CN112245384A - 一种含阿霉素的碘化油栓塞剂及其制备方法 - Google Patents

一种含阿霉素的碘化油栓塞剂及其制备方法 Download PDF

Info

Publication number
CN112245384A
CN112245384A CN202011210409.8A CN202011210409A CN112245384A CN 112245384 A CN112245384 A CN 112245384A CN 202011210409 A CN202011210409 A CN 202011210409A CN 112245384 A CN112245384 A CN 112245384A
Authority
CN
China
Prior art keywords
magnetic
composite gel
iodized oil
stirring
loaded
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN202011210409.8A
Other languages
English (en)
Inventor
黄智�
周石
曾柱
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Affiliated Hospital of Guizhou Medical University
Original Assignee
Guizhou Medical University
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Guizhou Medical University filed Critical Guizhou Medical University
Priority to CN202011210409.8A priority Critical patent/CN112245384A/zh
Publication of CN112245384A publication Critical patent/CN112245384A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7028—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages
    • A61K31/7034—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin
    • A61K31/704—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin attached to a condensed carbocyclic ring system, e.g. sennosides, thiocolchicosides, escin, daunorubicin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K41/00—Medicinal preparations obtained by treating materials with wave energy or particle radiation ; Therapies using these preparations
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/32—Macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. carbomers, poly(meth)acrylates, or polyvinyl pyrrolidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/34—Macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyesters, polyamino acids, polysiloxanes, polyphosphazines, copolymers of polyalkylene glycol or poloxamers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/42—Proteins; Polypeptides; Degradation products thereof; Derivatives thereof, e.g. albumin, gelatin or zein
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K49/00—Preparations for testing in vivo
    • A61K49/04—X-ray contrast preparations
    • A61K49/0433—X-ray contrast preparations containing an organic halogenated X-ray contrast-enhancing agent
    • A61K49/0438—Organic X-ray contrast-enhancing agent comprising an iodinated group or an iodine atom, e.g. iopamidol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0002—Galenical forms characterised by the drug release technique; Application systems commanded by energy
    • A61K9/0009—Galenical forms characterised by the drug release technique; Application systems commanded by energy involving or responsive to electricity, magnetism or acoustic waves; Galenical aspects of sonophoresis, iontophoresis, electroporation or electroosmosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/02—Suppositories; Bougies; Bases therefor; Ovules
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)

Abstract

本发明提供了一种含阿霉素的碘化油栓塞剂及其制备方法，碘化油栓塞剂包括复合凝胶粉末、抗肿瘤药物、磁性纳米材料、碘化油，抗肿瘤药物负载在所述复合凝胶内部，磁性纳米材料负载在所述复合凝胶外侧，制备方法包括：S1：将白芨胶、三丙烯明胶、甲基丙烯酸正丁酯、聚乳酸、去离子水混合后加入引发剂烯酰胺搅拌反应后干燥、粉碎，得到复合凝胶粉末；S2：向复合凝胶溶液中加入抗肿瘤药物，振荡搅拌后得到药物负载凝胶；S3：取磁性纳米材料分散于超纯水中，加入表面活性剂后将药物负载微球加入，搅拌反应后过滤，得到磁性负载微球；S4：保存与取用。

Description

一种含阿霉素的碘化油栓塞剂及其制备方法
技术领域
本发明属于药物制备技术领域，具体是涉及一种含阿霉素的碘化油栓塞剂及其制备方法。
背景技术
20世纪初，碘化油作为一种X射线造影剂问世，成为第一个用于人体器官的碘对比剂。随着碘化油的广泛应用，医疗工作者发现碘化油还有动脉栓塞的作用，是临床首选的化疗栓塞剂。碘化油是一种含有脂肪酸乙酯的罂粟籽油，质量分数为37％～41，不透X线，在临床经常用作X线造影剂。碘化油可以选择性在肝癌组织区域聚集，同时对血管具有栓塞作用，常作为肝肿瘤治疗药物的悬浮剂或标记物。
碘化油一经问世，只是纯粹地扮演造影剂的角色，而且其高黏度的特性对患者有严重的刺激性，使患者感到不适。随着研究的不断深入，研究者发现碘化油经动脉注射后能选择性地较长时间滞留在肿瘤组织中，因此，广大研究者将抗肿瘤药物与碘化油结合，利用碘化油栓塞和选择性滞留的双重作用，制备了能够在靶点缓慢释放药物的各种碘化油-抗癌药新剂型，以达到强化抗癌效果的目的。另外，也有研究者致力于将油溶性的碘化油与药物新剂型结合，开发出水溶性的抗癌造影剂，既达到了造影抗癌的效果，又降低了碘化油的黏度，减少了不良反应的发生。
动脉内灌注治疗是介入治疗常用技术之一，在这一方法的应用过程中，需要注入栓塞剂来阻断对肿瘤细胞的供血，从而“饿死”肿瘤组织，达到控制病灶的目的。栓塞剂的材料有多种，碘化油栓塞剂为其中常用的一种。
但是目前现有的碘化油栓塞剂显影可视性和栓塞效果不是十分理想，所以，本发明设计了一种含阿霉素的碘化油栓塞剂及其制备方法。
发明内容
针对上述存在的问题，本发明提供了一种含阿霉素的碘化油栓塞剂及其制备方法。
本发明的技术方案是：一种含阿霉素的碘化油栓塞剂，主要包括质量比为3:1:7:2的复合凝胶粉末、抗肿瘤药物、磁性纳米材料、碘化油，所述抗肿瘤药物负载在所述复合凝胶内部，且抗肿瘤药物包含阿霉素，所述磁性纳米材料负载在所述复合凝胶外侧。
进一步地，所述复合凝胶粉末包括质量比100:1的复合凝胶和引发剂，通过引发剂引发白芨胶、三丙烯明胶、甲基丙烯酸正丁酯和聚乳酸的聚合反应，得到的复合凝胶分散性好。
优选地，所述复合凝胶包括质量比为1:3:1:5白芨胶、三丙烯明胶、甲基丙烯酸正丁酯和聚乳酸，该配比制备得到的复合凝胶分散性好、具有长效缓释的效果。
优选地，所述引发剂为烯酰胺，用于引发白芨胶、三丙烯明胶、甲基丙烯酸正丁酯和聚乳酸的聚合反应。
优选地，所述抗肿瘤药物还包括米托蒽醌、异环磷酰胺或长春新碱中的任意一种，可根据不同的肿瘤选择对应的抗肿瘤药物，不限于以上几种。
优选地，所述磁性纳米材料为纳米四氧化三铁粉末，用纳米磁性材料负载在药物负载凝胶的表面，提高药物负载微球的释药性，使抗肿瘤药物可以迅速作用于肿瘤部位，并且磁性负载微球可以在外部磁力的作用下调整栓塞位置，使用更为方便。
优选地，所述碘化油的含碘量为100-200mgl/ml，造影效果好。
上述含阿霉素碘化油栓塞剂的制备方法，主要包括以下步骤：
S1：制备复合凝胶粉末
将白芨胶、三丙烯明胶、甲基丙烯酸正丁酯、聚乳酸、去离子水按照比例加入至搅拌容器中，搅拌得到混合溶液，经混合溶液底部向搅拌容器中通入氦气，至搅拌容器内形成保护氛围，然后向混合溶液中加入引发剂烯酰胺，升高混合溶液温度至75-80℃，以4000-5000r/min的搅拌速度搅拌10-20min，静置反应5-8h反应溶液，除去反应溶液上清液后将沉淀物真空干燥，干燥后沉淀物粉碎至700-800目，得到复合凝胶粉末备用；
S2：药物负载
取S1制备得到的复合凝胶粉末置于磁力搅拌器中，向磁力搅拌器中加入与所述复合凝胶粉末质量比为3-5:1的超纯水，30-35℃下磁力搅拌8-10h，得到复合凝胶溶液，取米托蒽醌、异环磷酰胺或长春新碱的任意一种和阿霉素一起加入至振荡容器中，振荡20-30min后将振荡容器中的药物加入至有复合凝胶溶液的磁力搅拌器中，以20-30℃磁力搅拌15-18h，得到药物负载凝胶；
S3：制备磁性负载微球
将磁性纳米材料分散于超纯水中，向磁性分散液中加入与磁性纳米材料等质量的表面活性剂，48-50℃下磁性搅拌磁性分散液40-50min，将S2制备得到的药物负载微球加入至磁性分散液中，继续搅拌3-5h，静置反应20-22h，在玻璃容器底部放置磁性材料，将玻璃容器中上清液用0.85μm的滤纸过滤，将过滤后物质与玻璃容器底部吸附物质真空干燥后粉碎，得到磁性负载微球；
S4：保存与取用
将S3制备得到的磁性负载微球用钴60辐射灭菌后，以10g/瓶的规格分装在无菌瓶中，向无菌瓶中充入氮气后密封保存，取用时提前14-18h向无菌瓶中加入20-30ml的碘化油，使磁性负载微球充分膨胀得到碘化油栓塞剂，用注射器抽取碘化油栓塞剂进行推注。
进一步地，所述S1中，混合溶液的搅拌步骤为：先以38-40℃的温度预热搅拌容器10-20min，然后以2000-3000r/min的搅拌速度搅拌6-8min得到混合溶液。
进一步地，所述S3中，将过滤后物质与玻璃容器底部吸附物质真空干燥后粉碎后需利用磁选过滤机除去多余的磁性纳米材料，磁性纳米材料可以回收再利用。
本发明的有益效果是：本发明提供的一种含阿霉素的碘化油栓塞剂及其制备方法，通过将白芨胶、三丙烯明胶、甲基丙烯酸正丁酯、聚乳酸通过引发剂聚合的条件下制备成复合凝胶，制备得到的复合凝胶分散性好，然后将包括阿霉素的复合药物负载在复合凝胶内部，用纳米磁性材料负载在药物负载凝胶的表面，提高药物负载微球的释药性，使抗肿瘤药物可以迅速作用于肿瘤部位，并且磁性负载微球可以在外部磁力的作用下调整栓塞位置，使用更为方便。总之，本发明具有材料新颖、方法先进、栓塞效果好等优点。
附图说明
图1是发明实施例4碘化油栓塞剂的500倍显微观测图。
具体实施方式
为便于对本发明技术方案的理解，下面结合附图1和具体实施例对本发明做进一步的解释说明，实施例并不构成对发明保护范围的限定。
实施例1：一种含阿霉素的碘化油栓塞剂，主要包括质量比为3:1:2的复合凝胶粉末、抗肿瘤药物、碘化油，
复合凝胶粉末包括质量比为1:3:1:5白芨胶、三丙烯明胶、甲基丙烯酸正丁酯和聚乳酸，
抗肿瘤药物负载在复合凝胶内部，抗肿瘤药物为阿霉素，
碘化油的含碘量为100mgl/ml。
实施例1中一种含阿霉素的碘化油栓塞剂制备方法，主要包括以下步骤：
S1：制备复合凝胶粉末
将白芨胶、三丙烯明胶、甲基丙烯酸正丁酯、聚乳酸按照比例加入至搅拌容器中，加入等质量的去离子水，以38℃的温度预热搅拌容器10min，然后以2000r/min的搅拌速度搅拌6min，得到混合溶液，经混合溶液底部向搅拌容器中通入氦气，至搅拌容器内形成保护氛围，升高混合溶液温度至75℃，以4000r/min的搅拌速度搅拌10min，静置反应5h反应溶液，除去反应溶液上清液后将沉淀物真空干燥，干燥后沉淀物粉碎至700目，得到复合凝胶粉末备用；
S2：药物负载
取S1制备得到的复合凝胶粉末置于磁力搅拌器中，向磁力搅拌器中加入与复合凝胶粉末质量比为3:1的超纯水，30℃下磁力搅拌8h，得到复合凝胶溶液，取阿霉素加入至振荡容器中，振荡20min后将振荡容器中的药物加入至有复合凝胶溶液的磁力搅拌器中，以20℃磁力搅拌15h，得到药物负载凝胶；
S3：保存与取用
将S3制备得到的药物负载凝胶用钴60辐射灭菌后，以10g/瓶的规格分装在无菌瓶中，向无菌瓶中充入氮气后密封保存，取用时提前14h向无菌瓶中加入20ml的碘化油，使药物负载凝胶充分膨胀得到碘化油栓塞剂，用注射器抽取碘化油栓塞剂进行推注。
实施例2：一种含阿霉素的碘化油栓塞剂，主要包括质量比为3:1:2的复合凝胶粉末、抗肿瘤药物、碘化油，
复合凝胶粉末包括质量比100:1的复合凝胶和引发剂，复合凝胶包括质量比为1:3:1:5白芨胶、三丙烯明胶、甲基丙烯酸正丁酯和聚乳酸，引发剂为烯酰胺，
抗肿瘤药物负载在复合凝胶内部，抗肿瘤药物为质量比3:1的阿霉素和米托蒽醌，
碘化油的含碘量为125mgl/ml。
实施例2中一种含阿霉素的碘化油栓塞剂制备方法，主要包括以下步骤：
S1：制备复合凝胶粉末
将白芨胶、三丙烯明胶、甲基丙烯酸正丁酯、聚乳酸按照比例加入至搅拌容器中，加入等质量的去离子水，以39℃的温度预热搅拌容器15min，然后以2500r/min的搅拌速度搅拌7min，得到混合溶液，经混合溶液底部向搅拌容器中通入氦气，至搅拌容器内形成保护氛围，然后向混合溶液中加入引发剂烯酰胺，升高混合溶液温度至77℃，以4500r/min的搅拌速度搅拌15min，静置反应6h反应溶液，除去反应溶液上清液后将沉淀物真空干燥，干燥后沉淀物粉碎至750目，得到复合凝胶粉末备用；
S2：药物负载
取S1制备得到的复合凝胶粉末置于磁力搅拌器中，向磁力搅拌器中加入与复合凝胶粉末质量比为4:1的超纯水，33℃下磁力搅拌9h，得到复合凝胶溶液，取阿霉素和米托蒽醌加入至振荡容器中，振荡25min后将振荡容器中的药物加入至有复合凝胶溶液的磁力搅拌器中，以25℃磁力搅拌16h，得到药物负载凝胶；
S3：保存与取用
将S2制备得到的药物负载凝胶用钴60辐射灭菌后，以10g/瓶的规格分装在无菌瓶中，向无菌瓶中充入氮气后密封保存，取用时提前16h向无菌瓶中加入25ml的碘化油，使药物负载凝胶充分膨胀得到碘化油栓塞剂，用注射器抽取碘化油栓塞剂进行推注。
实施例3：一种含阿霉素的碘化油栓塞剂，主要包括质量比为3:1:7:2的复合凝胶粉末、抗肿瘤药物、磁性纳米材料、碘化油，
复合凝胶粉末包括质量比100:1的复合凝胶和引发剂，复合凝胶包括质量比为1:3的白芨胶的三丙烯明胶，引发剂为烯酰胺，
抗肿瘤药物负载在复合凝胶内部，抗肿瘤药物为质量比3:2的阿霉素和异环磷酰胺，
磁性纳米材料负载在复合凝胶外侧，磁性纳米材料为纳米四氧化三铁粉末，
碘化油的含碘量为150mgl/ml。
实施例3中一种含阿霉素的碘化油栓塞剂制备方法，主要包括以下步骤：
S1：制备复合凝胶粉末
将白芨胶、三丙烯明胶按照比例加入至搅拌容器中，加入等质量的去离子水，以39℃的温度预热搅拌容器18min，然后以2800r/min的搅拌速度搅拌7min，得到混合溶液，经混合溶液底部向搅拌容器中通入氦气，至搅拌容器内形成保护氛围，然后向混合溶液中加入混合溶液质量1％的引发剂烯酰胺，升高混合溶液温度至78℃，以4800r/min的搅拌速度搅拌18min，静置反应7h反应溶液，除去反应溶液上清液后将沉淀物真空干燥，干燥后沉淀物粉碎至780目，得到复合凝胶粉末备用；
S2：药物负载
取S1制备得到的复合凝胶粉末置于磁力搅拌器中，向磁力搅拌器中加入与复合凝胶粉末质量比为5:1的超纯水，34℃下磁力搅拌10h，得到复合凝胶溶液，取阿霉素和异环磷酰胺加入至振荡容器中，振荡28min后将振荡容器中的药物加入至有复合凝胶溶液的磁力搅拌器中，以29℃磁力搅拌17h，得到药物负载凝胶；
S3：制备磁性负载微球
将磁性纳米材料分散于超纯水中，向磁性分散液中加入与磁性纳米材料等质量的表面活性剂，49℃下磁性搅拌磁性分散液48min，将S2制备得到的药物负载凝胶加入至磁性分散液中，继续搅拌4h，静置反应21h，在玻璃容器底部放置磁性材料，将玻璃容器中上清液用0.85μm的滤纸过滤，将过滤后物质与玻璃容器底部吸附物质真空干燥后粉碎，利用磁选过滤机除去多余的磁性纳米材料得到磁性负载微球；
S4：保存与取用
将S3制备得到的磁性负载微球用钴60辐射灭菌后，以10g/瓶的规格分装在无菌瓶中，向无菌瓶中充入氮气后密封保存，取用时提前16h向无菌瓶中加入28ml的碘化油，使磁性负载微球充分膨胀得到碘化油栓塞剂，用注射器抽取碘化油栓塞剂进行推注。
实施例4：一种含阿霉素的碘化油栓塞剂，主要包括质量比为3:1:7:2的复合凝胶粉末、抗肿瘤药物、磁性纳米材料、碘化油，
复合凝胶粉末包括质量比100:1的复合凝胶和引发剂，复合凝胶包括质量比为1:3:1:5白芨胶、三丙烯明胶、甲基丙烯酸正丁酯和聚乳酸，引发剂为烯酰胺，
抗肿瘤药物负载在复合凝胶内部，抗肿瘤药物为质量比1:1的阿霉素和长春新碱，
磁性纳米材料负载在复合凝胶外侧，磁性纳米材料为纳米四氧化三铁粉末，
碘化油的含碘量为200mgl/ml。
实施例4中一种含阿霉素的碘化油栓塞剂制备方法，主要包括以下步骤：
S1：制备复合凝胶粉末
将白芨胶、三丙烯明胶、甲基丙烯酸正丁酯、聚乳酸按照比例加入至搅拌容器中，加入等质量的去离子水，以40℃的温度预热搅拌容器20min，然后以3000r/min的搅拌速度搅拌8min，得到混合溶液，经混合溶液底部向搅拌容器中通入氦气，至搅拌容器内形成保护氛围，然后向混合溶液中加入引发剂烯酰胺，升高混合溶液温度至80℃，以5000r/min的搅拌速度搅拌20min，静置反应8h反应溶液，除去反应溶液上清液后将沉淀物真空干燥，干燥后沉淀物粉碎至800目，得到复合凝胶粉末备用；
S2：药物负载
取S1制备得到的复合凝胶粉末置于磁力搅拌器中，向磁力搅拌器中加入与复合凝胶粉末质量比为5:1的超纯水，35℃下磁力搅拌10h，得到复合凝胶溶液，取阿霉素和长春新碱加入至振荡容器中，振荡30min后将振荡容器中的药物加入至有复合凝胶溶液的磁力搅拌器中，以30℃磁力搅拌18h，得到药物负载凝胶；
S3：制备磁性负载微球
将磁性纳米材料分散于超纯水中，向磁性分散液中加入与磁性纳米材料等质量的表面活性剂，50℃下磁性搅拌磁性分散液50min，将S2制备得到的药物负载凝胶加入至磁性分散液中，继续搅拌5h，静置反应22h，在玻璃容器底部放置磁性材料，将玻璃容器中上清液用0.85μm的滤纸过滤，将过滤后物质与玻璃容器底部吸附物质真空干燥后粉碎，利用磁选过滤机除去多余的磁性纳米材料得到磁性负载微球；
S4：保存与取用
将S3制备得到的磁性负载微球用钴60辐射灭菌后，以10g/瓶的规格分装在无菌瓶中，向无菌瓶中充入氮气后密封保存，取用时提前18h向无菌瓶中加入30ml的碘化油，使磁性负载微球充分膨胀得到碘化油栓塞剂，用注射器抽取碘化油栓塞剂进行推注。
实验例1：对比实施例1-4制备得到的碘化油栓塞剂理化参数
分别对实施例1-4制备得到的碘化油栓塞剂的表面形状、光滑度、成球率、分散性、悬浮率等进行观察记录，结果如表1所示：
表1实施例1-4制备得到的碘化油栓塞剂理化参数对比表
Figure BDA0002758528390000091
结论：结合上述参数对比，实施例4提供的材料与方法制备得到的碘化油栓塞剂为最优方案，制备得到的碘化油栓塞剂表面光滑度高，且表面有大量微小气泡，分散性好，如图1所示，实施例4制备得到的碘化油栓塞剂成球率明显高于其余实施例，悬浮率也明显高于其余实施例。
实验例2：实施例1-4制备得到的碘化油栓塞剂栓塞实验研究
实验对象：实验用新西兰大白兔100只，雌雄各一半，体重均为2±0.2kg，无疾病史。
实验方法：将100只新西兰大白兔随机分为五组，保证每组10只雄兔、10只雌兔，相同饲养条件下饲养一周，实验前12h禁水禁食，然后分别抽取5ml实施例1-4制备得到的碘化油栓塞剂向前四组新西兰大白兔右侧肾动脉注射，剩余一组新西兰大白兔注射现有的碘化油栓塞剂，注射后缝合伤口，继续在相同饲养条件下饲养12周，在第1、4、8、12周时对100只新西兰大白兔分别进行抽血检测和造影检测，在12周后处死100只新西兰大白兔，取下左右两侧肾脏进行称重。
实验结果：
实施例1：栓塞后2天显影效果变差，栓塞后1周零3天，该组新西兰大白兔右侧肾动脉均复通，栓塞右侧肾相较于正常左侧肾重量无明显变化，栓塞效果不好；
实施例2：栓塞后3天显影效果变差，栓塞后1周零5天，该组新西兰大白兔右侧肾动脉均复通，栓塞右侧肾相较于正常左侧肾重量变化较小，栓塞效果稍优于实施例1；
实施例3：栓塞后5天显影效果变差，栓塞后2周，该组新西兰大白兔右侧肾动脉均复通，栓塞右侧肾相较于正常左侧肾重量变化较小，栓塞效果稍优于实施例3；
实施例4：栓塞后1周零4天后显影效果不佳，12周内均为见新西兰大白兔右侧肾动脉复通，且该组新西兰大白兔栓塞前后血象和肝肾功能变化不大，且1周内栓塞右侧肾相较于正常左侧肾有明显的重量增加，一周后栓塞右侧肾相较于正常左侧肾有明显的重量减小，右侧肾明显萎缩，栓塞效果优异；
对比例：栓塞后1周后显影效果不佳，8周后新西兰大白兔右侧肾动脉复通，1周内栓塞右侧肾相较于正常左侧肾有明显的重量增加，一周后栓塞右侧肾相较于正常左侧肾重量变化不大，右侧肾栓塞效果不如实施例4。
实验结论：实施例4制备得到的碘化油栓塞剂在实验中具有较好的显影性和显影周期，且栓塞效果明显优于实施例1-3和对比例。
实验例3：研究本发明碘化油栓塞剂的临床效果
志愿征集20名年龄在40-50岁之间的血管瘤患者进行栓塞治疗，对其中随机10名血管瘤患者采用实施例4制备得到的碘化油栓塞剂进行栓塞治疗，对剩余10名血管瘤患者采用现有的碘化油栓塞剂进行栓塞治疗，
其中，采用实施例4制备得到的碘化油栓塞剂进行栓塞治疗的10名血管瘤患者治疗后症状均明显减轻，造影后发现血管瘤明显萎缩，肿瘤血管栓塞中断供给，可通过手术直接切除，
而采用现有的碘化油栓塞剂进行栓塞治疗的10名血管瘤患者治疗后只有4名患者症状明显减轻，剩余6名患者造影后发现血管瘤萎缩不明显，栓塞血管处血管发生复通，需要进一步手术治疗，
结论：本发明中实施例4制备得到的碘化油栓塞剂具有很好的栓塞效果，且明显优于现有的碘化油栓塞剂。

Claims (10)

1.一种含阿霉素的碘化油栓塞剂，其特征在于，主要包括质量比为3:1:7:2的复合凝胶粉末、抗肿瘤药物、磁性纳米材料、碘化油，所述抗肿瘤药物负载在所述复合凝胶内部，且抗肿瘤药物包含阿霉素，所述磁性纳米材料负载在所述复合凝胶外侧。
2.根据权利要求1所述的一种含阿霉素的碘化油栓塞剂，其特征在于，所述复合凝胶粉末包括质量比100:1的复合凝胶和引发剂。
3.根据权利要求2所述的一种含阿霉素的碘化油栓塞剂，其特征在于，所述复合凝胶包括质量比为1:3:1:5白芨胶、三丙烯明胶、甲基丙烯酸正丁酯和聚乳酸。
4.根据权利要求2所述的一种含阿霉素的碘化油栓塞剂，其特征在于，所述引发剂为烯酰胺。
5.根据权利要求1所述的一种含阿霉素的碘化油栓塞剂，其特征在于，所述抗肿瘤药物还包括米托蒽醌、异环磷酰胺或长春新碱中的任意一种。
6.根据权利要求1所述的一种含阿霉素的碘化油栓塞剂，其特征在于，所述磁性纳米材料为纳米四氧化三铁粉末。
7.根据权利要求1所述的一种含阿霉素的碘化油栓塞剂，其特征在于，所述碘化油的含碘量为100-200mgl/ml。
8.权利要求1-7任意一项所述含阿霉素碘化油栓塞剂的制备方法，其特征在于，主要包括以下步骤：
S1：制备复合凝胶粉末
将白芨胶、三丙烯明胶、甲基丙烯酸正丁酯、聚乳酸、去离子水按照设定比例加入至搅拌容器中，搅拌得到混合溶液，经混合溶液底部向搅拌容器中通入氦气，至搅拌容器内形成保护氛围，然后向混合溶液中加入引发剂烯酰胺，升高混合溶液温度至75-80℃，以4000-5000r/min的搅拌速度搅拌10-20min，静置反应5-8h得到反应溶液，除去反应溶液上清液后将沉淀物真空干燥，干燥后沉淀物粉碎至700-800目，得到复合凝胶粉末备用；
S2：药物负载
取S1制备得到的复合凝胶粉末置于磁力搅拌器中，向磁力搅拌器中加入与所述复合凝胶粉末质量比为3-5:1的超纯水，30-35℃下磁力搅拌8-10h，得到复合凝胶溶液，取米托蒽醌、异环磷酰胺或长春新碱中的任意一种和阿霉素一起加入至振荡容器中，振荡20-30min后将振荡容器中的药物加入至有复合凝胶溶液的磁力搅拌器中，以20-30℃磁力搅拌15-18h，得到药物负载凝胶；
S3：制备磁性负载微球
将磁性纳米材料分散于超纯水中，向磁性分散液中加入与磁性纳米材料等质量的表面活性剂，48-50℃下磁性搅拌磁性分散液40-50min，将S2制备得到的药物负载凝胶加入至磁性分散液中，继续搅拌3-5h，静置反应20-22h，在玻璃容器底部放置磁性材料，将玻璃容器中上清液用0.85μm的滤纸过滤，将过滤后物质与玻璃容器底部吸附物质真空干燥后粉碎，得到磁性负载微球；
S4：保存与取用
将S3制备得到的磁性负载微球用钴60辐射灭菌后，以10g/瓶的规格分装在无菌瓶中，向无菌瓶中充入氮气后密封保存，取用时提前14-18h向无菌瓶中加入20-30ml的碘化油，使磁性负载微球充分膨胀得到碘化油栓塞剂，用注射器抽取碘化油栓塞剂进行推注。
9.根据权利要求8所述的一种含阿霉素的碘化油栓塞剂制备方法，其特征在于，所述S3中，将过滤后物质与玻璃容器底部吸附物质真空干燥后粉碎后需利用磁选过滤机除去多余的磁性纳米材料。
10.根据权利要求8所述的一种含阿霉素的碘化油栓塞剂制备方法，其特征在于，所述S3中，利用磁选过滤机除去多余的磁性纳米材料。
CN202011210409.8A 2020-11-03 2020-11-03 一种含阿霉素的碘化油栓塞剂及其制备方法 Pending CN112245384A (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202011210409.8A CN112245384A (zh) 2020-11-03 2020-11-03 一种含阿霉素的碘化油栓塞剂及其制备方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202011210409.8A CN112245384A (zh) 2020-11-03 2020-11-03 一种含阿霉素的碘化油栓塞剂及其制备方法

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN112245384A true CN112245384A (zh) 2021-01-22

Family

ID=74268866

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202011210409.8A Pending CN112245384A (zh) 2020-11-03 2020-11-03 一种含阿霉素的碘化油栓塞剂及其制备方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN112245384A (zh)

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN112245393A (zh) * 2020-11-03 2021-01-22 贵州医科大学 一种载药型纳米脂质体造影治疗剂的制备工艺
CN115737895A (zh) * 2022-11-10 2023-03-07 江南大学 一种用于抗肝癌的磁性栓塞微球及其制备方法与应用
WO2023083102A1 (zh) * 2021-11-12 2023-05-19 刘庄 活性金属微球、基于活性金属微球的复合栓塞剂

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1634133A (zh) * 2004-10-18 2005-07-06 昆明医学院 栓塞治疗肝肾肿瘤的Fe3O4微粒与碘化油混悬液及制备方法
CN1657099A (zh) * 2004-12-09 2005-08-24 上海交通大学 超顺磁粒子碘化油悬浮体的制备方法
FR3039767A1 (fr) * 2015-08-04 2017-02-10 Guerbet Sa Composition destinee a vectoriser un agent anticancereux
CN110302434A (zh) * 2019-07-14 2019-10-08 大连医科大学 一种易于推注的碘化油栓塞剂及其制备方法

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1634133A (zh) * 2004-10-18 2005-07-06 昆明医学院 栓塞治疗肝肾肿瘤的Fe3O4微粒与碘化油混悬液及制备方法
CN1657099A (zh) * 2004-12-09 2005-08-24 上海交通大学 超顺磁粒子碘化油悬浮体的制备方法
FR3039767A1 (fr) * 2015-08-04 2017-02-10 Guerbet Sa Composition destinee a vectoriser un agent anticancereux
CN110302434A (zh) * 2019-07-14 2019-10-08 大连医科大学 一种易于推注的碘化油栓塞剂及其制备方法

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
信涛等: "阿霉素白蛋白磁性纳米颗粒栓塞治疗大鼠原发性肝癌的实验研究", 《中国肿瘤临床》 *
孔维超等: "载药纳米磁性碘化油微乳用于肝肿瘤综合治疗的体外评价", 《北京生物医学工程》 *
王煦漫: "Fe3O4碘化油磁流体的制备及其产热性能研究", 《西安工程大学学报》 *

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN112245393A (zh) * 2020-11-03 2021-01-22 贵州医科大学 一种载药型纳米脂质体造影治疗剂的制备工艺
WO2023083102A1 (zh) * 2021-11-12 2023-05-19 刘庄 活性金属微球、基于活性金属微球的复合栓塞剂
CN115737895A (zh) * 2022-11-10 2023-03-07 江南大学 一种用于抗肝癌的磁性栓塞微球及其制备方法与应用

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN112245384A (zh) 一种含阿霉素的碘化油栓塞剂及其制备方法
JP7216007B2 (ja) 硬化した生分解性微粒子及び足場材料、並びにそれらの製造方法及び使用方法
JPH06508831A (ja) ポリオキシエチレンとポリ乳酸のブロック共重合体を基とするナノ粒子
CN110420357A (zh) 适用于3d打印的载药改性介孔羟基磷灰石生物医用复合材料、制备方法及其应用
CN103751857A (zh) 一种载药二氧化硅栓塞微球及其制备方法
US20230172859A1 (en) Drug-loaded microbead compositions, embolization compositions and associated methods
CN106693040A (zh) 一种可载药聚乙烯醇洗脱微球的制备方法
CN111632154A (zh) 一种相转变纳米泡、其制备方法及用途
CA2495899A1 (en) Solid nano pharmaceutical formulation and preparation method thereof
WO2012151539A2 (en) Lanthanoid complex capsule and particle contrast agents, methods of making and using thereof
US20040126431A1 (en) Method for preparing microspheres containing a water-soluble substance
EP2275426A1 (en) Metallo-organic system for the encapsulation and release of compounds of interest, method for obtaining same and uses thereof
CN108498849B (zh) 一种液晶凝胶肝动脉栓塞剂及其制备方法
KR102176982B1 (ko) 활성산소 민감성 페로센 기반 나노입자 및 이의 제조방법
CN100502881C (zh) 可降解聚合物载柔红霉素纳米微球及其制备方法
CN1399958A (zh) 一种紫杉醇纳米磁性靶向制剂及其制备方法
CN114831962A (zh) 一种雷公藤内酯醇固体脂质纳米粒及其滴丸的制备方法
CN102302459B (zh) 一种可瘤腔内定位注射载药微球的制备方法
CN104324032A (zh) 抗结核药物三联复方微球血管靶向栓塞缓释剂及其制备方法和用途
CN102670611B (zh) 抗结核药物三联复方微球血管靶向栓塞缓释剂及其制备方法和用途
CN110772496A (zh) 一种应用于肝癌介入治疗的紫杉醇纳米粒
CN103961321A (zh) 替莫唑胺纳米缓释微球及其制备方法
CN115212316B (zh) 负载胰岛素的zif-8及其响应型胰岛素给药系统和制法与应用
CN115245589B (zh) 一种粒径可控的新型可降解栓塞微球及其制备方法
CN109893498A (zh) 一种多西他赛胶束-凝胶的制备和应用

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
TA01 Transfer of patent application right

Effective date of registration: 20211203

Address after: No.28 Guiyi street, Yunyan District, Guiyang City, Guizhou Province

Applicant after: THE AFFILIATED HOSPITAL OF GUIZHOU MEDICAL University

Address before: No.550004, Nanming Road, Guiyang City, Guizhou Province

Applicant before: GUIZHOU MEDICAL University

TA01 Transfer of patent application right
RJ01 Rejection of invention patent application after publication

Application publication date: 20210122

RJ01 Rejection of invention patent application after publication