KR100449946B1 - 난용성 약물의 연장방출형 고형제제의 제조방법 - Google Patents

Abstract

본 발명은 의약품 외용고형제의 습윤제 및 에멀전 제조 시 유화제로 사용되는 고급지방알코올류에 수난용성인 유효약물을 가용화하여 용출율을 향상시킴과 동시에 수팽윤성 셀룰로오스 중합체와 함께 지속적인 방출제어를 할 수 있는 서방성제제를 통상적인 경구형 제제의 제조방법으로 간단히 제조하는데 있다.

Description

난용성 약물의 연장방출형 고형제제의 제조방법{SOLID TABLET FOR SLOW DISSOLUTION OF MEDICINE}

본 발명은 고혈압, 협심증 등 순환기계 질병치료에 효과적 약물인 펠로디핀의 서방성제제 제조 방법에 관한 것이다. 펠로디핀은 물에 매우 난용성인 약물로 위장계 전체 범위에서도 낮은 용출율을 나타낸다. 유효약물의 용출율은 흡수과정과 생체이용율에 중요한 작용을 함으로 난용성약물의 용출율 향상을 위한 방법들과 이러한 약물의 복약순응을 높이기 위한 서방성제제의 여러 제조방법들이 제시되어왔다.

이 분야의 종래 기술로는 한국공개특허 2000-0059684호의 "디히드로피리딘 유도체를 포함하는 지속정 제제의 제조방법", 한국공개특허 2003-0021853호의 "가용화된 펠로디핀 함유 지속성제제의 조성물 및 그의제조방법", 한국공개특허 2002-0063753호의 "불용성 약물의 서방형 제제의 제조방법", 한국공개특허 2001-0073461호의 "펠로디핀의 가용화 방법 및 방출제어형 제제" 등이 기재되어 있다.

상기 한국 공개특허 2000-0059684호는 펠로디핀을 유기 용매에 용해시킨 후 PVP를 용해시켜 결합액을 제조한 다음 HPMC를 이용하여 서방화 기제를 완성시키는방법이고, 한국공개특허 2003-0021853호는 펠로디핀을 PVP와 함께 에탄올과 염화메틸렌의 혼합용매에 용해시킨 다음 분무건조기를 이용하여 고체 분산체를 만들고 서방화 기제와 혼합하여 과립후 타정하는 방법이며, 한국공개특허 2002-0063753호는 서방형 메트릭스와 필름 코팅층을 이용한 서방형 제제에 관한 기술이 기재되어 있다.

상기한 종래 기술들을 이용한 서방형 제제들은 제제의 용출율이 낮거나, 방출의 제어가 잘 안되는 단점이 있었다. 특히, 종래기술을 이용하면 제제의 제조에 별도의 설비가 필요하여 제조 과정이 복합하고 고가의 장비를 사용해야만 했다.

본 발명에서는 산, 알카리, 빛, 공기 등에도 안정하며 각종 유화제로 널리 쓰이고 있는 고급 알코올류와 친수성 팽윤기질인 셀룰로오스 중합체류를 함께 사용하여, 상기한 문제를 해결하여 제조과정을 단순화하고 저렴한 제조장비를 사용하여 서방성 제제를 제조하고자 한다.

따라서 본 발명의 목적은 펠로디핀을 유효성분으로 하는 서방성제제의 제조에 있어 약물의 수난용성문제 해결과 동시에 연장방출을 적절히 수행할 수 있는 연장방출형 고형제제을 제공하는데 있다.

본 발명에서는 서방형 제제에 있어서, 고급알코올류인 세틸알콜을 가열시켜 반고상인에서 액상으로 상변화 시키는 단계;

상기 액상의 세틸알콜에 난용성 약물을 용해시켜 용액으로 제조하는 단계;

상기 용액에 팽윤성 폴리머, 붕해제 및 부형제를 첨가하여 혼합물을 제조하는 단계;

상기 혼합물에 결합제를 첨가하여 습식과립법으로 과립을 제조하는 단계;

상기 과립을 건조 후 활택제를 혼합시킨 다음 정제 또는 코팅정으로 제조하는 단계;를 거쳐 제조되는 것을 특징으로 하는 난용성 약물의 연장방출형 고형제제의 제조방법을 제공하고자 한다.

이에 따른 본 발명의 주요 기술사상은 고급 알코올류인 세틸알콜(cetyl alcohol)을 60 ∼ 70^oC로 가온하여 고상인 세틸알콜을 투명한 액체상태로 상변화 시킨 후, 이 액에 유효 성분인 펠로디핀을 첨가 용해시켜 메트릭스층을 제조한 다음 셀룰로오스 중합체를 포함한 부형제 혼합물과 연합시켜 서방성제제를 간편하고 용이하게 제조하는 것이다.

세틸알콜(cetyl alcohol)은 펠로디핀의 수난용성 문제해결과 동시에 서방화기재로 활용하기위한 구성 성분으로 C₁₆H₃₄O로 구성되어 있으며, 연고, 크림 등의 유화제 및 습윤제로 사용되고 있다. 유중수(Water in Oil)에멀젼 제조시 유화제로의 기능은 미비하나 수분흡수의 기능을 발휘한다. 그 성분함량은 펠로디핀 1 중량부에 대하여 0.5∼20 중량부 이며, 바람직하게는 1∼10 중량부를 사용한다.

또한, 본 발명에서 지속적인 유효성분의 연장방출은 겔 시스템을 이용한다. 이러한 형태의 시스템은 시간이 경과함에 따라 표면침식이 서서히 진행되고 팽창되면서 분산에 의한 방출이 진행되는 것으로 방출속도는 겔 시스템에 이용되는 수팽윤성 폴리머의 점도에 기인 한다고 볼 수 있다.

수팽윤성 폴리머는 히드록시프로필메틸셀룰로오스(HPMC)가 적합하며 본 발명에서는 시간별 유효성분의 지속적이고 적절한 방출을 유도하기 위해서 점도차가 큰 두 종류의 히드록시프로필메틸셀룰로오스를 동시에 사용한다.

통상적으로 히드록시프로필메틸셀룰로오스는 메톡시(methoxy)기와 히드록시프로폭시(hydroxypropoxy)기의 비율이 다른 다양한 종류의 것들이 생산되며 이에 따라 다양한 점도의 것들이 사용된다.

본 발명에서 사용한 히드록시프로필메틸셀룰로오스는 흔히 HPMC2910이라 불리는 것으로 점도가 50cps인 것과 4000cps인 것의 두 종류를 사용한다. 이때, 히드록시프로필메틸렐룰로오스의 점도는 한 종류는 30 ∼ 70 cps, 다른 한 종류는 3500 ∼ 4500cps 정도의 것을 사용하는 것이 바람직하다. 또한, 사용 비율은 펠로디핀 1 중량부에 대해 점도 50cps 히드록시프로필메틸셀룰로오스는 2∼30 중량부이며 바람직하게는 5∼20 중량부이다. 점도 4000cps 히드록시메틸셀룰로오스는 0.5∼25중량부, 바람직하게는 1∼15 중량부 이다.

결합제로는 셀룰로오스의 폴리하이드록시에테르(poly hydroxypropyl ether)가 부분적으로 치환되어 습윤기질이 있는 히드록시프로필셀룰로오스(HPC)를 알코올에 용해시킨 후 사용하며 이는 흡습으로 인해 약물의 붕해 효과를 가지게 한다. 히드록시프로필셀룰로오스의 분자량은 대개 50,000∼1,250,000정도이며 점도에 따라 다양한 제품이 생산되고 있으나, 본 발명에서는 정제의 붕해제로 사용하기 위하여저치환도의 제품을 사용한다.

이는 저치환도의 히드록시프로필셀룰로오스가 적정수준의 습윤을 통하여 정제의 침식을 용이하게 해 지속적인 연장방출을 유도할 수 있기 때문이다. 그 성분비율은 펠로디핀 1중량부에 대해 0.5 내지 10 중량부이며 바람직하게는 펠로디핀 1 중량부에 대하여 1∼5 중량부가 가장 바람직하다.

또한, 본 발명에서 사용 가능한 붕해제와 활택제등은 경구용 제제에서 통상적으로 사용하는 부형제를 사용하였다. 예로서 무수유당이나 백당, 중조, 알긴산, 락토오스, 자당, 소르비톨, 만니톨, 전분, 아밀로펙틴, 미결정셀룰로오스, 카제인, 합성규산알루미늄 등이 가능하며, 바람직하게는 붕해제로 백당, 중조, 미결정셀룰로오스, 전분글리콘산나트륨이며, 활택제로는 합성규산알루미늄, 스테아린산마그네슘이 바람직하다. 이들의 사용 비율은 펠로디핀 1 중량부에 대하여 1 ∼ 25 중량부를 사용하였다.

본 발명에서는 붕해제로서 습윤성 붕해제인 히드록시프로필셀룰로오스와 함께 수용성물질을 사용함으로써 보다 효율적인 방출제어의 역할을 수행하였으며, 백당을 곱게 분쇄한 분당을 첨가하여 사용한다. 붕해제로 사용한 분당은 경구용 약품의 붕해제로 흔히 사용되고 있으며, 본 발명에서는 붕해 속도를 조절하는 용도로 사용한다.

실시예 1.

세틸알콜 1.2그람을 60∼70^oC 로 가온하여 액화시키고, 여기에 펠로디핀0.5그람을 넣고 교반하여 용해시킨다. 따로 분당 3.0그람, HPMC2910 4000cps 3.0그람, HPMC2910 50cps 8.0그람, 합성규산알루미늄 2.0그람, 미결정셀룰로오스 0.4그람을 잘 혼합하고 펠로디핀이 첨가된 메트릭스층과 연합시킨다. 결합제인 HPC 1.0그람은 적당량의 에탄올에 완전히 용해 시켜 상기 연합 완료된 혼합물에 첨가해 다시 연합시키고 25호 채에 사과한 후 70∼80^oC 의 온도를 유지하면서 2시간 건조시킨다. 이후 스테아린산 마그네슘 0.4그람을 넣어 혼합시킨 후 직경7mm 펀치를 사용하여 타정하여 펠로디핀 정제를 완료하였다.

펠로디핀 0.5g

세틸알코올 1.2g

분당 3.0g

히드록시프로필메틸셀룰로오스 50cps 8.0g

히드록시프로필메틸셀룰로오스 4000cps 3.0g

합성규산알루미늄 2.0g

미결정셀룰로오스 0.4g

히드록시프로필셀룰로오스 1.0g

스테아린산마그네슘 0.4g

에탄올 적량

제조완료 된 서방형 정제를 펠로디핀원료와 비교용출 시험을 실시해 용출패턴 결과를 비교하였다. 용출시험법은 First supplement, USP26-NF "Felodipine Extended-Release Tablet" 에 등재되어있는 용출시험법으로 시험을 실시했으며 용출액은 1.0M 인산이수소나트륨용액, 0.5M인산일수소나트륨용액, 라우릴황산나트륨을 사용하여 만든 pH6.5완충액을 900ml를 사용하였고 2, 6, 10시간 후에 용출액10ml 씩 취하여 이를 0.45㎚멤버레인 필터로 여과하여 고속액체크로마토그래피법(HPLC)로 분석하였다.

용출율 시험결과

시간(hr)	실시예1 용출율	원료
2	3.5%	5.5%
6	12.6%	6.1%
10	30.6%	6.2%

실시예2

붕해제로 백당을 대신해 물의 흡수 능력이 빠르고 우수해 캅셀이나 정제 등의 경구용 의약품의 강력한 붕해제로 사용되고 있는 소디움스타치글리콜레이트(sodium starch glycolate)을 해당비율로 첨가해 실시예1과 동일한 방법으로 제조하였다.

펠로디핀 0.5g

세틸알코올 1.2g

소디움스타치글리콜레이트 3.0g

히드록시프로필메틸셀룰로오스50cps 8.0g

히드록시프로필메틸셀룰로오스4000cps 3.0g

합성규산알루미늄 2.0g

미결정셀룰로오스 0.4g

히드록시프로필셀룰로오스 1.0g

스테아린산마그네슘 0.4g

에탄올 적량

실시예 3

실시예1과 동일한 방법으로 제조하였으나 펠로디핀을 세틸알코올에 용해시킨 후 계면활성제로 폴리소르베이트를 소량 첨가하고 분당과 히드록시프로필셀룰로오스50cps, 4000cps의 첨가비를 조정하여 시중에 유통되고 있는 아스트라제네카사의 스프렌딜정과 함께 용출율의 변화를 비교, 확인하고자 하였다.

펠로디핀 0.5g

세틸알코올 1.2g

폴리소르베이트80 1.0g

분당 5.0g

히드록시프로필메틸셀룰로오스50cps 7.0g

히드록시프로필메틸셀룰로오스4000cps 1.0g

합성규산알루미늄 2.0g

미결정셀룰로오스 0.4g

히드록시프로필셀룰로오스 1.0g

스테아린산마그네슘 0.4g

에탄올 적량

용출율 실험 결과

시간(hr)	실시예2 용출율	실시예3 용출율	스플렌딜정 용출율
2	62.2%	18.6%	20.1%
6	93.7%	65.2%	68.0%
10	완전용출	88.3%	91.2%

실시예 4

실시예1과 동일한 방법으로 제조하고 붕해제인 분당과 결합제인 히드록시프로필셀룰로오스의 첨가비를 조정해 용출율의 변동을 확인하고자 했다.

펠로디핀 0.5g

세틸알코올 1.2g

폴리소르베이트80 1.0g

분당 2.5g

히드록시프로필메틸셀룰로오스50cps 7.0g

히드록시프로필메틸셀룰로오스4000cps 1.0g

합성규산알루미늄 2.0g

미결정셀룰로오스 0.4g

히드록시프로필셀룰로오스 3.5g

스테아린산마그네슘 0.4g

에탄올 적량

실시예5

계면활성제로 사용된 폴리소르베이트80 대신, 폴리옥시에틸렌 피마자유 중 현재 시판되고 있는 크레모포르 RH40(Cremophor RH40)를 사용하여 제조하였다. 크레모포르는 친수성부분이 17%정도를 차지하고 75%정도가 소수성부분으로 구성된 비이온성 계면활성제로서 휘발성오일의 가용화제로도 사용되는 성분이다.

펠로디핀 0.5g

세틸알코올 2.1g

크레모포르 1.0g

분당 2.5g

히드록시프로필메틸셀룰로오스50cps 7.0g

히드록시프로필메틸셀룰로오스4000cps 1.0g

합성규산알루미늄 2.0g

미결정셀룰로오스 0.4g

히드록시프로필셀룰로오스 3.5g

스테아린산마그네슘 0.4g

에탄올 적량

동일한 조건으로 용출시험을 실시하여 용출양상을 비교하였다.

용출율 실험 결과

시간(hr)	실시예4 용출율	실시예5 용출율
2	35.6%	19.8%
6	80.2%	67.9%
10	98.7%	91.5%

상기 실시예의 용출시험결과에 따라 난용성약물인 펠로디핀을 고급알코올류에 용해시키면 용출율의 향상을 기대할 수 있으나 그 정도가 미비하고 붕해제와 계면활성제를 첨가하여 이를 보완할 수 있었다. 붕해제는 습윤성기질을 포함하고 있는 물질과 수용성기질을 포함하는 두 종류의 붕해제를 첨가하는 것이 효과적이었다. 또한 계면활성제는 비이온성계면활성제를 사용하여 물성간의 가교역할을 수행하는 것이 바람직하였다. 서방화기재는 점도차가 큰 두 종류의 히드록시프로필메틸셀룰로오스를 사용해 일정한 방출제어를 유도할 수 있음을 확인할 수 있었다.

본 발명은 불용성약물의 가용화제 및 서방화기제의 사용목적으로 고급알코올류인 세틸알코올에 수팽윤성 폴리머, 습윤성 붕해제 및 방출조절용 부형제가 일정중량비로 구성되어있는 난용성 펠로디핀의 서방화제제를 통상의 제조방법으로 간단히 제조하는데 있으며 기존 펠로디핀을 유효성분으로 한 제제 및 기타 서방성제제의 제조방법과 차별화된 제조비용 및 물질의 안전성 등에 장점을 가지는 효과가 있다.

Claims (8)

1. 고급알코올류인 세틸알콜을 가열시켜 반고상인에서 액상으로 상변화 시키는 단계;

   상기 액상의 세틸알콜에 난용성 약물을 용해시켜 용액으로 제조하는 단계;

   상기 용액에 팽윤성 폴리머, 붕해제 및 부형제를 첨가하여 혼합물을 제조하는 단계;

   상기 혼합물에 결합제를 첨가하여 습식과립법으로 과립을 제조하는 단계;

   상기 과립을 건조 후 활택제를 혼합시킨 다음 정제 또는 코팅정으로 제조 하는 난용성 약물의 연장방출형 고형제제의 제조방법에 있어서,

   상기 난용성 약물은 펠로디핀이고,

   상기 수팽윤성 폴리머는 펠로디핀 1 중량부에 대해 점도 50cps인 히드록시프로필메틸셀룰로오스를 2∼30 중량부, 점도 4000cps인 히드록시프로필메틸셀룰로오스를 0.5∼25중량부 사용하는 것을 특징으로 하는 난용성 약물의 연장방출형 고형제제의 제조방법
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8. 제 1항에 있어서, 결합제는 분자량이 50,000 ∼ 1,250,000인 히드록시프로필셀룰로오스인 것을 펠로디핀 1 중량부에 대하여 0.5 ∼ 5 중량부 사용하는 것을 특징으로 하는 난용성 약물의 연장방출형 고형제제의 제조방법