JP2017505326A - 抗癌剤をベクター化するための組成物 - Google Patents
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Abstract
Description
−抗癌剤を含む、小滴の形態の、20%〜40%(v/v)の水相、好ましくは20%〜35%(v/v)、より好ましくは25%(v/v)の水相と、
−ヨード化油および本組成物の総体積に対して界面活性剤の重量について0.3%〜5%、好ましくは0.5%〜2%、より好ましくは1%の割合の式(I)の少なくとも1つの界面活性剤を含む、60%〜80%、好ましくは65%〜80%(v/v)、より好ましくは75%(v/v)の脂質相と、
を含む油中水エマルション形態の組成物であり、この界面活性剤の式(I)は、次のとおり:
−sは0または1であり、
−mは2〜30の整数を表し、
−R1は式(II)の基を表し、
−R2は水素原子を表すか、またはR1と同一であり、および
−各R3は独立に水素原子を表すか、またはR1と同一である)である。
「脂肪酸」という用語は、少なくとも4個の炭素原子の炭素に基づく鎖を有する、飽和または不飽和、脂肪族カルボン酸を示すものとする。天然脂肪酸は、4〜28個の炭素原子(一般に偶数)の炭素に基づく鎖を有する。「長鎖脂肪酸」という用語は14〜22個の炭素の長さに対して使用され、「非常に長鎖の脂肪酸」という用語は、22個を超える炭素がある場合に使用される。逆に、「短鎖脂肪酸」という用語は、4〜10個の炭素、特に6〜10個の炭素原子、特に8または10個の炭素原子の長さに対して使用される。当業者は関連する命名法および特に使用を知っている。
−Ci〜Cp脂肪酸の範囲を示すためのCi〜Cp
−Ci+Cp、Ci脂肪酸およびCp脂肪酸の合計。
−14〜18個の炭素原子を有する脂肪酸は「C14〜C18脂肪酸」として記され、
−C16脂肪酸およびC18脂肪酸の合計はC16+C18として記され;
−飽和脂肪酸に対して、当業者は、次の命名法Ci:0(ここでiは脂肪酸の炭素原子数である)を使用する。パルミチン酸は、例えば命名法(C16:0)により示され;
−不飽和脂肪酸に対して、当業者は、次の命名法Ci:x n−N(ここでNは、酸性基の反対側の炭素から始まる不飽和脂肪酸中の二重結合の位置であり、iは脂肪酸の炭素原子数であり、xはこの脂肪酸の二重結合(不飽和)の数である)を使用する。オレイン酸は例えば命名法(C18:1 n−9)により示される。
本発明による組成物によりベクター化されるかまたは本発明によるエマルションの形態の組成物中に含まれる抗癌剤は、好ましくは、アントラサイクリン、白金錯体、アントラサイクリン関連化合物、例えばミトキサントロンおよびネモルビシンなど、抗生物質、例えばマイトマイシンC(アメチシン(登録商標))、ブレオマイシンおよびアクチノマイシンDなど、他の抗悪性腫瘍化合物、例えばイリノテカン、5−フルオロウラシル(アドルシル(登録商標))、ソラフェニブ(ネバクサール(登録商標))、スニチニブ(スーテント(登録商標))、レゴラフェニブ、ブリバニブ、オランチニブ、リンシチニブ、エルロチニブ、カボザンチニブ、フォレチニブ、チバンチニブ、ホテムスチン、タウロムスチン(TCNU)、カルムスチン、シトシンC、シクロホスホンアミド、シトシンアラビノシド(またはシタラビン)、パクリタキセル、ドセタキセル、メトトレキサート、エベロリムス(アフィニトール(登録商標))、PEG−アルギニンデイミナーゼ、テガフール/ギメラシル/オテラシル合剤(テイスノ(登録商標))、ムパルホスタット(muparfostat)、ペレチノイン、ゲムシタビン、ベバシズマブ(アバスチン(登録商標))、ラムシルマブ、フロクスウリジンなど、免疫刺激剤、例えばGM−CSF(顆粒球−マクロファージコロニー刺激因子)およびその組み換え形態:モルグラモスチムまたはサルグラモスチム(ロイキン(登録商標))、OK−432(ピシバニール(登録商標))、インターロイキン−2、インターロイキン−4および腫瘍壊死因子−アルファ(TNFアルファ)、125I標識抗CEA(癌胎児性抗原)抗体、上述の化合物の1つが負荷されたミクロスフェア、放射性元素、キレートとの前記の放射性元素の錯体、鉄化合物(酸化鉄の超小型超常磁性磁気粒子またはUSPIO)および/またはガドリニウムキレートに基づく磁気粒子、放射性ミクロスフェア、核酸配列またはこれらの化合物の1つ以上の混合物(好ましくは1つ以上のアントラサイクリンの混合物または上述のようなアントラサイクリンおよび放射性元素の混合物またはアントラサイクリンおよび鉄化合物)および/またはガドリニウムキレートに基づく粒子の混合物から選択される。
「界面活性剤」という用語は、それに水/油型の境界に対する特定の親和性を付与し、それによってこれらの境界の自由エネルギーを低下させ、分散系を安定化させることができるようになる、両親媒性構造を有する組成物を指すことが想起される。
−sは1であり、
−mは2〜5の整数を表し、
−R1は上記で定められるような式(II)の基を表し、ここで、nは7であり、oは1であり、pは5であり、qは2〜4であり、rは1であり、
−R2は、R1および/または水素原子を表す)
に対応する。
−sは1であり、
−mは2、3、4または5であり、
−R1は上記で定められるような式(II)の基を表し、ここで、nは7であり、oは1であり、pは5であり、qは2、3または4であり、rは1であり、
−R2は、R1および/または水素原子を表す)
の界面活性剤の混合物である。
−sは0であり、
−mは30であり、
−R1は上記で定められるような式(II)の基を表し、ここで、nは9であり、oは1であり、pは5であり、qは7であり、rは0であり、
−R2はR1と同一である)の界面活性剤に対応する。
第二の主題によれば、本発明は、抗癌剤をベクター化するための、上記で定められるような組成物の使用に関する。本発明はまた、好ましくは一時的化学的塞栓による、癌またはその転移の処置におけるその使用のための、上記で定められるようなエマルション形態の組成物にも関する。ある有利な実施形態において、本発明は、好ましくは肝動脈化学塞栓術による、癌またはその転移を処置するための薬剤を調製するための、本発明による組成物の使用に関する。肝動脈化学塞栓術は、抗癌剤と組み合わせて血管を遮断するための、治療的有効量のこの物質を腫瘍に送達するための、物質の経動脈的な経皮導入として定義される。好ましくは、このようにして処置される癌は、肝臓癌(特に原発性肝臓癌、例えば肝細胞癌またはHCCなど)、胆管癌、結直腸癌、神経内分泌腫瘍、乳癌、腎臓癌および悪性黒色腫から選択される原発性癌の肝臓転移から選択される。
a)大腿動脈からの経皮的カテーテル挿入、
b)二次または三次分岐部で血行停止が観察されるまで本発明によるエマルションを投与、
c)任意選択により、エマルションが投与された後の腫瘍における塞栓剤の投与。
エマルション形態の組成物は好ましくは即時調製される。
a)ヨード化油中で上記で定められるような式(I)または(I’)の界面活性剤を混合し、
b)抗癌剤を含む水溶液と段階a)で得られた溶液を混合することを
含む、上記で定められるようなエマルション形態の組成物を調製するための方法にも関する。
本発明はまた、癌を処置するためのその使用のための、同時に、個別に使用する、または経時的に広げるための併用生成物としての、
−上記で定められるような式(I)または(I’)の界面活性剤と、
−ヨード化油と、
−抗癌剤と、
を含むキットにも関する。
−上記で定められるような式(I)または(I’)の界面活性剤およびヨード化油を含む組成物と、
−抗癌剤と、
を含むキットに関する。
−上記で定められるような式(I)または(I’)の界面活性剤と、
−ヨード化油と、
を含むキットの使用にも関する。界面活性剤およびヨード化油は2個の異なる容器中にある。
−ヨード化油中で溶解される上記で定められるような式(I)または(I’)の界面活性剤
を含む組成物の使用にも関する。界面活性剤を同じ容器中でヨード化油中で溶解させる。
1.本発明によるエマルションの形態の組成物の調製:
1.1.リピオドール(登録商標)およびアントラサイクリンのエマルション
2.5mLのゼネティクス(登録商標)250(ヨウ素250mg/mL)中で50mgのドキソルビシン(アドリブラスチナ(登録商標))を再構成した。良好に溶解させるために30秒間手動で撹拌した後、得られた溶液を20mLルアーロックシリンジで取り出した。次いでこのシリンジを三法活栓に取り付けた。
−抗癌剤としてのドキソルビシンをイダルビシン(ザベドス(登録商標))、マイトマイシンC(Kyowa)またはエピルビシン(ファルモルビシン(登録商標))に交換することによって、および/または
−濃縮剤を全く導入しないことによって、または
−濃縮剤ゼネティクス(登録商標)250をゼネティクス(登録商標)300(ヨウ素300mg/mL)、イオパミロン(登録商標)350、イオパミロン(登録商標)300、イオメロン(登録商標)300、ウルトラビスト(登録商標)300またはオムニパーク(登録商標)240に交換することによって、または
−界面活性剤PGPRをシスロール(商標)DPHS(PEG−30ジポリヒドロキシステアレート)に交換することによって、または
−界面活性剤の割合を変化させることによって、調製した。
エマルションを調製したら、単純な視覚的検査によってその方向性を確認した。2本の瓶を用意し:1本には水相(必要に応じてゼネティクス(登録商標)250またはゼネティクス(登録商標)300)を、他方にはヨード化油(リピオドール(登録商標))を入れた。
1.2.1.リピオドール(登録商標)および90YCl3のエマルション
得られる溶液のpHを患者での使用と同等(6<pH<9)にするために、酸性溶液の形態のイットリウム90の放射性溶液(亜塩素酸イットリウム(yttrium chlorite)、0.05M Hl)に緩衝液(トリス)を添加した。最終体積が10mLを超えないような体積の生理的食塩水中で、得られる溶液を希釈することができる。上記の技術に従い、1%(w/v)PGPRを7.5mLのリピオドール(登録商標)中で溶解した。次いで、7.5mLのリピオドール(登録商標)および1%のPGPRからなる脂質相を水相に添加し、このようにして得られる懸濁液の吸引および再懸濁により撹拌することによって、エマルションを調製した。
pH6〜7の緩衝液中のDOTA(1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン−N,N’,N’’,N’’’−テトラ酢酸)の溶液に放射性溶液を添加し、媒質を80℃で30分間加熱した。最終体積が10mLを超えないような体積の生理的食塩水をこの溶液に添加した。上記の技術に従い、7.5mLのリピオドール(登録商標)中で1%(w/v)のPGPRを溶解させた。次いで7.5mLのリピオドール(登録商標)および1%PGPRからなる脂質相を水相に添加し、このようにして得た懸濁液を激しく撹拌することによってエマルションを調製した。
1.3.1.リピオドール(登録商標)、鉄に基づく磁気粒子およびアントラサイクリンのエマルション
オレイン酸で被覆された鉄化合物に基づく磁気ナノ粒子(先行技術から知られる技術に従い合成)を60℃にて24時間、60gのリピオドール(登録商標)中で完全に溶解した。肉眼で見える凝集体がないことを指摘することによって、前記の磁気ナノ粒子の全体的な溶解を視覚的に評価した。周囲温度に戻った後、溶液を保管するかまたはエマルションを生成させるために使用した。
0.5M鉄濃度を得るために、PEG2000にカップリングされた式:
本発明によらないPGPRまたは低もしくは高HLBを有する界面活性剤、例えばスパン(登録商標)ファミリー(ソルビタンの脂肪酸エステル)の界面活性剤、クレモフォア(登録商標)ファミリー(グリセロールポリエチレングリコールリシンオレエート)の高HLBを有する界面活性剤、ツイーン(登録商標)ファミリー(ソルビタンのポリオキシエチレン脂肪酸エステル)またはプルロニック(登録商標)ファミリー(エチレンオキシドおよびプロピレンオキシドに基づくブロックコポリマー、BASFにより販売)および低HLBを有するシスロール(登録商標)PG32IS界面活性剤(HLB=6.7)の濃度の何れかを用いて、段落1.1で指定したものと同じプロトコールまたは僅かに異なるプロトコール(段落1.1のプロトコールと比較した相違は、下記表で示され:水相および脂質相の個々の体積は、それらの比率に基づいて計算される)によるエマルションを調製した。
3.1.動物モデル:N1−S1細胞の投与により誘導された癌があるラット
3.1.1.材料および方法
前もって麻酔した雌スプラグー−ドーリーラット(供給元DepreまたはJanvier,France)において、Garinら(Lab Anim.2005 Jul;39(3):314−20)に記載の腫瘍誘導方法を使用した。
4匹のラットの群の1つにおいて、ドキソルビシン単独(0.9%NaCl)または、必要に応じてエピルビシン単独を対照として注射した。
これらの方法は当業者にとって周知であり、したがって、必要であることが明らかであるある一定のパラメーターをどのようにして調整すべきかを知っている。
動脈内注射後、時間0、5、10、20、30および45分で、300μLの血液試料を頸動脈のカテーテル挿入後に採取した。次いで遠心後に150μLの血漿を回収し、抗癌剤のアッセイを行うためにヘパリン処理した。抗癌剤の血漿中動態の試験をこのように行った。
1L/分のO2とともにイソフルランガス麻酔(5%)によって動物を安楽死させた。剖検を行い、ドキソルビシンおよびエピルビシンのアッセイを行うために、血液、血漿、腫瘍および健常肝臓試料を採取した。腫瘍の組織学的分析のために、採取した腫瘍および健常肝臓試料を凍結(未固定)した。
3.1.2.1.抗癌剤の血漿中動態
図1のグラフ上の次の点が、時間の関数として平均濃度を表すということが可能であった:
ドキソルビシン濃度ピークは、8群の動物に対して5分である。最大ピーク(すなわち最大血漿濃度)はドキソルビシン単独(対照ドキソルビシン)の注射に対するものであり、平均は2447μg/Lである。これに続くのは、E22生成物(エマルション方向性O/W−1/1比率、ゼネティクス(登録商標)250あり、界面活性剤なし)を投与された群であり、濃度ピークの平均は1287μg/Lであり、すなわち値は実際にはドキソルビシン単独注射に対して得られたものよりも2倍低く、次はE23生成物(エマルション方向性W/O−1/3比率、界面活性剤も濃縮剤もなし)を投与された群、次に、E21生成物(エマルション方向性O/W−1/1比率、界面活性剤も濃縮剤もなし)を投与された群である。試料採取時間10分〜45分の間で、ドキソルビシン単独ならびにE21、E22およびE23生成物を投与された群は同じように低下し、E21、E22およびE23生成物を投与された群に対してより低い値となった(45分で、「対照ドキソルビシン単独」群=112μg/L、「E21」群=106μg/L、「E22」群=63μg/Lおよび「E23」群=143μg/L)。
スライドおよび特にH&E染色の分析によって、N1S1細胞を移植された全ての動物において、健常組織に対して明確に境界が定められる、HCCタイプ(濃く密な線で連結される多角形細胞)の腫瘍の存在を明らかにすることが可能になる。
3.2.1.材料および方法
前もって麻酔したNew Zealandウサギ(NZ;供給源Charles River,France)において、Hongら(Clin Cancer Res 2006;12(8):2563−2567)により記載される腫瘍誘導方法を使用した。
−E1(本発明によるエマルション)
−E21(本発明によらないエマルション)
−「対照」生成物:6匹のウサギの群の1つにドキソルビシン単独(0.9%NaCl)を対照として注射した。
これらの方法は当業者にとって周知であり、したがって、必要であることが明らかであるある一定のパラメーターをどのようにして調整するべきかを知っている。
動脈内注射後、時間0、5、15、30または45分で、300μLの血液試料を耳静脈のカテーテル挿入後に採取した。次いで遠心後に200μLの血漿を回収し、抗癌剤のアッセイを行うためにヘパリン処理した。抗癌剤の血漿中動態の試験をこのように行った。
TACEを行った後、第1日(D1)に、1L/分のO2とともにイソフルラン(5%)ガス麻酔によって動物を安楽死させた(X線イメージングによる先導下での生成物の動脈内注射)。剖検を行い、ドキソルビシンおよびリピオドール(登録商標)のアッセイを行うために、血液、血漿、腫瘍および健常肝臓試料を採取した。腫瘍の組織学的分析のために、採取した腫瘍および健常肝臓試料を凍結(未固定)した。組織の組織学的分析のために、腫瘍および健常肝臓試料を凍結(未固定)した。クライオスタット上で連続切片7μm厚を作製し、次いで−80℃で保存した。
−量:0(なし)〜5(拡散あり)のスコア、
−拡散:スコア0(血管腔に限定(リピオドール(登録商標)に対して)または蛍光なし(ドキソルビシンに対して))〜3(およそ細胞10列以上の血管からの距離で拡散)。
−良好:連続切片上で同じ組織構造のレベルで化合物が検出される(リピオドール(登録商標)のみが存在する、数例の稀な構造は除く)。
−部分的または非常に部分的:数例の構造のみが共通してこの2つの化合物を有し、他の構造はリピオドール(登録商標)のみを含有した。
−なし:リピオドール(登録商標)を含有する構造においてドキソルビシンが全くない。
3.2.2.1.抗癌剤の血漿中動態
図2のグラフ上の次の点が、時間の関数として平均濃度を表すということに気付くことができた:
4群の動物に対して血漿ドキソルビシン濃度ピークは5分である。最大ピークは、ドキソルビシン単独(対照ドキソルビシン)の注射に対するものであり、平均(±SD)は563±282μg/Lである。これに続くのは、E21生成物(エマルション方向性O/W−1/1比率、ゼネティクス(登録商標)250なし、界面活性剤なし)を投与された群であり、濃度ピークの平均(±SD)は275±78μg/Lであり、次いでE1生成物(エマルション方向性O/W−1/3比率、1%界面活性剤あり、濃縮剤あり)を投与された群であり、平均(±SD)は19±6μg/Lである。試料採取時間10分〜45分の間で、ドキソルビシン単独およびE21生成物を投与された群は同じように低下し、E21生成物を投与された群についてはより低い値であった。E1生成物を投与された群に関する結果から、注射から5分後でも、血漿中で見られる濃度が非常に低いので、低下しているが非常に平坦(寸法効果)に見える様子の曲線が示される。
本発明による生成物E1の注射後に送達される量の決定から、本発明によらないエマルションE21よりも顕著に高い、腫瘍レベルで存在するドキソルビシンの量が示される(表1)。
スライドおよび特にH&E染色の分析によって、健常組織に対して明らかに境界が定められる、VX2腫瘍断片が移植された全動物においてHCCタイプ(濃く密な線において連結される多角形細胞)の腫瘍の存在を明らかにすることが可能になった。
Claims (16)
- 油中水エマルションの形態の組成物であって、
−抗癌剤を含む、小滴の形態の、20%〜40%(v/v)の水相と、
−ヨード化油および、前記組成物の総体積に対する界面活性剤の重量について、0.3%〜5%の割合の、少なくとも1つの式(I)の界面活性剤を含む、60%〜80%(v/v)の脂質相と、
を含み、前記界面活性剤の式(I)が次のとおり:
−sは0または1であり、
−mは2〜30の整数を表し、
−R1は式(II)の基を表し、
−R2は水素原子を表すか、またはR1と同一であり、
−各R3は独立に水素原子を表すか、またはR1と同一である)である、油中水エマルションの形態の組成物。 - 各R3が水素原子を表す、請求項1に記載の組成物。
- 安定であることを特徴とする、請求項1または2に記載の組成物。
- 前記抗癌剤が、アントラサイクリン、白金錯体、ミトキサントロン、ネモルビシン、マイトマイシンC、ブレオマイシン、アクチノマイシンD、イリノテカン、5−フルオロウラシル、ソラフェニブ、スニチニブ、レゴラフェニブ、ブリバニブ、オランチニブ、リンシチニブ、エルロチニブ、カボザンチニブ、フォレチニブ、チバンチニブ、ホテムスチン、タウロムスチン(TCNU)、カルムスチン、シトシンC、シクロホスホンアミド、シトシンアラビノシド、パクリタキセル、ドセタキセル、メトトレキサート、エベロリムス、PEG−アルギニンデイミナーゼ、テガフール/ギメラシル/オテラシル合剤、ムパルホスタット(muparfostat)、ペレチノイン、ゲムシタビン、ベバシズマブおよびラムシルマブ、フロクスウリジン、GM−CSF、モルグラモスチム、サルグラモスチム、OK−432、インターロイキン−2、インターロイキン−4およびTNFアルファ、125I−標識抗CEA(癌胎児性抗原)抗体、これらの化合物のうち1つが負荷されたミクロスフェア、放射性元素および前記放射性元素と大環状キレートとの錯体、鉄化合物および/またはガドリニウムキレートに基づく磁気粒子、放射性ミクロスフェア、デオキシリボ核酸およびリボ核酸配列から選択される核酸配列およびそれらの混合物から選択されることを特徴とする、請求項1〜3の何れか1項に記載の組成物。
- 前記アントラサイクリンがドキソルビシン、エピルビシン、ネモルビシンおよびイダルビシンから選択されることを特徴とする、請求項1〜4に記載の組成物。
- 前記水相が、非イオン性ヨード化造影剤およびそれらの混合物から選択される濃縮剤も含むことを特徴とする、請求項1〜5の何れか1項に記載の組成物。
- 前記脂質相が、亜麻仁油、ダイズ油、パーム油、ココナツ油、キャスター油、トウモロコシ油、綿実油、落花生油、ゴマ油、ヒマワリ油、ベニバナ油、アーモンド油、オリーブ油、ケシ油および式:
の脂肪酸トリグリセリドの混合物を含むかまたはそれからなる油から選択される非ヨード化油も含み、ただし、前記脂肪酸の95%超がC8および/またはC10であることを特徴とする、請求項1〜6の何れか1項に記載の組成物。 - 前記界面活性剤のHLBが1〜8であることを特徴とする、請求項1〜7の何れか1項に記載の組成物。
- 前記界面活性剤が、ポリグリセリルポリリシノール酸およびPEG−30ジポリヒドロキシステアレートから選択されることを特徴とする、請求項1〜8の何れか1項に記載の組成物。
- 前記ヨード化油が、ケシ油またはオリーブ油のヨード化脂肪酸のエチルエステルを含むことを特徴とする、請求項1〜9の何れか1項に記載の組成物。
- 前記水相小滴のサイズが1〜200μmであることを特徴とする、請求項1〜10の何れか1項に記載の組成物。
- 20℃での粘度が100〜200mPa.s.に含まれ、および/または37℃での粘度が40〜80mPa.s.に含まれることを特徴とする、請求項1〜11の何れか1項に記載の組成物。
- 癌または癌の転移の処置での使用のための、請求項1〜12の何れか1項に記載の組成物。
- 請求項1〜13の何れか1項に記載の組成物を調製するための方法であって、次の段階:
a)前記ヨード化油中で請求項1または2で定められる界面活性剤を混合し、
b)抗癌剤を含む水溶液と段階a)で得られた溶液を混合すること
を含む、方法。 - 抗癌剤をベクター化するための併用製品としての、
−請求項1または2で定められる式(I)の界面活性剤と、
−ヨード化油と、
を含むキットの使用。 - 抗癌剤ベクターとしての請求項1、2、3、8〜10および12の何れか1項に記載の組成物の使用。
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