CN101594854B - 多芯微胶囊 - Google Patents

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Abstract

公开了通过在多相乳液的油/水界面处，聚合烷氧基硅烷，形成多芯微胶囊的悬浮体，制备多芯微胶囊的方法。还公开了任选地含亲水活性成分的多芯微胶囊及其用途。

Description

多芯微胶囊
相关申请的交叉参考
根据35U.S.C.§119(e)，本申请要求2006年12月28日提交的美国申请No.60/877583的优先权。技术领域本发明涉及多芯微胶囊，和涉及通过在多相乳液的油/水界面处聚合烷氧基硅烷，形成多芯微胶囊的分散体，从而制备多芯微胶囊的方法。
背景技术
现有技术中仅仅公开了几种包封技术作为保护和递送化妆品/药物活性成分或者保护生物制品的生物活性，即稳定例如酶和细胞的方式。
本领域的一种技术是在脂质体或囊泡结构内捕获亲水的化妆、化学、生物或药物活性材料组合物。已知其结构整体对表面活性剂的存在敏感。另一捕获技术是在水包油包水(W/O/W)的多相乳液内包封亲水的化妆、化学、生物或药物活性材料组合物。例如，EP0120967B1公开了制备用于食品的W/O/W油脂组合物的方法。油相不是烷氧基硅烷组合物。EP0174377B2公开了制备用于医疗和化妆品用途的W/O/W复杂乳液的方法。
WO-A-98/31333公开了掺杂防晒剂的溶胶-凝胶材料及其制备方法，该方法包括在至少一种防晒成分存在下缩聚金属或半金属醇盐或酯，从而导致捕获防晒成分在所形成的溶胶-凝胶基体内。
美国专利No.6303149公开了通过在水溶液中乳化溶胶-凝胶前体和官能分子，和混合该乳液与酸性、中性或碱性水溶液，以获得微胶囊的悬浮体，从而制备负载有官能分子的溶胶-凝胶微胶囊的方法。
EP-A-281034公开了包封和/或螯合在由金属醇盐例如原硅酸四乙酯(TEOS)制备的有机聚合物的基体内的香料。用酸催化剂处理香料和TEOS的含水分散体或溶液，以引起水解，然后用碱催化剂处理，以引起聚合成凝胶。
EP-A-934773公开了其胶囊壁包括通过缩合通式为RnSi(OH)mY(4-m-n)的化合物合成的有机基聚硅氧烷的微胶囊，其中m＝1-4，n＝0-3；R表示C原子直接键合到硅原子上的有机基团，和Y是烷氧基、H或甲硅烷氧基。
WO-A-01/80823公开了治疗或化妆组合物，它包括具有芯壳结构的直径为0.1-100μM的微胶囊。芯包括至少一种活性成分。壳包括通过溶胶-凝胶方法获得的无机聚合物，且在局部施加之后释放活性成分。
WO-A-03/066209公开了用包封在壳内的亲脂的化妆、化学、或药物活性材料组合物的制备方法，所述壳获自于四烷氧基硅烷的乳液聚合产物。这些微胶囊的制备方法是在没有除去连续相的情况下的一锅法。
WO-A-03/066209公开了由在起始阳离子乳液内的四烷氧基硅烷和表面活性剂浓度，通过异位乳液聚合的包封工艺。
FR2876028A1公开了在沉淀二氧化硅内包封植物提取物。这一方法不适合于包封亲水化妆、化学、生物或药物活性材料组合物。
JP2004331617A2和JP2003238342A2公开了用于化妆品的含硅烷化肽-硅烷化合物共聚物的W/O乳液组合物。
生物制品的生物活性对它们在其内使用的条件非常敏感。进行了改进其耐受性的许多尝试。一种尝试在于通过共价键合到表面上来固定生物制品。然而，固定可导致显著大的生物活性损失和仅仅延迟生物活性的损失。
最近的方法在于将生物制品包封到涂布在表面上的溶胶-凝胶基体内。使用这一方法的缺点是，在溶胶-凝胶工艺过程中基体的收缩可影响酶分子的构象，和因此影响其活性。另外，涂层限定了包封的生物制品与反应容器内存在的基材之间的交换表面。
这些前述方法中的许多由于所使用的条件或技术导致不适合于包封亲水材料。另外，通过前述方法形成的胶囊没有提供适合于长期捕获疏水材料或改进亲水材料例如生物制品稳定性的胶囊。因此，需要包封亲水材料，例如化妆、化学、生物或药物活性材料组合物的方法，其中包封的材料具有改进的稳定性或捕获疏水材料的能力。
发明概述
本发明人已发现，通过在亲水活性成分的多相乳液的油/水界面处聚合烷氧基硅烷，以形成可用于包封亲水材料例如化妆、化学、生物或药物活性材料的多芯微胶囊，生产稳定组合物的改进的包封方法，其中该方法得到稳定性改进的组合物。
本发明涉及多芯微胶囊，它包括外胶囊，其中外胶囊包括外壳和多个内胶囊，其中每一内胶囊包括内壳和水相芯，其中外壳和内壳进一步包括二氧化硅或有机官能的二氧化硅。
本发明涉及多芯微胶囊，它包括外胶囊，其中外胶囊包括外壳和多个内胶囊，其中每一内胶囊包括内壳和水相芯，其中外壳和内壳进一步包括二氧化硅或有机官能的二氧化硅，和二氧化硅或有机官能的二氧化硅包括在多相乳液的油/水界面处聚合烷氧基硅烷或烷氧基硅烷的混合物得到的反应产物。
本发明涉及多芯微胶囊，它包括外胶囊，其中外胶囊包括外壳和多个内胶囊，其中每一内胶囊包括内壳和含亲水活性成分的水相芯，其中外壳和内壳进一步包括二氧化硅或有机官能的二氧化硅。
本发明涉及多芯微胶囊，它包括外胶囊，其中外胶囊包括外壳和多个内胶囊，其中每一内胶囊包括内壳和含亲水活性成分的水相芯，其中外壳和内壳进一步包括二氧化硅或有机官能的二氧化硅，和二氧化硅或有机官能的二氧化硅包括在多相乳液的油/水界面处聚合烷氧基硅烷或烷氧基硅烷的混合物得到的反应产物。
本发明还涉及包含本发明的多芯微胶囊结合至少一种药学上可接受的载体、助剂或稀释剂的组合物。
本发明还涉及本发明的多芯微胶囊用于稳定亲水活性成分的用途。
本发明还涉及制备多芯微胶囊的方法，该方法包括：I)混合A)第一乳化剂，B)烷氧基硅烷，C)任选地亲水活性成分，与足量水或水溶性溶剂，以形成在连续相内具有烷氧基硅烷的乳液；II)在连续相内具有烷氧基硅烷的乳液中混合D)第二乳化剂，以形成多相乳液；III)在多相乳液的油/水界面处聚合烷氧基硅烷，以形成多芯微胶囊的悬浮体。
本发明还涉及根据本发明方法制备的微胶囊，和微胶囊的悬浮体。
附图简述
图1是本发明的代表性多芯微胶囊的示意图。
图2是显示本发明的多芯微胶囊的显微照片。
本发明的详细说明
烷基是指直链或支链烃基。碳原子数表达为例如C1-C5，从而表明烷基具有1-5个碳原子。
亚烷基是指由不饱和脂族烃形成的有机基团，例如亚乙基。
捕获是指包封在多芯微胶囊内的亲水活性成分不能自由地扩散出入多芯微胶囊。
有机官能的二氧化硅是聚合一种或多种四烷氧基硅烷和一种或多种三烷氧基硅烷、二烷氧基硅烷或单烷氧基硅烷的混合物获得的反应产物，或者是聚合三烷氧基硅烷、二烷氧基硅烷或单烷氧基硅烷的任何组合的混合物获得的反应产物。
体积粒度等于具有与给定颗粒相同体积的球的直径。
术语“亲水材料”和“亲水活性成分”可以互换使用。
稳定是指防止或减慢生物制品的失活。例如，若生物制品的活性维持比未包封时长的时间段，则包封的生物制品稳定。
缩写TMOS     四甲氧基硅烷TEOS     四乙氧基硅烷ml       毫米μm      微米g        克mM       毫摩尔
本发明的一个实施方案是制备多芯微胶囊的方法。本发明方法制备多芯微胶囊的步骤1包括混合：A)第一乳化剂，B)烷氧基硅烷，C)亲水活性成分，与水，以形成在连续相内具有烷氧基硅烷的乳液；
该方法的步骤II包括在连续相内具有烷氧基硅烷的乳液中混合D)第二乳化剂，以形成具有多个油/水界面的多相乳液。
步骤III包括在多相乳液的油/水界面处聚合烷氧基硅烷，以形成多芯微胶囊的悬浮体。A)第一乳化剂
组分A)可以是能在水相或亲水相和疏水相之间的界面处取向的任何分子或颗粒，其中所得乳液具有疏水相作为连续相(例如油包水或反相乳液)。水相或亲水相也可含有亲水的化妆、化学、生物或药物活性材料。合适的第一乳化剂可以选自被视为油包水或硅氧烷包水乳化剂的表面活性剂分子，例如HLB≤8的非离子表面活性剂。一些代表性实例包括但不限于硅氧烷聚醚、氨基官能的硅氧烷、脱水山梨醇衍生物、烷氧基化醇、烷氧基化酰胺、反式酯(trans-ester)、羊毛脂衍生物、氨基酸衍生物、烷氧基化羧酸衍生物、烷氧基化胺、聚合醚衍生物、甘油酯和衍生物、多糖衍生物。这些乳化剂包括处理或未处理过的颗粒，其中包括但不限于处理过的二氧化硅，例如热解法二氧化硅或胶态二氧化硅，处理过的粘土，或合成粘土，例如laponite。
组分A)可选自典型地分类为油包水或硅氧烷包水乳化剂的任何乳化剂。
在本发明的一个实施方案中，具有至少一个亲水取代基的有机基聚硅氧烷选自硅氧烷聚醚。硅氧烷聚醚(SPE)通常是指含有聚醚或聚氧亚烷基的硅氧烷类，它可以是许多不同的结构形式。典型地，这种形式是耙型或ABA型SPE，它们最常见地衍生于在Pt催化剂存在下用烯丙基氧基官能的聚醚氢化硅烷化SiH官能的有机基硅氧烷。在这一实施方案中，组分(A)是具有用下式表示的结构的硅氧烷聚醚：
Figure G2007800505593D00061
在这些结构中，R1表示(C1-C6)烷基，例如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基和己基；R2表示基团-(CH2)aO(C2H4O)b(C3H6O)cR3；x的数值为1-1000，或者1-500，或者100-500；y的数值为1-500，或者1-100，或者1-20；z的数值为1-500，或者1-100；a的数值为3-6；b的数值为1-40；c的数值为0-40；和R3是氢、甲基或酰基，例如乙酰基。
在美国专利No.4122029中公开的硅氧烷聚醚可选择作为组分A)和在此通过参考全文引入其关于含至少一个聚二有机基硅氧烷嵌段和至少一个聚氧亚烷基嵌段的聚二有机基硅氧烷聚氧亚烷基嵌段共聚物的教导。
可用作组分A)的例举的非限定性硅氧烷聚醚是：[Me3SiO][Me2SiO]396[MeR′SiO]4[OSiMe3]其中Me是-CH3，和R′是含3-40个碳原子的-(CH2)3(EO)18(PO)18OH。
在美国专利No.4853474中公开的硅氧烷聚醚可选择作为组分A)和在此通过参考全文引入其关于有机基聚硅氧烷-聚氧亚烷基乳化剂在非极性液体乳液内的极性的教导，其中该有机基聚硅氧烷-聚氧亚烷基聚合物分子通过借助不可水解的键连接到其上和不含内部可水解的键的交联剂特意交联。
硅氧烷聚醚弹性体，例如美国专利No.5811487中公开的那些可选择作为组分A)和在此通过参考全文引入其关于可作为组分A)的弹性体硅氧烷聚醚的教导。
在另一实施方案中，组分A)可选自氨基官能的有机基聚硅氧烷，例如下式表示的那些：[Me3SiO][Me2SiO]1-1000[MeR3SiO]1-100[OSiMe3]其中Me是-CH3，和R3是胺官能的有机基团，例如-(CH2)3NH2、-(CH2)3NH(CH2)2NH2或-CH2CH(CH3)CH2NH(CH2)2NH2。
第一乳化剂也可以是各种乳化剂例如以上所述的那些中的任何一种的组合或混合物。第一乳化剂也可包括添加辅助表面活性剂。此外，乳化剂或乳化剂的混合物可原样使用，或者乳化剂可溶解在疏水溶剂，例如挥发性硅氧烷内。
适合于作为组分A)的商业产品包括但不限于DC5225C、DC3225C、DC5200、DC9011、DC9040、DC9050、DC8822A(Dow CorningCorp.，Midland，MI 48686)。第一乳化剂也可以是有机基W/O乳化剂，例如异硬脂酸脱水山梨醇酯、硬脂酸脱水山梨醇酯、油酸聚甘油酯、卵磷脂、单油酸脱水山梨醇酯、三油酸脱水山梨醇酯、月桂酸脱水山梨醇酯、单油酸甘油酯、羊毛脂和羊毛脂醇，PEG-30二聚羟基硬脂酸酯、硬脂基聚氧乙烯(2)醚、氢化棕榈甘油酯、聚甘油基-3-二异硬脂酸酯、聚甘油基-4-二异硬脂酸酯、聚甘油基-3-聚蓖麻醇酸酯、倍半油酸脱水山梨醇酯、PEG-2氢化蓖麻油、PEG-7氢化蓖麻油、聚全氟乙氧基甲氧基二氟甲基二硬脂酰胺、胆甾醇或其组合，且不限于这一列举。B)烷氧基硅烷
组分B)是烷氧基硅烷。此处所使用的术语“烷氧基硅烷”是指化合物或化合物的混合物，其中每一化合物独立地选自通式为RnSi(OR5)(4-n)的化合物，其中n＝0-3，和R表示有机基团，和R5是具有1-8个碳原子的烃基或氢。烷氧基硅烷的实例包括但不限于四乙氧基硅烷、四甲氧基硅烷、甲基三甲氧基硅烷、二乙基二乙氧基硅烷、二甲基二甲氧基硅烷和三甲基单甲氧基硅烷。C)亲水活性成分
任选的组分C)是亲水活性成分。
亲水活性成分可在水或水溶性溶剂内溶剂化。水溶性溶剂包括但不限于醇，例如乙醇。
亲水活性成分的一些代表性实例包括药物、维生素、抗氧化剂、激素、局部抗微生物剂，例如抗生素、抗真菌剂例如治疗香港脚、股癣、癣和痤疮所使用的那些；收敛剂；除味剂；除疣剂；鸡眼和老茧除去剂；灭虱药，例如治疗头部、阴部(阴虱)和体虱所使用的那些；控制头皮屑、脂溢性皮炎或牛皮癣的试剂；着色剂，例如FD&C蓝No.1、FD&C蓝No.2、FD&C绿色No.3、FD&C红No.40、FD&C黄No.5、FD&C黄No.6；金属氧化物，例如二氧化钛或氧化铁；和晒斑预防和治疗剂。
此处有用的维生素包括但不限于维生素A1、视黄醇、视黄醇的C2-C18酯、维生素E、生育酚、维生素E的酯、及其混合物。视黄醇包括反式视黄醇、1，3-顺式视黄醇、11-顺式视黄醇、9-顺式视黄醇和3，4-二脱氢视黄醇、维生素C及其衍生物，维生素B1、维生素B2、维生素原B5、泛醇、维生素B6、维生素B12、烟酸、叶酸、生物素和泛酸。其他合适的维生素和此处包括的所考虑的维生素的INCI名称是二棕榈酸抗坏血酸酯、甲基硅烷醇果胶酸抗坏血酸酯、棕榈酸抗坏血酸酯、硬脂酸抗坏血酸酯、抗坏血酸基葡糖苷、抗坏血酸基磷酸钠、抗坏血酸钠、抗坏血酸基硫酸二钠、(抗坏血酸基/生育酚基)磷酸钾。
适合于此处使用的可商购产品的一些实例是：维生素A乙酸酯，其是瑞士Fluka Chemie AG，Buchs的产品；COVI-OX T-50，一种Henkel Corporation，La Grange，Illinois的维生素E产品；COVI-OX T-70，Henkel Corporation，La Grange，Illinois的另一种维生素E产品；和维生素E乙酸酯，一种Roche Vitamins & FineChemicals，Nutley，New Jersey的产品。
本发明的活性组分C)可以是生物制品，例如酶或细胞。生物制品例如酶包封在本发明的多芯微胶囊内的包封可防止或减慢酶或生物制品失活，从而维持比未包封情况下更长时间段的活性。
酶包括但不限于可商购的类型、改进类型、重组类型、野生类型、自然界中找不到的变体、及其混合物。例如，合适的酶包括但不限于水解酶、角质酶、氧化酶、转移酶、还原酶、半纤维素酶、酯酶、异构酶、脱酰胺酶、脱羧酸酶、裂解酶、肽酶、外消旋酶、果胶酶、乳糖酶、过氧化物酶、漆酶、过氧化氢酶、及其混合物。水解酶包括但不限于蛋白酶(细菌、真菌、酸、中性或碱性)、淀粉酶(α或β)、脂肪酶、甘露糖酶、纤维素酶、胶原酶、溶菌酶、超氧化物歧化酶、过氧化氢酶、及其混合物。肽酶包括但不限于嗜热菌蛋白酶和反式-谷氨酰胺酶。
所述蛋白酶包括但不限于胰蛋白酶、胰凝乳蛋白酶、胃蛋白酶、胰酶和其它哺乳动物酶；木瓜蛋白酶、菠萝蛋白酶和其它植物酶；枯草杆菌蛋白酶、表皮素、乳链球菌肽、柚皮苷酶(L-rhammnosidase)尿激酶和其它细菌酶。
所述脂肪酶包括但不限于三酰基甘油脂肪酶、单酰基甘油脂肪酶、脂蛋白脂肪酶例如胰脂酶、肠肽酶、胃蛋白酶、其它哺乳动物、植物、细菌脂肪酶和纯化物质。此外，刺激激素例如胰岛素可与这些酶一起使用以增加它们的有效性。
可从各种天然资源中分离生物制品，且可通过生物技术方法生产。生物制品可包括糖类、蛋白质类或核酸类，或者这些的复杂组合。生物制品也可以是有生命的物体。这种有生命的物体的实例包括但不限于哺乳动物细胞和微生物，例如真菌、细菌和酵母。生物制品还包括哺乳动物组织；细胞体，例如细胞核；线粒体核苷三磷酸酶和核蛋白体。
此处所述的生物制品包括药物和非药物生物制品二者。药物生物制品的具体实例包括但不限于疫苗、血液和血液成分、过敏源和治疗性生物制品。可用作治疗性生物制品的生物制品的具体实例包括单克隆抗体或其片段、重组蛋白质、RNAi、适体和枝状体、RNA和DNA。
非药物生物制品包括在工业过程或产品中使用的生物制品。例如，在洗衣用洗涤剂中使用的洗涤剂酶；淀粉、纺织品和生物乙醇工业用的酶；乳业、烘烤、酿造和酒工业用的食品酶；和动物饲料工业用的饲料酶。其他非药物生物制品包括在清洁、废水处理、水产养殖和植物护理中使用的微生物。生物制品还包括用于催化化学反应的蛋白质，例如专门设计的酶可用于工业上催化相关化学反应，例如在合成有机分子例如药物中。
混合组分A)、B)和C)与水或水溶性溶剂，以形成在连续相内具有烷氧基硅烷的乳液。组分A)、B)和C)与水/水溶性溶剂的用量可以变化，但典型地基于每一组分的重量百分数，范围如下所述：A)0.1-30，或0.5-20，或1-10，B)1-99，或10-90或15-50，C)0.01-90，或1-99，或10-90，或50-85，和总计到100wt％的足量水或水溶性溶剂。
可使用本领域已知的任何技术，和尤其是形成油包水、油连续或反相乳液可用的那些，进行本发明方法步骤II的混合和乳液形成。典型地，使用简单的搅拌技术，结合疏水相(组分A和B)和亲水相(组分C和水或水溶性溶剂)，以形成在连续相内具有组分(B)(烷氧基硅烷)的乳液。若使用简单搅拌技术，则在这一阶段，乳液的粒度典型地划分为“粗”乳液。然后可使用本领域已知的任何乳化装置，通过进一步剪切，降低乳液的粒度，以生产“细”乳液。本发明中有用的乳化装置可以是静态混合器、均化器、声谱显示仪、超声探针、转子-定子涡轮、胶体磨、微流化器、叶片式搅拌器、螺旋搅拌器、及其组合，但不限于这一列举的乳化装置。这一进一步的加工步骤降低了起始油包水乳液的粒度到范围为0.2-500微米的数值，和典型粒度范围为0.5微米-100微米。
乳液中亲水相与连续的疏水相的重量比通常为40∶1到1∶50。通常亲水相与疏水连续相的重量比为4∶1到1∶4。D)第二乳化剂
本发明方法的步骤II涉及添加第二乳化剂到在连续相内具有烷氧基硅烷的乳液中，形成多相乳液。第二乳化剂可以选自本领域已知的用于稳定水包油或水连续乳液的任何乳化剂。第二乳化剂可单独或者结合其他乳化剂一起使用。典型地，第二乳化剂选自阳离子、非离子、阴离子或两性离子表面活性剂。典型地，在步骤II中使用第二乳化剂的水溶液。
本发明中可用作第二乳化剂的阳离子表面活性剂是氢氧化季铵，例如辛基三甲基氢氧化铵、十二烷基三甲基氢氧化铵、十六烷基三甲基氢氧化铵、辛基二甲基苄基氢氧化铵、癸基二甲基苄基氢氧化铵、双十二烷基二甲基氢氧化铵、双十八烷基二甲基氢氧化铵、牛油三甲基氢氧化铵和椰油三甲基氢氧化铵，以及这些材料的相应盐，例如鲸蜡基三甲基氯化铵；脂肪胺和脂肪酸酰胺及其衍生物，碱性吡啶鎓化合物，苯并咪唑啉和聚丙醇聚乙醇胺的季铵碱，但不限于阳离子表面活性剂的这一列举。阳离子表面活性剂也可以是聚合物或共聚物，例如
Figure G2007800505593D00111
E 100(丙烯酸酯/甲基丙烯酸二甲基氨乙酯共聚物)。
第二乳化剂也可选自两性表面活性剂，例如椰油酰胺基丙基甜菜碱、椰油酰胺基丙基羟基硫酸酯、椰油甜菜碱、椰油酰胺基乙酸钠、椰油二甲基甜菜碱、N-椰油基-3-氨基丁酸和咪唑啉鎓羧基化合物，但不限于这一列举的两性表面活性剂。
可单独或结合使用上述表面活性剂。将阳离子或两性表面活性剂溶解在水中，和将所得水溶液用作步骤I中水包油乳液的水相或连续相内的一种组分。
合适的非离子表面活性剂是：聚氧亚烷基烷基醚，例如聚乙二醇长链(C12-C14)烷基醚；聚氧亚烷基脱水山梨醇醚；聚氧亚烷基烷氧基化酯；聚氧亚烷基烷基酚醚；乙二醇丙二醇共聚物，例如化学式为(EO)1-200(PO)1-200(EO)1-200的嵌段共聚物；聚乙烯醇；和烷基多糖，例如结构为R1-O-(R2O)m-(G)n的材料，其中R1表示直链或支链(C8-C50)烷基，直链或支链(C8-C50)烯基或(C8-C50)烷基苯基，R2表示(C8-C50)亚烷基，G表示还原糖，m表示0或正整数，和n表示正整数，如美国专利No.5035832中所述，但不限于这一非离子表面活性剂的列举。其他合适的乳化剂包括处理或未处理过的颗粒，其中包括但不限于处理过的二氧化硅，例如热解法二氧化硅或胶态二氧化硅、处理过的粘土，或合成粘土，例如Laponite。
组分D也可以是本领域已知的用于稳定乳液的丙烯酸酯共聚物，例如
Figure G2007800505593D00121
TR1和TR2(丙烯酸酯/丙烯酸C10-30烷酯的共聚物)。
组分D也可以是乳化剂的混合物，其中包括添加辅助表面活性剂。若使用的话，辅助表面活性剂可选自非离子表面活性剂，例如乙氧基化脂肪醇，例如月桂基聚氧乙烯(3)醚。
加入到来自步骤I的乳液中的组分D的用量可以变化，但典型地范围为乳液的0.1-20wt％，或者乳液的0.25-10wt％，或乳液的0.5-5wt％。
将组分D加入到来自步骤I的乳液中，并充分地混合，以形成多相乳液。典型地，在混合下，将来自步骤I的乳液加入到组分D的水溶液中。混合技术不是关键的，和可以是任何混合方法，特别是本领域已知的用于形成水包油乳液的那些。进行这一混合的有用装置包括静态混合器、均化器、声谱显示仪、超声探针、转子-定子涡轮、胶体磨、微流化器、叶片式搅拌器、螺旋搅拌器、及其组合，但不限于这一列举的乳化装置。
步骤II过程的结果是形成多相乳液。多相乳液有时称为“三重乳液”。可通过已知的显微观察颗粒，证明步骤II中多相乳液的形成。
本发明方法中的步骤III涉及在多相乳液的油/水界面处聚合烷氧基硅烷，以形成多芯微胶囊的悬浮体。
在油/水界面处聚合烷氧基硅烷典型地是可在酸性、中性或碱性pH下进行的缩合反应。缩合反应通常在环境温度和压力下进行，但可在增加的温度，例如最多95℃下，和在加压或减压下，例如在真空下进行，以汽提在缩合反应过程中产生的挥发性醇。可通过反应混合物中不挥发物的含量监控缩合反应。烷氧基硅烷将在缩合反应过程中产生挥发性醇。因此，挥发物含量将提供与反应进展的化学计量相关性。可通过已知的任何方式，例如加热反应样品，直到样品达到恒定质量，来监控不挥发物含量。
可添加已知用于促进烷氧基硅烷聚合的任何催化剂到步骤III中，以形成多芯微胶囊的壳。催化剂优选是油溶性有机金属化合物，例如有机锡化合物，尤其是有机锡化合物，例如二有机锡二酯，例如二(新癸酸)二甲锡、二月桂酸二丁锡、或二乙酸二丁锡，或者羧酸锡，例如辛酸亚锡，或有机钛化合物，例如钛酸四丁酯。基于水反应性硅化合物，可使用例如0.05-2wt％的有机锡催化剂。有机锡催化剂的优点是在中性pH的有效性。典型地混合该催化剂与油相组分，之后将其乳化，因为这促进在乳化的油相液滴表面处促进水反应性硅化合物的缩合。或者，可在添加水反应性硅化合物之前，或者与四烷氧基硅烷同时，或者在添加四烷氧基硅烷之后，将催化剂加入到乳液中，以硬化并使得所形成的硅基聚合物的壳不渗透。然而，可在没有催化剂的情况下实现包封。若使用的话，催化剂可以未稀释的形式添加，或者以在有机溶剂例如烃、醇或酮内的溶液形式添加，或者以多相体系例如乳液或悬浮体形式添加。
来自步骤III所形成的多芯微胶囊典型地保持在悬浮体中。连续水相可含有与水混溶的有机溶剂，例如它通常含有醇，例如通过水解与硅键合的烷氧基生成的乙醇。有利的是，可在没有从悬浮体中分离多芯微胶囊的情况下，使用在水性制剂，例如化妆、化学或药物产品内的微胶囊的悬浮体。
对于许多用途来说，从悬浮体中回收多芯微胶囊，例如以供随后分散在不同介质中。在多芯微胶囊中包封的活性成分可分散在水性化妆品制剂中。或者，任选地在采用添加剂，例如表面活性剂和/或聚合物的情况下，多芯微胶囊可再分散在有机溶剂内。
可通过任何已知的液体除去技术，例如通过喷雾干燥、喷雾骤冷、过滤、烘箱干燥或冻干，实现多芯微胶囊的回收。
本发明因此进一步涉及根据以上所述的方法制备的微胶囊悬浮体，和分离的微胶囊。
本发明的多芯微胶囊可用于例如捕获亲水活性成分或者用于亲水活性成分的控制或引发递送体系。适合于捕获在本发明的多芯微胶囊中的亲水活性成分包括在以上涉及本发明方法的部分中所述的那些。在本发明的一个实施方案中，多芯微胶囊包括维生素或抗氧化剂。在另一实施方案中，多芯微胶囊包括防晒剂。在一个实施方案中，多芯微胶囊提供捕获较大的亲水活性成分例如蛋白质的但允许较小分子自由地扩散出入多芯微胶囊。在本发明的另一实施方案中，多芯微胶囊包括生物制品。在一个实施方案中，多芯微胶囊包括治疗性生物制品。在另一实施方案中，多芯微胶囊包括细胞。在另一实施方案中，多芯微胶囊包括微生物。在另一实施方案中，多芯微胶囊包括蛋白质。例如，多芯微胶囊可包括酶，例如过氧化氢酶并允许其底物H2O2自由地扩散出入多芯微胶囊。因此，在另一实施方案中，多芯微胶囊包括酶。在另一实施方案中，多芯微胶囊用于稳定亲水活性成分。在另一实施方案中，多芯微胶囊用于促进捕获的亲水活性成分与未捕获的分子的分离。在另一实施方案中，多芯微胶囊用于增加药物成分的寿命。在本发明的另一实施方案中，多芯微胶囊用于工业过程或产品中。在另一实施方案中，多芯微胶囊用于催化化学反应，例如在合成有机分子如药物中。在本发明的另一实施方案中，多芯微胶囊用于清洁、废水处理、水产养殖和植物护理。在另一实施方案中，多芯微胶囊包括洗涤剂酶，食品酶，或饲料酶。
本发明的多芯微胶囊包括多个内胶囊。在一个实施方案中，多芯微胶囊包括2-10,000个内胶囊。在另一实施方案中，多芯微胶囊包括2-1000个内胶囊。在另一实施方案中，多芯微胶囊包括50-500个内胶囊。在另一实施方案中，多芯微胶囊包括100-500个内胶囊。
本领域的技术人员会意识到，取决于用途，可希望使用具有不同孔隙度的多芯微胶囊。例如，若希望包封亲水活性成分以防止与表面例如皮肤或织物的直接接触，则可希望具有低的孔隙度。在这一情况下，可采用较低的水油比，以获得所需的孔隙度。
相反，在其中包封亲水活性成分，但用途要求低分子量分子能扩散出入多芯微胶囊的情况下，可希望具有较高程度的孔隙度。在这一情况下，可采用较高的水油比，以获得所需的孔隙度。
本领域的技术人员也会意识到，除了使用四烷氧基硅烷以外，或替代使用四烷氧基硅烷，还可通过使用三-、二-和单-烷氧基硅烷，来控制多芯微胶囊的孔隙度。
可通过单独或组合的任何上述方法，来控制孔隙度。上述实施例是例举性的，不打算限制本发明。
本发明的多芯微胶囊的体均粒度为0.05微米-1000微米，或0.5微米-1000微米，或1微米-500微米，或5-100微米，或10微米-50微米，或0.5微米-20微米，或0.05微米-20微米。
可通过微胶囊的悬浮体的激光衍射，测量微胶囊的粒度。合适的激光衍射技术是本领域众所周知的。根据粒度分布(PSD)获得粒度。可基于体积、表面、长度来确定PSD。体均粒度等于具有与给定颗粒相同体积的球的直径。术语Dv表示多芯微胶囊的体均粒度。Dv0.5是体积相当于累积颗粒群的50％时测量的粒度。换句话说，若Dv0.5＝10微米，则50％的颗粒具有低于10微米的体均粒度和50％的颗粒具有高于10微米的体均粒度。除非另有说明，所有体均粒度使用Dv0.5来计算。
实施例
对于本领域的技术人员来说，下述实施例拟阐述本发明，而不是解释为限制权利要求中列出的本发明的范围。
在下述实施例中使用本发明的方法制备本发明的多芯微胶囊。这些实施例证明亲水活性成分例如酶可被捕获，和被捕获的亲水活性成分的活性例如酶的活性被稳定，当它包封在本发明的多芯微胶囊内时。
实施例1-18的实验结果表明，在各种条件下，与未包封的酶的活性相比，包封的过氧化氢酶的活性维持更长的时间段。
所有测量和实验在23℃下进行，除非另有说明。由于本领域众所周知的是，水解和缩合烷氧基硅大大依赖于pH，因此在三种不同的pH下进行包封，以便测量pH对例如酶的扩散、活性和稳定性的影响。实施例1
首先，混合5g Dow
Figure G2007800505593D00161
5225c配制助剂(Dow CorningCorporation，Midland，MI)和25g四乙氧基硅烷(TEOS)。然后，添加并混合70g pH为4.5的水，以形成在连续相内具有TEOS的粗乳液(即反相乳液)。然后采用转子/定子型混合器(Ultra-Turrax Basic25)，在9500rpm下，进一步剪切该粗反相乳液1分钟，以降低粒度并形成细反相乳液。然后，采用Hauschild型AM 501混合器，混合20g该细反相乳液与20g的1wt％鲸蜡基三甲基氯化铵(CTAC)和1.25wt％月桂基聚氧乙烯(3)醚表面活性剂的水溶液(pH＝4.5)20秒，导致形成水连续乳液。在pH＝4.5下，允许混合物内的TEOS完全水解和缩合10小时，从而导致形成体均粒度(Dv0.5)为18.6微米的多芯微胶囊的悬浮体。实施例2
首先，混合5g Dow
Figure G2007800505593D00171
5225c配制助剂(Dow CorningCorporation，Midland，MI)和25g四乙氧基硅烷(TEOS)。然后，添加并混合70g pH为4.5的含0.07g NaCl的水，以形成在连续相内具有TEOS的粗乳液(即反相乳液)。然后采用转子/定子型混合器(Ultra-Turrax Basic 25)，在9500rpm下，进一步剪切该粗反相乳液1分钟，以降低粒度并形成细反相乳液。然后，采用Hauschild型AM 501混合器，混合20g该细反相乳液与20g的1wt％鲸蜡基三甲基氯化铵(CTAC)和1.25wt％月桂基聚氧乙烯(3)醚的水溶液(pH＝4.5)20秒，导致形成水连续乳液。在pH＝4.5下，允许所得乳液内的TEOS完全水解和缩合10小时，从而导致形成体均粒度(Dv0.5)为11.6微米的多芯微胶囊的悬浮体。实施例3
首先，混合5g Dow5225c配制助剂(Dow CorningCorporation，Midland，MI)和25g四乙氧基硅烷(TEOS)。然后，添加并混合70g pH为4.5的含0.35g维生素C的水，以形成在连续相内具有TEOS的粗乳液(即反相乳液)。然后采用转子/定子型混合器(Ultra-Turrax Basic 25)，在9500rpm下，进一步剪切该粗反相乳液1分钟，以降低粒度并形成细反相乳液。然后，采用Hauschild型AM 501混合器，混合20g该细反相乳液与20g的1wt％鲸蜡基三甲基氯化铵(CTAC)和1.25wt％月桂基聚氧乙烯(3)醚的水溶液(pH＝4.5)20秒，导致形成水连续乳液。在pH＝4.5下，允许所得乳液内的TEOS完全水解和缩合10小时，从而导致形成体均粒度(Dv0.5)为20.4微米的多芯微胶囊的悬浮体。实施例4
首先，混合5g Dow
Figure G2007800505593D00175
5225c配制助剂(Dow CorningCorporation，Midland，MI)和25g四乙氧基硅烷(TEOS)。然后，添加并混合70g pH为4.5的含0.35g过氧化氢酶的水，形成在连续相内具有TEOS的粗乳液(即反相乳液)。然后采用转子/定子型混合器(
Figure G2007800505593D00181
Ultra-Turrax Basic 25)，在9500rpm下，进一步剪切该粗反相乳液1分钟，以降低粒度并形成细反相乳液。然后，采用Hauschild型AM 501混合器，混合20g该细反相乳液与20g的1wt％鲸蜡基三甲基氯化铵(CTAC)和1.25wt％月桂基聚氧乙烯(3)醚的水溶液(pH＝4.5)20秒，导致形成水连续乳液。在pH＝4.5下，允许所得乳液内的TEOS完全水解和缩合10小时，从而导致形成体均粒度(Dv0.5)为18微米的多芯微胶囊的悬浮体。实施例5
首先，混合5g Dow
Figure G2007800505593D00182
5225c配制助剂(Dow CorningCorporation，Midland，MI)和25g四乙氧基硅烷(TEOS)。然后，添加并混合70g pH为4.5的含0.35g牛血清白蛋白(BSA)蛋白质的水，形成在连续相内具有TEOS的粗乳液(即反相乳液)。然后采用转子/定子型混合器(
Figure G2007800505593D00183
Ultra-Turrax Basic 25)，在9500rpm下，进一步剪切该粗反相乳液1分钟，以降低粒度并形成细反相乳液。然后，采用Hauschild型AM 501混合器，混合20g该细反相乳液与20g的1wt％鲸蜡基三甲基氯化铵(CTAC)和1.25wt％月桂基聚氧乙烯(3)醚的水溶液(pH＝4.5)20秒，导致形成水连续乳液。在pH＝4.5下，允许所得乳液内的TEOS完全水解和缩合10小时，从而导致形成体均粒度(Dv0.5)为27.5微米的多芯微胶囊的悬浮体。实施例6
首先，混合5g Dow5225c配制助剂(Dow CorningCorporation，Midland，MI)和25g四乙氧基硅烷(TEOS)。然后，添加并混合70g pH为4.5的水，形成在连续相内具有TEOS的粗乳液(即反相乳液)。然后采用转子/定子型混合器(
Figure G2007800505593D00185
Ultra-Turrax Basic25)，在9500rpm下，进一步剪切该粗反相乳液1分钟，以降低粒度并形成细反相乳液。通过测量在水解和缩合TEOS过程中产生的二氧化硅，监控聚合反应。可通过任何已知的方式监控不挥发物含量。在这些实施例中，将反应样品置于热烘箱内，并允许达到恒定质量。在40％TEOS水解并缩合成二氧化硅之后，采用Hauschild型AM 501混合器，混合20g该乳液与20g的1wt％鲸蜡基三甲基氯化铵(CTAC)和1.25wt％月桂基聚氧乙烯(3)醚的水溶液(pH＝4.5)20秒，导致形成水连续乳液。在pH＝4.5下，允许混合物内的剩余TEOS完全水解和缩合10小时，从而导致形成体均粒度(Dv0.5)为14.2微米的多芯微胶囊的悬浮体。实施例7
首先，混合5g Dow
Figure G2007800505593D00191
5225c配制助剂(Dow CorningCorporation，Midland，MI)和25g四乙氧基硅烷(TEOS)。然后，添加并混合70g pH为4.5的水，形成在连续相内具有TEOS的粗乳液(即反相乳液)。然后采用转子/定子型混合器(Ultra-Turrax Basic25)，在9500rpm下，进一步剪切该粗反相乳液1分钟，以降低粒度并形成细反相乳液。与实施例6一样监控聚合反应。在80％TEOS水解并缩合成二氧化硅之后，采用Hauschild型AM 501混合器，混合20g该乳液与25g的1wt％鲸蜡基三甲基氯化铵(CTAC)和1.25wt％月桂基聚氧乙烯(3)醚的水溶液(pH＝4.5)20秒，导致形成水连续乳液。在pH＝4.5下，允许混合物内的剩余TEOS完全水解和缩合5小时，从而导致形成体均粒度(Dv0.5)为33.3微米的多芯微胶囊的悬浮体。实施例8
首先，混合6g Dow5225c配制助剂(Dow CorningCorporation，Midland，MI)和20g四乙氧基硅烷(TEOS)。然后，添加并混合50g pH为4.5的含0.2g过氧化氢酶的水，以形成在连续相内具有TEOS的粗乳液(即反相乳液)。该过氧化氢酶以具有2000-5000个单位/mg的冻干粉形式购自Sigma-Aldrich Corp.，St.LouisMissouri。一个单位是在pH＝7下，在25℃下每分钟分解1.0μmol H2O2的酶的量，同时H2O2浓度落在10.3-9.2mM内，这通过A240的下降速度来测量。然后采用转子/定子型混合器(
Figure G2007800505593D00194
Ultra-Turrax Basic 25)，在9500rpm下，进一步剪切该粗反相乳液1分钟，以降低粒度并形成细反相乳液。然后，采用Hauschild型AM 501混合器，混合该细反相乳液与100g的1.25g
Figure G2007800505593D00201
F127(由BASF Corp.，3000Continental Drive-North，Mount Olive，NJ 07828-1234销售的化学式为(EO)98(PO)67(EO)98的乙二醇丙二醇嵌段共聚物)的水溶液(pH＝7)20秒，导致形成水连续乳液。在pH＝7下，允许所得乳液内的TEOS完全水解和缩合15小时，从而导致形成体均粒度(Dv0.5)为17.6微米的多芯微胶囊的悬浮体。
通过本领域众所周知的缩二脲蛋白质分析方法，分析在悬浮体的外部水相内存在的过氧化氢酶。简而言之，在从连续相中分离多芯微胶囊之后，获得未知过氧化氢酶浓度的样品。使用牛血清白蛋白(Merck)，在0.5、1、2、3、4和5g/l下制备标准样品。将1ml样品或标准溶液加入到2ml
Figure G2007800505593D00202
试剂，Merck KGaA，Darmstadt中。混合样品并在室温下培育30分钟。将样品置于1cm的塑料小池内，并以空白的双蒸馏水为对照，测量在546nm下的吸光度。通过比较由标准溶液的测量结果生成的标准曲线，确定样品内的过氧化氢酶的量。
如缩二脲分析法所测定的，在外部水相内没有检测到过氧化氢酶，从而证明所有过氧化氢酶捕获在多芯微胶囊内部。使用该缩二脲分析法，监控随着时间流逝过氧化氢酶的扩散。在49天的时间段内没有观察到扩散。实施例9
首先，混合6g Dow
Figure G2007800505593D00203
5225c配制助剂(Dow CorningCorporation，Midland，MI)和20g四乙氧基硅烷(TEOS)。然后，添加并混合50g pH为4.5的含0.2g牛血清白蛋白(BSA)的水，以形成在连续相内具有TEOS的粗乳液(即反相乳液)。然后采用转子/定子型混合器(
Figure G2007800505593D00204
Ultra-Turrax Basic 25)，在9500rpm下，进一步剪切该粗反相乳液1分钟，以降低粒度并形成细反相乳液。然后，采用Hauschild型AM 501混合器，混合该细反相乳液与100g的1.25g
Figure G2007800505593D00205
F127(BASF Corp.，3000 Continental Drive-North，Mount Olive，NJ07828-1234)的水溶液(pH＝7)20秒，导致形成水连续乳液。在pH＝7下，允许所得乳液内的TEOS完全水解和缩合15小时，从而导致形成体均粒度(Dv0.5)为22.5微米的多芯微胶囊的悬浮体。
如实施例8所述的一样，根据缩二脲分析法，分析在悬浮体的外部水相内存在的牛血清白蛋白(BSA)。在外部水相内没有检测到BSA，从而证明所有BSA捕获在多芯微胶囊内部。使用该缩二脲分析法，监控随着时间流逝过氧化氢酶的扩散。在49天的时间段内没有观察到扩散。实施例10
首先，混合3g Dow
Figure G2007800505593D00211
8822A聚合物(Dow CorningCorporation，Midland，MI)和20g四乙氧基硅烷(TEOS)。然后，添加并混合50g pH为4的含0.2g过氧化氢酶的水，以形成在连续相内具有TEOS的粗乳液(即反相乳液)。然后采用转子/定子型混合器(
Figure G2007800505593D00212
Ultra-Turrax Basic 25)，在9500rpm下，进一步剪切该粗反相乳液1分钟，以降低粒度并形成细反相乳液。然后，采用Hauschild型AM 501混合器，混合该细反相乳液与100g的1.25g
Figure G2007800505593D00213
F127(没有CTAC)的水溶液(pH＝7)，导致形成水连续乳液。在pH＝7下，允许所得乳液内的TEOS完全水解和缩合15小时，从而导致形成体均粒度(Dv0.5)为28.6微米的多芯微胶囊的悬浮体。
如实施例8所述的一样，根据缩二脲分析法，分析在悬浮体的外部水相内存在的过氧化氢酶。在外部水相内没有检测到过氧化氢酶，从而证明所有过氧化氢酶捕获在多芯微胶囊内部。使用该缩二脲蛋白质分析法，监控随着时间流逝过氧化氢酶的扩散。在49天的时间段内没有观察到扩散。实施例11
首先，混合6g Dow
Figure G2007800505593D00214
5225c配制助剂(5225c)和20g四乙氧基硅烷(TEOS)。然后，在5225C/TEOS共混物内混合50g聚乙二醇(聚乙二醇400)，形成在TEOS内粗聚乙二醇的反相乳液。采用转子/定子
Figure G2007800505593D00215
Ultra-Turrax Basic 25型混合器，在9500rpm下，剪切该粗反相乳液60秒，以降低粒度，形成细乳液。然后，通过添加100g pH为4的含1.25g
Figure G2007800505593D00216
F127的水溶液，翻转该细乳液，并采用Hauschild型AM 501混合器混合20秒。在完全水解和缩合TEOS之后，在水悬浮体内产生在体均粒度(Dv0.5)为28.7微米的二氧化硅多芯微胶囊内的聚乙二醇400。实施例12
首先，混合6g Dow
Figure G2007800505593D00221
5225c配制助剂(5225c)和20g四乙氧基硅烷(TEOS)。然后，在5225C/TEOS共混物内混合50g丙二醇，形成在TEOS内粗丙二醇的反相乳液。采用转子/定子
Figure G2007800505593D00222
Ultra-Turrax Basic 25型混合器，在9500rpm下，剪切该粗反相乳液60秒，降低粒度，形成细乳液。然后，通过添加100g pH为4的含1.25g
Figure G2007800505593D00223
F127的水溶液，翻转该细乳液，并采用Hauschild型AM 501混合器混合20秒。在完全水解和缩合TEOS之后，在水悬浮体内产生在体均粒度(Dv0.5)为28.7微米的二氧化硅多芯微胶囊内的丙二醇。实施例13
首先，混合6g Dow
Figure G2007800505593D00224
5225c配制助剂(Dow CorningCorporation，Midland，MI)和20g四乙氧基硅烷(TEOS)。然后，添加并混合50g pH为4.5的含0.0005g蓝色染料(FD&C Blue no1)的水，形成在连续相内具有TEOS的粗乳液(即反相乳液)。然后采用转子/定子型混合器(
Figure G2007800505593D00225
Ultra-Turrax Basic 25)，在9500rpm下，进一步剪切该粗反相乳液1分钟，以降低粒度并形成细反相乳液。然后，采用Hauschild型AM 501混合器，混合该细反相乳液与100g含1.25gF127的水溶液(pH＝4)30秒，导致形成水连续乳液。在pH＝4下，允许混合物内的TEOS完全水解和缩合15小时，从而导致形成体均粒度(Dv0.5)为39.4微米的多芯微胶囊的悬浮体。实施例14
过氧化氢酶以具有2000-5000个单位/mg的冻干粉形式购自Sigma-Aldrich。一个单位是在pH＝7下，在25℃下每分钟内分解1.0μmol H2O2的酶的量，同时H2O2浓度落在10.3-9.2mM内，这通过A240的下降速度来测量。通过混合50g pH在4.5下的水与0.2g过氧化氢酶，制备过氧化氢酶溶液。
在储存1、7、28、35、48和267天之后，测量在过氧化氢酶溶液内过氧化氢酶的酶活性。过氧化氢酶是一种氧化还原酶。它催化过氧化物分解成水。使用下述工序，通过测量过氧化氢(H2O2)的分解，监控过氧化氢酶的活性。
在温和搅拌下，在100ml具有110mM的pI和pH＝7的50mM磷酸盐缓冲溶液内用氮气鼓泡，直到溶解的氧气浓度小于10％。通过配有325溶解的氧气传感器(Cellox L.L.C)的Oxi 340i氧气袋仪(Cole-Parmer Instrument Company)，测量氧气浓度。该传感器包括金操作阴极和铅对阳极。
在氮气鼓泡过程中，添加过氧化氢，得到40mM的浓度，然后允许氧化3分钟。经3分钟测量氧气浓度，以确定每分钟溶解的氧气百分数的增加。然后添加游离或包封的过氧化氢酶，得到9ppm的浓度。测量在添加酶之后氧气的浓度，直到溶液中的氧饱和。每分溶解的氧气百分数的增加是氧化速度。采用下式计算酶的活性：(在添加酶之后的氧化速度)-(在添加酶之前的氧化速度)以下示出了在储存之后过氧化氢酶的活性。
  天   1   7   28   35   48   267
  活性％O2/分钟   112   110   0   0   0   0
实施例15
通过混合50g pH＝4.5的水与0.2g过氧化氢酶，制备过氧化氢酶溶液。添加乙醇，得到8％v/v的浓度。在1、7、28、35、48和267天之后测量过氧化氢酶的酶活性。使用实施例14所述的工序，监控过氧化氢酶的活性。以下示出了在储存之后过氧化氢酶的活性。
  天   1   7   28   35   48   267
  活性％O2/分钟   134   119   119   105   90   0
实施例16
首先，混合6g Dow
Figure G2007800505593D00241
5225c配制助剂(Dow CorningCorporation，Midland，MI)和20g四乙氧基硅烷(TEOS)。然后，添加并混合50g pH为4.5的含0.2g过氧化氢酶的水，形成在连续相内具有TEOS的粗乳液(即反相乳液)。然后采用转子/定子型混合器(
Figure G2007800505593D00242
Ultra-Turrax Basic 25)，在9500rpm下，进一步剪切该粗反相乳液1分钟，以降低粒度并形成细反相乳液。然后，采用Hauschild型AM 501混合器，混合该细反相乳液与100g的1.25g
Figure G2007800505593D00243
F127(由BASFCorp.，3000 Continental Drive-North，Mount Olive，NJ 07828-1234销售的化学式为(EO)98(PO)67(EO)98的乙二醇丙二醇嵌段共聚物)的水溶液(pH＝4)20秒，导致形成水连续乳液。在pH＝7下，允许所得乳液内的TEOS完全水解和缩合15小时，从而导致形成体均粒度(Dv0.5)为17.6微米的多芯微胶囊的悬浮体。
在1、7、28、35、48和267天之后测量过氧化氢酶的酶活性。使用实施例14所述的工序，监控过氧化氢酶的活性。以下示出了在储存之后过氧化氢酶的活性。
  天   1   7   28   35   48   267
  活性％O2/分钟   18   46   82   82   91   96
分析在悬浮体的外部水相内存在的过氧化氢酶的量。在外部水相内没有检测到过氧化氢酶，从而证明所有过氧化氢酶被捕获在多芯微胶囊内部。监控随着时间流逝过氧化氢酶的扩散。在49天的时间段内没有观察到扩散。实施例17
首先，混合6g Dow
Figure G2007800505593D00244
5225c配制助剂(Dow CorningCorporation，Midland，MI)和20g四乙氧基硅烷(TEOS)。然后，添加并混合50g pH为4.5的含0.2g过氧化氢酶的水，形成在连续相内具有TEOS的粗乳液(即反相乳液)。然后采用转子/定子型混合器(
Figure G2007800505593D00245
Ultra-Turrax Basic 25)，在9500rpm下，进一步剪切该粗反相乳液1分钟，以降低粒度并形成细反相乳液。然后，采用Hauschild型AM 501混合器，混合该细反相乳液与100g的1.25g
Figure G2007800505593D00251
F127(由BASFCorp.，3000 Continental Drive-North，Mount Olive，NJ 07828-1234销售的化学式为(EO)98(PO)67(EO)98的乙二醇丙二醇嵌段共聚物)的水溶液(pH＝7)20秒，导致形成水连续乳液。在pH＝7下，允许所得乳液内的TEOS完全水解和缩合15小时，从而导致形成体均粒度(Dv0.5)为17.6微米的多芯微胶囊的悬浮体。
在1、7、28、35、48和267天之后测量过氧化氢酶的酶活性。使用实施例14所述的工序，监控过氧化氢酶的活性。以下示出了在储存之后过氧化氢酶的活性。
  天   1   7   28   35   48   267
  活性％O2/分钟   42   80   99   94   87   105
与实施例8一样，分析在悬浮体的外部水相内存在的过氧化氢酶的量。在外部水相内没有检测到过氧化氢酶，从而证明所有过氧化氢酶被捕获在多芯微胶囊内部。监控随着时间流逝过氧化氢酶的扩散。在49天的时间段内没有观察到扩散。实施例18
首先，混合6g Dow
Figure G2007800505593D00252
5225c配制助剂(Dow CorningCorporation，Midland，MI)和20g四乙氧基硅烷(TEOS)。然后，添加并混合50g pH为4.5的含0.2g过氧化氢酶的水，形成在连续相内具有TEOS的粗乳液(即反相乳液)。然后采用转子/定子型混合器(
Figure G2007800505593D00253
Ultra-Turrax Basic 25)，在9500rpm下，进一步剪切该粗反相乳液1分钟，以降低粒度并形成细反相乳液。然后，采用Hauschild型AM 501混合器，混合该细反相乳液与100g的1.25g
Figure G2007800505593D00254
F127(由BASFCorp.，3000 Continental Drive-North，Mount Olive，NJ 07828-1234销售的化学式为(EO)98(PO)67(EO)98的乙二醇丙二醇嵌段共聚物)的水溶液(pH＝7)20秒，导致形成水连续乳液。在pH＝7下，允许所得乳液内的TEOS完全水解和缩合15小时，从而导致形成体均粒度(Dv0.5)为17.6微米的多芯微胶囊的悬浮体。
在1、7、28、35、48和267天之后测量过氧化氢酶的酶活性。使用实施例14所述的工序，监控过氧化氢酶的活性。以下示出了在储存之后的过氧化氢酶活性。
  天   1   7   28   35   48   267
  活性％O2/分钟   50   85   103   112   113   97
[00121]与实施例8一样，分析在悬浮体的外部水相内存在的过氧化氢酶的量。在外部水相内没有检测到过氧化氢酶，从而证明所有过氧化氢酶被捕获在多芯微胶囊内部。监控随着时间流逝过氧化氢酶的扩散。在49天的时间段内没有观察到扩散。

Claims (9)

1.制备多芯微胶囊的悬浮体的方法，所述多芯微胶囊包括外胶囊，其中外胶囊包括外壳和多个内胶囊，其中每一内胶囊包括内壳和水相芯，其中外壳和内壳进一步包括二氧化硅或有机官能的二氧化硅；该方法包括：
I)混合
A)第一乳化剂，
B)烷氧基硅烷，
C)亲水活性成分，
与水，以形成具有连续相和分散相的乳液，其中烷氧基硅烷在连续相内；
II)在连续相内具有烷氧基硅烷的乳液中混合
D)第二乳化剂，以形成具有多个油/水界面的多相乳液；
III)在多相乳液的油/水界面处聚合烷氧基硅烷，以形成多芯微胶囊的悬浮体；
其中第一乳化剂包括具有式I或II的硅氧烷聚醚：
Figure FSB00000636377800011
其中R1是C1-C6烷基，x是整数1-1000，y是整数1-500，z是整数1-500，R2表示基团-(CH2)aO(C2H4O)b(C3H6O)cR3；a是整数3-6；b是整数1-40；c是整数0-40；和R3是氢、甲基或酰基；和
其中烷氧基硅烷是四烷氧基硅烷。
2.权利要求1的方法，其中第二乳化剂是阳离子表面活性剂、非离子表面活性剂、两性表面活性剂、或这些表面活性剂的组合。
3.权利要求1的方法，其中第二乳化剂是聚合物表面活性剂或颗粒。
4.权利要求3的方法，其中聚合物表面活性剂是乙二醇丙二醇共聚物。
5.权利要求3的方法，其中颗粒是热解法二氧化硅、胶态二氧化硅或合成粘土。
6.权利要求1的方法，其中在步骤I中，组分A、B和C的重量百分数范围为：A)0.1-30wt％，B)1-99wt％，C)1-99wt％，其中各百分数基于所述在连续相内具有烷氧基硅烷的乳液的重量且该乳液中各组分的百分数之和为100％。
7.权利要求6的方法，其中在步骤II的多相乳液内，组分D的重量百分数范围为0.1-20wt％，其中多相乳液中各组分的百分数之和为100％。
8.权利要求1的方法，其中x为396，y为4，a为3，b为18，和c为18。
9.使用权利要求1-8任一项的方法生产的产品。
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