un tensioactivo de fórmula (I) o (I’) tal como se ha definido anteriormente. Puede, por lo tanto, comprender un tensioactivo de 'formula (I) o (I’), o una mezcla de tensioactivos de fórmula (I) o (I’).

El tensioactivo tiene la fórmula (I) o (I’) tal como se ha definido antes, preferentemente, en la que s vale 0 o 1, m representa un número entero de 2 a 10, y R¹representa un grupo de fórmula (II) tal como se ha definido anteriormente, en la que n representa un número entero de 5 a 7, o representa un número entero de 1 a 3, p representa un número entero de 3 a 5, q representa un número entero de 2 a 5, y r vale 0 o 1. De manera aún más preferida, en la fórmula (I) o (I’) tal como se ha definido antes, s vale 1, m representa un número entero de 2 a 5, y n vale 7, o vale 1, p vale 5 y q representa un número entero de 2 a 4, y r vale 1 en la fórmula (II) que representa R¹.

La HLB (que significa Hydrophilic-Lipophilic Balance, o equilibrio hidrófilo/lipófilo) es una magnitud, bien conocida por el experto en la materia, característica de un tensioactivo. De manera preferida, el tensioactivo según la invención es un tensioactivo de bajo HLB, es decir un tensioactivo que tiene un valor de HLB comprendido de 1 a 8, preferiblemente comprendido de 1 a 6. El HLB permite determinar el tipo de emulsión aceite en agua o agua en aceite, tal como se ilustra en el artículo de W.C. Griffin (“classification of Surface-active agents by “HLB””, Journal of the Society of Cosmetic Chemists, 1949, 311-326). Este artículo indica, en particular, que, para unos tensioactivos cuyos HLB son de 4 a 6, se observan unas emulsiones de tipo E/H, mientras que para unos tensioactivos cuyos HLB son de 8 a 18, se observan más bien unas emulsiones de tipo H/E.

De manera ventajosa, el tensioactivo de fórmula (I) o

es soluble en el aceite yodado y eso, en particular, en los intervalos de proporciones indicados anteriormente.

De manera ventajosa, el tensioactivo de fórmula (I) o según la invención se selecciona entre el polirricinoleato de poliglicerol y el PEG-30-dipolihidroxiestearato.

El polirricinoleato de poliglicerol o PGPR (Palsgaard®4125, Palsgaard®4150, Palsgaard®4110, Palsgaard®4120 o Palsgaard®4175) es un tensioactivo que tiene como grupo hidrófilo el poliglicerol (preferiblemente constituido de al menos un 75% de di- y tri-glicerol, y de como máximo un 10% de heptaglicerol) y como grupo hidrófobo unos ácidos grasos ricinoleicos interesterificados. Tiene un HLB de 1,5.

Corresponde a un tensioactivo de fórmula I, tal como se ha definido anteriormente, en la que:

- s vale 1,

- m representa un número entero de 2 a 5,

- R¹representa un grupo de fórmula (II) tal como se ha definido anteriormente en la que n vale 7, o vale 1, p vale 5, q vale 2 a 4 y r vale 1,

- R²representa R¹y/o un átomo de hidrógeno.

De manera preferida, el tensioactivo de fórmula (I) o (I') es una mezcla de tensioactivos de fórmula (I) o (I') en la que: - s vale 1,

- m vale 2, 3, 4 o 5,

- R¹representa un grupo de fórmula (II) tal como se ha definido anteriormente en la que n vale 7, o vale 1, p vale 5, q vale 2, 3 o 4 y r vale 1,

- R²representa R¹y/o un átomo de hidrógeno.

De manera preferida, el tensioactivo de fórmula (I) o (I') según la invención es una mezcla de tensioactivos seleccionada de los compuestos de fórmula:

y

El PEG-30-dipolihidroxiestearato (Cithrol® DPHS y antiguamente Arlacel® P135 vendido por la compañía Croda) tiene un HLB de 5-6. La denominación PEG es conforme a las convenciones de nomenclaturas fijadas por el INCI, el valor 30 precisado anteriormente corresponde al número medio de unidades monoméricas de óxido de etileno.

- s vale 0,

- m vale 30,

- R¹representa un grupo de fórmula (II) tal como se ha definido antes en la que n vale 9, o vale 1, p vale 5, q vale 7 y r vale 0,

- R²es idéntico a R¹.

Uso de la composición según la invención

Según un segundo objeto, la invención se refiere al uso de la composición tal como se ha definido anteriormente para vectorizar un agente anticanceroso. La invención se refiere también a una composición en forma de emulsión tal como se ha definido anteriormente, para su uso en el tratamiento del cáncer o de sus metástasis, preferiblemente por quimioembolización intraarterial. En una realización ventajosa, la invención se refiere al uso de una composición según la invención para la preparación de un medicamento para el tratamiento del cáncer o de sus metástasis, preferiblemente por quimioembolización intraarterial. La quimioembolización intraarterial se define como la introducción percutánea por vía intraarterial de una sustancia para obstruir un vaso sanguíneo en combinación con un agente anticanceroso, a fin de suministrar una cantidad terapéuticamente eficaz de este agente en un tumor. Preferiblemente, el cáncer así tratado se selecciona entre el cáncer del hígado (en particular el cáncer primitivo del hígado tal como el carcinoma hepatocelular o CHC), las colangiocaminoma, las metástasis hepáticas de los cánceres primarios seleccionados entre el cáncer colorrectal, los tumores neuroendocrinos, los cánceres de mama, los cánceres de riñón y los melanomas.

La quimioembolización de un tumor hepático se realiza, de manera preferida, mediante la realización de las etapas sucesivas siguientes:

a) cateterismo percutáneo a partir de la arteria femoral,

b) administración de la emulsión según la invención hasta que se observe una estasis en las ramificaciones de segundo o de tercer orden,

c) opcionalmente, la administración de un agente embolizante en el tumor después de que la emulsión se haya administrado.

De manera preferida, la emulsión según la invención así administrada no comprende más de 20 ml de aceite yodado, más preferiblemente no más de 15 ml de aceite yodado.

El cateterismo, que consiste en llevar un tubo, denominado catéter, hasta dentro de la arteria hepática y después en la ramificación de esta arteria que perfusa la lesión cancerosa, se realiza ventajosamente con la asistencia de una técnica de procesamiento de imágenes. De hecho, se han propuesto unos programas de guiado a los radiólogos intervencionistas para permitirles colocar su catéter de la manera más óptima posible.

Por “agente embolizante” se entiende uno o varios compuestos que permiten ralentizar o detener definitiva o temporalmente el flujo sanguíneo en un vaso. Como ejemplo de “agente embolizante”, se puede citar la esponja de gelatina, las partículas de espuma de gelatina ((Geifoam®, Spongel®, Curaspon®), el alcohol polivinílico (PVA) o unas microesferas calibradas a base, por ejemplo, de trisacrilgelatina, de PVA (Ivalon®, Contour®), etc.

De manera ventajosa, antes del procedimiento de quimioembolización, se practica una angiografía o arteriografía, realizada con la ayuda de un angioescáner o de un angio MR (Angiografía por Resonancia Magnética o MRA) y generalmente una inyección de producto de contraste (por ejemplo, para el angioescáner: unos productos de contraste yodados hidrosolubles tal como el yobitridol (Xenetix®) o el iohexol (Omnipaque®), y para el angioMR: unos quelatos de gadolinio como el ácido gadotérico (Dotarem®) o el gadobutrol (Gadovist®)), a fin de localizar la vascularización visceral y la perfusión arterial del o de los tumores.

Esta técnica de quimioembolización se puede utilizar sola o en combinación con una o varias técnicas mencionadas anteriormente. Se puede también sustituirla a una de estas otras técnicas.

En el caso en el que el agente anticanceroso se seleccione entre unos radioelementos o unos complejos de radioelementos con unos quelatos macrocíclicos mencionados anteriormente, la técnica utilizada es la radioterapia selectiva interna o radioembolización. Consiste en inyectar la composición según la invención directamente en la ramificación de la arteria hepática que perfusa el tumor. Esta técnica tiene la ventaja de suministrar una irradiación muy importante al tumor sin irradiar, por tanto, de manera significativa el hígado sano y los otros órganos del paciente.

En el caso en el que el agente anticanceroso se seleccione entre unas partículas magnéticas a base de un compuesto de hierro (USPIOs), la técnica utilizada es la hipertermia magnética ablativa. Esta consiste en inducir una elevación local de la temperatura a nivel del tejido tumoral, siendo las células tumorales más sensibles a un aumento de temperatura que unas células sanas. Este aumento de la temperatura se provoca por el uso de un estímulo externo y en particular la aplicación de un campo magnético alternativo a la zona que se desea tratar. Se distinguen dos tipos de hipertermia según la temperatura alcanzada: para unas temperaturas mayores que 46°C es posible inducir una necrosis tisular y se habla entonces de termoablación; unas temperaturas de 42°C a 46°C alteran las funciones de numerosas proteínas estructurales y enzimáticas, modificando el desarrollo y la diferenciación celular y pudiendo inducir la apoptosis, se habla entonces de hipertermia moderada. Si las células no mueren, se vuelven más sensibles a los rayos ionizantes o a la quimioterapia.

En el caso en el que el agente anticanceroso es una secuencia nucleica seleccionada entre unas secuencias de ácido desoxirribonucleico (ADN) y de ácido ribonucleico (ARN) vectorizado por un vector viral o un vector no viral, tal como se ha mencionado anteriormente, o una secuencia de ARN interferente (pARNi o siRNA por “small interfering RNA”) o de ARN bicatenario (dsRNA), la técnica utilizada es la terapia génica, a veces también denominada “genoterapia”. El principio de este enfoque es introducir un gen extraño cuyo producto de expresión induce (directa o indirectamente) la muerte de las células tumorales. Esquemáticamente, se pueden usar tres enfoques: a) la introducción de una defensa inmunitaria (“inmunoestimulación”) modificando los antígenos de la membrana de las células tumorales; b) la transferencia de un gen denominado “supresor” de tumor en el genoma de la célula tumoral, o finalmente c) la transferencia de un gen denominado “suicida” que permite transformar un profármaco de agente anticanceroso no activo en una molécula tóxica para las células tumorales.

Todas estas diferentes técnicas son conocidas por el experto en la materia. Este último sabrá fácilmente seleccionar los parámetros a ajustar para realizar estas técnicas utilizando la composición según la invención.

Mediante los términos “tratar” y “tratamiento”, salvo que se indique lo contrario, se entiende cualquier acción que tenga como objetivo mejorar la comodidad, el bienestar, y la supervivencia de un individuo, este término cubre, por lo tanto, también, atenuar, disminuir, aliviar como curar.

Preparación de la composición en forma de emulsión según la invención

La composición en forma de emulsión preferiblemente se prepara extemporáneamente.

La invención se refiere también a un procedimiento de preparación de una composición en forma de emulsión tal como se ha definido anteriormente, que comprende las etapas siguientes:

a) mezcla del tensioactivo de fórmula (I) o tal como se ha definido anteriormente en el aceite yodado, y b) mezcla de la solución obtenida en la etapa a) con una solución acuosa que comprende un agente anticanceroso y un agente densificante seleccionado entre los complejos de quelatos macrocíclico no iónico con un metal paramagnético descrito anteriormente.

La fase lipídica preparada en la etapa a) puede comprender además un aceite no yodado tal como se ha definido anteriormente.

La mezcla efectuada en la etapa b) se puede llevar a cabo mediante cualquier medio conocido por el experto en la materia. Preferiblemente, se utiliza un grifo de tres vías. El aceite yodado que comprende el tensioactivo se dispone en una primera jeringa que se fija en el grifo de tres vías. La solución acuosa que comprende el agente anticanceroso se coloca en una segunda jeringa fijada también a este grifo de tres vías a 90°.

Empujando alternativamente sobre los pistones de las dos jeringas (preferiblemente de 20 a 35 veces), se efectúa una mezcla de las dos fases. Preferiblemente, se efectúa un paso de la totalidad de la mezcla en una jeringa y después en la otra cada 1 a 2 segundos. La tercera vía del grifo permite fijar un catéter avanzado de manera selectiva, bajo control fluoroscópico, hasta la lesión tumoral, para la administración de la emulsión.

De manera preferida, la preparación de la composición según la invención se efectúa a una temperatura de entre 10 y 40°C, más preferiblemente de entre 20 y 30°C.

Formas de comercialización de la composición según la invención

La invención se refiere también a un kit que comprende:

- un tensioactivo de fórmula (I) o

tal como se ha definido anteriormente,

- un aceite yodado,

- un agente anticanceroso,

- un agente densificante seleccionado entre los complejos de quelato macrocíclico no iónico con un metal paramagnético mencionados anteriormente,

como producto de combinación para un uso simultáneo, separado o espaciado en el tiempo, para su uso para el tratamiento del cáncer.

El tensioactivo, el aceite yodado, el agente anticanceroso (estando este último generalmente en forma de polvo) y el agente densificante (estando este último compuesto generalmente en forma líquida) están en tres contenedores diferentes, un primer contenedor comprende el aceite yodado en el que se ha añadido el tensioactivo de fórmula (I) o (I’) tal como se ha definido anteriormente, un segundo contenedor comprende el agente anticanceroso en forma de polvo, un tercer contenedor comprende una disolución que comprende el agente densificante o la mezcla de agente densificante mencionada anteriormente. Para el uso de este kit, el agente anticanceroso en forma de polvo se solubiliza en la solución que comprende el agente densificante. Generalmente, la mezcla de los [tensioactivo/aceite yodado y agente densificante/agente anticanceroso en solución acuosa] conduce a la composición en forma de emulsión según la invención.

Además, la invención se refiere a un kit que comprende:

- una composición que comprende el tensioactivo de fórmula (I) o

tal como se ha definido anteriormente y un aceite yodado,

- una composición que comprende un agente anticanceroso y un agente densificante seleccionado entre los complejos de quelato macrocíclico no iónico con un metal paramagnético,

como productos de combinación para un uso simultáneo, separado o espaciado en el tiempo, para su uso para el tratamiento del cáncer.

La composición que comprende el tensioactivo de fórmula (I) o

tal como se ha definido anteriormente y un aceite yodado, y la composición que comprende el agente anticanceroso y el agente densificante mencionado anteriormente (presentados preferiblemente en forma líquida) están en dos contenedores diferentes. De manera preferida, el agente anticanceroso y el agente densificante evocado anteriormente se solubilizan extemporáneamente o el día anterior a la intervención en una solución acuosa. Preferentemente, la composición consiste en una mezcla de tensioactivo de fórmula (I) o (I’), de un aceite yodado y eventualmente de un aceite no yodado. Generalmente, la mezcla de la composición, del agente anticanceroso y del agente densificante mencionado anteriormente en solución acuosa conduce a la composición en forma de emulsión según la invención.

Por “contenedor” se entiende designar cualquier recipiente farmacéuticamente aceptable que puede contener un producto. A título de ejemplo, se puede citar una ampolla, un frasco, una jeringa pre-cargada.

Por “recipiente farmacéuticamente aceptable” se entiende designar cualquier recipiente que no interactúa con el producto, preferiblemente cualquier recipiente que no libera compuestos en el aceite yodado y que no degrada el aceite yodado.

Los ejemplos que aparecen a continuación se presentan a título ilustrativo y no limitativo de la invención.

Ejemplo 1

1. Preparación de composiciones en forma de emulsión según la invención:

1.1. Emulsiones de Lipiodol® y de antraciclina

Se han reconstituido 50 mg de doxorrubicina (Actavis) en 2,5 ml de gadobutrol (también denominado Gd-BT-DO3A y vendido con el nombre comercial Gadovist® 1 mmol/ml por la compañía Bayer). Después de la agitación manual durante 30 segundos para una buena disolución, la solución se ha extraído con una jeringa de 20 ml luer lock. Esta jeringa se colocó después sobre un grifo de tres vías.

El PGPR (1% m/v total, 100 mg - Interchim) se ha disuelto en 7,5 ml de Lipiodol® por agitación manual.

El aceite obtenido se ha extraído con una jeringa luer lock de 20 ml que se ha colocado también en el grifo de tres vías a 90°C. Se han realizado 34 pasos, es decir 17 idas y vueltas a fuerza media, empezando por el agua en el aceite. Para estas emulsiones, los volúmenes de la fase acuosa y de la fase lipídica seleccionados eran respectivamente de 2,5 ml (es decir 25% v/v) y 7,5 ml (es decir 75% v/v). La proporción fase acuosa/fase lipídica era de 1/3.

Se han preparado otras emulsiones:

- no agregando agente densificante, o

- sustituyendo el agente densificante Gadovist® por el complejo de quelato macrocíclico no iónico con un ión de gadolinio de fórmula siguiente

(denominado a continuación compuesto X) o sustituyéndolo con un agente densificante seleccionado entre los productos de contraste yodados (Xenetix® 250, Xenetix® 300 (300 mg de yodo/ml), lopamiron® 350, lopamiron® 300, lomeron® 300, Ultravist® 300 o Omnipaque® 240).

- sustituyendo el agente densificante Gadovist® por una mezcla compuesta al 30% en volumen de ProHance® y al 70% en volumen de Xenetix® 350.

- sustituyendo el tensioactivo PGPR por Cithrol™ DPHS (PEG-30 Dipolihidroxiestearato).

Para el Cithrol™ DPHS, la solubilización se ha obtenido mediante el uso de ultrasonidos (Vial tweeter, 3x45s) o calentando el aceite yodado.

Verificación del sentido de la emulsión:

Una vez realizada la emulsión, el sentido de esta se ha verificado mediante un simple ensayo visual. Se han preparado dos frascos: uno con un suero fisiológico y el otro con el aceite yodado (Lipiodol®).

Se ha añadido una gota de emulsión recientemente preparada en cada uno de los dos frascos. La gota se dispersó en el frasco de Lipiodol® y no se dispersó en el frasco de líquido fisiológico, por lo tanto, se obtuvo bien una emulsión E/H (agua en aceite).

El tamaño de las gotitas de fase acuosa se ha evaluó con la ayuda de un microscopio óptico. Las gotitas de doxorrubicina rojas eran bien visibles en microscopio en un fondo amarillo de aceite.

Las principales emulsiones realizadas se describen en la tabla siguiente:

Estas diferentes emulsiones preparadas con la ayuda de un tensioactivo de fórmula (I), de diferentes agentes anticancerosos y de agentes densificantes de naturaleza diferente han demostrado toda una estabilidad conforme a las esperadas.

La sustitución de los productos de contraste yodados tales como iobitridol y lopamidol, utilizados como agentes densificantes, por unos complejos de quelato macrocíclico no iónico con un ión de metal paramagnético, no influye sobre la estabilidad de las emulsiones obtenidas. Gracias a esta sustitución, es posible, mediante técnicas de procesamiento de imágenes por resonancia magnética tal como IRM, el seguimiento de la eficacia de las emulsiones conformes a la invención así obtenidas.

2. Comparación con emulsiones no conformes a la invención

Se han preparado unas emulsiones según el mismo protocolo que el citado anteriormente en el párrafo 1.1 o un protocolo un poco diferente (las diferencias con respecto al protocolo del párrafo 1.1 se indican en la tabla siguiente: los volúmenes respectivos de las fases acuosa y lipídica se calculan a partir de su proporción), utilizando o bien una concentración en PGPR no conforme a la invención, o bien unos tensioactivos a HLB bajo o alto tales como unos tensioactivos de la familia de Span® (ésteres de ácidos grasos y de sorbitano), o unos tensioactivos de la familia de HCO (aceite de ricino hidrogenado y etoxilado) tal como HCO-10 (HLB = 6,5) o HCO-60 (HLB = 14) proporcionados por la compañía Nikko Chemicals, unos tensioactivos a HLB alto de la familia de Cremophor® (glicerol polietilenglicol ricinoleato), de la familia de Tween® (polioxietileno de ésteres de ácidos grasos y de sorbitano) o de la familia de Pluronics® (bloque copolímeros a base de óxidos de etileno y de óxido de propileno vendidos por BASF), y el tensioactivo CIt Hr OL® PG32IS de HLB bajo (HLB = 6,7).

Se han ensayado otros agentes densificantes distintos de los complejos de quelato macrocíclico no iónico con un ión de metal paramagnético con un complejo de quelato iónico con un ión de gadolinio (Gd-DTPA, vendido con el nombre Magnevist®) o el PVP (polivinilpirrolidona), el glicerol, o también el dextrán T40 (Sigma), pero las cantidades máximas que se pueden utilizar no permiten acercarse a la densidad de un aceite yodado como el Lipiodol®.

Las principales emulsiones realizadas se describen en las tablas siguientes:

Emulsiones preparadas con un tensioactivo conforme a la invención pero usando una concentración de tensioactivo no conforme y/o un agente densificante no conforme:

Emulsiones preparadas con un tensioactivo y/o un agente densificante no conformes a la invención y/o en proporciones fase acuosa/fase lipídica no conformes:

Emulsiones preparadas sin tensioactivo y/o sin agente densificante:

El Span® 80 (Croda) es un monooleato de sorbitano. El Tween® 80 (Croda), también denominado polisorbato 80, es un PEG-20 monoleato de sorbitano. El Cremophor® EL (BASF) tiene como nombre químico: polyoxyl 35 Castor Oil (aceite de ricino polioxi 35). El CITHROL® PG32IS es un poligliceril-3-diisoestearato. No está por lo tanto ramificado como los tensioactivos de fórmula (I). EL HCO-10 (HLB = 6,5) tiene el nombre INCI: PEG-10 HYDROGENATED CASTOR OIL (ACEITE DE RICINO HIDROGENADO PEG-10) mientras que el HCO-60 (HLB = 14) tiene el nombre INCI: PEG-60 HYDROGENATED CASTOR OIL (ACEITE DE RICINO HIDROGENADO PEG-60).

Se han ensañado otros Span® distintos del Span® 80 (HLB = 4,3): Span® 20 (HLB = 8,6), Span® 65 (HLB = 2,1), Span® 83 (HLB = 3,7), Span® 85 (HLB = 1,8). Las emulsiones preparadas con estos tensioactivos se han desfasado todas inmediatamente como después de su preparación. Los ensayos realizados con unos compuestos Pluronic® (BASF) no han sido tampoco concluyentes, ya que no se ha podido realizar una emulsión con estos compuestos.

Así, el conjunto de las emulsiones comparativas obtenidas ha presentado unas estabilidades insuficientes, o bien un sentido no conforme a la invención, o bien no eran visibles (o eran insuficientemente visibles) mediante técnicas de procesamiento de imágenes por resonancia magnética como el IRM.

Claims

REIVINDICACIONES

1. Composición en forma de emulsión agua en aceite que comprende:

- del 20 al 40% (v/v) de fase acuosa, en forma de gotitas, que comprende un agente anticanceroso y un agente densificante seleccionado entre los complejos de quelato macrocíclico no iónico con un metal paramagnético, - del 60 al 80% (v/v), de fase lipídica que comprende un aceite yodado y al menos un tensioactivo de fórmula (I) en una proporción, en masa de tensioactivo con respecto al volumen total de la composición, del 0,3 al 5%, siendo la fórmula (I) de dicho tensioactivo la siguiente:

en la que:

- s vale 0 o 1,

- m representa un número entero de 2 a 30,

- Ri representa un grupo de fórmula II

- R²representa un átomo de hidrógeno o es idéntico a R¹, y

2. Composición según la reivindicación 1, en la que cada R³representa un átomo de hidrógeno.

3. Composición según la reivindicación 1 o 2, caracterizada por que presenta, a 20°C y a 1 bar, y en las 24 horas después de su preparación, un desfase visual de menos del 5% en volumen con respecto a la totalidad de la composición, o caracterizada por que el tamaño medio de las gotitas varía en menos del 10% 24 horas después de su preparación, en la que el tamaño medio se mide con microscopio óptico.

4. Composición según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizada por que el anticanceroso se selecciona entre las antraciclinas, los complejos de platino, la mitoxantrona, la nemorrubicina, la mitomicina C, la bleomicina, la actinomicina D, el irinotecan, el 5-Fluoro-Uracilo, el sorafenib, el sunitinib, el regorafenib, el brivanib, el orantinib, el linsitinib, el erlotinib, el cabozantinib, el foretinib, el tivantinib, la fotemustina, la tauromustina (TCNU), la carmustina, la citosina C, la ciclofosfonamida, la citosina arabinosida, el paclitaxel, el docetaxel, el metotrexato, el everolimus, la PEG-arginina deiminasa, la combinación tegafur/gimeracil/oteracil, el muparfostat, la peretinoina, la gemcitabina, el bevacizumab, el ramucirumab, la floxuridina, el GM-CSF, la molgramostim, la sargramostim, el OK-432, la interleucina-2, la interleucina-4, y el TNFalfa, los anticuerpos anti-CEA (CarcinoEmbryonic Antigen) marcados con l’125l, las microesferas cargadas en uno de estos compuestos, los radio-elementos y los complejos de estos radioelementos con unos quelatos macrocíclicos, las partículas magnéticas a base de un compuesto de hierro y/o de un quelato de gadolinio, las microesferas radioactivas, las secuencias de ácido nucleico seleccionadas entre unas secuencias de ácido desoxirribonucleico y de ácido ribonucleico, y mezclas de los mismos.

5. Composición según la reivindicación anterior, caracterizada por que las antraciclinas se seleccionan entre la doxorrubicina, la epirrubicina, la nemorrubicina y la idarrubicina.

6. Composición según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizada por que los complejos de quelato macrolítico no iónico con un metal paramagnético se seleccionan entre Gd-HP-DO3A, el Gd-BT-DO3A, un complejo de fórmula (XI):

en la que R1, R2 y R3 representan -COOH,

X1, X2 y X3 representan independientemente el uno del otro L-Y en el que L representa un grupo alquileno de C1-C3, preferentemente (CH2)n con n = 1 a 3, Y representa -CONH2, -CO-NR7R8 o -NR7-CO-R8, en los que R7 representa H o un grupo alquilo de C1-C6 o un grupo hidroxialquilo de C1-C8, especialmente de C2-C6, por ejemplo de C2-C4, ventajosamente -CH2-CH2OH, -CHOH-CH2OH, -CH-(CH2OH)2, -(CH2)m-(CHOH)p-CH2OH con m = 1 a 3 y p = 1 a 4 o -C-(CH²OH)³, y R⁸representa un grupo alquilo de C1-C6 o hidroxialquilo de C1-C8, especialmente de C2-C6, por ejemplo de C2-C4, ventajosamente -CH2-CH2OH, -CHOH-CH2OH, -CH-(CH2OH)2, - (CH2)m-(CHOH)p-CH2OH con m = 1 a 3 y p = 1 a 4 o -C-(CH²OH)³, con la condición de que al menos R7 o R⁸representa un grupo hidroxialquilo de C1-C8;

D representa CH o N;

E representa CH o N;

F 1 representa CH o N;

K1 a K12 representan cada uno independientemente H, -(CH2)j-CH3 o -(CH2)i-OH en los que j = 0 a 3 e i = 1 a 3, ventajosamente H, o K3 o K4 con K5 o K⁶, y/o K7 o K⁸con K9 o K10 forman, con los átomos de carbono a los que están unidos, un anillo que tiene 3 a 6 átomos de carbono; y

M representa un ión de un metal paramagnético;

y una mezcla de los mismos.

7. Composición según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizada por que la fase lipídica comprende además un aceite no yodado seleccionado entre el aceite de lino, el aceite de soja, el aceite de palma, el aceite de coco, el aceite de ricino, el aceite de maíz, el aceite de algodón, el aceite de cacahuete, el aceite de sésamo, el aceite de girasol, el aceite de cártamo, el aceite de almendra, el aceite de oliva, el aceite de amapola, y un aceite que comprende, o que consiste en, una mezcla de triglicéridos de ácido graso de fórmula:

en la que R es una cadena alifática que comprende de 3 a 35 átomos de carbono, con la condición de que más del 95% de dichos ácidos grasos sean de C8 y/o de C10.

8. Composición según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada por que el tensioactivo tiene un HLB de 1 a 8.

9. Composición según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada por que el tensioactivo se selecciona entre el polirricinoleato de poliglicerol y el PEG-30-dipolihidroxiestearato.

10. Composición según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada por que el aceite yodado comprende unos ésteres etílicos de ácidos grasos yodados de aceite de amapola o de aceite de oliva.

11. Composición según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, caracterizada por que el tamaño de las gotitas de la fase acuosa es de 1 a 200 pm.

12. Composición según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada por que presenta una viscosidad a 20°C comprendida de 100 a 200 mPa.s y/o una viscosidad a 37°C comprendida de 40 a 80 mPa.s.

13. Composición según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, para su uso en el tratamiento del cáncer o de sus metástasis.

14. Procedimiento de preparación de una composición según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, que comprende las etapas siguientes:

a) mezcla de un tensioactivo tal como se define en la reivindicación 1 o 2 en el aceite yodado, y

b) mezcla de la solución obtenida en la etapa a) con una solución acuosa que comprende un agente anticanceroso y un agente densificante seleccionado entre los complejos de quelato macrocíclico no iónico con un metal paramagnético, y una mezcla de estos.

15. Composición según una cualquiera de las reivindicaciones 1,2, 3, 8 a 10 y 12 para su uso como vector de agente anticanceroso.