TW201717967A - 抗癌劑靶向專用藥組合物 - Google Patents

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Abstract

本發明係關於一種穩定之油包水乳劑組合物，其組成包括：- 20%至40%(v/v)水相，呈液滴狀，其組成包括抗癌劑以及增稠劑；增稠劑自含有順磁金屬之非離子化合螯合物錯合物中選出；- 60%至80%(v/v)脂質相，其組成包括碘化油，以及式(I)之至少一種界面活性劑；在配方成分之總體積中，界面活性劑之質量佔0.3%至5%；該界面活性劑之式(I)如下：□其中：- s等於0或者1；- m表示2至30之整數；- R1表示式(II)之基團；□其中n表示4至10之整數；o表示1至4之整數；p表示3至7之整數；q表示2至10之整數；r等於0或者1；- R2表示氫原子或者等於R1；- 各R3均單獨代表氫原子或者等於R1。本發明同樣係關於該組合物之製備流程及其在癌症治療及其轉移治療中之用途。

Description

抗癌劑靶向專用藥組合物
本發明係關於一種穩定之油包水乳劑組合物，其組成包括抗癌劑以及增稠劑；增稠劑自含有順磁金屬之非離子化合螯合物化合物中選出；其組成亦包括碘化油及界面活性劑。
最近一個多世紀以來，諸如Lipiodol®產品之碘化油可在諸如淋巴管造影術之影像學檢查以及肝臟病變之診斷中作為造影劑產品使用。Lipiodol®產品主要由罌粟籽油之碘化脂肪酸之乙酯組成。
近三十多年來，此等碘化油在介人性放射學過程中使用。Lipiodol®產品之特徵在於傾向於經肝臟腫瘤有選擇性地吸收。因此，當採用動脈內栓塞化療法(英語中稱為「肝動脈化療栓塞，TransArterial ChemoEmbolisation」(TACE))(Nakamura等人：放射學，1989年；170：783-6以及J.M.Idée-B.Guiu：腫瘤學/血液學重要評論，2013年；88(3)：530-49)來進行肝細胞癌治療時，該產品經建議當做抗癌靶向藥物。碘化油，尤其Lipiodol®產品，可對動脈血液循環之階段性栓塞進行疏導，從而放慢栓塞之速度。亦即，大部分抗癌劑均可溶於水，形成「乳狀液」，藉此可用來將互不相溶之兩相混合起來，此似乎為將碘化油及抗癌劑混合起來之最明智之做法。該產品似乎最便於攜帶，且能採用抗癌物來消除腫瘤；但是在以非乳化形式進行動脈間施用或者全身性施用時其毒性太大，且亦不夠有效。
「油包水」乳劑亦稱為「反相」乳劑，為一種在法語中採用E/H 表示，在英語中採用W/O(油包水-water in oil)表示之乳劑。此為水相液滴在脂質相中之分散體。「水包油」乳劑亦稱為「直接」乳劑，為一種在法語中採用H/E表示，在英語中採用O/W(水包油-oil in water)表示之乳劑。與「油包水」乳劑不同的是，「水包油」乳劑則為脂質相之液滴在水相中之分散體。可根據乳劑之油包水性質或者水包油性質來確定乳劑之「方向」。
水包油乳劑(H/E，或者英語表示為O/W)之組成包括在連續水相中之抗癌劑；該乳劑之較大缺點為抗癌劑會快速釋放至血液中。治療劑中不可忽視之部分無法達至目標部位；從而，一方面會誘發全身毒性，另一方面會降低治療劑之療效。此外，該類水包油乳劑存在導致肺栓塞甚至大腦栓塞之風險。當此等乳劑之油滴尺寸小於10微米時，該風險會加劇。第二個缺點在於，在液滴尺寸增加的同時，很難排除的一點為會提高此等乳劑之不穩定性。
油包水乳劑(E/H或者英語中表示為W/O)亦稱為「反相乳劑」，其組成包括碘化油及抗癌劑；與水包油乳劑相比，在文獻中鮮有提到油包水乳劑。其經描述為釋放地更慢且黏度比水包油乳劑黏度更高之腫瘤治療劑(De Baere等人，放射學，1995年；194：165-170)。基於此等原因，選擇油包水乳劑來作為腫瘤抗癌劑之靶向藥物。但是，此乳劑與血液相接觸以及與腫瘤上方之分岔血管相接觸之穩定性無法保障，所以此等油包水乳劑並不總足夠有效。事實上，為了提高抗癌劑腫瘤靶向命中率並同時改善治療效果，提供治療之耐受性，乳劑應保持穩定狀態直至達至腫瘤位置；乳劑在腫瘤病灶中之分佈必須完整又均勻。
先前技術中已提出了不同之乳劑穩定性解決方案。為保持水包油乳劑之穩定性，許多作者均建議利用HLB較高(大於8)之界面活性劑。
已對使用諸如脂肪酸酯及聚氧乙烯山梨醇酐、聚氧乙烯失水山梨醇單硬脂酸酯或者聚山梨酯60(Montanox®60，HLB=14.9)以及單月桂酸聚乙二醇山梨醇酐酯或聚山梨酸酯20(Montanox 20®，HLB=16.7)等之HLB較高甚至極高之界面活性劑之情況進行描述；該等界面活性劑可用來製備以伊達比星及穩定性為6個月之Lipiodol®產品為基質之乳劑。
專利JPH0647559中描述了一種Lipiodol®產品含量為10%至30%之水包油乳劑，一種抗癌劑以及一種0.1%至2%之親水性界面活性劑；HCO-60亦稱為聚氧乙烯蓖麻油(英語為Polyoxyéthylenehydrogenated castor oil)(HLB=14)。理論上，涉及與蓖麻油酸相關之PEG-60。
申請案EP 0294534及EP 0581842參考了其他文獻。尤其需要注意的是，專利文獻DE2602907中描述了一種水包油乳劑，其碘化三甘油酯之含量為50%至60%，聚氧乙烯脫水山梨醇之脂肪酸酯(HLB=13至17)含量為2%至10%，水含量為2%至40%。Grimes等人(J.Pharm.Sci.，1979年1月；68(1)：52-6)描述了使用聚山梨醇酯80(HLB=15)、失水山梨醇油酸酯(HLB=8.6)及磷脂醯膽鹼來獲得含有碘化油之乳劑。Vermess等人對含有53%(v/v)Lipiodol®產品以及10%乙醇及0.45%大豆卵磷脂之乳劑進行了描述(US 4,404,182或者J.Comput.Assist.Tomogr.3：25-31，1979年)。此等水包油乳劑中具有尺寸為2至3微米之顆粒。Schumacher等人(Europ.J.Radiol.5,167-174；1985年)描述了不同乳劑；乳劑中含有碘化油，且採用諸如聚乙二醇-4-去水山梨糖醇月桂酸酯(Tween® 80,Serva：HLB=15.3)、甘油聚乙烯乙二醇蓖麻醇酸酯(Crémophor® EL：HLB=14.5)、雙十六烷基磷酸DP(Sigma)、雞蛋提取之卵磷脂(FlukaGmbH)、聚明肽膠強力黴素(Gelinfundol®，含5.5%BiotestGmbH)及右旋糖酐60(Macrodex®，含4.5%，RL Knoll)之乳化劑來製備乳劑。
使用胺碘酮(抗心律失常藥物，化學式為2-丁基-3-苯并呋喃基)[4-[2-(二乙基胺基)乙氧基]-3,5-二碘苯基]甲酮)可幫助含Lipiodol®(44%(v/v)以及阿黴素或吡柔比星之水包油乳劑在37℃下保持穩定長達四週。此屬性得益於在該藥物之賦形劑中存在聚山梨醇酯80，一種高HLB之乳化劑(Boulin等人，消化系統及肝臟疾病43(2011)905-911)。來自同一團隊之補充工作則證實，胺碘酮幾乎無法提高含Lipiodol®及伊達比星之穩定性，似乎亦不會增加抗癌劑之細胞毒性。因此，只建議同時使用伊達比星及Lipiodol®。
Nakamura等人(放射學，1989年；170：783-6)指出，將1毫升含有離子造影介質、泛影鈉及泛影葡胺(Hypaque®、Gastrografin®或者Urografin®)之蒸餾水與3毫升之Lipiodol®混合起來，便可得到不同乳劑之視覺外觀(請參閱圖1)。且指出，乳劑C在24小時後無相移現象，但在該圖中可很容易地觀察到該乳劑實際上並不穩定；盛裝乳劑之試管之底部乳劑比頂部乳劑更清透。在本文獻中，同樣說明，Lipiodol®乳劑由Lipiodol®及阿黴素或絲裂黴素按照2-3/1之比例製備而成。需要指出的是，所獲得之乳劑為油包水乳劑。需要強調的是，在使用該乳劑之過程中釋放之抗癌劑的數量最少(請參閱圖2)。然而注射此乳劑後可視化血漿峰值保持為較高值。由於未使用界面活性劑，因此該乳劑並不十分穩定。實際上，在動脈注射該乳劑2分鐘之後，可觀察到之血漿濃度為單獨注射抗癌劑之後測得之血漿濃度的83%(((3500-600)/3500)×100)。5分鐘時，該濃度下降至80%。
在Raoul等人之專利(癌症，1992年第70卷第3章，585-90)中描述了採用10毫升Lipiodol®及2.5毫升碘克酸(Hexabrix®)混合後所獲得之乳劑；該乳劑中含有50毫克阿黴素。對於所獲得之乳劑而言，並不清楚該乳劑為油包水乳劑抑或水包油乳劑；與動脈內只注射阿黴素後之血漿峰值相比，該乳劑會導致血漿峰值顯著降低。然而，該血漿峰值 則表明血液中抗癌劑之含量不可忽視。實際上，在將此等乳劑動脈注射2分鐘後，可觀察到，與動脈內只注射抗癌劑後測得之血漿峰值相比，注射阿黴素後導致血漿峰值較低，為59%(((2200-900)/2200)×100)。注射5分鐘後獲得之計算結果更為不利，因為濃度僅為33%(((1050-700)/1050)×100)。若在注射完乳劑後發生栓塞，則注射完2分鐘及5分鐘後之下降值分別為82%(((2200-400)/2200)×100)及43%(((700-400)/700)×100)。
當乳劑為「水包油」型乳劑時，此等不同之乳劑作為抗癌劑之靶向能力不足；即便採用HLB較高之界面活性劑來使此等乳劑保持穩定，但是在使用過程中仍然存在較大之栓塞風險。可藉由栓塞之性質來解釋該靶向能力不足，因為對於水包油乳劑而言，抗癌劑通常具有水溶性，且處於連續水相中，因此能非常迅速地稀釋血液。此外，許多此類乳劑均含有諸如Tween®(高HLB)或者Span®(HLB要麼較低要麼較高)合成乳化劑，以及含有歐洲藥典中列出之乳化劑，此等乳化劑均會引起副作用。根據所描述內容，諸如Tween®之聚山梨酯具有潛在毒性。不推薦將諸如Span®之山梨糖醇酯作為腸胃外注射用藥(藥用賦形劑手冊，2009年)。
通常情況下，視為「油包水」乳劑之出版物中所述之乳劑且不為此類性質之乳劑。舉例而言，為Yi等人在出版物(控釋雜誌50(1998)135-143)中描述之乳劑或者為Higashi等人所描述之中間乳劑(先進藥物輸送評論45，(2000年)，57-64)。若乳劑實際上為油包水類型，則此等乳劑在抗癌劑靶向能力及穩定性方面會有所欠缺。因此，此等乳劑在注射後會功效不足，因為大部分動脈注射之抗癌劑均無法達至目標病灶區域(Raoul等人，1992年)。
為製備出先前製程中所描述之大部分乳劑，需要使用碘化造影劑、較佳非離子型碘化造影劑來作為增稠劑。此等造影劑與抗癌劑具 有相同之相位(亦即水相)，藉由X光射線成像技術來顯影。因此存在於油相中之碘化油則同樣可藉由顯影法來顯影。與油相相比，水相中之對比度所有增加，此可防止採用抗癌劑及增稠劑共同定位成像技術來進行驗證。
申請人開發出一種能製造油包水乳劑之組合物；該乳劑包括能在20℃下至少保持24小時穩定性之抗癌劑，且與根據先前製程製造出之乳劑相比，該乳劑在靶向能力方面總體上有所提高，且能夠採用核磁共振(IRM)成像技術以及X光射線成像技術以更高效之方式進行雙重檢查。
該乳劑具有三大優點：在醫院環境中容易使用；其穩定性便於能在醫院藥房內至少提前24小時進行植被；對病人之風險非常有限，同時能夠提高治療功效；及可採用量測傳統乳劑之先前造影製程即可方便地量測其功效。
該乳劑之優點在於能夠使一定量之碘化油(例如Lipiodol®)存在於腫瘤位置，藉此可採用X光射線造影法來估算出實際存在於腫瘤位置之抗癌劑之數量。對於根據先前製程製造出之大多數乳劑而言，在任何情況下，存在於腫瘤位置之碘化油之估計數量均不能指示該腫瘤位置存在之抗癌劑的數量。因此，根據本發明所述之乳劑能夠在需要檢查腫瘤中心位置實際存在之抗癌劑數量時指出是否誤報，且能夠藉由諸如核磁共振造影術之其他造影方法來更好地檢驗乳劑之功效。
因此，本發明係關於一種油包水乳劑型組合物，其組成包括：- 20%至40%(v/v)水相，較佳20%至35%(v/v)水相，進一步較佳地25%水相；呈液滴狀，其組成包括抗癌劑以及增稠劑；增稠劑自含有順磁金屬之非離子化合螯合物化合物中選出；較佳含有鑭系元素，進一步較佳含有釓元素； - 60%至80%(v/v)脂質相，較佳65%至80%(v/v)脂質相，進一步較佳地75%脂質相；其組成包括碘化油，以及在式(I)中至少包括一種界面活性劑；在配方成分之總體積中，界面活性劑之質量佔0.3%至5%；較佳佔0.5%至2%，進一步較佳地佔1%；該界面活性劑之式(I)如下：
其中：- s等於0或者1；- m表示2至30之整數；- R1代表式(II)中之基團；
其中n表示4至10之整數；o表示1至4之整數；p表示3至7之整數；q表示2至10之整數；r等於0或者1；- R2表示氫原子或者等於R1；且- 各R3均單獨代表一個氫原子或者等於R1。
較佳地，在前述式(I)中，各R3代表一個氫原子。該界面活性劑之式(I)則為下式(I')：
界面活性劑所佔之比例採用在乳劑形式之組合物總體積中之界面活性劑質量來表示。可採用乳劑形式之組合物總體積中之相體積來 表示水相或者液相所含之比例。
該組合物為抗癌劑靶向專用藥。本發明同樣亦係關於將本組合物當做抗癌劑靶向藥物來使用。
該組合物呈油包水乳劑型(亦稱為「反相乳劑」或者E/H或W/O乳劑)。該乳劑由液相及呈液滴狀之分散水相組成。組合物中之碘化油屬於液相範圍內。式(I)或者(I')中所述之界面活性劑位於水相與液相之間的界面。在本申請案中，為便於計算水相與液相之比例，界面活性劑可視為位於液相內。
尤其地，下述實施例存在一定優勢：
根據本發明所述之乳劑之優勢在於其穩定性。「穩定」乳劑係指在習知溫度(20℃)及大氣壓力(1巴)條件下，在製備好後24小時內，與整個乳劑型組合物相比可見相位差低於5%之乳劑。較佳地，對於「穩定」乳劑而言，可理解為在製備完畢後24小時內在前述條件下幾乎不出現任何可見相位差之乳劑。在肉眼發現溶液質地不均勻之情況下，會出現可見相位差，亦即會看見至少兩相。
進一步較佳地，「穩定」乳劑係指液滴之平均尺寸之變化幅度低於10%，尤其需要低於5%；較佳地，液滴之平均尺寸不會發生變化；該平均尺寸可在乳劑製備後24小時內採用光學顯微鏡(例如：徠卡DM2000 LED顯微鏡)測得。
較佳地，對本發明所述之乳劑進行動脈注射會導致與只進行抗癌藥動脈注射相比，在0至5分鐘內(視注射類型而定)抗癌藥之血漿濃度下降超過90%，有效地超過94%，進一步較佳地超過97%，更進一 步較佳地超過99%。較佳地，需要按照業內人士熟知之相關調配方法採取血漿運動措施來確認血漿濃度及下降情況。
注射含有抗癌劑之特定產品之後抗癌劑之血漿濃度峰值與只注射抗癌劑後獲得之血漿峰值之間的差異已在Hong等人之文獻中進行表述(臨床癌症研究2006年：12(8))。
當乳劑中包含低於20%(v/v)之水相時，抗癌劑很難溶於水相內。當乳劑中包括超過40%之水相時，乳劑狀組合物之黏度非常大。實際上，在增加含碘化油連續脂質相內水相液滴濃度的同時，可增加整個組合物之黏度。
水相包含具有效治療劑量之抗癌劑。「有效治療劑量」可理解為能對癌症進行治療或者延緩癌症發展進程之劑量。較佳地，在該抗癌劑選自蒽環類產品之情況下，有效治療劑量為20至150毫克抗癌劑，較佳50至100毫克抗癌劑。
脂質相之密度較佳為1.15至1.30，進一步較佳為1.20至1.30，更進一步較佳為1.28。較佳地，水相及脂質相具有相同之密度(換言之，其密度相等)；或者兩者之間的密度差異在5%以內。
增稠劑能增加含有抗癌劑之水相之密度。為降低含有碘化油之脂質相之密度，可加入密度小於1之第二種油(用來為含有碘化油之脂質相「降低密度」)。
含順磁金屬之非離子化合螯合物之化合物
在較佳實施例中，含順磁金屬之非離子化合螯合物之化合物可自Gd-HP-DO3A(國際通用名稱：釓特醇；商業名稱：ProHance®)、Gd-BT-DO3A(國際通用名稱：釓布醇，商業名稱：Gadovist®)中選出；化合物之結構式(XI)為： 其中R1、R2及R3表示-COOH；X1、X2及X3獨立地代表L至Y中之任意一個符號；其中，L表示伸烷基C1-C3，較佳(CH2)N，其中n=1至3；Y表示-CONH2、-CO-NR7R8或者-NR7-CO-R8；其中，R7代表H，C1-C6羥烷基或C1-C8羥烷基，尤其C2-C6羥烷基；例如對於C2-C4羥烷基而言，較佳-CH2-CH2OH、-CHOH-CH2OH、-CH-(CH2OH)2、-(CH2)m-(CHOH)p-CH2OH，其中m=1至3且p=1至4，或者-C-(CH2OH)3，R8表示C1-C6烷基或者C1-C8羥烷基，尤其表示C2-C6羥烷基；較佳-CH2-CH2OH、-CHOH-CH2OH、-CH-(CH2OH)2、-(CH2)m-(CHOH)p-CH2OH，其中m=1至3且p=1至4，或者-C-(CH2OH)3，條件為至少R7或R8表示C1-C8羥烷基；D代表CH或者N；E代表CH或者N；F1代表CH或者N；K1至K12獨立代表H、-(CH2)j-CH3或者-(CH2)i-OH之任意基團；其中j=0至3，且i=1至3；較佳H或K3或K4與K5或K6，及/或K7或K8，以及K9或K10，與碳原子進行組合；其中碳原子與3至6個碳原子環相連；且M表示順磁性金屬之離子；或對映體，或者其非對映體(較佳地，可自RRS、RSR、RSS中選擇非對映異構體)或者其混合物； 以及其混合物。
當R7及/或R8表示-(CH2)m-(CHOH)p-CH2OH時，其中m=1至3，p=1至4，可在m=1、2、3以及p=1、2、3、4之間進行組合；尤其m=2且p=4，m=3且p=4或者m=3且p=3。
較佳地，當R7及/或R8表示羥基基團時，可表示C1-C6，羥基基團，較佳-CH2-CH2OH、-CHOH-CH2OH、-CH-(CH2OH)2、-(CH2)m-(CHOH)p-CH2OH，其中m=1至3；p=1至4，且m+p=2至5或者-C-(CH2OH)3。
較佳地，含順磁金屬之非離子化合螯合物之化合物的密度為1.15至1.30，進一步較佳為1.20至1.30，更進一步較佳為1.28。
在特定實施例中，含順磁金屬之非離子化合螯合物之化合物的密度可增加值之最大極限值為1.30；若該組合物呈液態，則採用蒸發之方式增加密度；若該組合物呈粉末狀，則以濃縮方式來增加密度。
對於此等含順磁金屬之非離子化合螯合物之化合物，其優點在於能夠使抗癌劑良好地溶解至水相內，且不會使乳劑變得不穩定。
化合物式(XI)
尤其較佳式(XI)中之化合物；其中三條Y鏈，各鏈之各自分子量均小於200公克/莫耳，較佳50至100公克/莫耳；尤其對於化合物而言，Y鏈中之每一者均包括1至5個OH基團。
根據較佳實施例，選擇式(XI)中之化合物，其中E表示一個原子；N及D以及F1均表示CH。
根據較佳實施例，式(XI)中之化合物可為X1、X2及X3，獨立地代表-(CH2)n-CO-NR7R8或者-(CH2)n-NR7-CO-R8，其中n為1至3；R7代表H或者一個甲基；R8表示C1-C6羥烷基，較佳C2-C3羥烷基，較佳-CH2-CH2OH、-CHOHCH2OH、-CH-(CH2OH)2、-CH2-(CHOH)p-CH2OH，其中p=1至4，或者-C-(CH2OH)3。較佳地，X1至X3獨立地代表- (CH2)n-CONR7R8；其中n=1至3；R7代表H或者一個甲基；R8表示C1-C4羥烷基，較佳-CH2-CH2OH、-CHOHCH2OH、-CH-(CH2OH)2、-CH2-(CHOH)p-CH2OH，其中p=1或2，或者-C-(CH2OH)3。較佳地，X1至X3獨立地代表-(CH2)N-CONR7R8；其中，n=1至3；R7代表H；R8表示-CH2-CH2OH、-CHOH-CH2OH、-CH-(CH2OH)2、-CH2-(CHOH)p-CH2OH，其中p=1至4，或者-C-(CH2OH)3。
較佳地，可自式(XI')及式(XI")中之配位體中之化合物中選擇式(XI)中之化合物： 或者 ，具有一個順磁金屬離子M。
較佳地，順磁離子選自原子序數為21-29、42-44或者58-70之順磁金屬離子，亦即選自鈧離子(Sc)、鈦離子(Ti)、釩離子(V)、鉻離子(Cr)、錳離子(Mn)、鐵離子(Fe)、鈷(離子Co)、鎳離子(Ni)、銅離子 (Cu)或者鉬離子(Mo)、鍀離子(Tc)、釕離子(Ru)或鈰離子(Ce)、鐠離子(Pr)、釹離子(Nd)、鉕離子(Pm)、釤離子(Sm)、銪離子(Eu)、釓離子(Gd)、鋱離子(Tb)、鏑離子(Dy)、鈥離子(Ho)、鉺離子(Er)、銩離子(Tm)、鐿離子(Yb)。較佳地，順磁金屬離子選自錳離子、鐵離子及鑭系元素離子；進一步較佳地，選自Mn2+、Fe3+及諸如Gd3+之釓離子；更進一步較佳地，選自鑭系元素離子，尤其諸如Gd3+之釓離子。
較佳地，含順磁金屬之非離子化合螯合物之化合物可選自含釓離子(諸如Gd3+)之非離子化合螯合物之化合物。進一步較佳地，含釓離子之非離子化合螯合物之化合物可選自Gd-HP-DO3A、Gd-BT-DO3A以及前述式(XI)中所述之化合物；其中M為釓離子。更進一步較佳地，含釓離子之非離子化合螯合物之化合物可選自Gd-BT-DO3A以及前述式(XI)中所述之化合物；其中M為釓離子。
較佳地，前述式(XI)中所述之化合物選自如下式中之化合物；其中M為釓離子。
或者
式(XI)中所述之此等化合物之合成流程已為業內人士所熟知；且專門在專利文獻EP 1 931 673中予以描述。式(XI)中所述之此等化合物可採用諸如專利文獻WO2014/174120中所述之DOTA鈣化合物來進行調配。
在較佳實施例中，水相此外亦可包括增稠劑及非離子碘化顯影劑，其體積可達組合物中增稠劑總體積之70%。非離子型碘化造影劑可作為增稠劑使用，且與含順磁性金屬之非離子化合螯合物之化合物相組合；較佳地，該造影劑可選自碘比醇(iobitridol)(Xenetix®)、碘帕醇(iopamidol)(Iopamiron ®、Isovue®)，碘美普爾(iomeprol)(Iomeron®)、碘佛醇(ioversol)(Optiray®、Optiject®)、碘海醇(iohexol)(Omnipaque®)、碘噴托(iopentol)(Imagopaque®)、ioxitol(Oxilan®)、碘普羅胺(iopromide)(Ultravist®)、甲泛(Amipaque®)、碘沙考(iosarcol)(Melitrast®)、碘曲侖(Iotrolan)(Isovist®)、碘克沙醇(iodixanol)(Visipaque®)、碘美醇(iosimenol)及碘西胺(iosimide)(Univist®)以及其混合物。碘比醇為較佳之非離子碘化造影劑。Xenetix® 250、Xenetix® 300、Xenetix® 350產品之密度分別為1.28、1.34及1.40。非離子碘化造影劑之優點在於使抗癌劑良好地溶解至水相內，且不會使乳劑變得不穩定。較佳地，組合物包括相當於非離子化合螯合物之化合物體積之30%至50%的增稠劑，以及相當於非離子 化合螯合物之化合物體積之50%至70%的增稠劑；此等比例可根據組合物中增稠劑之總體積來明確確定。
尚未指定使用諸如ioxaglique酸(Hexabrix®)或泛影葡胺及/或泛影鈉(Hypaque®、Gastrografin®、Gastroview® ou或者Urografin®)來作為離子碘化造影劑，因為此等造影劑產品之缺點在於會降低抗癌劑在水相中之溶解度，甚至會阻止組合物進行溶解及/或增加組合物之滲透壓濃度。
在另一較佳實施例(可與前述實施例進行組合或者不組合；其中，水相包括能增加一定比例之非離子碘化造影劑產品稠度之增稠劑)中，水相此外亦包括密度小於1之非碘化油；較佳包括密度小於0.96之非碘化油；進一步較佳地，該非碘化油可選自亞麻籽油、大豆油、棕櫚油、椰子油、蓖麻油、玉米油、棉籽油、花生油、芝麻油、葵花籽油、紅花油、杏仁油、橄欖油及罌粟籽油；該油包括或者由下式中之脂肪酸三甘油酯之混合物組成：
(R=C8+C10)>95%
其中R為脂肪鏈，該脂肪鏈由3至35個碳原子組成，其限制條件為大於95%之該脂肪酸均為C8及/或C10。舉例而言，採用名稱MIGLYOL®進行出售之物質，例如，如MIGLYOL®810油、MIGLYOL®812油(辛酸/癸酸三甘油酯)、MIGLYOL®818油(辛酸/癸酸/亞油酸三甘油酯)、MIGLYOL®612油(三己酸甘油酯)或其他MIGLYOL®丙二醇二辛酸酯/二癸酸酯衍生物。在表達式(R=C8+ C10)>95%中，混合物中之三甘油酯係指脂肪酸三甘油酯，其中95%之成分為脂肪酸C8及/或C10(癸酸或辛酸)。當脂肪酸為C8時，R為含有7個碳原子之脂肪鏈；當脂肪酸為C10時，R為含有9個碳原子之脂肪鏈。
所列出之非碘化油之密度已在下表中詳述：
在本發明實施例中，對於包括碘化油及一或多種前文中所定義之非碘化油之脂質相而言，其密度較佳為0.9至1.2，更佳為0.95至1.10，進一步較佳為1.05。
水相液滴之尺寸較佳為1至200微米，更佳為5至100微米，進一步更佳為5至50微米，甚至為5至10微米。此尺寸能夠進一步地提高乳劑之穩定性。可用光學顯微鏡(例如徠卡DM2000 LED顯微鏡)來量測尺寸。
較佳地，該等水相微滴以均勻之方式分佈。可用光學顯微鏡來檢查其均勻性：若觀察到液滴之聚合體，則說明此等液滴之分佈不均勻。
在根據本發明所述之乳劑型組合物中，水相/脂質相之體積比較 佳為1/2(亦即0.5)至1/4(亦即0.25)；較佳為2/5(亦即0.4)至3/10(約0亦即0.3)；進一步較佳為1/3(亦即約0.33)。在體積比為1/2時可獲得某種油包水乳劑。實際上，若脂質相與水相之間的體積比為1/1，則自然可促進獲得水包油乳劑。若一定要獲得油包水乳劑，則必須增加所加入之碘化油之數量。在體積比超過1/4之情況下，栓塞風險則變得較為嚴重。實際上，為了將有效治療劑量之抗癌劑溶入水相內，該水相應具有足夠之體積。脂質相包括碘化油，亦即其體積比水相大超過4倍；因此總體而言，所用碘化油之劑量會變得比許用限定值更大。在諸如Lipiodol®產品之法定說明中，需表明介入性放射過程之注射量不應超過15毫升。
根據本發明所述之乳劑型組合物之水相與脂質相之間的體積百分比以及水相與脂質相之間的體積比，可用來系統地獲得「反相」乳劑(油包水)，從而提高抗癌劑抵達腫瘤位置之速度。
較佳地，根據本發明所述之組合物在20℃下黏度為100至200mPa.s；較佳為120至170mPa.s；進一步較佳為150至165mPa.s；在37℃下，其黏度為40至80mPa.s；較佳為50至70mPa.s；進一步較佳為60至70mPa.s。可採用Kinexus專業型馬爾文儀器流變儀來獲得黏度值；該流變儀呈4°錐板型，直徑為40mm。可在所要求之應力範圍(0.16至10Pa)內實施量測。
碘化油
術語「脂肪酸」係指具有至少4個碳原子之碳鏈之脂族飽和或不飽和羧酸。天然脂肪酸具有含4至28(一般為偶數)個碳原子之碳鏈。「長鏈脂肪酸」具有14至22個碳原子之長度；若超過22個碳原子，則稱為極長鏈脂肪酸。反之，「短鏈脂肪酸」具有4至10個碳原子之長度，尤其指6至10個碳原子、尤其8或10個碳原子之長度。熟習此項技術者已知悉相關命名法，且尤其可使用： - Ci-Cp係指位於Ci至Cp區間之脂肪酸；- Ci+Cp係指Ci脂肪酸及Cp脂肪酸之總和。
舉例而言：
- 含14至18個碳原子之脂肪酸寫作「脂肪酸C14-C18」
- C16脂肪酸及C18脂肪酸之總和寫作「C16+C18」。
- 對於飽和脂肪酸而言，熟習此項技術者將使用以下命名法：Ci：0，其中i為脂肪酸之碳原子數。舉例而言，採用該命名法，棕櫚酸可寫作(C16：0)。
- 對於不飽和脂肪酸而言，熟習此項技術者將使用以下命名法：Ci：xn-N，其中N係指由酸基團中之反碳組成之不飽和脂肪酸；i為脂肪酸中之碳原子數量；x為該脂肪酸之雙鍵(不飽和)之數目。舉例而言，採用該命名法，油酸可寫作(C18：1n-9)。
有利地，根據本發明所述之碘化油包括或者由碘化脂肪酸乙酯衍生物組成，較佳由碘化脂肪酸乙基酯組成，進一步較佳由罌粟籽油、橄欖油、菜籽油、花生油、大豆油或核桃油碘化脂肪酸乙酯組成；更進一步較佳由罌粟籽油或橄欖油碘化脂肪酸乙酯組成。更佳地，根據本發明所述之碘化油包括或者由罌粟籽油(亦稱為黑罌粟或罌粟變種醋栗)碘化脂肪酸乙酯組成。罌粟籽油，亦稱為紅花籽油或罌粟籽油，較佳含有超過80%之不飽和脂肪酸(尤其亞油酸(C18：2 n-6)及油酸(C18：1n-9))；其中至少含有70%之亞油酸及至少10%之油酸。可按照能對油進行完全碘化之方式來獲得碘化油；例如在此條件下，罌粟油能夠使碘原子及不飽和脂肪酸之各雙鍵結合起來(Wolff等人，醫藥80，20-36)，然後再進行轉酯化反應。
較佳地，根據本發明所述之碘化油包括29%至53%(m/m)之碘，較佳超過37%至39%(m/m)之碘。
舉例而言，碘化油之名稱列舉如下：Lipiodol®、Brassiodol®(產 自油菜籽油(Brassicacompestis))，Yodiol®(產自花生油)、Oriodol®(產自罌粟籽油，但是呈脂肪酸三甘油酯之形式)、Duroliopaque®(產自橄欖油)。
較佳地，碘化油為Lipiodol®，其為一種用作造影劑以及用於某些介入型放射流程之碘化油。該類油為碘化脂肪酸及非碘化罌粟種子油乙酯之混合物。其主要組成成分(尤其超過84%)為產自罌粟種子油之長鏈碘化脂肪酸(尤其C18脂肪酸)乙酯混合物，較佳為單碘化硬脂酸乙酯及雙碘化硬脂酸乙酯之混合物。碘化油亦可為以產自橄欖油之單碘化硬脂酸(C18：0)乙酯為基質之油類。幾年前，此類產品冠以Duroliopaque®之名稱進行出售。
Lipiodol®產品之主要特徵如下：
較佳地，在根據本發明所述之組合物中，碘化油之數量不宜超過15毫升。
較佳地，脂質相主要由前文中所規定之碘化油以及式(I)或者(I')中所示之界面活性劑組成。在本發明之特定實施例中，脂質相主要由前文中所定義之碘化油，以及前文中所定義之非碘化油及式(I)或者(I')中所示之界面活性劑組成。
抗癌劑
較佳地，可自如下要素中選擇由根據本發明所述之組合物構成靶向藥物之抗癌劑或者包含在根據本發明所述之乳劑裝組合物內的抗癌劑：蒽環黴素(anthracycline)，諸如米托蒽醌(mitoxantrone)、奈莫柔比星(nemorubicine)之鉑化合物，諸如絲裂黴素C(Ametycine®)、博萊黴素(bleomycine)、放線菌素D(actinomycine D)之抗生素，諸如伊立替康(irinotecan)、5-氟-尿嘧啶(5-Fluoro-Uracile)(Adrucil®)、索拉非尼(sorafénib)(Nevaxar®)、舒尼替尼(sunitinib)(Sutent®)、瑞戈非尼(regorafenib)、布立尼布(brivanib)、奧安替尼(orantinib)、立司替尼(linsitinib)、厄洛替尼(erlotinib)、卡博替尼(cabozantinib)、弗雷替尼(foretinib)、福莫司汀(fotemustine)、牛磺莫司汀(TCNU)、卡莫司汀(carmustine)、胞嘧啶C(cytosine C)、環磷醯胺(cyclophosphonamide)、阿糖胞苷(cytosine arabinoside)(或者cytarabine，一種自海綿中提取之抗腫瘤分子)、紫杉醇(paclitaxel)、多西紫杉醇(docetaxel)、甲胺蝶呤(methotrexate)、依維莫司(everolimus)(Afinitor®)、PEG-精胺酸脫亞胺酶(PEG-arginine)、替加氟/吉莫斯特/氧嗪(tegafur/gimeracil/oteracil)組合物(Teysuno®)、穆帕司他(muparfostat)、普雷替寧(peretinoin)、吉西他濱(gemcitabine)、貝伐單抗(bevacizumab)(Teysuno®)、以及雷莫蘆單抗(ramucirumab)、氟尿苷(floxuridine)等之其他抗新生物組合物，諸如GM-CSF(粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子)及其重組形式之免疫刺激劑：莫拉司亭(molgramostim)或者沙格司亭(sargramostim)(Leukine®)、OK-432(Picibanil®)、白細胞介素-2、白介素-4及TNF-αTNFalpha、抗CEA抗體(癌胚抗原)，記為125I，裝有此等化合物中其中一種之微球粒、放射性元素及該放射性核素之化合物，含化合螯合物；以及由鐵化合物(超順磁性氧化鐵或者USPIO)及/或釓螯合物組成之磁性粒子、放射性微球粒、選自脫氧核糖核酸及核糖核酸以及其混 合物之核酸序列(較佳一或多種蒽環類抗生素之混合物，或由前述蒽環類抗生素及放射性元素組成之混合物，或者由蒽環類抗生素及含鐵化合物基質之顆粒組成之混合物)。
較佳地，根據本發明所述之組合物之水相包括0.5%至2.5%之抗癌劑(m/v)；進一步較佳地，水相中含有1%至2%之抗癌劑(m/v)。
乳劑型組合物可包括一或多種抗癌劑。較佳地，至少一種抗癌劑為水溶性抗癌劑，亦即大於50%之該抗癌劑可在水相中溶解。此外，當乳劑型組合物僅包括抗癌劑時，較佳水溶性抗癌劑；因此，該抗癌劑可位於分散之水相中。當乳劑型組合物包括多種抗癌劑時，其中一些抗癌劑可位於連續脂質相內。
較佳之抗癌劑可選自蒽環類抗生素、絲裂黴素C、鉑化合物、放射性核素以及前述化合物。進一步較佳地，該抗癌劑可選自蒽環類組合物；更進一步較佳地，可選自阿黴素、表柔比星、奈莫柔比星及伊達比星。
較佳地，可自如下要素中選擇抗癌劑：蒽環黴素，諸如阿黴素、表柔比星、奈莫柔比星、伊達比星、米托蒽醌、吡柔比星；烷化劑，諸如順鉑(Cisplatin)、卡鉑(carboplatin)、奧沙利鉑(Oxaliplatin)、洛鉑(Lobaplatin)、絲裂黴素C、福莫司汀；拓撲異構酶抑制劑，如1型伊立替康；拓撲異構酶抑制劑，如2型阿黴素及米托蒽醌；酪胺酸激酶抑制劑，如依維莫司；多激酶抑制劑，如索拉非尼；抗代謝物劑，如5-氟尿嘧啶、甲胺蝶呤、吉西他濱；前文所述之放射性元素；以及該放射性核素之化合物，含化合螯合物；以及由鐵化合物及/或釓螯合物組成之磁性粒子、放射性微球粒、選自脫氧核糖核酸及核糖核酸以及其混合物之核酸序列。
較佳地，前文所述之蒽環類抗生素選自阿黴素(或由輝瑞公司冠以名稱Adriblastine®進行出售之亞得里亞黴素)、表柔比星 (Farmorubicine®)、伊達比星(Zavedos®)、柔紅黴素(Daunorubicin)、吡柔比星、奈莫柔比星，以及由一或多種此類化合物組成之混合物。
較佳地，前述鉑化合物選自順鉑(PlatinolAQ®)、卡鉑、米鉑(miriplatin)、奧沙利鉑(樂沙定®)、洛鉑，以及由一或多種此類化合物組成之混合物。
較佳地，前述放射性元素可選自錸186(186Re)、錸188(188Re)、釔90(90Y)、鑥177(177Lu)、鈥166(166Ho)、碘-125(125 I)、碘-131(131 I)、磷32(32P)、鍶89(89Sr)、釤153(153Sm)、銅67(67 Cu)、錫117m(117mSn)、鉍213(213 Bi)、鉍212(212 Bi)、砹211(211At)、鐳223(223Ra)、銦-111(111 In)、鎵67(67Ga)、鎵68(68Ga)、鍀99亞穩(99mTc)，以及一或多種此等化合物之混合物。放射性元素可呈化合物狀，含線性螯合物或化合螯合物，最好選自188Re、90Y、177Lu、166Ho、131I、111In、67Ga、68Ga及99mTc；或者進一步較佳地，選自88Re、90Y、177Lu、166Ho及131I。較佳地，前述放射性元素化合物之螯合物可選自線性螯合物及化合螯合物，諸如DOTA、PCTA、DTPA、NOTA及其衍生物選物；更佳為化合螯合物，諸如DOTA、PCTA、NOTA及其衍生物。較佳地，釔90(90Y)以及釔90化合物以及前文所定義之組合螯合物可由各自類別之較佳化合物組成。
較佳地，前文所述核酸序列可選自脫氧核糖核酸序列(DNA)及核糖核酸(RNA)；更佳地，選自基於諸如病毒載體及非病毒載體之基因治療載體之DNA序列或RNA序列；該病毒載體可選自腺病毒載體(DNA病毒)，逆轉錄病毒載體(RNA病毒)、腺相關病毒載體或AAV(腺伴隨病毒)載體以及其他病毒衍生物(如單純疱疹病毒(HSV)、痘病毒，流感病毒)載體；該非病毒載體如聚陽離子或奈米粒子載體(尤其羥磷灰石或改性羥基磷灰石(如聚L-離胺酸(PLL)-改性羥基磷灰石))； 以及選自干擾RNA(pARNi或者siRNA，「小干擾RNA」)序列或者雙鏈RNA(dsRNA)。
較佳地，該核酸序列可選自天然序列或者改良序列，或者p53蛋白及Rb蛋白編碼基因(尤其皂苷Rb1基因)之天然序列或者改良序列，或者白細胞介素-12(IL-12)編碼基因或者各自轉生物(例如呈RNA形式)之天然序列或者改良序列。
此等抗癌劑通常以凍乾形式或霧化形式(亦即粉末狀)進行售賣。抗癌劑凍乾物或粉末中可含有能在藥物領域進行習知使用之賦形劑：乳糖(溶化劑及凍乾劑)、對羥基苯甲酸甲酯(抗氧化劑)及/或氯化鈉(NaCl)。
在本說明書中，「鐵化合物基質顆粒」係指包含或由鐵化合物組成之顆粒；該顆粒通常包含鐵(III)、通常氧化鐵或氫氧化鐵。通常將其稱為超小氧化鐵顆粒或者超順磁性氧化鐵(USPIO)。
通常情況下，磁性顆粒部分或者全部由氫氧化鐵，水合氧化鐵，鐵氧體，混合氧化鐵如鈷、鎳、錳、鈹、鎂、鈣、鋇、鍶、銅、鋅或鉑之混合氧化鐵組成，或者由其混合物組成。
在尤其較佳之實施方案中，磁性顆粒為超順磁性的。
在塗覆相應之鍍膜之前，磁性顆粒之較佳晶體直徑為5至200奈米；更佳為10至60奈米或者10至20奈米。
在一較佳實施例中，鐵化合物基質磁性顆粒覆蓋有親水性化合物，較佳聚乙二醇(PEG)型化合物，更佳為分子量為1500至3000之聚乙二醇化合物。
在另一較佳實施例中，鐵化合物基質磁性顆粒覆蓋有不飽和脂肪酸，較佳單不飽和脂肪酸，更佳油酸(C 18：1n-9)。藉此製成之可溶性磁性顆粒可懸浮在連續脂質相中。
在本實用新型申請案中，術語「鐵素體」係指通式[x Fe2O3、y MOz]中之氧化鐵；其中M表示磁場作用下之磁化金屬，如Fe、Co、Ru、鎂、Mn；磁化金屬可為放射性金屬。
較佳地，本發明所述之組合物之磁性顆粒包括鐵素體，尤其磁赤鐵礦(γ Fe2O3)或者磁鐵礦(Fe3O4)，或鈷混合鐵素體(Fe2CoO4)或錳混合鐵素體(Fe2MnO4)。在此情況下，尤其較佳為部分或者全部由鐵氧體組成之磁性顆粒，基本上較佳磁赤鐵礦或磁鐵礦或其混合物(亦即按重量計含量大於90%，較佳含量大於95%之顆粒，進一步較佳含量大於98%之顆粒)。
較佳地，前述放射性微球粒由陽離子交換樹脂(例如包括聚乙烯醇或苯乙烯；苯乙烯由二乙烯基苯及Biorad公司生產之Aminex 50W-X4共聚物組成)，標記為釔90(由SIRTe XMedical公司售賣之SIR-Spheres®)組成；或由嵌入釔90(由BTG公司售賣之TheraSphere®)之玻璃組成；或由諸如酸聚乳酸(PLLA)之聚合物以及前述其中一種放射性元素組成；鈥(166Ho)則為較佳之放射性元素。更佳地，其為釔以89Y2O3之形式嵌入由玻璃組成之微球粒中；該等微球粒隨後採用中子來進行放射使其具有放射性，從而將冷89Y釔轉化為90Y放射性釔。甚至更佳地，由陽離子交換樹脂組成之微球粒或由玻璃製成之微球粒的直徑分別為20至60微米以及20至30微米。SIR-Spheres型微球粒已專門在專利EP 0740 581B1中進行闡述。
較佳地，填充有前述其中一種化合物之微球粒填充有蒽環類如阿黴素、表阿黴素或伊達比星，或諸如伊立替康之拓撲異構酶類I型抑制劑，或者如順鉑之鉑化合物。較佳地，採用聚乙烯醇(PVA)來製備此等微球粒。較佳地，該等微球粒由PVA之水凝膠組成；更佳由SO3磺酸基改性PVA聚合物組成；該基團用來固定帶正電之前述化合物(由Biocompatibles公司售賣之DC Beads®、DC-Beads M1®及LC-Beads®)；或者該微球粒由如丙烯酸乙烯酯及乙酸甲酯之單體組成； 當此等單體組合在一起時，便可形成由COO-羧酸基團組成之改性(丙烯酸鈉-共-乙烯醇)PVA/丙烯酸共聚物；該基團可以簡單之離子鍵來對前述帶正電之化合物(由MeritMedical公司售賣之Hepasphere®或Quadrasphere®)進行固定。同樣地，此等微球粒可由聚偶磷氮基聚合物組成，且填充有阿黴素、表阿黴素、伊達比星或者伊立替康(由Celonova Biosciences公司售賣之Embozene Tandem®微球粒)。該微球粒同樣可由單體組成；該單體可在對土豆澱粉進行電解、交聯且與甘油酯基團進行置換之後獲得；該微球粒中填充有阿黴素、放線菌素D、牛磺莫司汀(TCNU)、卡莫司汀、順鉑、卡鉑、米鉑C、福莫司汀、卡莫司汀、伊立替康、5-氟-尿嘧啶、氟尿苷、記為125I之抗CEA抗體(癌胚抗原)，或者99mTc-DTPA化合物(由Pharmacept公司出售之Embocept® S微球粒)。
界面活性劑
界面活性劑係指一種親水性結構之化合物，能賦予油包水型界面特定之親水性，從而降低此等界面內之游離能量，且穩定離散系統。
根據本發明所述之組合物至少包括前文所定義之式(I)或者式(I')中所述之一種界面活性劑。因此，該組合物包括式(I)或者式(I')中所述之界面活性劑，或者式(I)或者式(I')中所述之界面活性劑之混合物。
界面活性劑具有前文所定義之式(I)或者式(I')；較佳地，在該等式中，s等於0或1；m表示2至10之整數；R1表示前文所定義之式(II)中之基團；其中，n表示5至7之整數；o表示1至3之整數；p表示3至5之整數；q表示2至5之整數；r等於0或者1。進一步較佳地，在前文所定義之式(I)或者式(I')中，s等於1；m表示2至5之整數；n等於7，o等於1，p等於5，q等於2至4之整數；在式(II)中，r等於1；代表R1。
HLB(係指水油平衡)為一名熟習此項技術者熟知之量值，用於說明界面活性劑特徵。較佳地，本發明所述之界面活性劑為一種低HLB界面活性劑，亦即HLB值在1至8之間，較佳HLB值在1至6之間。根據W.C.Griffin之文章(根據「HLB」值來確定界面活性劑之分類，美容化學協會報，1949年，311-326)中所述之方式，HLB可用來來確定乳劑為水包油類型或者油包水類型。該文章中尤其指出，對於HLB值在4至6之間的界面活性劑而言，可觀察到油包水型乳劑；而在HLB值為8至18之界面活性劑中，可觀察到水包油型乳劑。
較佳地，式(I)或者式(I')中所述之界面活性劑尤其在前文指定之比例範圍內可溶於碘化油。
較佳地，本發明所述之式(I)或者式(I')中所述之界面活性劑可選自聚甘油聚蓖麻油酸酯及PEG-30-羥基硬脂酸酯。
聚甘油聚蓖麻油酸酯(alsgaard®4125、Palsgaard®4150、Palsgaard®4110、Palsgaard®4120或者Palsgaard®4175)為一種具有聚甘油酯親水性基團(較佳地，至少由75%之雙甘油及三甘油基以及10%之七甘油基組成)，以及具有酯化蓖麻油酸疏水基團之界面活性劑。其HLB值為1.5。
該界面活性劑與前文所述式I中之界面活性劑相一致，其中：- s等於1；- m表示2至5之間的整數；- R1表示前文中所定義之式(II)中之基團；其中，n等於7，o等於1，p等於5，q等於2至4，r等於1；- R2表示R1，及/或一個氫原子。
較佳地，根據本發明所述之式(I)或者(I')中所述之界面活性劑可為式(I)或者(I')中所述界面活性劑之混合物：- s等於1； - m等於2、3、4或5；- R1表示前文中所定義之式(II)中之基團；其中，n等於7，o等於1，p等於5，q等於2、3或4，r等於1；- R2表示R1，及/或一個氫原子。
較佳地，根據本發明所述之式(I)或者(I')中所述之界面活性劑可為自式中所述化合物中選出之界面活性劑之混合物：
或者
以及
PEG-30-羥基硬脂酸酯(由Croda公司以名稱Cithrol® DPHS、曾用名為Arlacel® P135進行售賣)之HLB值為5-6。可按照INCI中所規定之命名慣例來對PEG進行命名。前文中所述之數值30與氧化乙烯之單體單位平均數量相一致。
該界面活性劑與前文所述式I中之界面活性劑相一致，其中：- s等於0；- m等於30；- R1表示前文中所定義之式(II)中之基團；其中，n等於9，o等於1，p等於5，q等於7，r等於0；- R2等於R1。
自第二態樣來看，本發明係關於前文中所定義之可作為抗癌劑靶向藥物之組合物的用途。本發明亦係關於前文中所定義之乳劑型組合物，可將該組合物用來治療癌症或者進行癌症轉移治療；較佳動脈內栓塞化療法。在較佳實施例中，本發明係關於使用本發明所述之組 合物來製備用來治療癌症或者進行癌症轉移治療之藥物，較佳動脈內栓塞化療法。動脈內栓塞化療法定義為藉由經皮動脈內給藥且結合抗癌劑之方式來阻塞血管，從而能使有效治療劑量之抗癌劑進入腫瘤患處。較佳地，可治療之癌症涉及肝癌(尤其諸如肝細胞癌或者CHC之肝癌)、膽管癌，大腸癌、神經內分泌腫瘤、乳腺癌、腎癌及黑素瘤之類之初級癌症之肝轉移。
較佳地，可採用如下連續治療方式來進行肝臟腫瘤之栓塞化療：a)自股動脈經皮插管術；b)將本發明所述之乳劑給藥至動脈第二分支或者第三分支之淤滯處；c)視情況在施用乳劑之後在腫瘤處施用栓塞劑。
較佳地，所施用之本發明所述之乳劑所含的碘化油不超過20毫升，進一步較佳不超過15毫升之碘化油。
插管術需要將插管(亦稱為導管)插入肝動脈中，隨後直達該動脈分支處，亦即需要輸液之癌病變患處；較佳地，該技術需要輔以成像技術來實施。此外，亦可建議介入放射科使用引導軟體以便於能以最佳之方式來安放導管。
「栓塞劑」係指一或多種化合物，其能夠暫時性或者永久性地減緩血液向血管流動之速度或者使血液停止在血管裏流動。對於「栓塞劑」，例如可為明膠海綿、明膠泡沫顆粒(Gelfoam®、Spongel®、Curaspon®)、聚乙烯醇(PVA)或者採用如三丙烯酸明膠、PVA(Ivalon®、Contour®)等物質來作為基質按大小分類之微球粒。
較佳地，在實施栓塞化療流程之前，可在CT血管造影或磁共振血管造影(Magnetic Resonance Angiography或MRA)技術之輔助下實施血管造影或動脈造影；通常情況下，可注射造影劑產品(例如：對於 CT血管造影而言，採用碘比醇(Xenetix®)或碘海醇(Omnipaque®)來作為水溶性碘造影劑；對於磁共振血管造影而言：採用諸如釓特酸(Dotarem®)或釓布醇(Gadovist®)來作為釓螯合物)，從而能在內臟血管以及需要給一或多個腫瘤輸液處做上標記。
該栓塞化療技術可單獨使用或與下述之一或多種其他技術組合使用。同樣地，亦可用下述其他技術替代。
在抗癌劑選自放射性元素或含有前述化合螯合物之放射性元素化合物之情況下，所使用之技術為選擇性體內放射治療或栓塞放療。該技術包括直接將本發明所述之組合物注入需要為腫瘤患處輸液之肝動脈分支位置。該技術之優點在於會對腫瘤位置產生極大之輻射，但是不會對健康之肝臟及其他器官造成嚴重輻射。
在抗癌劑選自含鐵化合物(超順磁性氧化鐵)基質之磁性粒子之情況下，所使用之技術為超級消融熱療磁性技術。該項技術可誘使腫瘤組織之局部溫度升高，使腫瘤細胞相較於健康細胞而言對溫度之上升更加敏感。可藉由外部刺激之方式來升高溫度，尤其在希望進行治療之區域應用交變磁場。按照所達至之溫度，可分為兩種熱療類型：在溫度高於46℃之情況下，有可能誘發組織壞死，因此該類熱療稱為熱切除；在溫度為42℃至46℃下，該項熱療可改變許多結構及酶蛋白之功能，改變細胞之發育及分化狀態且可能誘發細胞凋亡，此為所謂之小面積熱療。若細胞沒有死亡，則細胞會變得對電離輻射或化療更加敏感。
在抗癌劑之核酸序列選自基於前文所述病毒載體及非病毒載體之基因治療載體的脫氧核糖核酸序列(DNA)序列或核糖核酸(RNA)序列，或者選自干擾RNA(pARNi或者siRNA，「小干擾RNA」)序列或者雙鏈RNA(dsRNA)之情況下，所使用之技術為基因治療，有時亦稱為「基因療法」。此方法之原理為引入外源基因，使其壓榨產品能夠(直 接或者間接地)誘發腫瘤細胞之死亡。如圖所示，可使用三種方法：a)藉由改變腫瘤細胞之膜抗原來誘發免疫防禦(「免疫刺激」)；b)將稱為腫瘤「抑制劑」之基因轉移至腫瘤細胞之基因組內；或者，最後採用方法c)對稱為「自殺式」基因進行轉移，能將非活性抗癌劑之前藥轉換成腫瘤細胞無毒分子。
所有此等不同之技術均已為熟習此項技術者所熟知。熟習此項技術者能夠容易地對需要調整之參數進行選擇，從而在落實此等技術的同時使用本發明所述之組合物。
除非另有說明，否則術語「治療」係指為提高個體之舒適性、健康及生存可能性而採取之各項措施；此詞彙涵蓋緩解、減少、減輕治療者痛苦以及治癒之相應範疇。
製備本發明所述之乳劑型組合物
乳劑狀組合物，較佳即時組態之產品。
本發明因此係關於前文所述之乳劑狀組合物之製備流程，其特徵在於包括如下步驟：a)將前文式(I)或者式(I')中所定義之界面活性劑與碘化油相混合；以及b)將步驟a)獲得之溶液與水相溶液混合；水相溶液包括抗癌劑以及增稠劑；增稠劑選自前文所述之含有順磁金屬之非離子化合螯合物化合物。
此外，步驟a)所製備之脂質相包括前文所述之非碘化油。
可採用熟習此項技術者熟知之各種方式來製備步驟b)所述之混合物。較佳可使用三通閥。含有界面活性劑之碘化油放入第一注射器內；該注射器固定在三通閥上。含有抗癌劑之水溶液放入第二注射器內；該注射器同樣固定在90°三通閥上。
藉由交替按壓兩個注射器之活塞(較佳按壓20至35次)，來製備兩 相之混合物。較佳地，先將整個混合物全部放入一個注射器內，隨後在經過1至2秒過渡後放入另一注射器內。藉由螢光探傷之方式，三通閥可有選擇性地將提前插入之導管固定在腫瘤病變位置，以便於進行乳劑給藥。
較佳地，可在溫度為10℃及40℃之條件下製備本發明所述之組合物；更佳地，溫度為20℃至30℃。
本發明所述之組合物之售賣形式
本發明同樣係關於一種試劑盒，其中包括：- 前文式(I)或者式(I')中所定義之界面活性劑；- 碘化油；- 抗癌劑；- 增稠劑；該增稠劑選自前文所述之含有順磁金屬之非離子化合螯合物化合物；此等組合產品可同時使用、分開使用或者在使用時調整後使用，以用來進行癌症治療。
界面活性劑、碘化油，抗癌劑(最後一種化合物一般呈粉末形式)及增稠劑(該種化合物通常呈液體形式)需要裝在三個不同之容器內。第一個容器中置放碘化油，且向其中添加前文式(I)或者式(I')中所定義之界面活性劑；第二個容器中置放粉末狀之抗癌劑。第三個容器中包括由增稠劑或者前述增稠劑之混合物組成之溶液。為使用該試劑盒，可將粉末狀之抗癌劑溶解至含有增稠劑之溶液內。總體而言，[界面活性劑/碘化油及增稠劑/抗癌劑於水相溶液中]之混合物可製成本發明所述之乳液狀組合物。
此外，本發明係關於一種試劑盒，其中包括：- 組合物，其中包括前文式(I)或者式(I')中所定義之界面活性劑及碘化油； - 組成物，其中包括抗癌劑及增稠劑，該增稠劑選自前文所述之含有順磁金屬之非離子化合螯合物化合物；此等組合產品可同時使用、分開使用或者在使用時調整後使用，以用來進行癌症治療。
包括前文式(I)或者式(I')中所定義之界面活性劑及碘化油之組合物，以及包括前文所述抗癌劑及增稠劑(較佳地，呈液態)之組合物，需要裝於兩個不同之容器內。較佳地，前述抗癌劑及增稠劑需要即時溶解，或者需要對水相溶液內之操作進行監督。較佳地，組合物為式(I)或者式(I')中所定義之界面活性劑及碘化油之混合物；該組合物亦可能為碘化油。總體而言，前文所定義之組合物、抗癌劑及增稠劑在水相中之混合物可調配出本發明所述之乳劑狀組合物。
術語「容器」係指用來盛裝製備產物之所有醫藥學上可接受之容器。例如，可為安瓿、燒瓶、預充式注射器。
術語「醫藥學上可接受之容器」係指不與製備產物發生作用之各類容器；較佳既不會釋放碘化油化合物亦不降解碘化油之各種容器。
下文中所述之實施例用於說明目的，而不會限制本發明之範疇。
實施例1： 1. 製備本發明所述之乳劑型組合物： 1.1. Lipiodol ® 乳劑及蒽環類乳劑
將50毫克阿黴素(Actavis)重新注入2.5毫升釓布醇(亦稱為Gd-BT-DO3A，且由Bayer公司冠以Gadovist®1mmol/mL名稱進行售賣)內。在手動搖動30分鐘以使其良好溶解之後，可採用20毫升之魯爾鎖定式注射器來對所獲得之溶液進行取樣。該注射器已置放在三通閥內。
以手動搖動之方式，使PGPR(合計1% m/v，100毫克-Interchim) 溶解至7.5毫升Lipiodol®內。
採用已置放在90°三通閥內之20毫升魯爾鎖定式注射器來對所獲得之油進行取樣；亦即需要以中等作用力自油中取水17個回合。
對於此等乳劑而言，所選之水相及脂質相之體積分別為2.5毫升(亦即25% v/v)及7.5毫升(亦即75% v/v)。水相與脂質相之間的比率為1/3。
可製備其他乳劑：
- 不放入增稠劑，或者
- 採用下式中所述之含釓離子之非離子化合螯合物之化合物(下文中稱為X化合物)來代替增稠劑Gadovist®； 或者採用自碘化造影劑(Xenetix® 250、Xenetix® 300(每毫升碘中含300毫克)、Iopamiron® 350、Iopamiron® 300、Iomeron® 300、Ultravist® 300或者Omnipaque® 240)中選擇之增稠劑來代替前述增稠劑。
- 採用ProHance®體積佔30%而Xenetix® 350體積佔70%之混合物來代替Gadovist®增稠劑。
- 採用CithrolTM DPHS(PEG-30-羥基硬脂酸酯)來代替PGPR界面活性劑。
對於CithrolTMDPHS而言，可使用超音波(Vial tweeter，3×45s)或者對碘化油進行加熱之方式來獲得增溶效果。
乳劑方向之檢查：
乳劑製備已完成，便可以視覺檢查之方式來檢查乳劑之方向。準備兩個燒瓶：一個燒瓶置放生理血清；另一個燒瓶置放碘化油(Lipiodol®)。
兩個燒瓶內各燒瓶均需要放入剛剛製備好之乳劑液滴。Lipiodol®燒瓶中之液滴呈分散狀；而在生理液體燒瓶內，液滴則不分散；因此，可將其視為油包水乳劑(E/H)。
可採用光學顯微鏡來評估水相中之液滴尺寸。在油之背景色為黃色之情況下，採用光學顯微鏡可明顯地觀察到紅色阿黴素液滴。
已製備之主要乳劑已在下表中進行描述：
使用式(I)中之界面活性劑以及各種性質之抗癌劑及增稠劑製備之此等不同的乳劑均表現出符合預期效果之穩定性。
採用諸如碘比醇及碘帕醇之碘化造影劑來作為增稠劑，與含順磁性金屬離子之非離子化合螯合物之化合物來進行置換，不會對所獲得乳劑之穩定性產生影響。歸因於此置換可採用諸如核磁共振(IRM)之磁共振成像技術來對本發明所述之乳劑之有效性進行跟蹤。
2. 同與本發明要求不符之乳劑進行比較
採用與第1.1段規定相同或者不同之調配方法製備之乳劑(與第1.1段調配方法相比，其不同之處已在下表中予以闡述：水相及脂質相中各自之體積均根據相關比率進行計算)，可採用與本發明要求濃度不一致之PGPR來製備，或者採用諸如Span®系列界面活性劑(脂肪酸酯及山梨糖醇)之較低或者較高HLB值的界面活性劑進行製備，或者採用由Nikko Chemicals公司提供之HCO系列界面活性劑(氫化及乙氧基化蓖麻油)來進行製備，該等HCO系列界面活性劑例如HCO-10(HLB=6.5)或者HCO-60(HLB=14)；或者採用Cremophor®系列高HLB值界面活性劑(乙二醇蓖麻醇酸酯)來進行製備；或者採用Tween®系列界面活性劑(聚氧乙烯脂肪酸酯及山梨糖醇)來進行製備，或者採用Pluronics®系列界面活性劑(由BASF售賣之含環氧乙烷及環氧丙烷基 質之共聚物)來進行製備，以及採用低HLB值CITHROL® PG32IS界面活性劑(HLB=6.7)來進行製備。
已測試除含順磁性金屬之非離子化合螯合物之化合物以外的其他增稠劑，例如：含釓離子(Gd-DTPA，冠以名稱Magnevist®進行售賣)之離子螯合物化合物或者PVP(聚乙烯吡咯啶酮)、甘油或葡聚糖T40(Sigma公司)；但是可用之最大數量應以不接近諸如Lipiodol®之碘化油的密度為宜。
所製備之主要乳劑已在下表中進行闡述： 按照本發明要求採用之界面活性劑來製備乳劑，但是可使用與下表不一致之界面活性劑濃度及/或與下表不一致之增稠劑濃度：
按照本發明要求採用之界面活性劑來製備乳劑，但是可使用與下表不一致之界面活性劑濃度及/或與下表不一致之增稠劑濃度；採用與本發明內容不一致之界面活性劑及/或增稠劑製備之乳劑，及/或按照與本發明不一致之水相/脂質相比率製備之乳劑：
以不含界面活性劑及/或增稠劑之方式製備之乳劑：
該Span®80(Croda)為山梨醇單油酸酯。Tween® 80(Croda)，亦稱為聚山梨醇酯80，為PEG-20山梨糖醇單油酸酯。Cremophor® EL(BASF)之化學名稱為聚氧乙烯35蓖麻油。CITHROL®PG32IS為聚甘油-3-二異硬脂酸酯。因此，無需對式(I)中之界面活性劑進行分類。HCO-10(HLB=6.5)之INCI名稱為PEG-10氫化蓖麻油；HCO-60(HLB=14)之INCI名稱則為PEG-60氫化蓖麻油。
已測試除Span® 80(HLB=4.3)以外之其他Span®：Span®20(HLB=8.6)；Span®65(HLB=2.1)，Span®83(HLB=3.7)，Span®85(HLB=1.8)。採用此等界面活性劑製成之乳劑會在組態好以後立即出現各種相移現象。採用Pluronic®(BASF)化合物實施之試驗均未成功，因為無法採用此等化合物來製備乳劑。
因此，可獲得之所有具有比較性之乳劑或者穩定性不足，或者不符合本發明之要求，或者無法採用諸如核磁共振(IRM)之磁共振成像技術看見(或者看得不夠清楚)。

Claims (15)

  1. 一種油包水乳劑組合物，其組成包括：20%至40%(v/v)水相，呈液滴狀，其組成包括抗癌劑以及增稠劑；增稠劑選自含有順磁金屬之非離子化合螯合物錯合物；60%至80%(v/v)脂質相，其組成包括碘化油，以及式(I)之至少一種界面活性劑；在配方成分之總體積中，界面活性劑之質量佔0.3%至5%；該界面活性劑之式(I)如下： 其中：s等於0或者1；m表示2至30之整數；R1表示式(II)之基團 其中，n表示4至10之整數；o表示1至4之整數；p表示3至7之整數；q表示2至10之整數；r等於0或者1；R2表示氫原子或者等於R1；各R3均單獨代表氫原子或者等於R1。
  2. 如請求項1之組合物，其中各R3均表示氫原子。
  3. 如請求項1或2之組合物，其中該組合物性質穩定。
  4. 如請求項1至3中任一項之組合物，其中抗癌劑可選自如下各項：蒽環黴素(anthracycline)、鉑錯合物、米托蒽醌 (mitoxantrone)、奈莫柔比星(nemorubicine)、絲裂黴素C(mitomycine C)、博萊黴素(bleomycine)、放線菌素D(actinomycine D)、伊立替康(irinotecan)、5-氟-尿嘧啶(5-Fluoro-Uracile)、索拉非尼(sorafénib)、舒尼替尼(sunitinib)、瑞戈非尼(regorafenib)、布立尼布(brivanib)、奧安替尼(orantinib)、立司替尼(linsitinib)、厄洛替尼(erlotinib)、卡博替尼(cabozantinib)、弗雷替尼(foretinib)、tivantinib、福莫司汀(fotemustine)、牛磺莫司汀(TCNU)、卡莫司汀(carmustine)、胞嘧啶C(cytosine C)、環磷醯胺(cyclophosphonamide)、阿糖胞苷(cytosine arabinoside)、紫杉醇(paclitaxel)、多西紫杉醇(docetaxel)、甲胺蝶呤(methotrexate)、依維莫司(everolimus)、PEG-精胺酸脫亞胺酶(PEG-arginine)、替加氟/吉莫斯特/氧嗪(tegafur/gimeracil/oteracil)組合物、穆帕司他(muparfostat)、普雷替寧(peretinoin)、吉西他濱(gemcitabine)、貝伐單抗(bevacizumab)、以及雷莫蘆單抗(ramucirumab)、氟尿苷(floxuridine)、GM-CSF、莫拉司亭(molgramostim)、沙格司亭(sargramostim)、OK-432、白細胞介素-2、白介素4及TNF-α、抗CEA抗體(癌胚抗原)，記為125I、裝有此等化合物中其中一種之微球粒、放射性元素及該放射性元素之錯合物，含化合螯合物；以及由鐵化合物及/或釓螯合物組成之磁性粒子、放射性微球粒、選自脫氧核糖核酸及核糖核酸以及其混合物之核酸序列。
  5. 如前述請求項之組合物，其中蒽環類組合物可選自阿黴素、表柔比星、奈莫柔比星及伊達比星。
  6. 如請求項1至5中任一項之組合物，其中含有順磁金屬之非離子化合螯合物錯合物可選自Gd-HP-DO3A、Gd-BT-DO3A；錯合物之式(XI)如下： 其中R1、R2及R3表示-COOH；X1、X2及X3獨立地代表L至Y中之任意一個符號；其中，L表示伸烷基C1-C3，較佳(CH2)n，其中n=1至3；Y表示-CONH2、-CO-NR7R8或者-NR7-CO-R8；其中，R7代表H，C1-C6羥烷基或C1-C8羥烷基，尤其C2-C6羥烷基；例如對於C2-C4羥烷基而言，較佳-CH2-CH2OH、-CHOH-CH2OH、-CH-(CH2OH)2、-(CH2)m-(CHOH)p-CH2OH，其中m=1至3且p=1至4，或者-C-(CH2OH)3，R8表示C1-C6烷基或者C1-C8羥烷基，尤其表示C2-C6羥烷基；較佳-CH2-CH2OH、-CHOH-CH2OH、-CH-(CH2OH)2、-(CH2)m-(CHOH)p-CH2OH，其中m=1至3且p=1至4，或者-C-(CH2OH)3，條件為至少R7或R8表示C1-C8羥烷基；D代表CH或者N；E代表CH或者N；F1代表CH或者N；K1至K12獨立代表H、-(CH2)j-CH3或者-(CH2)i-OH之任意基團；其中j=0至3，且i=1至3；較佳H或K3或K4與K5或K6，及/或K7或K8，以及K9或K10，與碳原子進行組合；其中碳原子與3至6個碳原子環相連；且M表示順磁性金屬之離子；或對映體，或者其非對映體(較佳地，非對映異構體可選自 RRS、RSR、RSS)或者其混合物；以及其混合物。
  7. 如請求項1至6中任一項之組合物，其中，該脂質相亦包括選自亞麻籽油、大豆油、棕櫚油、椰子油、蓖麻油、玉米油、棉籽油、花生油、芝麻油、葵花籽油、紅花油、杏仁油、橄欖油、罌粟籽油之非碘化油；該脂質相亦包括一種油，該油包括或者由下式之脂肪酸三甘油酯之混合物組成： 其中R為脂肪鏈，該脂肪鏈由3至35個碳原子組成，其限制條件為大於95%之該脂肪酸均為C8及/或C10。
  8. 如前述請求項中任一項之組合物，其中界面活性劑具有1至8之HLB。
  9. 如前述請求項中任一項之組合物，其中界面活性劑選自聚甘油聚蓖麻油酸酯及PEG-30-羥基硬脂酸酯。
  10. 如前述請求項中任一項之組合物，其中碘化油係由罌粟籽油或橄欖油碘化脂肪酸碘化乙酯組成。
  11. 如請求項1至10中任一項之組合物，其中該水相之液滴尺寸為1至200μm。
  12. 如前述請求項中任一項之組合物，其中在20℃下其黏度為100至200mPa.s；及/或，在37℃下，其黏度為40至80mPa.s。
  13. 如請求項1至12中任一項之組合物，其中可在癌症治療及其轉移治療中使用該組合物。
  14. 如請求項1至13中任一項之組合物之製備流程，其中，包括如下步驟：a)將請求項1或者2所定義之界面活性劑與碘化油相混合；以及b)將步驟a)獲得之溶液與水相溶液混合；水相溶液包括抗癌劑以及增稠劑；增稠劑選自含有順磁金屬之非離子化合螯合物錯合物，以及錯合物之混合物。
  15. 如請求項1、2、3、8至10以及12中任一項之組合物，其中該組合物可作為抗癌藥物之靶向藥物。
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