TW426528B

TW426528B - Controlled release formulations for poorly soluble drugs

Info

Publication number: TW426528B
Application number: TW085110466A
Authority: TW
Inventors: Maurice Joseph Anthony Clancy; Kenneth Iain Cumming; Michael Myers
Original assignee: Elan Corp Plc
Priority date: 1995-07-03
Filing date: 1996-08-28
Publication date: 2001-03-21
Also published as: DE69616795D1; EP0836475B1; EP0836475A1; CA2226008A1; ATE208192T1; WO1997002017A1; CZ413497A3; SK175997A3; PL324402A1; NZ311145A; NO975872L; ZA965609B; KR19990028693A; BG102228A; HUP9900231A2; AU700654B2; DE69616795T2; IL122663A0; BR9609663A; NO975872D0

Description

經濟部_夬樣隼局員工消费合作社印裝 426528 A7 ___B7_ 五、發明説明（1 ) 枝術領域本發明係有關供口服的溶解度差之藥物之釋控組成物先前技藝有各種經控制吸收/釋放的酱薬組成物可以使用，其具有特殊的溶解型態，導致活性物質的經控制吸收及因而，更有效的醫療。許多活性物質在治療中的用途會因其溶解度問題而複雜化。於某些不溶性藥物的情況中，已有多種方法來增進其溶解度例如微粒化，非晶共沈澱物之形成，或使用環糊精等類物質製備成夾雜複合物β也有使用各種界面活性劑以不同調配策略來增進各種不溶性化合物的溶解度者》有些藥物I例如硝苯吡啶，爲不可游離者且在整個胃腸道區內顯示出低溶解度。其他藥物在特性上爲鹼性或酸性者且在不同的胃腸道區內顯示出Ρ Η相關性的有限溶解度。其一例爲西沙普萊（cisapride)，其本質上爲鹼性者且只在胃腸道的上部酸性狀況中具有相當低的溶解度而隨其繼續向下通過胃腸道則具有非常差的溶解性。我們的 EP 0 2 3 2 155B1 和 EP 〇 274 176述及用於藥物傳遞系統的吸附劑（ adsorb- ates)"EP 0 2 3 2 1 5 5 B1提及的吸附劑爲將醫薬有用的活性成份與非活性物質的混合物吸附在交聯聚合物上之後，予以粒化並與聚合物或聚合物混合物摻合本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4说格（210 X 25Π公釐） ----------¾.------Γ1Τ—-----^ (諳先閱讀背面之注意事項再 C本頁) 4 經濟部中央標準局負Η消費合作社印m 2652 8 A7 B7五、發明説明（2 ) 而形成持績釋放性藥物傳遞基質系統所構成0 274 176述及以用醫藥有用的二氫吡啶和平均分子量大於5 5，0 0 0的聚乙烯基吡咯烷酮之混合物吸附在交聯聚乙烯基吡咯烷酮上所構成的吸附劑爲基質之持續釋放性膠囊劑和錠劑，其中該吸附劑係與至少一種可在水存在中膠凝的聚合物摻合以得到指標指放效應。 Ε Ρ - A - 0 3 1 7 780掲示與聚氧化亞丙基_ 聚環氧乙烷複合物相複合之1 ，4 -二氫吡啶，及其於形成持釋和快釋劑調合物之用途。調.合物是經由令複合物與一或多種水溶性讖維素衍生物（在2 0°C及2%w/w水溶液形式下，可於水中分別提供9 — 30 c p s及3 — 8cp s黏度之分子量）相混合而製成。其並提供不同類型調合物之活體外釋出數據。當使用具有1 5 c p s黏度之羥丙基甲基纖維素（ HPMC)作爲纖維素衍生物時，觀察到硝苯吡啶（nifedipine ) 之活體外釋出量在 6 小時時是〜 2 5% 。對具6c p s黏度之HPMC或黏度6 c p s和1 5 cp s 之HPMC的50:50混合物而言，活體外釋出量在6 小時時大於8 0 %。 Drug Development and Industrial Pharmay ( 1992) 18，16，1719 — 1739 揭示用於製備熔合型固體分散物以使熔融填入硬質明膠膠囊中之有潛力的基質（包含聚氧化亞丙基一聚環氧乙烷共聚物1以1·-〇1 — F 6 8 )之研究，此研究包含各種藥物/基質調合 ----------¾-------.π -----.^ (請先閲讀背面之注$項再l-t本頁) 本紙張尺度適用中國國家榇準（CNS ) A4規格（2丨ox 297公羡> 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 426528 A7 __B7_五、發明説明（3 ) 物之溶解硏究，當研究異丁苯丙酸（ibuprc/fen )自L-utrol -F68釋出之活體外釋出型態時，觀察到T50 值約3 0分鐘。本發明的一項目的爲提出一種改良的藥物傳遞系統，其中可將原本具有不良生物利用率的活性成份所具生物利用率予以增進且有效地控制β 本發明的另一目的爲提出溶解度差的活性成份之控制釋放劑量形式，其可在與該活性成份半生期相關的長達 2 4小時或更長久之期間內提供治療水平。發明之詳細說明本發明提出供口服用的釋控組成物，其包含溶解度差的活性成份在親水性聚醚醇聚合物中所形成的固體分散物，該固體分散物混合以一水可膨脹的羥丙基甲基纖維素（其2%溶液的黏度爲100至100，000分泊）以形成一水凝膠基質，及再混合以一或多種製錠成份以形成一錠核，該錠核本身或在以聚合物塗料塗覆錠核之後，可以在α服後於長期間內達到該活性成份的治療水平。據發現將不良溶解性活性成份摻加到本發明組成物所含固體分散物之中後，可使該活性成份的溶解度/可濕性水平明顯地增進，且在活體內（in vivo)於長期間內皆能達到治療水平。爲了容納上述類型的不同活性成份所具各異的溶解度，該固體分散物可能需要包含一或多種成份以更改良該活本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ---------裝-------訂-----線 (請先閎讀背面之注意事項再α 本頁) 4 265 2 8 經濟部令央橾準局貝工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（4 ) 性成份的溶解度/可濕性之增進· 因此之故，該固體分散物可包含界面活性劑成份β該界面活性劑可爲陰離子，陽離子或非離子界面活性劑"較佳的界面活性劑成份係選自月桂基硫酸鈉，羧酸鈉，烷基硫酸鹽，聚乙二醇酯，聚乙二醇醚•山梨聚糖酯，乙氧化山梨聚醣酯和鹵化烷基三甲銨，及彼等的混合物。另外，該固體分散物可包含酸成份。較佳的酸成份係選自己二酸，抗壞血酸，檸檬酸，反丁烯二酸，蘋果酸，丁二酸和酒石酸。再者，該固體分散物可包含鹼成份•較佳的鹸成份係選自碳酸鈣，氫氧化鈣*氫氧化鎂，碳酸氫鈉，碳酸鈉，檸檬酸鈉和氫氧化鈉。較佳者，該界面活性劑，酸或鹼成份的含量比例爲 0. 01 : 1. 0至5. 0: 1. 0對活性成份重量比》任何彼等界面活性劑，酸或鹼成份在後文總稱爲輔助劑。此外，較佳者，該活性成份與聚醚醇的含量重量比爲 0. 1-1. 0S10. 0：1. 0» 本文所用聚醚醇也意指兩種或更多種聚醚醇的組合。該聚醚醇多元醇爲一系列相關的環氧乙烷/環氧丙烷嵌段共聚物。更特定言之，該聚醚醇多元醇爲α —氫-ω -羥基聚 (氧化乙烯）聚（氧化丙基）聚（氧化乙烯）嵌段共聚物，更一般性稱呼爲聚乙二醇-丙二醇共聚物或聚氧化乙烯 ----------^-----------.^ (請先聞讀背面之注意事項再P···»本頁) i纸張尺度適用中國國家榇準（CNS ) Α4规格（210X297公釐） ~ 426528 A7 B7 五、發明説明（5 ) 一聚氧化丙烯共聚物。較佳的聚醚醇爲含有6 0%至9 0%，更特別者7 0 %至8 0%，以重量計之聚氧化乙烯部份者。該聚氧化乙烯節段係親水性者而該聚氧化丙烯節段爲疏水性者。所有聚醚醇在組成上具有化學相似性，只在製造中添加的環氧丙烷和環氧乙烷相對量有所不同。該親水段可估有分子的1 5至9 0%。如上文所指出者，適用於本發明者具有6 0至9 0重量％，更特別者7 0至8 0重量％的親水性聚氧化乙烯段段或序列。彼等聚醚醇多元醇，後文稱爲聚酸醇者，具有Lutrol ，Monolan，和Plu-ronic等商標名。經濟部中央標準局貝工消费合作社印装 (讀先閱讀背面之注意事項再〗、本頁} 聚醚醇也以數目來定義。該數的前兩個數字乘以 1 0 0時相當於分子所含聚氧化丙烯（POP)部份的近似平均分子量。其第三個數字於乘以1 〇時相當於聚氫化乙烯（P 0 E )部份的重量％。以其Pluronic爲名時，前面兩個數字乘以1 0 〇時表示總分子量而第三個數字乘以1 0代表分子中所含P 〇 E的近似百分比。聯結的大寫字母表示其物理狀態：L=液體，P=糊，而F=個體》有關其他資料，可參考？1131'013〇611'1：丨〇31了6(：]111〇1〇£7£11-rope May 1994° 較適用於本發明的聚醚醇爲F系列者。特別較佳的F 系列聚醚醇爲F68 ’ F108和F127 ’特別是 B A S F 以商標名 Lutrol F 6 8，Pluronic F 1 〇 8 和Lutrol F127出售者•有關這些聚醚醇的其他資料本紙張尺度適用中國國家標準（CNS > A4規格（210 X 297公釐） _ 經濟部中央標準局貝工消費合作社印¾ 652 8 A7 ____ B7_ 五、發明説明（6 ) 可得自BASF ( Ireland) Limited所供給的技術資料表。將聚醚醇熔化後，將活性成份及任何輔助劑分散在熔融聚醚醇之內^ 聚醚醇適當地係在不銹鋼容器內熔化。於熔融物團內，將活性成份，及有用到的任何輔助劑和填料於時間內慢慢地加入。攪拌混合物同時將其冷卻和軋碎到3 0 — 3 0 0微米範圍內的中等粒度。另外方式，可將活性成份，任何輔助劑，和聚醚醇溶解在有機溶劑或多種溶劑內：將溶劑蒸掉並將熔融聚醚醇冷卻和軋碎到3 0 - 3 0 0微米範圍內的中等粒度。經發現各種不良溶性活性成份都易於分散在本發明所用熔熔融形式的聚醚醇之內。於冷卻後，活性成份，有用到的輔助劑，和聚醚醇的混合物會形成可以容易地研磨或軋碎的乾燥硬固體·因此之故，本發明乃選擇聚醚醇作爲固體分散物的聚合物基質* 本發明固體分散物可包含賦形劑例如情性填料。該惰性填料適當者爲水溶性惰性填料。惰性填料的一個例子爲乳糖，更特定言之爲乳糖一水合物。惰性.填料例如乳糖的夾雜可具降低聚醚醇熔點之效應* 情性填料的摻加經發現對於所得溶解度沒有不良影響 •不過•其確可明顯地改良整體加工性且導致細微粉末物質而非常適合用來壓製成錠*該惰性填料的適當用量爲3 一 3 5重量％。本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210X297公釐）_ ~ ----------襄------:111:-----.€. (对先閲讀背面之注意事項再ί 本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印褽 426528 A7 _ B7 五、發明説明（7 ) 活性成份可爲任何上述類型的不良溶性ΪΙ物。彼等藥物的例子有西沙普萊，環孢菌素，雙氯滅痛，費洛地平1 異丁苯丙酸，消炎痛，尼卡地平，硝苯吡啶，特菲那定和茶喊。本發明的一項目標爲在胃腸道的深遠部位提供易於溶解化且可吸收形式的不良溶性活性成份例如西沙普萊以期達到連續且長期的吸收•西沙普萊的水溶度係內稟地低且明顯pH相關者，且在西沙普萊呈現在胃腸道的較深遠部份時，該處的水含量和P Η值皆對西沙普萊的溶解度有不良的華響而使其溶解度更受限制。雖然不希望受限於本發明的任何理論解釋，不過仍認爲經由使用前文所述固體分散物所得西沙普萊溶解度的增加可導致最佳微環境而促進經溶解化且可吸收的西沙普萊之利用率。再者•固體分散物中有羥基酸之存在加上所用的釋控系統導致在整個釋放率曲線上發生羥基酸的逐渐可用性所促進的西沙普萊之溶解化。如後文所述者，對於其他溶解性差的活性成份也可得到類似的結果。本發明的固體口服劑形可爲膠囊劑形式· 依此，本發明膠襄劑可含有本發明多粒狀形式例如小錠之組成物。適當地，該膠囊劑可裝著一置含有前文所述固體分散物之小錠以供立即釋放出活性成份》各種多粒狀形式或小數目的個別單位都可呈現成膠襄本紙張尺度適用t國國家標準（CNS ) Α4規格（210；<297公釐） ^------:111,-----^ (請先閲讀背面之注意事項再ί 本頁) 426528 經濟部中央棹準局貝工消費合作I社印^ A7 B7 五、發明説明（8 ) 劑形式。 ’ 該膠襄劑可爲硬質或軟質明膠膠囊。該錠劑包含錠核，其係將前文所述固體分散物分散在水凝膠基質內而構成的》在這種錠劑形式中，該固體分散物係經壓到含有可在濕潤時膠脹形成水凝膠的聚合物或聚合物混合物之劑形之內。活性成份從該劑形釋出的速率係同時受其隨時間從膨脹錠團擴散出來反錠劑表面隨時間的侵蝕之速率所控制。活性成份的釋放速率可同時用每錠的聚合物含量及所用聚合物的固有黏度所控制。骛水可膨脹的羥丙基甲基鐮維素（HPMC) 聚合物的存在量爲5 - 7 5重量％。此處所提羥丙基甲基纖維素意指諸羥丙基甲基織維素的組合。如上所述，HPMC聚合物的含量宜爲5至7 5重量 %，特別是10至60重量％。可用於本發明中的特別較佳類別之HPMC爲以商標名 Methocel 出售的 HPMC。所用HPMC或其他水可膨脹性聚合物之含量決定於其黏度。一般而言，聚合物的黏度越高，要產生所欲釋放性質所需的聚合物量越少。適用的 Methocels 爲 Methocel K 1 5 Μ ’ 其 2 % 溶液具有1 5，0 0 0分泊之黏度》其他適用的Methoc-els 包括 Methocel K4M，K100M，K100LV 或E，F和J品級，依所欲釋放特性而定。如上文指出者•水凝膠基質的使用可引起錠劑膨脹並冢纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨0X 297公釐）_ ^ _ ' ----------Μ------:-訂—^-----0 (請先閱讀背面之注意事項再.本頁) 4 2652 8 經濟部中央梂準局貝工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（9 ) 經由錠表面的侵蝕和從錠物團的擴散以經控制方式釋放藥物。具有不同固有黏度的嫌維素聚合物係可較佳地用來控制溶解速率者。 Η P M C水凝膠爲可在水或生物體液內膨脹的線型巨分子。在這種系統內的薬物釋放基本上可經由變化下列參數而予以改變：聚合物的類別和黏度等級：及實際濃度。本發明所選聚合物類別基本上係決定於要壓縮的固體分散物所具溶解特性。該黏度等級係決定於所欲活性成份從錠團的釋放速率。於水凝膠錠劑的情況中，錠劑硬度也是要考慮的一項參數β錠劑的平均硬度適當地係在6 0 — 2 6 Ο Ν範圍之內β 對於製錠目的而言，也常使用稀釋劑或壓緊劑例如微晶織維素，更特定言之以商標名Av ice 1出售的微晶纖維素，例，Avicel Ρ Η 1 〇 1 · 其他賦形劑可包括潤滑劑例如硬脂酸鎂和助流劑例如以商標名Aerosil出售的膠態二氧化矽。本發明固體口服劑形也可爲由含有前文所述固體分散物的核心被多孔，速率控制性膜所包圍而構成的錠劑形式。該固體分散物適當地爲瞬間釋放錠核形式，其係經調適成可直接壓縮接著用速率控制性膜予以塗被者。這種方劑的基本考慮事項爲適當錠成份的選擇以賦與所欲效應同時本紙張尺度適用中國國家標準（CNS } A4洗格（210X297公釐）~ -1Z - ---------^-----------^ (請先5Ϊ讀背面之注意事項再*. •本頁) 426528 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（10 ) 容易壓縮。爲了達到瞬間釋放性錠核，適當地要將固體分散物與標準錠賦形劑摻合，例如標準的壓縮基質，可壓縮糖，溶解化劑和潤滑劑。於這種劑形之中，活性成份的釋放係經由擴散機構所控制。錠劑硬度和易碎性也在膜塗被錠劑的特性中扮有重要作用•必要者爲該核心錠要足夠堅強以忍受塗被程序。爲了得到供一日一次給藥所適用的釋放型態，該速率控制性膜適當地要含有較大比例的醫藥可接受性膜形成性水不溶聚合物及視需要的較小比例之醫藥可接受的膜形成佺水可溶聚合物》本文所用水可溶聚合物一詞包含括水可自由穿透的聚合物，而此處所用水不可溶聚合物包括水可稍微穿透的聚合物，如後文指出者。較佳者，膜中若含有的水可溶聚合物係選自聚乙烯醇 :聚乙烯基肶咯烷酮，甲基織維素，淫丙基纖維素，羥丙基甲基織維素，糖，鹿角菜苷，黃菌膠或聚乙二醇或等的混合物》可以使用在聚合物塗層中摻加各種親水性劑以在該塗層形成通道的方式且通常可導致更線型的釋放速率》這種親水性劑包括反丁烯二酸，摔檬酸，酒石酸，檸檬酸鈉，碳酸氫鈉，反丁烯二酸鈉，碳酸鈉，單醣和雙醣類，一種特別適用的單醣類爲葡萄糖。另外方式爲將膜中的水可溶聚合物以活性成份和水可自由穿透的聚合物質取代，其包括丙烯酸酯和甲基丙烯酸本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) MC格（210 X 29?公釐） ---------^-----------0 (請先《讀背面之注意事項再..本頁) 經濟部中央標準局貝工消费合作社印策 426528 A7 ___B7_ 五、發明説明（11 ) 酯的共聚物。各種溶解度差的活性成份和水可自由穿透的適當聚合物爲以商揼名 EUDRAGIT RL出售的聚合物^ 較佳者*該膜中的水不溶性聚合物係選自乙基纖維素 •纖維素乙酸酯，纖維素丙酸酯（低，中或高分子童者），纖維素乙酸酯丙酸酯，嫌維素乙酸酯丁酸酯，纖維素乙酸酯酞酸酯•繊維素三乙酸酯，聚（甲基丙烯酸甲酯），聚（甲基丙烯酸乙酯）|聚（甲基丙烯酸丁酯），聚（甲基丙烯酸異丁酯），聚（甲基丙烯酸己酯），聚（甲基丙烯酸異癸酯）·聚（甲基丙烯酸月桂基酯），聚（甲基丙烯酸苯酯），聚（丙烯酸甲酯），聚（丙烯酸異丙酯），聚（丙烯酸異丁酯），聚（丙烯酸十八烷基酯），聚乙烯，低密度聚乙烯，高密度聚乙烯，聚丙烯，聚（環氧乙烷 )，聚（對苯二甲酸乙二醇酯），聚（乙烯基異丁基醚），聚（乙酸乙烯酯），聚氯乙烯，或聚胺甲酸酯或彼等的混合物· 膜中的水不可溶聚合物也可以含有天然發生的聚合物或樹脂。例如，其他較佳的水不可溶聚合物係選自天然發生的聚合物例如蟲膠，聚葡萄胺糖，杜松膠或彼等的混合物。另外’膜中的水不溶聚合物也可以用活性成份和水稍微可穿透的聚合物質予以取代，其包括丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯的共聚物· 各種溶解度差的活性成份和水稍微可穿透的一種適當氏張尺度適用中國國家梂準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ----------^------,'ax—^-----線 (請先閲讀背面之注意事項再1J-本頁) -14 - 4 2652 8 A7 ___B7_ 五、發明説明（l2 ) 聚合物爲以商標名EUDRAG1T RS出售的聚合物或其穿透性係pH相關者且以商檫名EUDRAGIT L，EUDRAGIT S 或EUDRAGIT E出售的聚合物•於此類項中特別較佳的聚合物爲 EUDRAGIT S » EUDRAGIT聚合物爲以丙烯酸酯及/或甲基丙烯酸酯爲基質之聚合物漆物質。以商標名EUDRAGIT RL和EU-DRAGIT RS出售的聚合物材料爲以含有低含量四級銨基的丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯共聚物所構成的壓克力樹脂且載於 Messrs。Rohm Pharma GmbH 的 'EUDRAGIf 小冊中 (1984)，其中列出這些產品的詳細物理化學數據。該銨基係以鹽形式存在促成該漆膜的穿透性。EUDRAG IT RL和RS分別可自由穿透（RL)或可稍微穿透（RS )，而都與pH無關者。 EUDRAGIT S爲用甲基丙烯酸與甲基丙烯酸甲酯合成的陰離子聚合物。其不溶於酸和純水之中。其與鹼形成鹽時可溶於中性至弱鹼性介質中。EUDRAGIT S的穿透性係與pH相關者。於pH6. 0以上時，該聚合物的穿透率會遞增 e EUDRAGIT S 在 Messrs. Rohm Pharma GmbH 的 ' EUDRAGIT S#小冊（1 986)之中有說明，其中列出此產品的詳細物理化學數據。聚合物材料塗被溶液/懸浮液含有溶解/懸浮在適當溶劑或溶劑混合物中的一或多種聚合物*聚合物材料在該塗被溶液/懸浮液中的濃度決定於最後溶液/懸浮液的黏度•依其配方而定可能有需要在聚合物溶液/懸浮液中添本紙張尺度適用中國圉家標準（CNS ) A4规格（210X297公釐> ~ '~~ -lb - ---------^-------π |__-----^ (锖先閲讀背面之注意事項再}$本頁) 經濟部十央橾準局員工消費合作社印裝經濟部中央榇率局負工消费合作社印11 4 2652 8 A? B7 五、發明説明（13 ) 加助塑劑以改良聚合物膜的彈性及安定性且防止聚台物穿透性在長期貯存中發生變化· 彼等變化可能影響薬物釋放速率》適當的助塑劑包括聚乙二醇，丙二醇，甘油，甘油三乙酸酯，酞酸二甲酯，酞酸二乙酯，酞酸二丁酯，癸二酸二丁酯，檸檬酸三乙酯，檸檬酸三丁酯，乙醯基檸檬酸三乙酯，蓖麻油及不同百分比的乙醯基化甘油一酸酯。用有差別穿透性的膜塗被活性錠核可使活性成份從該活性核的微環境中溶解和擴散。特別者，適用的聚合物爲以纖維素和聚（甲基丙烯酸酯）爲基質的聚合物，作爲塗被劑使用。聚合物塗被最適當者是在C.F. 3 6 0造粒機內實施。聚合物施加/塗被中所用的較佳溶劑包括丙酮，異丙醇和工業級甲基化酒精。根據上述資料，諳於此技者即可明白有其他摻加上述固體分散物的方法以達到改良的溶解化/可濕性及改良的控制吸收/釋放。圖式之簡略說明圖1爲在給用實施例1和2的組成物後•血漿硝苯吡啶水平（奈克/毫升）（ng/mi)相對於時間（時）的標繪圖：圖2爲服用實施例3和4的組成物後血漿中硝苯吡啶水平（奈克/毫升）相對於時間（時）的標繪圚；本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（210X297公釐）.„ -lb ----------^------rirl-----線- (請先M讀背面之注意事項再.¾本育) 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製本紙張尺度適用中國國家樣準（CNS > A4洗格（2!0χ297公釐） 4 2 65 2 8 A7 ' __B7 _ 五、發明説明（Η ) 圖3爲服用實施例5組成物和參考產品备血漿中硝苯吡啶水平（奈克/毫升）相對於時間（時）的標繪圖；圖4爲服用實施例6和7的錠劑後血漿中西沙普萊，水平（奈克/毫升）相對於時間的標繪圖，其中：曲線a )對應於實施例6的錠劑；而曲線b)對應於實施例7的淀劑，及圖5爲服用實施例8—11組成物和參考產品後血漿中西沙普萊水平（奈克/毫升）相對於時間的標繪圖》本發明要用下面的實施例進一步闡述= 啻施例1 (比較例）錠劑製備將下列錠劑成份依所示比例摻合以製備錠劑：成份重暈％硝苯吡啶 12.82 Methocel K15M 64.10 Αν i ce 1 pH 1 01 22.22 硬脂酸鎂 0.86 於Killian RTS壓錠機內將錠劑摻合物製成平均硬度爲5 5N的錠。該錠劑的活體外（in vitro)溶解試驗係在USP設備ϋ(槳式）中，以10〇r. p . m.於1. 25%SLS水溶液pH6. 8介質內，體積 -17 - ----------^------ΪΤ------^ (請先閱讀背面之注意事項再It本頁) 426528 經濟部中央標準局貝X消費合作社印11 Α7 Β7 五、發明説明（l5 ) 9 0 0毫升及溫度3 7°0±〇.5之下測定^* 得到下列結果：時間C_時—）_ 釋放％ 4.0 21.7 6.0 30.3 8. 0 43. 3 10.0 52.5 24.0 101.0 實施例2 因體分散物之製備將Lutrol F127 (500克）加熱到80°C使其熔化。將硝基吡啶（5 0 〇克）逐渐地加入並分散在該熔融Lutrol內》繼續混合2小時後，將固體分散物冷卻到室溫*再予以軋碎* 錠劑製備用下列錠劑成份依所示比例摻合固體分散物以製備錠劑：成份 MS% 本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS)A4現格（210X297公釐） -1〇 - ---------¾-------.π—-----^ (請先閲讀背面之注意事項再..•本頁) 426528 A7 B7 五、發明説明（〗6 ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝固體分散物 23. 43 Methocel K15M 56.34 Avicel ρΗΙΟΙ 19. 52 硬脂酸鎂 0.75 於 Killian RTS壓錠機內將該錠劑摻合物壓製成平均硬度爲5 2 N的錠。依實施例1中所載條件測定該錠劑的活體外溶解》得到下列結果：時間（時）釋放％ 1.0 5. 3 2. 0 8.2 4. 0 20.3 6.0 31.6 8.0 42.3 10.0 53. 6 24. 0 110.8 表 1和附圖1中顯示出實施例 1和2所製方劑的藥物動力學數據之比較。 ---------裝------Γ訂------線 (請先閱讀背面之注意事項H.¾本頁) 本纸張尺度逋用中國國家標準（CNS ) A4洗格（210X297公釐）_ 8 2 5 6 2 4 經清部中央標準局員工消费合作社印衆五、發明説明（I7 ) ^_1 參數實施例1 實施例2 AUC*(〇-24) 85. 54 ± 54. 12 153. 1 0± 75· 85 Cmax** 8. 58± 4. 32 16. 10± 9. 21 Tmax*** 12. 89± 9. 05 12. 78± 9. 25 *血漿藥物水平對時間曲線下的面積 **所達到的最大血漿藥物濃度 **達到Cmax的時間從實施例1 (只有原料）和實施例2的比較可明顯看出包含固體分散物（實施例2 )所伴隨的生物利用率增加之效應》實施例3 固體分散物之製備將Lutrol F127 (500克）加熱到80°C使其熔化*將硝基吡啶（5 0 0克）逐漸地加入並分散在該熔融Lutrol內。繼績混合2小時後將固體分散物冷卻到室

冬紙張尺度適用中國國家搞準（CNS)A4况格（ 210X 297公釐）_ 2Q ---------装-------------0 {請先閔讀背面之注意事項真.馬本頁) 426528 經清部t央標準局員工消费合作社印簟 A7 B7 五、發明説明（18 ) 溫’再予以乳碎。錠劑製備將固體分散物與下列錠劑成份依所示比例摻合以製備錠劑：成份重量％固體分散物 35.29

Methocel K15M 30.00

Methocel K100LV 0.1

Avicel ρΗΙΟΙ 33.35 硬脂酸鎂 0.86

Aeros i 1 2 0 0 0.4 在Fette E 1壓錠機內將錠劑摻合物壓製成平均硬度7 3 N的錠。依實施例1中所載條件測定該錠劑的活體外溶解。得到下列結果：勝間（時）釋放％ 1.0 9.8 2. 0 19.3 4.0 41.7 6.0 55.8 8.0 6 7. 5 本紙張尺度適用中國國家標率（CNS ) A4規格（2〗0 x 297公釐） ---------装------訂------.^ (請先閲讀背面之注意事項再i 本頁) 經濟部中央梯準局負工消費合作杜印装 426528 A7 B7 五、發明説明（19 ) 10.0 77. 12.0 88. 24.0 103. 官施例4 固謄分散物之製備固體分散物係對應於實施例3中所製備者。錠劑製備時固體分散物與下列錠劑成份依所示比例摻合以製備錠劑= 成份重量％固體分散物 35. 29 Methoce1 K15M 0.10 Methocel K100LV 40. 00 Avicel ρΗΙΟΙ 23.35 硬脂酸鎂 0.86 Aerosil 2 0 0 0. 40 在Fette E1壓錠機內將錠劑摻合物壓製成平均硬度7 3 N的錠。依實施例1中所載條件測定該錠劑的活體外溶解•得到下列結果： ¾-------訂----------^ (請先閣讀背面之注意事項再样本頁) 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS) A4规格（210x297公釐） 22 - 426528 A7 B7 五、發明説明（2〇 ) 時間（時）釋放％ 1.0 22.2 2. 0 38. 5 4.0 67.9 6. 0 92.1 8.0 103.1 10.0 105.6 12.0 105.5 24. 0 106.2 表2和附圖2中顯示出實施例3和4所製方劑的藥物動力學數據之比較。 S_2_ ---------1------IT—，-----铁； (請先閱讀背面之注意事^再ϊ .本頁) 經濟部中央標车局員工消費合作社印製參數實施例3 實施例4 AUCss 3 0 5.22 ± 132.25 32 1.34 + 1 0 9.6 6 C m a X 23_ 38± 8. 75 43. 04 ± 15.40 Tmax 3. 70 ± 2. 63 2.75 ± 0.98 本紙張尺度通用中國國家橾準（CNS ) A4说格（2I0X297公釐） 426528 A7 B7 五、發明説明（21 ) 使用高百分比高黏度Methocel(相對於實施例4) 的實施例3顯示出較低的溶解型態因而顯示出較平的活體內（in vivo )血漿水平型態，如此證明可以用不同等級的Methocel達到溶解型態的變化。實施例5 固體分散物之製備將 Lutrol F127 (4500 克）加熱到 80°C 使其熔化。將硝基吡啶（1 5 0 0克）逐漸地加入並分散在該熔融Lutrol內*繼續混合2小時後將固體分散物冷卻到室溫，再予以軋碎。錠劑製備將固體分散物與下列錠劑成份依所示比例摻合以製備錠劑：成份重量舛經濟部中央搮準局貝工消费合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再(本頁) 固體分散物 35.29

Methocel K15M 15.00

Methocel K100LV 0.1 Αν i ce1 pH 101 4 7.95 硬脂酸鎂 Q.86

Aerosil 2 0 0 0.8 本紙張尺度適用中國困家標準（CNS M4現格（210X29-公釐）_ μ

426528 五、發明説明（22 ) « 在Fette E1壓錠機內將錠劑摻合物壓製成平均硬度9 Ο N的錠。依實施例1中所載條件測定該錠劑的活體外溶解》得到下列結果：眭間（時）釋放％ 1.0 15.7 2,0 40.0 4. 0 63.9 6.0 81.7 8. 0 103.8 10.0 109.9 表3與附圖3顯示出實施例5所製方劑與市售每日一服硝苯吡啶錠劑（後文稱爲參考樣）的薬物動力學數據之比較。赛 7iT—------0 {請先聞讀背面之注意事項再·尽頁) 經濟部中央標準局員工消费合作社印製本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4坑格（21〇Χ2Μ公釐）_ 25 - 426528 A7 B7 經濟部中央標率局貝工消費合作社印製五、發明説明（23 ) S_3 參數實施例5 參考樣 AUCc〇-3©5 374. 93 ± 107. 68 376. 24 ± 135. 45 Cmax 39. 25 ± 13. 54 40. 87 ± 15. 09 .Tmax 3. 60± 1. 43 3. 45± 1. 17 p % sic 來 ik Me 1.04+0.22 — μ% =實施例相對於參考樣的比例實施例6 固體分散物之製傭將得自 B A S F ( I r e 1 a n d ) L i π i t e d 的 L u t r ο 1 F127 (463克）加熱到80 °C使其熔化。逐渐地將得自 Janssen Pharmaceutical N. V.的西沙普萊（ 2 3 7 克），得自 R. B. Chemicals 的酒石酸（1 5 0 克），和得自Forum Chemicals的乳糖（1 5 0克）加到且分散到該熔融Lutrol內•繼續混合〇 . 5小時直到最後的乳糖已加入爲止•將所得固體分散物置於室溫下冷本紙張尺度遴用中國國家標芈（CNS ) A4规格（210X297公釐）_ 社衣 -— ------^ (請先閡讀背面之注意事項再(.*本頁) 426528 A7 B7 五、發明説明（24 ) 卻•接著予以軋碎。 ' 錠劑製備將固體分散物與下列錠劑成份依所示比例摻合以製備錠劑：成份重量 % 固體分散物 24. 2 Methoce 1 K15 Μ 20. 0 Αν i ce1 pHl01 55. 3 硬脂酸鎂 0. 5 經濟部中央樣準局員工消費合作社印製在Killian RTS壓錠機內將錠劑摻合物壓製成平均硬度129N之錠。使用標準ϋ. S. P.設備Π (槳式）在50 r. ρ· m.下操作，以0· 01Μ HCJ?溶解介質，體稹9 0 0毫升和溫度3 7°〇±0, 5乇測定如此製成的錠劑之活體外溶解》在所示採樣時間，取出6. 0毫升液份並以0. 45微米濾器過濾。用〇. 0 1M HCJ?施以4/10稀釋並在270nm相對於〇. 01M H C j?測量其吸光度•得到下列結果： ---------^------:111:-----0 (請先閲讀背面之注意事項再.本買) 本紙张尺度逋用中固國家橾隼（CNS ) A4規格（210X297公釐）

£» I 426528 A7 B7 經濟部中央標準局貝工消費合作社印^ 五、發明説明（25 ) 時間時)-. 釋放％ 0.5 13. 8 1.0 16. 7 2.0 22. 2 4.0 33.0 6.0 41. 5 8.0 49. 9 10.0 57. 0 12.0 61.3 16.0 67. 3 24. 0 81.2 用上面所製錠劑在10個健康男性志願者體內評估所能達到的血漿中西沙普萊水平*其結果示於附圖4中，其中的曲線a )對應於本實施例。官施例7 困體分散物之製備將Lutrol F127 (463克）加熱到80°C使其熔化。將西沙普萊（237克），酒石酸（150克），和乳糖（150克），逐渐地加在並分散在該熔融Lutr-〇1之中。繼績混合直到最後的乳糖已加入爲止·所得固體分散物於室溫下冷卻後，予以軋碎· 本紙張尺度逍用中國國家棹準（0奶）八4規格（210/297公釐)= ' ' ---------1------^玎—.-----0 (請先閎讀背面之注意事項具？本頁) 426528 A7 1 ________ B7 五、發明説明（26 ) 飽劑製備 . 將固體分散物與下列錠劑成份依所示比例摻合以製備錠劑：成份重量％固體分散物 24.2 Methoce1 K10 0LV 40. 0 Avicel pH 101 35.3 硬脂酸鎂 0.5 在Killian RTS壓錠機內將錠劑摻合物壓製成平均硬度139N之錠。依實施例6中所载條件測定所製得的錠劑之活體外溶解。得到下列結果： I---------^------νπ—-----0 (請先聞讀背面之注意¥項再/ 本頁) 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製本紙張尺度逍用中國國家橾準（CNS) 210X297公釐）_ gg 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 426528 五、發明説明（27 ) A7 B7 時間 (時）釋放％_ 0. 5 8. 4 1. 0 12.0 2. 0 21.3 4. 0 43. 4 6. 0 54. 1 8, 0 70. 5 10. 0 87. 6 12. 0 98. 7 16. 0 108.3 24. 0 112.5 如前例在10個健康男性志願者體內評估本實施例所錠劑可達到的血漿中西沙普萊水平•其結果示於圖4之中，其中的曲線b)對應於本實施例· 於用實施例6和7錠劑所作的活體內硏究中，10個志願者每天各服用一次一個4 0毫克錠劑" 從附圖4可以清楚看出實施例6和7的錠劑具有延長吸收和向漿水平之走向。每一產品似乎都顯示出具有初始較迅速的吸收速率（前四小時期間）和剩餘1 2 — 1 6小期間較慢的吸收速率之吸收相· 實施例6產品相對於實施例7產品在血漿水平走向之本紙張尺度適用中國固家搮率（〇阳）八4規格（210'/297公釐）_3()_ ---------^------,訂-------^ {請先閲讀背面之注意事項再垆本頁) 42^528 A7 B7 五、發明説明（28 ) 間的主要差異在於後述產品具有較高的尖峰濃度（cmax )而前一產品具有較延長的吸收和血漿水平走勢。該兩個別產品雖然共同相同的固體分散物，但在釋放速率特性及達到速率控制所用嫌維素基質聚合物的黏度等級都確有相異之處· 表4摘列出實施例6和7的活體內數據之藥物動力學參數》 I------..^1,-----^ {請先閲讀背面之注意事項再一本頁) 經濟部中央樣隼局貞工消費合作社印裝 I張紙一本 Μ v—y Ns c 準標家國國 -用 I遴一釐公 4 2652 8 A7 B7 五、發明説明（29 ) Μ_4 經濟部中夬標率局員工消費合作杜印製參數實施例6 (40毫克）實施例7 U0毫克） AUC(無限）奈克X小時 /毫升 1148. 10± 5 95. 1 0 1 1 2 5. 85 ± 2 7 6 . 3 7 Cm a X 奈克/毫克 44.14土 16.01 55.71± 9.72 Tmax 小時 7.30 ± 4.72 5. 70 ± 3.83 Ke1**** 1/時 0. 082 ± 0. 027 0 . 0 7 9 ± 0. 023 T1^2****** 時 9. 24± 2. 78 9. 78 ± 4. 1 3 ***** 排出速率常數 ******藥物在血漿中的半生期本紙乐尺度適用中國國家榡準（CNS) Α4見格（2丨Ox297公釐）00 -il ---------^------ir——^-----,ii (請先閔讀背面之注意事項再埴奉頁) 426528 重量％ 32.8 40.0 0.1 26. 1 A7 B7 五、發明説明（3〇 ) 窗施例8 ' 固體分散物之靱楹將 Lutrol F68 (2087. 4 克）加熱到 80eC 予以熔化。將西沙普萊（522. 4克）和酒石酸（ 3 9 1 . 4克）逐漸地加入並分散在該熔融Lutrol內* 繼續混合一小時後，使固體分散物在室溫下冷卻，接著予以軋碎。淀劑製備 - 將固體分散物與下列錠劑成份依所示比例摻合以製備錠劑〃成份固體分散物 Methoce1 K 1 0 0LV Methoce 1 K15 Μ Avicel ρΗΙΟΙ Aeros i1 2 0 0 硬脂酸鎂在Killian RTS壓錠機內將錠劑摻合物壓製成平均硬度1 2 5 N的錠*依實施例6中所載條件測定該錠劑的活體外溶解》得到下列結果：本紙張尺度適用中國國家搮牟（CNSM4规格（2丨0X297公釐）_ 33 ----------^------訂-------^ <請先閲讀背面之注意事項再i*.本頁) 經濟部t央標準局負工消费合作社印製 426528 A7 B7 經濟部中央標準局员工消费合作.杜印製五、發明説明（31 ) 時間（時） mm% 0.5 6.3 1.0 8.5 2. 0 14.4 4. 0 28.6 6.0 37. 9 8.0 51.1 10.0 60. 7 24.0 104. 6 實施例9 固體分散物之製備將酒石酸（156. 4克）溶解在乙醇（833克）中。於另一容器內將西沙普萊（5 0 0克）溶解在丙酮（ 5000克）之中，接著將Lutrol F68 ( 2 0 0 1. 7克）溶入*在50 °C下將兩種溶液混合並於 | 高溫真空下蒸掉溶劑》將所得熔融固體分散物置於室溫下冷卻，接著予以軋碎9 錠劑製備將固體分散物與下列製錠成份依所示比例摻合以製備錠劑： ---------^------II------0 (請先聞讀背面之注意¾'項再I*.本頁) 本紙張尺度適用中困國家標率（CNS ) A4说格（2〖0X297公釐） 34 - 426528 A7 _______B7_ 五、發明説明（32 ) 成份重最％固體分散物 Methocel K100LV MethoceI K15M Αν i ce1 pH 1 0 1 Aeros i1 2 0 0 硬脂酸鎂在Killian RTS應錠機內將錠劑摻合物壓製成平均硬度1 0 8 N的錠。依實施例中所載條件測定該錠劑的活體外溶解 > 得到下列結果： 30.35 5.0 10. 0 53.65 時 { 間時 % 放釋 6 ο 2 ο 4 經濟部中央#準局貝工消费合作社印製 ο 6 ο 8 ο 4 1 2 ο 2 7 1 8 0 3 1 0 6 6 2 0 4 4 1 1 2 3 4 4 8 ---------^------- —-----.^ (請先聞讀背面之注意事項再,'太頁) 例施實備製之物散分尺張 -紙本牟標家 5 3 426528 A7 _B7____ 五、發明説明（33 ) 所用的固體分散物爲實施例9的固體分散物· 莽劑之製備· 將固體分散物與下列製錠成份依所示比例摻合以製備錠劑：成份重量% 固體分散物 30.35 Methocel K100LV 40.0 Methocel K15M 0.1 Avicel ρΗΙΟΙ 28. 55 Aerosil 200 0.5 硬脂酸鎂 0.5 在Killian RTS壓錠機內將錠劑摻合物壓製成平均硬度115N的錠。依實施例6中所載條件測定該錠劑 ^;1T—------^ (請先閲讀背面之注意事項再」：本頁) 果結列下到得 0 解溶外體活的經濟部甲央標率局舅工消費合作杜印裝本紙浪尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 265 2 8 A7 B7 經濟部中央標準局負工消費合作社印裝五、發明説明（34 ) 時間（時）釋放％ 0.5 5.0 1,0 9.5 2.0 16. 0 4.0 28. 4 6.0 40. 1 8.0 49.5 10.0 65. 7 24. 0 103. 9 眚施例1 1 (比較例）因體分散物之製備所用的固體分散物爲實施例9的固體分散物。小錠劑之製備將該固體分散物與下列製錠成份以所示比例摻合以製備小錠劑：成份重量％固體分散物 29.57

Avicel ρΗΙΟΙ 58.93

Aeros i 1 200 2‘ 0 硬脂酸鎂 0.5 本紙張尺度適用中圉國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐>_ 37 ---------^------r1T-------線· <請先閔讀背面之注意事項再..*)本頁) A7 426528 五、發明説明（35 ) 在Killian RTS壓錠機將該錠劑摻合物壓製成平均硬度75N的錠劑》小錠劑之塗被取5 0 0克量的上述小錠用下列塗被溶液在Hi-Coa-ter (商檩名）中塗被到10. 7%的重量增值· 成份重量％

Eudragit L12.5 50.0 酞酸二乙酯 1.25 -滑石 1.50 異丙醇 44.4 純水 2.85 取另一份5 0 0克的小錠劑用下面的塗被溶液在Hi-Coater中波被到8. 6%的重量增值。 ----------^------fir------it (請先聞讀背面之注意事項異%本頁) 經濟部中央樣準局負工消費合作杜印x 成份重量％ Eudragit S12.5 50.0 酞酸二乙酯 1.25 滑石 1.55 異丙醇 44. 35 純水 2.85 爵後商f形本紙張尺度逍用中國國家標準（CNS > A4洗格（2丨0X297公釐）_ 38 426528 ； A7 __ B7 五、發明説明（36 ) 最後劑形爲填充著三未經塗被的小錠劑，三經Eudr-agit L塗被的小錠劑和三經Eudragit S塗被的小錠劑之雙零藤囊（double zero capsule )·此方劑可得長期間內的平滑血漿水平走勢’如圖5中所示者· 未經塗被的小錠在酸中顯示出快速崩解（< 7分鐘）且在0. 01N HCP中溶解而有95%釋放率。經腸溶性塗被的錠劑在酸中不崩解（長達6 0分鐘）且在用 SL S緩衝的pH6 . 8中溶解而有1 0 〇%的釋放率》

木木本木木I 表5和附圖5中摘列出實施例8—11所製方劑與以商標名Prepulsid出售的產品（後文稱爲參考樣）所得藥物動力學數據。 ----------裝------Γ訂一-----線 C請先閲讀背面之注意事項真？本頁) 經濟部中央榡準局®C工消費合作社印製本紙浪尺度適用中國國家揉準（CNS ) A4規格（210X297公釐} _如 426528 A7 B7 五、發明説明（37 ) 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製參數實施例8 實施例9 實施例10 實施例11 參考樣 AUCCln- 2027.58 1747.99 1982.09 1820.12 2124.80 finity) ±554. 90 ± 765. 87 ±880.97 ±619. 91 ± 650. 96 Cmax 111.54 92.36 84.24 85. 81 101.94 ±31.34 ±40.51 ±21.86 ±22.27 ±24.45 Tmax 4.30± 4. 20± 7.40± 3. 90± 13. 55± 0.95 1.23 4. 25 1. 60 3.7 ¥% 99.2 + 82. 2± 94. 7± 88. 6± 27. 3 23. 1 31.0 28.5 裝訂 ^ 線 (請先«讀背面之注意事項再填**/頁) 本紙張尺度適用中國圉家標準（€〜5)八4規格（2[〇'犬297公釐）_40

Claims

426528 A8 Bg C8 D8 經濟部中央標準局員工消費合作社印褽六、申請專利範圍 1 .—種口服用釋控組成物，其包含溶解'度差的活性成份在親水性聚醚醇聚合物中所形成的固體分散物，該固體分散物混合以一水可膨脹的羥丙基甲基嫌維素（其2% 溶液的黏度爲1 00至1 00 ，000分泊）以形成一水凝膠基質，及再混合以一或多種製錠成份以形成一錠核· 該錠核本身或在以聚合物塗料塗覆錠核之後，可以在口服後於長期間內達到該活性成份的治療水平· 2.根據申請專利範圍第1項之組成物，其中該固體分散物包含一界面活性劑成份。 3..根據申請專利範圍第2項之組成物，其中該界面活性劑係選自月桂基硫酸鈉，羧酸鈉，烷基硫酸鹽，聚乙二醇酯，聚乙二醇醚，山梨聚糖酯，乙氧化山梨聚糖酯和鹵化烷基三甲銨及待等的混合物之中者。 4. 根據申請專利範圍第1項之組成物，其中該固體分散物包含一酸成份。 5. 根據申請專利範圍第4項之組成物*其中該酸成份係選自己二酸，抗壤血酸，檸檬酸，反丁烯二酸，蘋果酸，丁二酸和酒石酸之中者· 6-根據申請專利範圍第1項之組成物，其中該固體分散物包含一鹸成份。 7.根據申請專利範圍第6項之組成物，其中該鹼成份係選自碳酸鈣，氫氧化鈣，氫氧化鎂，碳酸氫鈉，碳酸鈉’檸檬酸納和氣氧化鈉之中者。 8 .根據申請專利範圍第2項之組成物，其中該界面本紙張尺度適用中國國家標準（CNS > A4規格（210X297公釐} ---------^------1T-------^ (請先閲讀背面之注意事項再填v ,頁) 4 2652 8 AS C8 D8 六、申請專利範圍活性劑成份相對於活性成份的含量重量比爲0 % 01 : 1 0 至 5 . 0 : 1 . 0 - 9 .根據申請專利範圍第4項之組成物，其中該酸成份相對於該活性成份的含量重量比爲0. 01 : 1. 〇至 5 . 0:1.0。 1 0 .根據申請專利範圍第6項之組成物，其中該鹸成份相對於該活性成份的含量重量比爲0. 01:1. 0 至 5 · 0 : 1 . 0 » 1 1 .根據申請專利範圔第1項之組成物，其中該活性成份.與該聚醚醇的含量重量比爲0 . 1 : 1 . 0至 10. 0*1. 0。 1 2 .根據申請專利範圍第1項之組成物，其中該聚醚醇含有6 0至9 0重量％的聚氧化乙烯。 1 3 .根據申請專利範圍第1項之組成物，其爲多粒狀形式。 14. 根據申請專利範圍第13項之組成物，其爲小 I 錠形式。經濟部中央標率局員工消費合作社印製 15. 根據申請專利範圍第13項之組成物，其包含一可使該固體分散物立即釋放之量。 1 6 .根據申請專利範圍第1項之組成物|其中該羥丙基甲基織維素以5 - 7 5重量％之量存在。 1 7 .根據申請專利範圍第1項之組成物，其中該核係被多孔的速率控制性膜所包住。 1 8 .根據申請專利範圍第1項之組成物，其中該活本紙&尺度適用中國國家^準(CNS )_A4規格( 210X297公釐) -42 - 426528 AS B8 C8 D8 六、申請專利範圍性.成份係選自西沙普萊（Cisapride )，環抱菌素，雙氯滅痛（d i c 1 〇 f e n a c )，費洛地平（f e 1 0 d i p i n e )，異丁苯丙酸（ibuprofen ) * 消炎痛（indomethacin )，尼卡地平（nicardipine )，硝苯Hit 淀（nifedipine ) ，特罪那定（ terfenadine ) 和茶破（ the〇Phy- 11 ine )之中者* — — — — —— —---装 i· {請先閱讀背面之注意事項再填i 〇、1T -線· 經濟部中央標率局貝工消費合作社印製本紙張尺度適用t國國家梂準（CNS ) A4規格（210X297公釐} -43 一