KR100379299B1

KR100379299B1 - 펠로디핀의 가용화 방법 및 방출제어형 제제

Info

Publication number: KR100379299B1
Application number: KR10-2000-0001862A
Authority: KR
Inventors: 이우영; 김계현; 김대현
Original assignee: 주식회사 중외제약
Priority date: 2000-01-15
Filing date: 2000-01-15
Publication date: 2003-04-10
Also published as: KR20010073461A

Abstract

본 발명은 펠로디핀과 장용성 폴리머인 프탈산히드록시메칠셀룰로오스, 아세틸호박산히드록시메칠셀룰로오스 및 아세틸프탈산셀룰로오스 등을 에탄올과 같은 극성용매와 디클로로메탄과 같은 비극성 용매의 혼합용매에 용해시킨 후 분무건조기로 고체분산체를 만들거나 디오스나 믹서, 스피드 믹서에 통상의 부형제와 함께 넣고 공침을 형성시켜 가용화시킨 다음 수용성 물질인 말토덱스트린과 경화유, 스테아린산 등의 지용성 물질 1종 이상 및 통상의 부형제, 연합제, 붕해제, 습윤제 및/또는 활택제와 혼합하여 습식과립법으로 정제를 제조하거나 코팅정으로 하여 만든 방출제어형 제제에 관한 것이다.

더욱 구체적으로는, 펠로디핀과 장용성 폴리머의 중량비가 1:1 내지 1:10이고, 혼합용매인 에탄올과 디클로로메탄의 중량비가 1:1 내지 1:5이며, 활택제로서 경화유, 스테아린산, 글리세린 지방산류 등을 사용할 수 있다.

Description

펠로디핀의 가용화 방법 및 방출제어형 제제{Methods of enhancement of solubility of felodipine of poorly soluble dryg and sustained release systems}

본 발명은 칼슘 길항제로서 고혈압 치료에 유용한 펠로디핀의 용출률을 향상시킨 가용화 방법 및 방출제어형 제제에 관한 것이다.

구체적으로는 펠로디핀과 장용성 폴리머인 프탈산히드록시메칠셀룰로오스, 아세틸호박산히드록시메칠셀룰로오스 및 아세틸프탈산셀룰로오스 등을 에탄올과 같은 극성용매와 디클로로메탄과 같은 비극성 용매의 혼합용매에 용해시킨 후 분무건조기로 고체분산체를 만들거나 디오스나 믹서, 스피드 믹서에 통상의 부형제와 함께 넣고 공침을 형성시켜 가용화시킨 다음 수용성 물질인 말토덱스트린과 경화유, 스테아린산 등의 지용성 물질 1종 이상 및 통상의 부형제, 연합제, 붕해제, 습윤제 및/또는 활택제와 혼합하여 습식과립법으로 정제를 제조하거나 코팅정으로 하여 만든 방출제어형 제제에 관한 것이다.

펠로디핀, 즉 에칠 메칠 4-(2,3-디클로로페닐)-1,4-디히드로-2,6-디메칠-3,5-피리딘카르복실레이트는 칼슘 채널을 봉쇄함으로써 세포내로 칼슘이온의 유입을 차단하는 약물로 말초혈관의 이완, 심근 수축력 저하, 관상동맥 이완, 혈전색전증에 따른 뇌손상 감소 등의 약리학적 작용을 갖는 칼슘 길항제로서 동맥 고혈압증 및 허혈성 심장질환과 같은 심장 맥관 질병 치료에 사용되고 있는 약물이다.

이 화합물은 물에 매우 난용성이므로 약물의 흡수가 극히 낮은 것으로 알려져 있다. 이와 같이 물에 대한 용해도가 낮은 펠로디핀 약물의 흡수를 증가시키기 위한 여러 방법의 선행기술이 문헌에 기재되어 있는데 미국특허 5,071,642나 WO 9,702,017, WO 9,623,499의 경우 펠로디핀의 물에 대한 용해도를 향상시키고자 펠로디핀을 고분자량의 폴리에칠렌글리콜 및 폴록사머 등으로 높은 온도에서 용융시키는 가용화 방법으로 용출률을 개선시키고 서방화 기제인 수용성 폴리머나 지용성폴리머를 사용하여 방출제어형 제제를 만드는 방법이 기재되어 있으나 이를 생산에 적용시 안전에 대한 각별한 주의가 요하는 등 불편한 단점이 있으며 미국특허 4,803,081나 4,942,040의 경우 크레모포르 등의 비이온계 계면활성제를 사용하여 가용화시켜 펠로디핀의 물에 대한 용해도를 현저히 개선시켰으나 시간이 경과함에 따라 펠로디핀의 침전이 생성되는 단점이 있다.

이에 본 발명자는 펠로디핀과 장용성 폴리머인 프탈산히드록시메칠셀룰로오스, 아세틸호박산히드록시메칠셀룰로오스 및 아세틸프탈산셀룰로오스 등을 에탄올,이소프로판올, 프로판올과 같은 극성용매와 디클로로메탄, 클로로포름과 같은 비극성용매의 혼합용매(중량비가 1: 0.5 내지 1:10의 범위에서 사용되며 바람직하게는 1:1 내지 1:3의 범위)에 용해시킨 후 분무건조기로 고체분산체를 만들거나 디오스나 믹서, 스피드 믹서에 통상의 부형제와 함께 넣고 공침을 형성시켜 가용화시키는 방법으로 용출률을 개선시켰다.

본 발명의 가용화 방법에 의해 상기 선행기술로 언급한 미국특허 4,803,081나 4,942,040에서 시간이 경과함에 따른 펠로디핀의 침전이 생성되는 문제점을 해결하였고, 미국특허 5,071,642나 WO 9,702,017, WO 9,623,499에서 생산에 적용시 고온에서 작업해야하는 불편한 점을 해결하였다. 본 발명에서는 상기와 같은 방법으로 난용성 약물인 펠로디핀의 용출률을 개선시키고 상기 가용화 방법으로 만든 펠로디핀의 과립물에 수용성 물질인 말토덱스트린에 경화유, 스테아린산 등의 지용성 물질 1종이상과 통상의 부형제를 넣고 혼합하여 이를 정제로 제조하거나 또는 코팅함으로써 펠로디핀의 방출제어형 제제를 완성하였다. 또한, 상기 언급한 선행기술에서 사용된 서방화제인 히드록시메칠셀룰로오스는 고가이나 본 발명에서 서방화제로 사용한 말토덱스트린은 저가로 산업화의 경제성이 현격히 기대되고, 더욱이 장용성 폴리머를 사용함으로써 위액에 불안정한 약물의 경우 안정성을 증가시킬 수 있고 위액에서의 초기방출을 낮춰 약물의 초기방출 과다에 의한 부작용을 줄일 수있는 장점도 기대할 수 있다.

도 1은 실험예 1에 따르는 용출시험 결과를 나타내는 그래프이다.

도 2는 실험예 2에 따르는 용출시험 결과를 나타내는 그래프이다.

본 발명에서 사용되는 장용성 폴리머로서는 프탈산히드록시메칠셀룰로오스, 아세틸호박산히드록시메칠셀룰로오스 및 아세틸프탈산셀룰로오스 등을 들 수 있으나 이에 국한되는 것은 아니다.

본 발명에서 펠로디핀과 장용성 폴리머의 중량비는 1: 0.5 내지 1:20의 범위에서 사용되며 바람직하게는 1:1 내지 1:10의 범위에서 사용된다.

펠로디핀과 장용성 폴리머를 에탄올, 이소프로판올 프로판올과 같은 극성용매와 디클로로메탄, 클로로포름과 같은 비극성용매의 혼합 용매(중량비가 1: 0.5 내지 1:10의 범위에서 사용되며 바람직하게는 1:1 내지 1:3의 범위)에 용해시킨 후 건조분무기를 사용하여 고체분산체를 얻고 상기 수득된 고체분산체에 수용성 물질인 말토덱스트린과 지용성 물질인 경화유, 스테아린산 등과 통상의 부형제, 연합제, 붕해제, 습윤제 및/또는 활택제와 혼합하여 습식과립법으로 과립을 만든 후 타정기를 사용하여 정제를 제조할 수 있으며 또는 코팅하여 코팅정으로 제조한다. 또한 펠로디핀과 장용성 폴리머를 상기 혼합 용매에 녹이고 건조분무기를 사용하는 대신 디오스나 믹서나 스피드 믹서에 상기 부형제를 넣고 습식과립법으로 정제 및 코팅정을 제조할 수 있으며, 이 경우 상기 제조공정의 일부차이에도 불구하고 용출시험 결과 용출패턴이 유사하였다(실험예 2 참조).

이와 같은 본 발명의 방법은 선행기술인 미국특허 5,071,642 에서 생산시 고온에서 용융시키는 작업이 필요없는 방법으로 분무건조기나 디오스나 믹서, 스피드믹서를 사용하여 간편하게 가용화시킬수 있을 뿐만 아니라 본 발명에 따라 수득된 방출제어형 제제는 용출시험 결과 기존제품인 아스트라의 스프렌딜이나 경동제약의 딜로핀의 용출패턴보다 용출률이 현저히 개선되었다(실험예 1 참조).

이하, 본 발명을 실시예로서 보다 상세히 설명하나 본 발명이 하기 실시예에 국한되는 것은 아니다.

제조예 1. 펠로디핀 15 g

프탈산히드록시메칠셀룰로오스

또는 아세틸호박산히드록시메칠셀룰로오스

또는 아세틸프탈산셀룰로오스 45 g

상기 성분을 디클로로메탄과 에탄올 혼합 용매(1:1) 1800g에 녹이고 분무건조기의 조건을 내부온도; 75∼85℃, 분무속도; 30∼40%, 감압; 100%의 조건으로 하여 고체분산체를 제조한다.

실시예 1.

고체분산체 20 g

프로필갈레이트 0.06 g

히드록시프로필셀룰로오스 15 g

전분 45.94 g

미세결정형셀룰로오스 4.8 g

스테아린산마그네슘 4.2 g

말토덱스트린 90 g

스테아린산 20 g

실시예 2.

고체분산체 20 g

프로필갈레이트 0.06 g

히드록시프로필메칠셀룰로오스 15 g

유당 31.94 g

미세결정형셀룰로오스 8.8 g

스테아린산마그네슘 4.2 g

말토덱스트린 95 g

스테아린산 25 g

실시예 3.

고체분산체 20 g

프로필갈레이트 0.06 g

히드록시프로필메칠셀룰로오스 15 g

유당 38.24 g

미세결정형셀룰로오스 2.5 g

스테아린산마그네슘 4.2 g

말토덱스트린 88 g

카르나바우왁스 10 g

폴리소르베이트 7 g

실시예 4.

고체분산체 20 g

프로필갈레이트 0.06 g

폴리비닐피롤리돈 20 g

유당 62.44 g

미세결정형셀룰로오스 5.8 g

경화유 4.2 g

전분 60 g

스테아린산 27.5 g

라브라솔 5 g

실시예 5.

고체분산체 20 g

프로필갈레이트 0.06 g

히드록시프로필메틸셀룰로오스 15 g

유당 41.94 g

미세결정형셀룰로오스 3.8 g

스테아린산마그네슘 4.2 g

말토덱스트린 95 g

스테아린산 20 g

실시예 6.

고체분산체 20 g

프로필갈레이트 0.06 g

히드록시프로필메틸셀룰로오스 15 g

유당 36.94 g

미세결정형셀룰로오스 3.8 g

스테아린산마그네슘 4.2 g

말토덱스트린 100 g

스테아린산 20 g

실시예 7.

고체분산체 20 g

프로필갈레이트 0.06 g

히드록시프로필메틸셀룰로오스 15 g

유당 36.94 g

미세결정형셀룰로오스 3.8 g

스테아린산마그네슘 4.2 g

말토덱스트린 95 g

스테아린산 25 g

실시예 1∼7의 경우 분무건조기를 사용하여 제조한 고체분산체를 각 상기 성분과 혼합하고, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈 등의 결합제를 디클로로메탄과 에탄올 혼합 용매(1:1) 45ml에 녹인 액을 가하면서 디오스나 믹서 등으로 습식과립을 만든 후 40℃에서 24시간 건조한다. 18호체를 통과시킨 건조 과립물에 활택제인 스테아린산 마그네슘 등을 넣고 약 30초간 혼합한 후 직경 9 mm의 펀치를 사용하여 타정한다.

실시예 8.

펠로디핀 5 g

프탈산히드록시프로필메칠셀룰로오스 15 g

프로필갈레이트 0.06 g

히드록시프로필메칠셀룰로오스 20 g

말토덱스트린 154.94 g

경화유 5 g

폴록사머 10 g

실시예 9.

펠로디핀 5 g

아세틸호박산히드록시프로필메칠셀룰로오스 15 g

프로필갈레이트 0.06 g

히드록시프로필셀룰로오스 10 g

유당 46.94 g

미세결정형셀룰로오스 8.8 g

스테아린산마그네슘 4.2 g

말토덱스트린 95 g

스테아린산 10 g

실시예 10.

펠로디핀 5 g

프탈산히드록시프로필메칠셀룰로오스 15 g

프로필갈레이트 0.06 g

폴리비닐피롤리돈 20 g

유당 33.24 g

미세결정형셀룰로오스 2.5 g

스테아린산마그네슘 4.2 g

말토덱스트린 95 g

카르나바우왁스 25 g

실시예 11.

펠로디핀 5 g

프탈산히드록시프로필메칠셀룰로오스 15 g

프로필갈레이트 0.06 g

히드록시프로필메틸셀룰로오스 15 g

유당 36.94 g

미세결정형셀룰로오스 3.8 g

스테아린산마그네슘 4.2 g

말토덱스트린 95 g

스테아린산 25 g

실시예 12.

펠로디핀 5 g

프탈산히드록시프로필메칠셀룰로오스 15 g

프로필갈레이트 0.06 g

히드록시프로필메칠셀룰로오스 20 g

유당 79.94 g

말토덱스트린 70 g

경화유 10 g

폴리에칠렌글리콜 10 g

실시예 8∼11의 경우 펠로디핀과 장용성 폴리머인 프탈산히드록시메칠셀룰로오스, 아세틸호박산히드록시메칠셀룰로오스 및 아세틸프탈산셀룰로오스를 디클로로메탄과 에탄올 혼합 용매(1:1) 45ml에 녹인 다음 각 실시 예의 다른 성분을 혼합하여 넣고 디오스나 믹서 등을 사용하여 습식과립을 만들고 40℃에서 24시간 건조시킨다. 18호체를 통과시킨 건조 과립물에 활택제인 스테아린산 마그네슘 등을 넣고 약 30초간 혼합한 후 직경 9 mm의 펀치를 사용하여 타정한다.

실험예 1 : 고체분산체에 대한 용출시험

상기 제조예에서 제조한 고체분산체와 선행기술을 이용하여 가용화시킨 고체분산체에 대한 용출시험을 행하였고 용출실험은 대한약전 7개정판에 수록된 제2법을 이용하였으며 용출액은 인공장액을 사용하였으며 펠로디핀의 함량은 고속액체크로마토그래피법으로 정량하였다.

실험예 2 : 정제 또는 코팅정에 대한 용출시험

상기 실시예 2, 6 및 11에서 제조한 정제 또는 코팅정에 대한 용출시험을 제품에 대한 시험법에 준하여 현재 시판 중인 아스트라의 스프렌딜과 경동제약의 딜로핀에 대한 같은 실험의 결과와 비교하였다. 용출액은 1M 인산이수소나트륨 용액, 0.5M 인산일수소나트륨 용액과 브롬화세칠트리메칠암모늄을 사용하여 만든 pH 6.5 완충액을 사용하였고 펠로디핀의 함량은 고속액체크로마토그래피법으로 정량하였다.

결과는 제1, 2도에 나타낸 바와 같으며 제1도 중 ●은 펠로디핀 분말, □; 약물: HPMCP=1:3 고체분산체, ◇; 약물:HPMCAS=1:3 고체분산체, △; 약물:크레모포어=1:5(공지기술)를 각각 나타내며, 제2도 중 ●은 아스트라의 스프렌딜 ▲; 경동제약의 딜로핀, ◇; 실시 예 6, ▽; 실시 예 2, ○; 실시 예 11, □; 실시 예 7의 조성물을 각각 나타낸다.

여기서 HPMCP는 프탈산히드록시메칠셀룰로오스이며 HPMCAS는 아세틸호박산히드록시메칠셀룰로오스를 말한다. 제1, 2도에 나타낸 바와 같이 본 발명의 펠로디핀의 고체분산체가 펠로디핀 분말보다 높은 용출률을 보임은 물론 선행기술 (미국특허 4,803,08)의 분산체보다 지속적이었으며, 또한 분무건조기를 사용하여 고체분산체를 만드는 가용화방법을 이용하여 만든 정제와 분무건조기 대신 디오스나 믹서나 스피드 믹서에 상기 부형제를 넣고 습식과립법으로 만든 정제의 용출시험 결과 용출패턴이 매우 유사하였고 선행기술에서 보다 용출률이 현저히 개선되었다.

본 발명은 펠로디핀과 장용성 폴리머인 프탈산히드록시메칠셀룰로오스, 아세틸호박산히드록시메칠셀룰로오스 및 아세틸프탈산셀룰로오스 등을 에탄올,이소프로판올, 프로판올과 같은 극성용매와 디클로로메탄, 클로로포름과 같은 비극성용매의 혼합용매(중량비가 1: 0.5 내지 1:10의 범위에서 사용되며 바람직하게는 1:1 내지 1:3의 범위)에 용해시킨 후 분무건조기로 고체분산체를 만들거나 디오스나 믹서, 스피드 믹서에 통상의 부형제와 함께 넣고 공침을 형성시켜 가용화시키는 방법으로 용출률을 개선시켰다. 또한, 장용성 폴리머를 사용함으로써 위액에 불안정한 약물의 경우 안정성을 증가시킬 수 있고 위액에서의 초기방출을 낮춰 약물의 초기방출 과다에 의한 부작용을 줄일 수 있는 장점도 기대할 수 있다.

Claims

(정정)

펠로디핀과 프탈산히드록시메칠셀룰로오스, 아세틸호박산히드록시메칠셀룰로오스 및 아세틸프탈산셀룰로오스에서 선택한 장용성 폴리머를 에탄올, 이소프로판올, 프로판올에서 선택한 극성용매와 디클로로메탄, 클로르포름에서 선택한 비극성용매의 혼합 용매에 용해시킨 후 분무건조기로 고체분산체를 만든 다음 수용성 물질인 말토덱스트린과 경화유, 스테아린산과 같은 지용성 물질 1종 이상 및 통상의 부형제, 연합제, 붕해제, 습윤제 또는 활택제와 혼합하여 습식과립법으로 과립을 만든 후 정제를 제조하거나 코팅정으로 하여 만든 펠로디핀의 방출제어형 제제.
(삭제)

제1항에 있어서 분무건조기로 고체분산체를 제조하여 가용화시키는 것을 특징으로 하는 펠로디핀의 방출제어형 제제.
(삭제)

제1항에 있어서 분무건조기 대신 디오스나 믹서나 스피드 믹서를 사용하여 공침물을 형성시켜 가용화시키는 것을 특징으로 하는 펠로디핀의 방출제어형 제제.
(정정)

제1항 있어서, 펠로디핀과 장용성 폴리머의 중량비가 1:1 내지 1:10인 것을 특징으로 하는 펠로디핀의 방출제어형 제제.
(정정)

제1항 또는 제4항에 있어서 분무건조기를 사용하여 고체분산체 제조시 사용하는 극성용매와 비극성용매의 중량비가 1:1 내지 1:5인 것을 특징으로 하는 펠로디핀의 방출제어형 제제.