CN106255503B - 用于运载抗癌药剂的组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种稳定的油包水乳剂组合物，其包括：20％至40％(v/v)处于液滴形式且含有抗癌药剂的水相；以及60％至80％(v/v)含有碘化油和至少一种表面活性剂的脂质相，该表面活性剂具有化学式(I)，该表面活性剂的比例按相对于该组合物的总体积的表面活性剂的重量计为0.3％至5％，该表面活性剂的化学式(I)如下，其中：s具有0或1的值；m是从2至30的整数；R1是具有化学式(II)的基团，其中n是从4至10的整数，o是从1至4的整数，p是从3至7的整数；q是从2至10的整数，且r具有0或1的值；R2是氢原子或与R1相同；并且每个R3独立地是氢原子或与R1相同。本发明还涉及从所述组合物获得的乳剂，涉及其制备方法，并且涉及其用于治疗癌症和其转移的用途。

Description

用于运载抗癌药剂的组合物
技术领域
本发明涉及用于运载抗癌药剂的组合物，该组合物包括碘化油和表面活性剂，该表面活性剂对制备处于油包水乳剂形式的组合物有用，该组合物包含抗癌药剂、碘化油和该表面活性剂。
背景技术
一个多世纪以来，碘化油(例如产品碘油
Figure BDA0001069787960000011
)已被用来作为放射性检查如淋巴系统造影术中的对比产品或用于肝脏病变的诊断。碘油
Figure BDA0001069787960000012
主要由罂粟油的碘化脂肪酸的乙酯组成。
三十多年以来，这些碘化油已经被用于介入放射学治疗中。碘油
Figure BDA0001069787960000013
的特征是它倾向于被肝脏肿瘤选择性地吸收。因此，已经建议在被称为经动脉化疗栓塞(TACE)的技术中将其作为用于治疗肝细胞癌的抗癌药剂载体(纳卡穆拉(Nakamura)等人，放射学(Radiology)，1989，170:783-6；以及J.M.Idée-B.Guiu：肿瘤学/血液学关键评论(CriticalReviews in Oncology/Hematology)，2013，88(3):530-49)。碘化油，特别是碘油
Figure BDA0001069787960000014
也已知会诱导动脉循环的短暂性栓塞，从而导致其放缓。鉴于大多数抗癌药剂是水溶性的(以“乳剂”的形式，其适用于混合两种彼此不相溶的相)，似乎用于混合碘化油和抗癌药剂是最明智的。这似乎是最适合以非乳化的形式经动脉内或全身性给药时将毒性太大和不够有效的抗癌药剂运输和传送至肿瘤。
“油包水”乳剂，被称为“反相”乳剂，是被表示为W/O(油包水)的乳剂。它是水相的液滴在脂质相中的分散体。“水包油”乳剂是被表示为O/W(水包油)的“直接”乳剂。与W/O乳剂不同，它是脂质相的液滴在水相中的分散体。当提及乳剂的W/O或O/W性质时，使用术语“乳剂感官”。
在水连续相中包含抗癌药剂的水包油(O/W)乳剂具有在血液中快速地释放抗癌药剂的相当大的缺点。因此，治疗剂的不重要的部分不到达目标部位，这可能一方面诱发全身性毒性，并且另一方面减少这种治疗剂的疗效。此外，这种O/W乳剂类型具有导致肺或甚至脑栓塞的风险。当这些乳剂的油的液滴尺寸小于10μm时，这一风险会增加。这个第二缺点很难排除，因为当液滴尺寸增加时，这些乳剂的不稳定性增加。
油包水(W/O)乳剂也被称为“反相乳剂”并包括碘化油和抗癌药剂，通常它们比O/W乳剂在文献中更少被提及。它们被描述为比水包油乳剂在肿瘤中释放治疗剂更加缓慢且具有更高的粘性(得·贝尔(De Baere)等人，放射学(Radiology)，1995，194:165-170)。这些原因导致选择W/O乳剂形式在肿瘤中用于运载抗癌药剂。然而，由于其缺乏与血液接触的稳定性和肿瘤上游的血管分叉，这些W/O乳剂并非总是足够有效。事实上，为了增加抗癌药剂的肿瘤靶向性和同时提高治疗的疗效和治疗的耐受性，乳剂必须保持稳定直到其达到肿瘤的时刻，并且其在肿瘤病变中的分布必须完整和统一。
因此，在现有技术中已经提出了稳定乳剂的各种解决方案。许多作者已经建议使用具有高亲水亲油平衡值(HLB)(大于8)的表面活性剂来稳定O/W乳剂。
使用高的甚至很高的HLB值的表面活性剂，如山梨聚糖聚氧乙烯脂肪酸酯、聚氧乙烯山梨聚糖单硬脂酸酯或聚山梨醇酯60(
Figure BDA0001069787960000021
60，HLB＝14.9)以及聚氧乙烯山梨聚糖单月桂酸酯或聚山梨酯20(Montanox
Figure BDA0001069787960000022
HLB＝16.7)，已被描述为用于制备基于伊达比星和碘油
Figure BDA0001069787960000024
的水包油乳剂，这些水包油乳剂可稳定6个月。
JPH0647559描述了O/W乳剂，该乳剂包含10％-30％碘油
Figure BDA0001069787960000023
抗癌药剂和0.1％-2％的亲水性表面活性剂HCO-60，也被称为聚氧乙烯氢化蓖麻油(HLB＝14)。它是一个前体，键合到蓖麻油酸的PEG-60。
EP 0 294 534描述了由使用有机化合物乳化的碘化油制得的乳剂形式的对比产品，这些有机化合物例如是氨基酸(苯丙氨酸、丙氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、甘氨酸、丝氨酸或牛磺酸)，脂肪酸如壬酸、油酸(HLB＝17)或亚油酸(HLB＝16)，或脂溶性维生素如维生素E。
EP 0 581 842描述了含有脂肪酸酯的水包油乳剂，这些脂肪酸酯是被碘化的并且来源于使用磷脂和环戊烯并菲衍生物如甾醇的混合物乳化的罂粟子油。
申请EP 0 294 534和EP 0 581 842引用了其他文件。特别地发现DE 26 02 907描述了水包油乳剂，该水包油乳剂包含50％-60％碘化的三酸甘油脂、2％-10％聚氧乙烯山梨聚糖脂肪酸酯(HLB＝13-17)和2％-40％的水。格兰姆斯(Grimes)等人(药物科学杂志(J.Pharm.Sci.)1979年1月，68(1):52-6)描述了使用聚山梨醇酯80(HLB＝15)、脱水山梨糖醇单油酸酯(HLB＝8.6)和磷脂酰胆碱来获得包含碘化油的乳剂。Vermess等人描述了包含53％(v/v)碘油
Figure BDA0001069787960000027
10％酒精和0.45％大豆卵磷脂的乳剂(US 4 404 182或计算机辅助X线断层摄影术杂志(J.Comput.Assist.Tomogr.)3:25-31，1979)。这些水包油乳剂具有2-3μm的颗粒尺寸。舒马赫(Schumacher)等人(欧洲放射学杂志(Europ.J.Radiol.)5,167-174，1985)描述了包含碘化油的不同乳剂，这些乳剂使用乳化剂例如聚氧乙烯-4-山梨聚糖单月桂酸酯(吐温
Figure BDA0001069787960000025
80，赛瓦公司(Serva)：HLB＝15.3)、甘油聚乙二醇蓖麻醇酸酯(聚氧乙烯蓖麻油
Figure BDA0001069787960000026
EL：HLB＝14.5)、二乙酰磷酸DP(Sigma公司)、来自鸡蛋的卵磷脂(Fluka股份有限公司)、氧化聚明胶(doxypolygelatin)(
Figure BDA0001069787960000028
5.5％生物监测股份有限公司(Biotest GmbH))和右旋糖酐60(
Figure BDA0001069787960000029
4.5％，Rl诺尔公司)来制备。GB 676 738描述了包含碘化油和合成的非离子型乳化剂的乳剂，这些非离子型乳化剂例如是多羟基醇脂肪酸单酯(具有脂肪酸如棕榈酸、硬脂酸或月桂酸的山梨醇和月桂酸单酯、棕榈酸单酯、硬脂酸单酯或油酸单酯，甘油单酯和脂肪酸单酯如单硬脂酸甘油酯和单油酸甘油酯，乙二醇单酯如乙二醇、四甘醇或十二甘醇)，这些酯类可能与聚亚烷基氧化物反应形成聚乙二醇衍生物。US 3 356 575描述了包含碘化油、甘油和卵磷脂的乳剂。US 4 917880描述了含有10％碘化油的乳剂，并且在水相中，含有1.2％纯化的卵磷脂、2.25％甘油和0.1％苯丙氨酸。
在37℃下，使用胺碘酮(化学式为(2-丁基-3-苯并呋喃基)[4-[2-(二乙基氨基)乙氧基]-3,5-二碘苯基]甲酮的抗心律失常药物)有可能使碘油
Figure BDA0001069787960000031
(44％(v/v))和多柔比星或吡柔比星的水包油乳剂稳定长达四周。这一特性是由于在这种药物中存在赋形剂聚山梨醇酯80，其是具有高HLB值的乳化剂(布兰(Boulin)等人，消化系统和肝脏疾病(Digestiveand Liver Disease)43(2011)905-911)。由同一团队进行的另外的研究有可能表明胺碘酮几乎没有对基于碘油
Figure BDA0001069787960000032
和伊达比星的乳剂的稳定性提供改善，并似乎没有增加抗癌药剂的细胞毒性。因此，甚至建议单独使用伊达比星和碘油
Figure BDA0001069787960000033
纳卡穆拉(Nakamura)等人，(放射学(Radiology)，1989，170:783-6)显示了不同乳剂的视觉外观，这些乳剂通过混合1mL含有离子型对比产品的蒸馏水、葡甲胺泛影钠(泛影钠
Figure BDA0001069787960000034
泛影葡胺
Figure BDA0001069787960000035
或优路芬
Figure BDA0001069787960000036
)和3mL碘油
Figure BDA0001069787960000037
而获得(图1)。结果表明，24h后乳剂C没有发生相分离，但可以很容易注意到在这个图中该乳剂实际上是不稳定的，包含它的管下部比其上部更清澈。此文献还描述了以2-3/1比例的碘油
Figure BDA0001069787960000038
和多柔比星或丝裂霉素的乳剂的制备。结果表明，所得的乳剂是W/O乳剂。在使用该乳剂的情况下，强调抗癌药剂释放的最低量(图2)。但是，注射这种乳剂后可视化的血浆峰值仍然并非无足轻重。由于没有使用表面活性剂，该乳剂应该不足够稳定。事实上，相比单独注射多柔比星这种抗癌药剂后测量的血浆浓度，经动脉内注射它们的乳剂2分钟后观察到多柔比星的血浆浓度要低83％(((3500-600)/3500)x 100)。5分钟后，这种下降为80％。
拉乌尔(Raoul)等人(癌症(Cancer)，1992，第70卷，第3期，585-90)描述了包含50mg多柔比星的乳剂，该乳剂通过混合10mL碘油
Figure BDA0001069787960000039
和2.5mL碘克酸(低渗显影葡胺
Figure BDA00010697879600000310
)制成。所得的乳剂(其W/O或O/W感官是未指明的)导致血浆峰值比动脉内单独注射多柔比星的血浆峰值显著更低。然而，这种血浆峰值表明有效地将抗癌药剂传输进入血液。事实上，相比单独注射多柔比星这种抗癌药剂后测量的血浆浓度，动脉内注射这些乳剂2分钟后观察到多柔比星的血浆浓度要低59％(((2200-900)/2200)x 100)。注射5分钟后相应的计算甚至更加不利，因为这种减少则只有33％(((1050-700)/1050)x 100)。当这些乳剂注射后进行栓塞术时，这些减小在2分钟和5分钟后分别是82％(((2200-400)/2200)x 100)和43％(((700-400)/700)x 100)。
当这些不同的乳剂是“水包油”形式时，它们具有不足的抗癌药剂运载能力，即使它们已使用高HLB的表面活性剂稳定，并且它们的使用仍表现出显著的栓塞的风险。这个不足的运载容量正好由乳剂的性质来说明，由于在水包油乳剂的情况下，通常是水溶性的抗癌药剂是在水连续相中，因此在血流中非常迅速地被稀释。此外，若干种这些乳剂含有合成的乳化剂如吐温
Figure BDA0001069787960000041
(高HLB)或
Figure BDA0001069787960000042
(较低或较高的HLB)，它们是在欧洲药典中列出的乳化剂，并且会引起副作用。聚山梨醇酯如吐温
Figure BDA0001069787960000043
被描述为具有潜在的毒性。山梨糖醇酯如
Figure BDA0001069787960000044
不推荐用于通过胃肠外注射(药物赋形剂手册(Handbook of PharmaceuticalExcipients)，2009年)。
通常，在出版物中被描述为“油包水”乳剂的乳剂不是这种性质的乳剂。当它们实际上是在W/O形式时，这些乳剂没有足够的稳定性和足够的抗癌药剂运载能力。因此，注射后它们没有足够的效力，因为相当大部分经动脉内注射的抗癌药剂的量没有到达目标病变(拉乌尔(Raoul)等人，1992)。
申请人已开发出能够制备包含抗癌药剂的油包水乳剂的组合物，该油包水乳剂在20℃下可稳定至少24小时，并且与现有技术的乳剂相比总体上具有改进的运载容量。
因此，这种乳剂具有两个主要优点：它可以容易地在医院环境中使用，因为它的稳定性允许它在医院药房中提前至少24小时制备，以及在具有改进的治疗效力的同时它对患者显示非常有限的风险。
这种乳剂还具有可能使存在于肿瘤中的碘化油(如碘油
Figure BDA0001069787960000045
)的量与实际存在于肿瘤中的抗癌药剂的量相关联，存在于肿瘤中的碘化油的量可通过成像方法的方式来估计。对于大多数现有技术的乳剂，估计存在于肿瘤中的碘化油的量决不指示存在于这种肿瘤中的抗癌药剂的量。因此，当试图验证该抗癌药剂已有效地被给予到肿瘤的中心时，根据本发明所述的乳剂能够降低假阳性。
发明内容
因此，本发明的主题是油包水乳剂形式的组合物，该组合物包括：
-20％至40％(v/v)的水相，优选地20％到35％(v/v)的水相，更优选地25％(v/v)的水相，该水相处于液滴形式，包含抗癌药剂，
-60％至80％，优选地65％至80％(v/v)，更优选地75％(v/v)的脂质相，该脂质相包含碘化油和具有化学式(I)的至少一种表面活性剂，该表面活性剂的比例按相对于组合物的总体积的表面活性剂的重量计为0.3％至5％，优选地0.5％至2％，更优选地1％，所述表面活性剂的化学式(I)如下：
Figure BDA0001069787960000051
其中：
-s是0或1，
-m代表从2至30的整数，
-R1代表具有化学式(II)的基团
Figure BDA0001069787960000052
其中n代表从4至10的整数，o代表从1至4的整数，p代表从3至7的整数，q代表从2至10的整数，并且r是0或1，
-R2代表氢原子或与R1相同，并且
-每个R3独立地代表氢原子或与R1相同。
优选地，在如上化学式(I)中，每个R3代表氢原子。然后所述表面活性剂的化学式(I)具有以下化学式(I')：
Figure BDA0001069787960000053
表面活性剂的比例是按相对于乳剂形式的组合物的总体积的表面活性剂的重量来表达。水相或脂质相的比例是按相对于乳剂形式的组合物的总体积的该相的体积来表示。
这种组合物是用于运载抗癌药剂。本发明还涉及将这种组合物作为抗癌药剂载体。
这种组合物是处于油包水乳剂(也被称为“反相乳剂”或W/O乳剂)的形式。这样一种乳剂由脂质相和分散为液滴形式的水相组成。该组合物的碘化油处于脂质相。化学式(I)或(I')的表面活性剂处于水相和脂质相之间的界面。出于本申请的目的，对于水相和脂质相的比例的计算，将表面活性剂视为处于脂质相。
特别地，下面的实施例是有利的：
Figure BDA0001069787960000061
有利的是，根据本发明所述的乳剂有利地是稳定的。术语“稳定的乳剂”旨在意指乳剂在常规温度(20℃)和大气压(1巴)的条件下和在其制备后的24小时内具有相对于乳剂形式的总组合物的小于5％体积的视觉相分离。优选地，“稳定的乳剂”旨在意指乳剂在上文提及的条件下和在其制备后的24小时内没有显示出视觉相分离。视觉相分离表现在当溶液表面上看不再出现均匀的外观，即观察到至少两个相的外观时。
更优选地，术语“稳定的乳剂”旨在意指乳剂在其制备24小时后，其平均液滴尺寸的变化小于10％，特别是小于5％，优选地其平均液滴尺寸不变化，其中平均尺寸用光学显微镜(例如莱卡(Leica)DM2000LED显微镜)测量。
优选地，相对于单独的抗癌药剂的动脉内注射，根据本发明所述的乳剂的动脉内注射在这种注射后0-5分钟内诱导抗癌药剂的血浆浓度降低90％以上，优选地94％以上，更优选地97％以上，甚至更优选地99％以上。有利的是，根据本领域的技术人员已知的实验方案，这些血浆浓度以及这种降低通过血浆动力学测量得到确认。
洪(Hong)等人(临床癌症研究(Clin.Cancer Res.)2006：12(8))特别提及在注射包含抗癌药剂的特定产品后和在单独注射该抗癌药剂后获得的抗癌药剂的血浆浓度峰值之间差异的表达。
当乳剂包含小于20％(v/v)的水相时，抗癌药剂难以在其中溶解。当乳剂包含40％以上的水相时，乳剂形式的组合物的粘度就太高了。这是因为，当在包含碘化油的脂质连续相中增加水相的液滴的浓度时，整个组合物的粘度增加了。
水相包含治疗有效剂量的抗癌药剂。术语“治疗有效剂量”旨在意指能够治疗癌症或使其进展慢下来的剂量。优选地，当抗癌药剂是选自蒽环类药物时，治疗有效剂量表示20-150mg，更优选地50-100mg的抗癌药剂的量。
脂质相的密度优选地是1.10-1.30，更优选地是1.20-1.30，甚至更优选地是1.28。优选地，水相和脂质相具有相同的密度(换言之，它们具有相等的密度)或密度彼此不同高达5％。
为了增加水相的密度，可以向其中加入致密化药剂(然后进行包含抗癌药剂的这个相的致密化)。相反地，为了降低包含碘化油的脂质相的密度，可以加入具有小于1的密度的第二油(然后进行包含碘化油的脂质相的“去致密化”)。
因此，在一个有利的实施例中，水相还可包括致密化药剂，优选是至少一种非离子碘化对比产品。可以用作致密化药剂的非离子碘化产品优选地是选自碘比醇(三代显
Figure BDA0001069787960000072
)、碘异酞醇(碘帕醇
Figure BDA0001069787960000073
碘帕醇
Figure BDA0001069787960000074
)、碘美普尔
Figure BDA0001069787960000075
碘佛醇(安射力
Figure BDA0001069787960000076
)、碘海醇(欧乃派克
Figure BDA0001069787960000077
Figure BDA0001069787960000078
)、碘喷托
Figure BDA0001069787960000079
ioxitol(碘昔兰
Figure BDA00010697879600000710
)、碘普罗胺(优维显
Figure BDA00010697879600000711
)、甲泛葡胺(阿米培克
Figure BDA00010697879600000712
)、碘沙考
Figure BDA00010697879600000713
碘曲仑(伊索显
Figure BDA00010697879600000714
)、碘克沙醇(威视派克
Figure BDA00010697879600000715
)、碘美醇、碘西胺
Figure BDA00010697879600000716
及其混合物。碘比醇是优选的非离子碘化产品。三代显
Figure BDA00010697879600000717
250和三代显
Figure BDA00010697879600000718
300产品分别具有1.28和1.34的密度。这些非离子碘化对比产品具有允许抗癌药剂在水相中有良好溶解性的优点，而不会使乳剂减少稳定性。
没有指出利用离子碘化对比产品如碘克沙酸(低渗显影葡胺
Figure BDA00010697879600000722
)或葡甲胺和/或泛影钠(泛影钠
Figure BDA00010697879600000719
泛影葡胺
Figure BDA00010697879600000720
或优路芬
Figure BDA00010697879600000721
)，因为这些对比产品具有降低抗癌药剂在水相中的溶解度的缺点，或甚至防止其溶解和/或增加组合物的渗透度。
在另一个有利的实施例中(其可以或不可以与上述包含致密化药剂的水相的实施例相结合)，脂质相还可以包括至少一种密度小于1的非碘化油，优选地非碘化油的密度小于0.96，更优选地非碘化油选自亚麻籽油、大豆油、棕榈油、椰子油、蓖麻油、玉米油、棉籽油、花生油、芝麻油、葵花籽油、红花油、杏仁油、橄榄油、罂粟油，以及包括或由如下化学式的脂肪酸甘油三酯的混合物组成的油：
Figure BDA0001069787960000071
(R＝C8+C10)>95％
其中R是包含3-35个碳原子的脂肪链，其条件是，95％以上的所述脂肪酸是C8和/或C10，例如以名称
Figure BDA00010697879600000723
出售，如油
Figure BDA00010697879600000724
810、油
Figure BDA00010697879600000725
812(辛酸/癸酸甘油三酯)、油
Figure BDA00010697879600000726
818(辛酸/癸酸/亚油酸甘油三酯)、油
Figure BDA00010697879600000727
612(三己酸甘油酯)或其他丙二醇二辛酸酯/二癸酸酯
Figure BDA00010697879600000728
衍生物。表达式(R＝C8+C10)>95％表示该混合物的甘油三酯是脂肪酸的甘油三酯，其中95％以上是C8和/或C10脂肪酸(癸酸或辛酸)。当脂肪酸是C8脂肪酸时，R是包含7个碳原子的链，且当脂肪酸是C10脂肪酸时，R是包含9个碳原子的链。
在下表中详细说明了所列出的各种非碘化油的密度：
Figure BDA0001069787960000081
在这个明确的实施例中，如上述所定义的包含碘化油和一种或多种非碘化油的脂质相的密度优选是0.9-1.2，更优选地是0.95-1.10，甚至更优选地是1.05。
水相液滴的尺寸优选地包括1-200μm，更优选地包括5-100μm，甚至更优选地包括5-50μm，或甚至5-10μm。这种尺寸甚至进一步改进乳剂的稳定性。尺寸可以用光学显微镜(例如，徕卡DM2000LED显微镜)测量。
优选地，将水相液滴均匀地分布。均匀性使用光学显微镜来证实：如果观察到液滴的聚集体，则这些液滴不是均匀地分布的。
在根据本发明所述的乳剂形式的组合物中有利的水相/脂质相的体积比率是1/2(即0.5)至1/4(即0.25)，优选地是2/5(即0.4)至3/10(即0.3)，更优选地是1/3(即约0.33)。小于1/2的比率使得能够肯定获得W/O乳剂。事实上，脂质相和水相之间1/1的比率天然地促进O/W感。为了加强W/O感，添加的碘化油的量必须增加。大于1/4的比率，栓塞的风险变得显著。这是因为，为了在水相中溶解治疗有效量的抗癌药剂，有必要使这个水相具有足够的体积。如果包含碘化油的脂质相在体积上比水相多4倍以上，大体上会导致使用的碘化油的剂量变得比核定限额更大。在关于产品如碘油
Figure BDA0001069787960000082
的法律告示中，它表明在介入放射学治疗中注射的体积必须不超过15ml。
水相和脂质相的体积百分率和根据本发明所述的乳剂形式的组合物的水相/脂质相体积比率使得能够系统地获得反相(W/O)乳剂，该反相乳剂能够提高抗癌药剂输送至肿瘤中。
有利的是，根据本发明所述的组合物在20℃下粘度为100至200mPa.s，优选地120至170mPa.s，更优选地150至165mPa.s，和/或在37℃下粘度为40至80mPa.s，优选地50至70mPa.s，更优选地60至70mPa.s。粘度值是使用马尔文仪器(Malvern Instruments)Kinexus专业流变仪获得的，该流变仪具有40mm直径的4°锥板单元。在施加的范围为0.16-10帕的压力下进行该测量。
碘化油
术语“脂肪酸”旨在表示具有至少4个碳原子的碳链的饱和或不饱和的脂肪羧酸。天然的脂肪酸具有4至28个碳原子(一般是偶数)的碳链。术语“长链脂肪酸”是用于14至22个碳原子的长度，并且术语“非常长链脂肪酸”用于超过22个碳原子的长度。相反，术语“短链脂肪酸”用于4至10个碳原子的长度，特别是6至10个碳原子的长度，尤其是8或10个碳原子的长度。本领域的技术人员知晓相关的命名法和特定的用途：
-Ci-Cp表示一系列Ci至Cp的脂肪酸
-Ci+Cp，Ci脂肪酸和Cp脂肪酸的总和
例如：
-将具有14至18碳原子数的脂肪酸写为“C14-C18脂肪酸”
-将C16脂肪酸和C18脂肪酸的总和写为C16+C18。
-对于饱和脂肪酸，本领域的技术人员将使用以下命名法Ci:0，其中i是脂肪酸的碳原子数。例如棕榈酸将用命名法(C16:0)来表示。
-对于不饱和脂肪酸，本领域的技术人员将使用以下命名法Ci:x n-N，其中N将处于从酸基团对面的碳开始的不饱和脂肪酸中双键的位置，i是脂肪酸的碳原子数，以及x是这个脂肪酸的双键(未饱和)数。例如油酸将用命名法(C18:1n-9)来表示。
有利的是，根据本发明所述的碘化油包含或由碘化脂肪酸衍生物组成，优选地由碘化脂肪酸乙酯组成，更优选地由罂粟油、橄榄油、菜籽油、花生油、大豆油或核桃油的碘化脂肪酸乙酯组成，甚至更优选地由罂粟油或橄榄油的碘化脂肪酸乙酯组成。更优选地，根据本发明所述的碘化油包含或者由罂粟油的碘化脂肪酸乙酯(所述罂粟也被称为蓝色种子罂粟或罂粟变种葵(Papaver somniferum var.nigrum))。罂粟油，也称为罂粟籽油，优选地包含80％以上不饱和脂肪酸(特别是亚油酸(C18:2n-6)和油酸(C18:1n-9)，其中包含至少70％亚油酸和至少10％油酸。碘化油是从油(如罂粟油)的完全碘化获得，其条件是酯基转移后允许不饱和脂肪酸的每个双键键合一个碘原子(沃尔夫(Wolff)等人，2001，医药(Medicine)80，20-36)。
根据本发明所述的碘化油优选地包含29％至53％(w/w)的碘，更优选地包含37％至39％(w/w)的碘。
作为碘化油的实例，可能要提及碘油
Figure BDA0001069787960000091
(来源于油菜籽(芸苔属(Brassica compestis))、
Figure BDA0001069787960000092
(来源于花生油)、
Figure BDA0001069787960000093
(来源于罂粟油，但是以脂肪酸甘油三酯的形式)以及
Figure BDA0001069787960000102
(来源于橄榄油)。
优选地，该碘化油是碘油
Figure BDA0001069787960000103
其是被用作对比产品并用于某些介入放射学治疗中的碘化油。这种油是罂粟籽油的碘化和非碘化脂肪酸的乙酯的混合物。它主要(特别地，超过84％)由来源于罂粟籽油的长链碘化脂肪酸(特别是C18脂肪酸)乙酯的混合物组成，优选地由单碘硬脂酸乙酯和二碘硬脂酸乙酯的混合物组成。碘化油也可以是基于来源于橄榄油的硬脂酸(C18:0)的单碘化乙酯的油。这种类型的产品，名为
Figure BDA0001069787960000104
几年前已有出售。
碘油
Figure BDA0001069787960000105
的主要特点如下：
化合物 在脂肪酸混合物中的比例
棕榈酸乙酯(乙基C16:0) 4.6％至6.7％(w/w)，优选地是4.8％(w/w)
硬脂酸乙酯(乙基C18:0) 0.8％至1.9％(w/w)，优选地是1.2％(w/w)
单碘硬脂酸乙酯 11.3％至15.3％(w/w)，优选地是13.4％(w/w)
二碘硬脂酸乙酯 73.5％至82.8％(w/w)，优选地是78.5％(w/w)
Figure BDA0001069787960000101
优选地，存在于根据本发明所述的组合物中的碘化油的量不超过15ml。
优选地，脂质相基本上由如以上所定义的碘化油和具有化学式(I)或(I')的表面活性剂组成。在本发明的一个具体实施例中，脂质相基本上由如以上所定义的碘化油、如以上所定义的非碘化油和具有化学式(I)或(I')的表面活性剂组成。
抗癌药剂
由根据本发明所述的组合物运载的抗癌药剂或在根据本发明所述的乳剂形式的组合物中包含的抗癌药剂优选地是选自蒽环类药物、铂络合物，蒽环类相关化合物(例如米托蒽醌和奈莫柔比星)、抗生素(例如丝裂霉素C(丝裂霉素
Figure BDA0001069787960000106
)、博来霉素和放线菌素D)、其他抗肿瘤化合物(例如伊立替康、5-氟尿嘧啶(氟尿嘧啶
Figure BDA0001069787960000107
)、索拉非尼
Figure BDA0001069787960000108
舒尼替尼(索坦
Figure BDA0001069787960000109
)、瑞格非尼、布立尼布、奥安替尼(orantinib)、林斯替尼(linsitinib)、厄洛替尼、卡博替尼、福瑞替尼(foretinib)、替范替尼(tivantinib)、福莫司汀、牛磺莫司汀(TCNU)、卡莫司汀、胞嘧啶C、环磷酰胺、阿拉伯糖胞苷(或阿糖胞苷)、紫杉醇、多烯紫杉醇、甲氨蝶呤、依维莫司(癌伏妥
Figure BDA00010697879600001010
)、PEG-精氨酸脱亚胺酶、喃氟啶/吉莫斯特/氧嗪组合
Figure BDA00010697879600001011
muparfostat、培维A酸、吉西他滨、贝伐单抗(阿瓦斯丁
Figure BDA00010697879600001012
)、雷莫芦单抗、氟尿苷)、免疫刺激剂(例如GM-CSF(粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子)以及其重组形式)：莫拉司亭或沙格司亭(沙格司亭
Figure BDA0001069787960000111
)、OK-432(毕西巴尼
Figure BDA0001069787960000112
)、白细胞介素-2、白细胞介素-4和肿瘤坏死因子α(TNFα)、125I-标记的抗-CEA(癌胚抗原)抗体、装载有上述化合物中的一种的微球、放射性元素、所述带有螯合物的放射性元素络合物、基于铁化合物的磁性颗粒(氧化铁的超小超顺磁性颗粒或USPIOs)和/或基于钆螯合物的磁性颗粒、放射性微球、核酸序列或这些化合物中的一种或多种的混合物(优选地一种或多种蒽环类药物的混合物或一种蒽环类药物和一种放射性元素的混合物，如上文提及的，或一种蒽环类药物和一种基于铁化合物和/或钆螯合物的颗粒的混合物)。
优选地，根据本发明所述的组合物的水相包含0.5％至2.5％(w/v)的抗癌药剂，更优选地1％至2％(w/v)的抗癌药剂。
乳剂形式的组合物可包含一种或多种抗癌药剂。优选地，至少一种抗癌药剂是水溶性的，即它在水相中有50％以上是可溶的。因此，当乳剂形式的组合物仅包含一种抗癌药剂时，所述药剂优选是水溶性的，因而是在分散的水相中。当乳剂形式的组合物包括若干种抗癌药剂，它们中的一些可以是在连续的脂质相中。
优选的抗癌药剂是选自蒽环类药物、丝裂霉素C、铂络合物、放射性元素和以上列出的它们的络合物。抗癌药剂更优选地是选自蒽环类药物，并且甚至更优选地是选自多柔比星、表柔比星、奈莫柔比星和伊达比星。
有利的是，抗癌药剂是选自嵌入剂，如多柔比星、表柔比星、伊达比星、奈莫柔比星、米托蒽醌和吡柔比星；烷化剂，如顺铂、卡铂、奥沙利铂、洛铂、环磷酰胺和丝裂霉素C、福莫司汀；拓扑异构酶1型抑制剂，如伊立替康；拓扑异构酶2型抑制剂，如多柔比星和米托蒽醌；酪氨酸激酶抑制剂，如依维莫司；多激酶抑制剂，如索拉非尼；抗代谢药剂，如5-氟尿嘧啶、甲氨蝶呤和吉西他滨；如以上列出的放射性元素、这些放射性元素具有大环螯合物的络合物、基于铁化合物的磁性颗粒、放射性微球、核酸序列和它们的混合物。
优选地，上文提及的蒽环类药物是选自多柔比星(或由辉瑞(Pfizer)销售的
Figure BDA0001069787960000113
名下的亚德里亚霉素)、表柔比星
Figure BDA0001069787960000114
伊达比星(善唯达
Figure BDA0001069787960000115
)、道诺霉素、吡柔比星、奈莫柔比星以及这些化合物中的一种或多种的混合物。
优选地，上文提及的铂络合物是选自顺铂(顺铂(Platinol)
Figure BDA0001069787960000116
)，卡铂、米立铂、奥沙利铂(乐沙定
Figure BDA0001069787960000117
)、洛铂以及这些化合物中的一种或多种的混合物。
优选地，上文提及的放射性元素是选自铼186(186Re)、铼188(188Re)、钇90(90Y)、镥177(177Lu)、钬166(166Ho)、碘125(125I)、131碘(131I)、磷32(32P)、锶89(89Sr)、钐153(153Sm)、铜67(67Cu)、锡117m(117mSn)、铋213(213Bi)、铋212(212Bi)、砹211(211At)、镭223(223Ra)、铟111(111In)、镓67(67Ga)、镓68(68Ga)、亚稳态锝99(99mTc)以及这些化合物中的一种或多种的混合物。任选地处于与直链或大环螯合物络合的形式的放射性元素优选地是选自188Re、90Y、177Lu、166Ho、131I、111In、67Ga、68Ga和99mTc，或甚至更优选地是选自188Re、90Y、177Lu、166Ho和131I。优选地，上文提及的这些放射性元素的络合物的螯合物是选自线性螯合物和大环螯合物如DOTA、PCTA、DTPA、NOTA、及其衍生物，更优选地是选自大环螯合物如DOTA、PCTA、NOTA、以及它们的衍生物。钇90(90Y)和钇90的络合物和上述定义的大环螯合物的的络合物是在其各自分类中的优选化合物。
优选地，上文提及的核酸序列是选自脱氧核糖核酸(DNA)和核糖核酸(RNA)序列，更优选地是选自由基因治疗载体运载的DNA或RNA序列，这些基因治疗载体例如是选自腺病毒(DNA病毒)载体、逆转录病毒(RNA病毒)载体、来源于腺病毒相关病毒或AVV的载体和来源于其他病毒(如单纯疱疹病毒(HSV)、痘病毒、流感病毒)的载体，以及非病毒载体如聚阳离子或纳米颗粒(尤其是羟磷灰石或修饰的羟磷灰石(例如聚-L-赖氨酸(PLL)修饰的羟磷灰石))和干扰RNA(用于小干扰RNA的siRNA)或双链RNA(dsRNA)序列。
核酸序列优选地是选自基因的天然的或修饰的序列或天然的或修饰的序列的一部分，该基因是编码p53蛋白、编码Rb蛋白(尤其是Rb1基因)或编码白细胞介素12(IL-12)的基因或其各自的转录物(即RNA形式)。
这些抗癌药剂的商购形式通常是冻干形式或粉状形式(即粉末形式)。抗癌药剂的这些冻干或粉末可以包含常规用于药学领域中的赋形剂：乳糖(溶解和冻干剂)、对羟基苯甲酸甲酯(抗氧化剂)和/或氯化钠(NaCl)。
出于本说明的目的，术语“基于铁化合物颗粒”旨在意指包含或由通常包括铁(III)(通常是铁的氧化物或氢氧化物)的铁化合物组成的颗粒。术语氧化铁的超小颗粒或USPIO经常被使用。
一般来说，磁性颗粒完全或部分地由氢氧化铁；氧化铁水合物；铁氧体；混合氧化铁，例如钴、镍、锰、铍、镁、钙、钡、锶、铜、锌或铂的混合氧化铁；或它们的混合物构成。
根据一个特别优选的变体，该磁性颗粒是超顺磁性的。
然后，磁性颗粒在涂抹上合适的涂层前，优选具有5至200nm的晶体直径，甚至更优选具有10至60nm或10至20nm的晶体直径。
在一个有利的实施例中，基于铁化合物的磁性颗粒覆盖有亲水化合物，优选是聚乙二醇(PEG)型，更优选是具有包括1500至3000摩尔质量的聚乙二醇。
在另一个有利的实施例中，基于铁化合物的磁性颗粒覆盖有不饱和脂肪酸，优选地是单不饱和脂肪酸，更优选地是油酸(C18:1n-9)。由此制得脂溶性的磁性颗粒，悬浮在连续的脂质相中。
出于本申请的目的，术语“铁氧体”表示通式[x Fe2O3，y Moz]z]的铁氧化物，其中M表示可在磁场的作用下磁化的金属，如Fe、Co、Ru、Mg或Mn，可磁化的金属可能任选地是放射性的。
优选地，本发明的组合物的磁性颗粒包括铁氧体，特别是磁赤铁矿(γFe2O3)、磁铁矿(Fe3O4)，或其他钴(Fe2CoO4)或锰(Fe2MnO4)的混合铁氧体。在这样的背景下，特别将偏好给予磁性颗粒，该磁性颗粒完全或者部分由铁氧体和优选地基本上(即按重量计超过90％，优选地超过95％，甚至更优选地超过98％)由磁赤铁矿或磁铁矿或它们的混合物组成。
优选地，上文提及的放射性微球是由标记有钇90(由Sirtex医药公司出售的射钇菲尔
Figure BDA0001069787960000131
)的阳离子交换树脂组成(该阳离子交换树脂包括例如聚乙烯醇或含有苯乙烯和二乙烯基苯的共聚物，如来自BioRad公司的安美纳斯(Aminex)50W-X4)，或由包含钇90的玻璃组成(由BTG公司出售的
Figure BDA0001069787960000132
)，或由聚合物如聚乳酸(PLLA)和上文提及的放射性元素组成，钬(166Ho)则是优选的放射性元素。更优选地，处于89Y2O3形式的钇被纳入由玻璃组成的微球中，然后所述微球用中子辐照以便使它们通过将冷钇89Y转化为放射性钇90Y而具有放射性。甚至更优选地，由阳离子交换树脂或由玻璃组成的微球分别具有20至60μm和20至30μm的直径。特别地，射钇菲尔型微球专利EP 0 740 581B1的主题。
优选地，装载有如上提及的化合物中的一种的微球被装载上蒽环类药物如多柔比星、表柔比星、或伊达比星，或装载上拓扑异构酶I型抑制剂如伊立替康，或装载上铂络合物如顺铂。优选地，这些微球由聚乙烯醇(PVA)生产。优选地，这些微球由PVA的水凝胶组成，以及更优选地当这些微球带正电时由具有磺酸SO3 -基团(上文提及的化合物附接到该磺酸SO3 -基团)修饰的聚合物组成(由生物兼容性(Biocompatibles)公司出售的DC玻璃粉
Figure BDA0001069787960000133
DC-玻璃粉
Figure BDA0001069787960000134
和LC-玻璃粉
Figure BDA0001069787960000135
)，或当这些微球带正电时，这些微球由单体如乙酸乙烯酯和丙烯酸甲酯生产，当乙酸乙烯酯和丙烯酸甲酯被组合在一起时，它们形成PVA/丙烯酸共聚物(聚(丙烯酸钠-共乙烯醇)共聚物)，该共聚物被羧酸COO-基团修饰，上文提及的化合物通过简单的离子键合附接到该羧酸COO-基团(由麦瑞通医疗系统公司(Merit Medical)出售的
Figure BDA0001069787960000136
或
Figure BDA0001069787960000137
)。这些微球还可以由聚磷腈聚合物组成，然后被装载上多柔比星、表柔比星、伊达比星或伊立替康(由Celonova生物科学公司出售的
Figure BDA0001069787960000138
微球)。这些微球也可以由来自水解的马铃薯粉的聚合物组成，该马铃薯粉是交联的且被甘油乙醚基取代，然后这些微球被装载上多柔比星、放线菌素D、牛磺莫司汀、顺铂、卡铂、丝裂霉素C，福莫司汀、卡莫司汀、伊立替康、5-FU、氟尿苷或多烯紫杉醇，125I-标记的抗CEA(癌胚抗原)抗体或99mTc-DTPA络合物(由Pharmacept公司出售的
Figure BDA0001069787960000141
S微球)。
表面活性剂
应当指出，术语“表面活性剂”是指具有两亲结构的组合物，该两亲结构赋予在水/油型界面上的特别的亲和力，从而使它能够降低这些界面的自由能并且稳定分散的系统。
根据本发明所述的组合物包括如上所定义的具有化学式(I)或(I')的至少一种表面活性剂。因此，它可以包括具有化学式(I)或(I')的一种表面活性剂或具有化学式(I)或(I')的表面活性剂的混合物。
表面活性剂具有如上所定义的具有化学式(I)或(I')，优选地其中s是0或1，m代表2至10的整数，以及R1代表如上所定义的具有化学式(II)的基团，其中n代表5至7的整数，o代表1至3的整数，p代表3至5的整数，q代表2至5的整数，并且r是0或1。甚至更优选地，如上所定义的具有化学式(I)或(I')中，s是1，m代表2至5的整数，并且在由R1代表的化学式(II)中，n是7，o是1，p是5，q代表2至4的整数，并且r是1。
HLB(意指亲水亲油平衡)是本领域技术人员公知的量级，是表面活性剂的特性。优选地，根据本发明所述的表面活性剂是具有低HLB的表面活性剂，即具有包括1至8的HLB值，优选包括1到6的HLB值的表面活性剂。HLB使得能够确定水包油或油包水乳剂的类型，如在W.C.格里芬(W.C.Griffin)的文章中所阐明的(“通过“HLB”的表面活性剂的分类(Classification of Surface-active agents by"HLB")”，化妆品化学家协会杂志(Journal of the Society of Cosmetic Chemists)，1949，311-326)。该文章表明，特别地，对于HLB为4至6的表面活性剂，观察到W/O型的乳剂，而对于HLB为8至18的表面活性剂，相反观察到O/W型的乳剂。
有利的是，具有化学式(I)或(I')的表面活性剂可溶于碘化油，特别是在上述比例范围内的碘化油。
有利的是，根据本发明所述的具有化学式(I)或(I')的表面活性剂是选自聚蓖麻酸聚甘油酯和PEG-30二聚羟基硬脂酸酯。
聚蓖麻酸聚甘油酯或PGPR(帕斯嘉
Figure BDA0001069787960000142
4125，帕斯嘉
Figure BDA0001069787960000143
4150，帕斯嘉
Figure BDA0001069787960000146
4110，帕斯嘉
Figure BDA0001069787960000145
4120或帕斯嘉
Figure BDA0001069787960000144
4175)是表面活性剂，该表面活性剂作为亲水基团具有聚甘油(优选地包括至少75％的二-和三甘油和至多10％的七甘油)，并且作为疏水基团，具有交酯的蓖麻油酸(ricinoleiques)脂肪酸。它具有1.5的HLB。
它对应于如上所定义的具有化学式I的表面活性剂，其中：
-s是1，
-m代表从2至5的整数，
-R1代表如上所定义的具有化学式(II)的基团，其中n是7，o是1，p是5，q是2至4，以及r是1，
-R2代表R1和/或氢原子。
优选地，化学式(I)或(I')的表面活性剂是化学式(I)或(I')的表面活性剂的混合物，其中：
-s是1，
-m是2、3、4或5，
-R1代表如上所定义的具有化学式(II)的基团，其中n是7，o是1，p是5，q是2、3或4，以及r是1，
-R2代表R1和/或氢原子。
优选地，根据本发明所述的具有化学式(I)或(I')的表面活性剂是选自以下化学式的化合物的表面活性剂的混合物：
Figure BDA0001069787960000151
Figure BDA0001069787960000161
HLB为5-6的PEG-30二聚羟基硬脂酸酯(由Croda公司出售的
Figure BDA0001069787960000162
DPHS和以前的
Figure BDA0001069787960000163
P135)。名称PEG与INCI建立的命名惯例一致，以上指定的值30对应于环氧乙烷单体单元的平均数。
它对应于如上所定义的具有化学式1的表面活性剂，其中：
-s是0，
-m是30，
-R1代表如上所定义的具有化学式(II)的基团，其中n是9，o是1，p是5，q是7，以及r是0，
-R2与R1相同。
根据本发明所述的组合物的用途
根据第二主题，本发明涉及将如上所定义的组合物用于运载抗癌药剂的用途。本发明还涉及如上所定义的乳剂形式的组合物，其用于治疗癌症或其转移，优选采用动脉化疗栓塞。在一个有利的实施例中，本发明涉及使用根据本发明所述的组合物，用于制备药物来治疗癌症或其转移，优选采用动脉化疗栓塞。动脉化疗栓塞是指经动脉经皮导入物质以便阻塞血管，并联合导入抗癌药剂以递送治疗有效量的药剂进入肿瘤。优选地，这样治疗的癌症是选自肝癌(特别是原发性肝癌，如肝细胞癌或HCC)、胆管癌、原发癌的肝脏转移，该原发癌是选自结肠直肠癌、神经内分泌肿瘤、乳腺癌、肾肿瘤和黑色素瘤。
优选地，肝肿瘤的化疗栓塞通过执行以下连续步骤来实施：
a)从股动脉经皮导管插入术，
b)给予据本发明所述的乳剂，直到在二阶或三阶分支观察到停滞，
c)任选地，乳剂被给予后，给予栓塞剂至肿瘤中。
优选地，这样给予的根据本发明所述的乳剂含有不超过20ml碘化油，更优选地不超过15ml碘化油。
在成像技术的协助下有利地实施导管插入，其在于将管(称为导管)插入肝动脉，然后进入散布癌症病灶的这个动脉的分支。此外，介入放射科医生提供指导软件以使他们尽可能以最佳方式放置导管。
术语“栓塞剂”旨在意指一种或多种使得能够绝对地或暂时地减缓或停止血管内的血流的化合物。作为“栓塞剂”的一个例子，可能要提及明胶海绵、明胶海绵颗粒(明胶海绵
Figure BDA0001069787960000171
海绵明胶
Figure BDA0001069787960000172
)、聚乙烯醇(PVA)或校准微球，例如基于三丙烯明胶的校准微球、基于PVA的校准微球(埃弗伦
Figure BDA0001069787960000173
Figure BDA0001069787960000174
)，等。
有利的是，化疗栓塞程序之前，执行了血管造影术或动脉X线摄影法以查明内脏血管化和一种或多种肿瘤的动脉灌注，该血管造影术或动脉X线摄影法的实施采用了血管扫描(angioscan)或MR血管造影法(磁共振血管造影术或MRA)，且通常采用注射对比产品(例如，对于血管扫描：水溶性碘化的对比产品如碘比醇(三代显
Figure BDA0001069787960000175
)或碘海醇(欧乃派克
Figure BDA0001069787960000176
)，以及对于MR血管造影法：钆螯合物如钆特酸
Figure BDA0001069787960000178
或钆布醇(加乐显
Figure BDA0001069787960000177
))。
这种化疗栓塞技术可以单独使用或与下面提到的一个或多个其他技术相结合使用。它也可以被替换为这些其他技术之一。
当抗癌药剂是选自上文提及的具有大环螯合物的放射性元素或放射性元素的络合物时，使用的技术是内部选择性放射疗法或放射性栓塞术。它在于将根据本发明所述的组合物直接注射入散布肿瘤的肝动脉的分支。这种技术的优点是将非常显著的照射递送至肿瘤而没有显著地照射患者的健康肝脏和其他器官。
当抗癌药剂是选自基于铁化合物的磁性颗粒(USPIOs)时，使用的技术是磁热疗消融。这在于在肿瘤组织的水平诱导局部的温度增加，因为肿瘤细胞比健康细胞对温度的增加更敏感。通过对需要治疗的区域使用外部刺激尤其是应用交变磁场来造成这种温度的增加。区分两种类型的热疗这取决于所达到的温度：当温度高于46℃时，有可能诱发组织坏死，那么使用术语热消融；当温度为42℃至46℃时，有可能修改许多结构和酶蛋白质的功能，从而修改细胞的发育和分化，并可能诱导细胞凋亡，那么使用术语适中热疗。如果这些细胞不死亡，它们对电离辐射或化疗变得更加敏感。
当抗癌药剂是选自由上文提及的病毒载体或非病毒载体运载的脱氧核糖核酸(DNA)和核糖核酸(RNA)的序列的核酸序列，或是干扰RNA(小干扰RNA，siRNA)或双链RNA(dsRNA)序列时，所用的技术是基因治疗(gene therapy)，有时也被称为“基因疗法(genotherapy)”。这种方法的原理是引入外源基因，该外源基因的表达产物(直接地或间接地)诱导肿瘤细胞的死亡。计划性地，可以使用三种方法：a)通过修饰肿瘤细胞膜抗原来诱导免疫防御(“免疫刺激”)；b)将肿瘤“抑制”基因转移到肿瘤细胞的基因组，或最后c)转移“自杀”基因，其使得可能将非激活的抗癌药剂的前药转化成对肿瘤细胞有毒的分子。
所有这些不同的技术是本领域的技术人员公知的。本领域的技术人员将知道如何容易地选择待调整的参数，以便使用根据本发明所述的组合物执行这些技术。
除非另有说明，术语“治疗(treating和treatment)”旨在意指任何旨在提高个人的舒适度、幸福感与生存的行动，因此这个术语涵盖衰减、减少、缓解和治疗。
根据本发明所述的乳剂形式的组合物的制备
优选地，乳剂形式的组合物是即兴地制备的。
本发明还涉及用于制备如上所定义的乳剂形式的组合物，该方法包括以下步骤：
a)在碘化油中，混合如上所定义的具有化学式(I)或(I')的表面活性剂，并且
b)将在步骤a)中得到的溶液与包含抗癌药剂的水溶液混合。
与在步骤a)中得到的溶液混合的水溶液也可包括如上所定义的致密化剂。
在步骤a)中制备的脂质相也可以包括如上所定义的非碘化油。
在步骤b)中进行的混合可以通过本领域的技术人员公知的任何方式来实施。优选地，使用三通旋塞。将含有表面活性剂的碘化油置于连接至三通旋塞的第一注射器。在90℃下，将含有抗癌药剂的水溶液置于也被连接到这个三通旋塞的第二注射器。
两相的混合是通过交替地推压在两个注射器上的活塞(优选为20至35次)来进行。优选地，所有的混合物通过一个注射器，然后每隔1至2秒通过其他的注射器。旋塞的第三通道使得能够附接导管，该导管在荧光控制下选择性地被推进至肿瘤病变以给予乳剂。
优选地，根据本发明所述的组合物的制备是在10℃至40℃之间的温度下进行，更优选地在20℃至30℃之间的温度下进行。
用于根据本发明所述的组合物的销售形式
本发明还涉及一种试剂盒，其包括：
-如上所定义的具有化学式(I)或(I')的表面活性剂，
-碘化油，
-抗癌药剂，
作为组合产品同时、单独或随着时间的推移分散使用用于治疗癌症。
该表面活性剂、该碘化油和该抗癌药剂(一般溶解在水溶液中)是在三个不同的容器中。一般地，[在水溶液中的表面活性剂/碘化油/抗癌药剂]的混合生成根据本发明所述的乳剂形式的组合物。
此外，本发明涉及一种试剂盒，其包括：
-组合物，其包含如上所定义的具有化学式(I)或(I')的表面活性剂和碘化油，
-抗癌药剂，
作为组合产品同时、单独或随着时间的推移分散使用用于治疗癌症。
该组合物和该抗癌药剂(优选是以冻干形式提供)是在两个不同的容器中。优选地，该抗癌药剂是即兴地或在治疗前一天溶解在水溶液中。优选地，该组合物是由具有化学式(I)或(I')的表面活性剂、碘化油和任选地非碘化油的混合物组成。一般地，该组合物与在水溶液中的表面活性剂混合生成根据本发明所述的乳剂形式的组合物。
本发明还涉及一种试剂盒的使用，该试剂盒包括：
-如上所定义的具有化学式(I)或(I')的表面活性剂，
-碘化油，
用于作为多个组合产品以用于运载抗癌药剂。该表面活性剂和该碘化油是在两个不同的容器中。
本发明还涉及一种组合物的用途，该组合物包括：
-溶解于碘化油中的如上所定义的具有化学式(I)或(I')的表面活性剂，
用于作为产品以用于运载抗癌药剂。将表面活性剂溶解在同一个容器中的碘化油中。
术语“容器”旨在表示可以容纳产品的任何药学上可接受的容器。通过举例的方式，可能要提及安瓿、瓶子或载药注射器。
术语“药学上可接受的容器”旨在表示任何不与产品相互作用的容器，优选是任何不会释放化合物至碘化油中和不会降解碘化油的容器。
附图说明
在下文中出现的实例是以对本发明的非限制性说明的方式呈现的。
图1：通过若干种乳剂的化疗栓塞(TACE)治疗，注射后多柔比星在携带肝细胞癌的大鼠中的血浆动力学。
图2：通过若干种乳剂的化疗栓塞(TACE)治疗，注射后多柔比星在携带肝细胞癌的兔子中的血浆动力学。
图3：根据给予的乳剂，在肿瘤中测得的碘油
Figure BDA0001069787960000191
的量和在所述肿瘤中测得的多柔比星的量之间的相关性研究结果。
具体实施方式
实例1：
1.根据本发明所述的乳剂形式的组合物的制备
1.1.碘油
Figure BDA0001069787960000201
和蒽环类药物的乳剂
50mg多柔比星(艾霉素注射剂
Figure BDA0001069787960000202
)在2.5ml的三代显
Figure BDA0001069787960000203
250(250mg碘/ml)中重构。为了很好的溶解手动搅拌30秒后，将所得的溶液用20ml的鲁尔锁定注射器移除。然后将该注射器置于三通旋塞上。
PGPR(1％w/v总溶液，100mg-Interchim公司)通过手动搅拌溶解在7.5ml的碘油
Figure BDA0001069787960000204
中。
所得油用20ml鲁尔锁定注射器移除，该鲁尔锁定注射器也在90℃下置于三通旋塞上。以水进油开始，以中等力度进行34次来回，即17次后退和前进动作。
对于这些乳剂，水相的体积和选择的脂质相的体积为分别为2.5ml(即25％v/v)和7.5ml(即75％v/v)。水相/脂质相比率为1/3。
制备了其他乳剂：
-通过使用伊达比星(善唯达
Figure BDA0001069787960000206
)、丝裂霉素C(协和公司(Kyowa))或表柔比星
Figure BDA0001069787960000207
替代多柔比星作为抗癌药剂，和/或
-通过引入非致密化剂，或
-通过用三代显
Figure BDA0001069787960000208
300(300mg碘/ml)、碘帕醇
Figure BDA0001069787960000209
350，碘帕醇
Figure BDA00010697879600002010
300，
Figure BDA00010697879600002011
300，优维显
Figure BDA00010697879600002012
300或欧乃派克
Figure BDA00010697879600002013
240替代致密化剂三代显
Figure BDA00010697879600002014
250，或
-通过用CithrolTM DPHS(PEG-30二聚羟基硬脂酸酯)替代表面活性剂PGPR，或
-通过改变表面活性剂的比例。
对于CithrolTM DPHS，通过使用超声波(Vial Tweeter超声波设备，3x 45s)得到溶解。
乳剂感官的验证：
一旦已经准备乳剂，其感官通过简单的视觉测试的方式来验证。制备两个瓶子：一个装水相(三代显
Figure BDA00010697879600002015
250或三代显
Figure BDA00010697879600002016
300，视情况而定)并且另一个装碘化油(碘油
Figure BDA00010697879600002017
)。
将一滴新鲜制备的乳剂加入两个瓶子的每一个中。液滴在碘油
Figure BDA00010697879600002018
的瓶子中分散，并且在三代显
Figure BDA00010697879600002019
的瓶子中不分散；因此该乳剂确实是W/O(油包水)乳剂。
红色多柔比星液滴在黄色油背景中清晰可见。使用光学显微镜对水相液滴的尺寸进行评估。
在下表中描述制备的主要乳剂：
Figure BDA0001069787960000205
Figure BDA0001069787960000211
*在室温(20℃)
**三代显
Figure BDA0001069787960000212
250
***三代显
Figure BDA0001069787960000213
300
****碘帕醇
Figure BDA0001069787960000214
250
这些不同的乳剂使用具有化学式(I)的表面活性剂制备，且各种抗癌药剂全都表现出期望的稳定性。
1.2.碘油
Figure BDA0001069787960000215
和放射性元素的乳剂
1.2.1.碘油
Figure BDA0001069787960000216
和90YCl3的乳剂
将缓冲液(tris)加入钇90(以酸溶液形式(钇绿泥石，0.05M Hl))的放射性溶液中，以便使所得溶液的pH与患者中使用(6<pH<9)的兼容。所得溶液可在大量生理盐水中稀释，使最终体积不超过10ml。根据以上所述的技术将1％(w/v)的PGPR溶解在7.5ml的碘油
Figure BDA0001069787960000217
中。然后，将由7.5ml碘油
Figure BDA0001069787960000218
和1％的PGPR组成的脂质相加入水相中并且乳剂通过搅拌来制备，该搅拌是通过抽吸和重悬由此得到的悬浮液来进行。
1.2.2.碘油
Figure BDA0001069787960000219
和与DOTA络合的90YCl3的乳剂
在pH 6-7的缓冲液中，将放射性溶液加入DOTA(1,4,7,10-四氮杂十二烷-N,N',N",N"'-四乙酸)溶液中，并且将该介质加热到80℃持续30分钟。
将大量生理盐水加入该溶液中，使最终体积不超过10ml。根据如上所述的技术，将1％(w/v)的PGPR溶解在7.5ml的碘油
Figure BDA0001069787960000221
中。
然后，将由7.5ml碘油
Figure BDA0001069787960000222
和1％的PGPR组成的脂质相加入水相中，并且乳剂通过有力的搅拌由此得到的悬浮液来制备。
1.3.碘油
Figure BDA0001069787960000223
和基于铁的磁性颗粒的乳剂
1.3.1.碘油
Figure BDA0001069787960000224
基于铁的磁性颗粒和蒽环类药物的乳剂
将覆盖有油酸(根据现有技术已知的技术合成)的基于铁化合物的磁性纳米颗粒在60℃下完全溶解于60g的碘油
Figure BDA0001069787960000225
中持续24h。通过观察肉眼可见的聚集体的不存在来评估所述磁性纳米颗粒的总溶解度。返回到室温后，将溶液储存或用于生产乳剂。
一瓶50mg艾霉素注射剂
Figure BDA0001069787960000226
用2.5ml三代显
Figure BDA0001069787960000227
250来重构。为了很好的溶解，手动进行搅拌30秒。将所得溶液用置于三通旋塞上的20ml鲁尔锁定注射器移除。
将PGPR(1％w/v总溶液，100mg)分散在7.5ml包含磁性颗粒的碘油
Figure BDA0001069787960000228
中。
将所得油用也置于三通旋塞上的20ml鲁尔锁定注射器移除。以水进油开始，以中等力度进行30次来回，即15次后退和前进动作。
1.3.2.碘油
Figure BDA0001069787960000229
和基于铁的磁性颗粒的乳剂
基于铁化合物的磁性纳米颗粒(根据现有技术中已知的技术来合成：具体参见WO2004/058275)覆盖有一层以下化学式的偕-二膦酸酯：
Figure BDA00010697879600002210
耦合于PEG 2000，在60℃下被完全溶解在10g生理盐水中持续24h以获得0.5M的铁浓度。通过观察肉眼可见的聚集体的不存在来评估所述磁性纳米颗粒的总溶解度。返回到室温后，将溶液储存或用于生产乳剂。
将2.5ml所得溶液用置于三通旋塞上的20ml鲁尔锁定注射器移除。将PGPR(1％w/v总溶液，100mg)分散在7.5ml的碘油
Figure BDA00010697879600002211
中。将所得油用20ml鲁尔锁定注射器移除，该鲁尔锁定注射器也在90℃下置于三通旋塞上。以水进油开始，以中等力度进行30次来回，即15次后退和前进动作。
2.与不符合本发明的乳剂的比较
根据如在段落1.1中详细说明的相同的实验方案或稍微不同的实验方案(在下面的表中指出了与段落1.1的实验方案比较的差别：水相和脂质相各自的体积以它们的比例为基础来计算)制备的乳剂是使用不符合本发明浓度的PGPR或具有低或高HLB的表面活性剂，例如
Figure BDA00010697879600002212
家族的表面活性剂(山梨糖醇的脂肪酸酯)、具有高HLB的克列莫佛
Figure BDA00010697879600002213
家族的表面活性剂(甘油聚乙二醇蓖麻醇酸酯)、具有高HLB的吐温
Figure BDA0001069787960000233
家族的表面活性剂(山梨糖醇聚氧乙烯脂肪酸酯)或具有高HLB的普郎尼克类
Figure BDA0001069787960000234
家族的表面活性剂(基于环氧乙烷和环氧丙烷的嵌段共聚物，由BASF出售)，以及具有低HLB值(HLB＝6.7)的
Figure BDA0001069787960000235
PG32IS表面活性剂。
除了非离子碘化对比产品，对致密化剂进行了测试，如PVP(聚乙烯吡咯烷酮)、甘油、或还有葡聚糖T40(Sigma公司)，但是可使用的最大量没能达到碘化油如碘油
Figure BDA0001069787960000236
的密度。碘克沙酸(低渗显影葡胺
Figure BDA0001069787960000237
)没能容易地溶解抗癌药剂如多柔比星并且显著地增加组合物的渗透度。
在下面的表中描述了制备的主要乳剂：
使用符合本发明的表面活性剂但使用不符合的浓度制备的乳剂：
Figure BDA0001069787960000231
使用不符合本发明的表面活性剂和/或致密化剂制备的乳剂，和/或在不符合本发 明的水相/脂质相比率中制备的乳剂：
Figure BDA0001069787960000232
Figure BDA0001069787960000241
Figure BDA0001069787960000251
*使用不符合本发明的致密化剂制备的乳剂：PVP(聚乙烯吡咯烷酮)、葡聚糖T40、碘克沙酸(低渗显影葡胺
Figure BDA0001069787960000252
)或甘油
不使用表面活性剂和/或不使用致密化剂制备的乳剂：
Figure BDA0001069787960000253
*不使用致密化剂制备的乳剂
Figure BDA0001069787960000254
80(禾大公司(Croda))是脱水山梨糖醇单油酸酯。吐温
Figure BDA0001069787960000255
80(禾大公司)，也称为聚山梨醇酯80，是PEG-20脱水山梨糖醇单油酸酯。克列莫佛
Figure BDA0001069787960000256
EL(BASF)具有(作为化学名称)：聚氧乙烯35蓖麻油。
Figure BDA0001069787960000257
PG32IS是聚甘油-3-二异硬脂酸酯。因此，并不像具有化学式(I)的表面活性剂一样分支。
除了
Figure BDA0001069787960000258
80(HLB＝4.3)，对其他
Figure BDA0001069787960000259
进行了测试：
Figure BDA00010697879600002510
20(HLB＝8.6)、
Figure BDA0001069787960000261
65(HLB＝2.1)、
Figure BDA0001069787960000262
83(HLB＝3.7)和
Figure BDA0001069787960000263
85(HLB＝1.8)。使用这些表面活性剂制备的乳剂在它们被制备后都立即经历了相分离。使用普朗尼克
Figure BDA0001069787960000264
化合物(BASF)进行的测试也不是决定性的，因为不可能使用这些化合物制备乳剂。
因此，所有得到的可比较乳剂表现出不足的稳定性或不符合本发明的感官。
3.对根据本发明所述的乳剂进行体内评估和与不符合本发明的乳剂进行比较
3.1.动物模型：大鼠，其携带通过给予N1-S1细胞诱导的肿瘤
3.1.1.材料与方法
加林(Garin)等人(实验室动物(Lab Anim)，2005年7月；39(3):314-20)描述的肿瘤诱导方法被用于预先麻醉的雌性斯普拉格-杜勒(Sprague-Dawley)大鼠(供应商德普雷(Dépré)或让维耶(Janvier)，法国)。
将悬浮在100μl的IMDM培养基(伊斯科夫氏(Iscove's)改良的杜尔贝科氏(Dulbecco's)培养基)中的6×106N1-S1大鼠肝细胞癌肿瘤细胞(在参考号CRL-1604TM下保藏在ATCC，也称为诺维科夫(Novikoff)细胞)，通过以大约50秒的过程缓慢注射，给予至雌性大鼠的肝包膜的左外侧叶下。
通过信息的方式，N1-S1肿瘤细胞系最初从肝细胞瘤中获得，该肝细胞瘤是在雄性斯普拉格-杜勒大鼠中通过口服给药4-二甲胺基偶氮苯诱导的。
形成了8个组，每组4只动物。
测试的产品(每组一个产品)：
根据本发明所述的组合物：
Figure BDA0001069787960000265
多柔比星*(艾霉素注射剂
Figure BDA0001069787960000266
辉瑞公司)
表柔比星**(
Figure BDA0001069787960000267
辉瑞公司)
水相和脂质相之间的比率是1/3(25μl水相和75μl碘油
Figure BDA0001069787960000268
)。测试的四个乳剂组合物是反相(W/O)乳剂。
不符合本发明(不使用表面活性剂)的组合物：
Figure BDA0001069787960000269
Figure BDA0001069787960000271
多柔比星*(艾霉素注射剂
Figure BDA0001069787960000272
辉瑞公司)
“对照”产品：
将单独的多柔比星(0.9％NaCl)或者(在适当情况下)单独的表柔比星作为对照注射在一个4只大鼠的组中。
产品的给予：
这些方法是本领域的技术人员公知的，因此他们知道自己如何调整某些证明有需要的参数。
在TACE治疗的前一天(D-1)，将动物通过MRI(布鲁克公司(Bruker)，2.35T)成像以验证肿瘤的生长。在TACE治疗的当天(D0)，治疗前将大鼠再次成像以测量肝脏肿瘤的大小和体积(使用图像处理软件)。
已经进行肿瘤诱导方法7天后，将产品(体积：100μl)经由胃十二指肠动脉注射到预麻醉的动物。
对包含在这些乳剂中的抗癌药剂在其注射后的血浆动力学的测定：
在动脉内注射后0、5、10、20、30和45分钟，颈动脉导管插入术后采集300μl的血样。然后，离心后回收150μl的血浆，并对其进行肝素化以测定抗癌药剂。从而，对抗癌药剂的血浆动力学进行了研究。
血浆多柔比星测定是通过高效液相色谱法(或HPLC)在肝素化的大鼠血浆中进行的，该色谱仪配备有荧光检测器。通过在具有40％乙腈的酸性介质(乙酸铵，pH 3.5)中沉淀来制备血浆样品。200μl大鼠血浆(肝素锂)是必需的。在Zorbax 300SB-C18 4.6x 150mm，3.5μm柱(具有Zorbax 300SB-C18 4.6x 12.5mm，5μm前置柱)上通过反相HPLC以及利用荧光检测(激发波长480nm，发射波长560nm)对10μl提取物进行了分析。
用5mM乙酸铵(pH 3.5)/乙腈梯度进行了历经30分钟的分析。样品经校正曲线(2μg/l至1600μg/l的DOX标定范围-2μg/l至400μg/l的DOXol标定范围)测定。当HPLC峰的面积大于量化的上限时，5μl代替10μl进行注射以获得包括在范围内的多柔比星的区域。在时间T0、5分钟、10分钟、20分钟、30分钟和45分钟进行盲样测定。
肿瘤和健康肝脏样品的组织学评价：
用1l/min的O2通过异氟烷气体麻醉(5％)对动物实施安乐死。进行尸体解剖并采集血液、血浆、肿瘤和健康肝脏样品以便执行多柔比星和表柔比星的测定。将采集的肿瘤和健康肝脏样品冻结(未固定)用于肿瘤的组织学分析。
其上放置有标本样品的载玻片处理(切片、固定用于H&E等)后，进行H&E(苏木精-伊红)染色以便在肿瘤部分及其健康肝环境之间获得更好的区分。对针对存在或不存在多柔比星特异的荧光进行测量，并在1(弱荧光)至6(强荧光)的分值范围显示了荧光水平。这种荧光与存在于研究中的组织中的多柔比星的量成正比。所有这些技术对于本领域的技术人员是熟知的。
3.1.2.所得的结果
3.1.2.1.抗癌药剂的血浆动力学
可以注意到，在图1的曲线图上代表作为时间的函数的平均浓度的以下几点：
对于8个组的动物，多柔比星的浓度峰值是在5分钟。最高峰值(即最高血浆浓度)是注射单独的多柔比星(对照多柔比星)的，平均为2447μg/l。紧跟其后的是接受E22产品的组(乳剂感官O/W-1/1比率，有三代显
Figure BDA0001069787960000285
250，没有表面活性剂)，其浓度峰值的平均值为1287μg/l，即几乎比注射单独的多柔比星获得的值低一半的值，然后是接受E23产品的组(乳剂感官W/O-1/3比率，既没有表面活性剂也没有致密化剂)，再然后是接受E21产品的组(乳剂感官O/W-1/1比率，既没有表面活性剂也没有致密化剂)。在10分钟和45分钟的采样时间之间，接受单独的多柔比星和E21、E22和E23的产品的组与接受E21、E22和E23的产品的组遵循相同的降低，具有更低的值(在45分钟，“单独的多柔比星对照”组＝112μg/l，“E21”组＝106μg/l，“E22”组＝63μg/l以及“E23”组＝143μg/l)。
对于接受E1(乳剂感官W/O-1/3，有三代显
Figure BDA0001069787960000281
250，使用PGPR作为表面活性剂)、E2(乳剂感官W/O，有PGPR，没有致密化剂)、E4(乳剂感官W/O，有表柔比星、PGPR和三代显
Figure BDA0001069787960000282
250)和E11(乳剂感官的W/O，有多柔比星、CithrolTM DPHS和三代显
Figure BDA0001069787960000283
250)产品的组，多柔比星的浓度要比接受单独的多柔比星或E21、E22和E23产品的组低得多，这在所有采样点都是如此。
血浆动力学的分析表明，注射符合本发明的组合物E1、E2、E11(图1)和E4(结果在图1中未示出)后没有血浆峰值。
Figure BDA0001069787960000284
*用于E4乳剂的单独的表柔比星对照
与只接受了单独的多柔比星的动物相比，对接受了符合本发明的稳定的W/O乳剂的雌性大鼠观察到血浆多柔比星水平降低94％以上。
对于接受了不符合本发明的E21、E22和E23乳剂的雌性大鼠，在其注射后5分钟时观察到血浆峰值。
Figure BDA0001069787960000291
与只接受了单独的多柔比星的动物相比，对接受了不符合本发明的乳剂的雌性大鼠观察到血浆多柔比星水平降低最多59％。
可通过使用具有化学式I的表面活性剂(PGPR或PEG-30二聚羟基硬脂酸酯)改良W/O乳剂的感官和其稳定性，使得能够预想根据本发明所述的组合物的有效的临床用途。
3.1.2.2.肿瘤与健康肝脏样本的组织学评价
切片的分析，特别是H&E染色的分析，能够证明HCC(肝细胞癌)肿瘤类型(多角形细胞嵌入厚的致密的带状物中)在所有种植了N1S1细胞的动物中存在，显然与健康的组织划定了界限。
使用尼康(Nikon)Eclipse 80i ABS显微镜测定荧光，该显微镜配备了尼康强光C-HGFI前置中心光纤照明系统。这些图像通过滨松(Hamamatsu)NDP.view2.5可视化软件来查看。在对照动物的切片上确定组织的自发荧光。这种荧光水平从来自已接受乳剂组合物的动物的肿瘤和健康肝脏样品中观察到的荧光水平推导出。
对这些切片的测定表明携带的肿瘤层面上多柔比星的量的差异，按进行分类(测定盲样)的顺序为：E1(6分)、E21(1分)、E22(3分)和E23(2分)。
因此，相比不符合本发明的乳剂，E1乳剂使得能够在更大的程度上在肿瘤水平保持抗癌药剂。
根据本发明所述的乳剂的组合物证明其运载抗癌药剂的强大能力，因为它们允许这些药剂保留在肿瘤中而不进入血管腔隙。
3.2.动物模型：兔子，其携带通过给予VX2癌细胞诱导的癌症
3.2.1.材料与方法
洪(Hong)等人描述的肿瘤诱导方法(临床癌症研究(Clin Cancer Res)2006，12(8):2563-2567)用于预先麻醉的新西兰兔(NZ；供应商查尔斯河公司(Charles River)，法国)。
将VX2肿瘤组织片段移植在兔子肝包膜的左外侧叶的下(25mg的片段/每叶新西兰兔的肝脏)。这些在左肝叶具有肿瘤的兔子随后将被称为“VX2兔子”。
形成了3个组，每组6只动物。
测试的产品(每组一个产品)：
-E1(根据本发明所述的乳剂)
-E21(不符合本发明的乳剂)
-“对照”产品：将单独的多柔比星(0.9％NaCl)作为对照注射至一个具有6只兔子的组。
产品的给予：
这些方法是本领域的技术人员熟知的，因此他们知道自己如何调整某些证明有需要的参数。
在TACE治疗的当天(D0)，治疗前(D0)将动物通过MRI(布鲁克公司(Bruker)，2.35T)成像以便验证肿瘤的生长和测量肝脏肿瘤的大小和体积(使用图像处理软件)。
实施肿瘤诱导方法后的19天，进行TACE治疗。从而，使用导管将产品(体积：300μl)注射进预先麻醉的动物，该导管经由股动脉被X线透视(X射线成像)引导并被带到动脉输送给肝肿瘤(只注射已经实现选择性的位置)。在专用的房间和接近临床实践(介入放射学)的条件下进行TACE。
对包含在这些乳剂中的抗癌药剂在其注射后的血浆动力学的测定：
动脉内注射后的0、5、15、30和45分钟，耳静脉导管插入术后采集300μl的血样。然后，离心后回收200μl的血浆，并对其进行肝素化以测定抗癌药剂。从而，对抗癌药剂的血浆动力学进行了研究。
在如上所述的同样条件下，血浆多柔比星测定在VX2兔子的肝素化血浆中进行。还在如上所述的同样条件下进行分析。
递送至肿瘤和健康肝脏样本的多柔比星和碘油
Figure BDA0001069787960000301
的组织学评价和量的评价：
在实施TACE(在X射线成像的指导下动脉内注射产品)后1天(D1)，用1l/min的O2通过异氟烷(5％)气体麻醉对动物实施安乐死。进行尸体解剖并采集血液、血浆、肿瘤和健康肝脏样品以便执行多柔比星和碘油
Figure BDA0001069787960000302
的测定。将采集的肿瘤和健康肝脏样品冻结(未固定)用于肿瘤的组织学分析。
对于组织的组织学分析，将肿瘤和健康肝脏样品冷冻(未固定)。在低温恒温器上切割7μm厚的连续切片，然后储存在-80℃。
组织的H&E或HE形态染色由使用苏木精的核染色和使用1％伊红的胞浆染色组成。He染色的组织直接在白光显微镜上进行分析。
碘油
Figure BDA0001069787960000311
是通过银浸渍方法的方式来证明，该银浸渍方法通过将组织孵育在2.5％硝酸银溶液中，随后在蒸馏水中充分漂洗2次来执行。然后，该组织用苏木精复染并在白光显微镜下观察。
为了证明多柔比星，该组织在4％缓冲甲醛溶液中进行后固定，在PBS中漂洗，然后使用封固剂将其封固，该封固剂保留荧光(延长抗褪色剂)且包含复染色细胞核的4',6'-二脒基-2-苯基吲哚(DAPI)。通过采用TRITC(四甲基罗达明)滤波器的荧光显微镜来观测组织。
采用计分法，对每个染色的载玻片上的碘油
Figure BDA0001069787960000312
或多柔比星的量以及扩散进行了半定量评估。
分值范围如下：
-量：分值从0(不存在)到5(存在扩散)，
-扩散：分值从0(仅限于血管腔(对于碘油
Figure BDA0001069787960000313
)，或不存在荧光(对于多柔比星))至3(在距离血管大约10排细胞和更远的位置扩散)。
最后，根据下列等级对多柔比星和碘油
Figure BDA0001069787960000314
分布的相关性进行了评价：
-良好：在连续切片的相同组织结构的水平上(除了只有碘油
Figure BDA0001069787960000315
存在的少数稀有结构外)检测化合物。
-部分或很少部分：只有少数结构共同具有两种化合物，其他结构只包含碘油
Figure BDA0001069787960000316
-无：在包含碘油
Figure BDA0001069787960000317
的结构中完全没有多柔比星。
肿瘤中多柔比星的测定是通过高效液相色谱法(或HPLC)进行的，该色谱仪配备有荧光检测器。在GentleMacsTM分离器中，通过在乙酸盐缓冲液(pH 3.5)中研磨，然后在研磨的肝脏材料(对照)中稀释(以1/4的因子)，接着通过在具有40％乙腈的酸性介质(乙酸铵，pH 3.5)中沉淀来制备样品。根据上述的条件通过反相HPLC对10μl提取物进行分析。
用5mM乙酸铵(pH 3.5)/乙腈梯度进行了历经34分钟的分析。通过在兔肝脏中制备的校正曲线(100ng/g至20000ng/g)对样品进行测定。
在GentleMacsTM分离器中，在水中研磨后，对照兔肝脏的校正曲线，通过X射线荧光测量总碘来对肿瘤中碘油
Figure BDA0001069787960000318
进行测定，该兔肝脏已被研磨并掺杂有碘油
Figure BDA0001069787960000319
(500μgI/g至24000μgI/g)。
3.2.2.所得的结果
3.2.2.1.抗癌药剂的血浆动力学
可以注意到，在图2的曲线图上代表作为时间的函数的平均浓度的以下几点：
对于4个组的动物，血浆多柔比星的浓度峰值是在5分钟。最高峰值是注射单独的多柔比星(对照多柔比星)，平均值(±SD)为563±282μg/l。紧随其后的是接受了接收E21产品的组(乳剂感官O/W-1/1比率，没有三代显
Figure BDA00010697879600003110
250，没有表面活性剂)其浓度峰值的平均值(±SD)为275±78μg/l，然后是接受了E1产品的组(乳剂感官O/W-1/3比率，有表面活性剂和1％致密化剂)，其平均值(±SD)为19±6μg/l。在15分钟和45分钟的采样时间之间，接受了单独的多柔比星和E21产品的组与接受了E21产品的组遵循相同的下降，具有更低的值。对于接受了E1产品的组的实验结果显示，外观看起来似乎在降低但非常平坦(规模效应)的曲线，这是由于在血浆中发现非常低的浓度，即使是在注射后5分钟时。
对于接受了E1产品的组，多柔比星浓度比接受了E21产品的组要低得多，这在所有的采样点都是如此，并且与单独的多柔比星相比，这甚至更加显著。
血浆动力学的分析表明，注射符合本发明的E1组合物后没有血浆峰值(图2)。
Figure BDA0001069787960000321
多柔比星*(艾霉素注射剂
Figure BDA0001069787960000322
辉瑞公司)
与只接受了单独的多柔比星的动物相比，对接受了符合本发明的W/O稳定的乳剂的VX2兔子观察到血浆多柔比星水平降低98％以上。
对于接受了不符合本发明的E21乳剂的VX2兔子，在其注射后5分钟时观察到血浆峰值。
与只接受了单独的多柔比星的动物相比，对接受了不符合本发明的乳剂的兔子观察到血浆多柔比星水平降低最多51％(图2)。
这些结果证实，可通过使用具有化学式I的表面活性剂(PGPR)改良W/O乳剂的感官和其稳定性，使得能够预想根据本发明所述的组合物的有效的临床用途。
3.2.2.抗癌药剂的递送
在符合本发明的E1产品注射后输送的量的测定显示在肿瘤水平存在的多柔比星的量比不符合本发明的E21乳剂显著更高(表1)。
Figure BDA0001069787960000323
表1
对于接受了符合本发明的W/O稳定乳剂的VX2兔子，比接受了不符合本发明的乳剂的兔子观察到更多的多柔比星的递送。
碘油
Figure BDA0001069787960000324
的量也被确定了，并且相比不符合本发明的E21乳剂，使用符合本发明的E1乳剂在肿瘤中发现更高量的碘油
Figure BDA0001069787960000331
(表2)。
Figure BDA0001069787960000332
表2
多柔比星和碘油
Figure BDA0001069787960000333
浓度的测定使得能够评估这两个测量之间是否有相关性(图3)。因此，在图3中，对于接受了符合本发明的W/O稳定乳剂(E1)的VX2兔子，在肿瘤中多柔比星和碘油
Figure BDA0001069787960000334
浓度之间观察到高的相关性(r2＝0.95)。对于接受了不符合本发明的E21乳剂的VX2兔子，没有观察到相关性。
因此，对于接受了E1乳剂的VX2兔子，相比接受了不符合本发明的E21乳剂的兔子，观察到多柔比星和碘油
Figure BDA0001069787960000335
的更高的伴随递送。
3.2.3.肿瘤与健康肝脏样本的组织学评价
切片的分析，特别是H&E染色的分析，能够证明HCC肿瘤类型(多角形细胞嵌入厚的致密的带状物中)在所有种植了VX2肿瘤片段的动物中存在，显然与健康的组织划定了界限。
在细胞层面上，如它的作用机制所暗示，在细胞核或在核碎片观察到多柔比星。对多柔比星的分布进行了半定量评价(盲读)，分值表明给予E1产品后(分值3.5±0.84)和给予E21产品后(分值1.75±0.96)肿瘤中多柔比星的量的差异。E1产品将更多的多柔比星递送进入肿瘤。
关于碘油
Figure BDA0001069787960000336
在对于注射的量进行归一化后，对肿瘤分布进行了半定量评价，分值没有显示在两种乳剂之间肿瘤中碘油
Figure BDA0001069787960000337
的量的任何差异。
因此，E1乳剂比不符合本发明的乳剂能够递送更多的抗癌药剂至肿瘤。因而，可以清楚地表明，根据本发明所述的乳剂的组合物具有大的运载抗癌药剂能力，因为它们允许这些药剂保留在肿瘤中而不进入血管腔隙。
最后，这两种化合物的组织相关性在E1组中的肿瘤水平上是良好的，但对于E21组是很小的，证实了通过测定获得的结果。
关于产品在健康肝脏中的毒性，在接受了E1和E21产品的动物和对照动物(没有注射的VX2兔子)中，对于坏死、炎症、血管质或胆管纤维化/增殖的分值没有差别。

Claims (11)

1.一种处于油包水乳剂形式的组合物，包括：
-从20％至40％(v/v)处于液滴形式的水相，该水相包含抗癌药剂，
-从60％至80％(v/v)脂质相，该脂质相包含碘化油和至少一种表面活性剂，该表面活性剂的比例按相对于该组合物的总体积的表面活性剂的重量计为0.3％至5％，所述表面活性剂为聚甘油聚蓖麻油酸酯。
2.如权利要求1所述的组合物，其特征在于，它是稳定的。
3.如权利要求1所述的组合物，其特征在于，该抗癌药剂是选自蒽环类药物、铂络合物、米托蒽醌、奈莫柔比星、丝裂霉素C、博莱霉素、放线菌素D、依立替康、5-氟尿嘧啶、索拉非尼、舒尼替尼、瑞格非尼、布立尼布、奥安替尼、林斯替尼、埃罗替尼、卡博替尼、福瑞替尼、替范替尼、福莫司汀、牛磺莫司汀(TCNU)、卡莫司汀、胞嘧啶C、环磷酰胺、阿糖胞苷、紫杉醇、多烯紫杉醇、甲氨蝶呤、依维莫司、PEG-精氨酸脱亚胺酶、喃氟啶/吉莫斯特/氧嗪组合、muparfostat、培维A酸、吉西他滨、贝伐单抗和雷莫芦单抗、氟尿苷、GM-CSF、莫拉司亭、沙格司亭、OK-432、白细胞介素-2、白细胞介素-4和TNFα、125I标记的抗CEA(癌胚抗原)抗体、装载有这些化合物中的一种的微球、具有大环螯合物的放射性元素和所述放射性元素的络合物、基于铁化合物和/或钆螯合物的磁性颗粒、放射性微球、选自脱氧核糖核酸和核糖核酸序列的核酸序列、和它们的混合物。
4.如权利要求3所述的组合物，其特征在于，蒽环类药物是选自多柔比星、表柔比星、奈莫柔比星和伊达比星。
5.如权利要求1所述的组合物，其特征在于，该水相还包含致密化剂，该致密化剂是选自非离子碘化的对比产品和它们的混合物。
6.如权利要求1所述的组合物，其特征在于，该脂质相还包含非碘化油，该非碘化油是选自亚麻子油、大豆油、棕榈油、椰子油、蓖麻油、玉米油、棉籽油、花生油、芝麻油、葵花籽油、红花油、杏仁油、橄榄油、罂粟油、和包括或由具有以下化学式的脂肪酸甘油三酯的混合物组成的油：
Figure FDA0002576275420000021
其中R是包含3至35个碳原子的脂肪链，其条件是，超过95％的所述脂肪酸是C8和/或C10。
7.如权利要求1所述的组合物，其特征在于，该碘化油包括罂粟油或橄榄油的碘化脂肪酸的乙酯。
8.如权利要求1所述的组合物，其特征在于，该水相液滴的尺寸是1至200μm。
9.如权利要求1所述的组合物，其特征在于，它具有在20℃下在100至200mPa.s范围内的粘度和/或在37℃下在40至80mPa.s范围内的粘度。
10.如权利要求1所述的组合物，其特征在于，用于治疗癌症或其转移。
11.一种用于制备如权利要求1至10中任一项所述的组合物的方法，该方法包括以下步骤：
a)在该碘化油中混合如权利要求1中所定义的表面活性剂；以及
b)将在步骤a)中得到的溶液与包含抗癌药剂的水溶液混合。
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