JPH04305534A - オーレオバシジン類製剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 【０００１】 【産業上の利用分野】本発明は抗真菌剤などとして有用
なオーレオバシジン類の新規な製剤に関する。 【０００２】 【従来の技術】オーレオバシジン類（抗生物質Ｒ１０６
と同一である）はオーレオバシディウム（Ａｕｒｅｏｂ
ａｓｉｄｉｕｍ）属に属する菌株により生産される抗真
菌活性を有する抗生物質として発見され（特開平２−１
３８２９６号）、その後、各種類縁物や誘導体が報告さ
れている（特開平３−２２９９５号、同３−４１０９３
号、同３−４４３９８号、及び特願平２−１４３８４号
各明細書）。その中で最も強い抗真菌活性を示す化合物
の一つとして、下記構造式（化１）を有するオーレオバ
シジンＡが挙げられる。 【０００３】 【化１】 （式中、ＭｅＶａｌはＮ−メチルバリン、ＭｅＰｈｅは
Ｎ−メチルフェニルアラニン、β−ＨＯＭｅＶａｌはβ
−ヒドロキシ−Ｎ−メチルバリンを表す）【０００４】 【発明が解決しようとする課題】オーレオバシジンＡ、
その類縁化合物、及びそれらの誘導体（以下、これらの
すべてを含めて単にオーレオバシジン類と称する）を臨
床上使用するためには、固型製剤の開発が望まれている
。本発明の目的は、上記現状にかんがみ、臨床上の使用
に適したオーレオバシジン類の固型製剤を提供すること
にある。 【０００５】 【課題を解決するための手段】本発明を概説すれば、本
発明はオーレオバシジン類の固型製剤に関し、オーレオ
バシジン類の固型製剤において、オーレオバシジン類の
１種と界面活性剤を含有することを特徴とする。 【０００６】本発明におけるオーレオバシジン類として
はオーレオバシジンＡのほか、特開平２−１３８２９６
号、同３−２２９９５号、同３−４１０９３号、同３−
４４３９８号及び特願平２−１４３８４号各明細書に記
載されている化合物があり、臨床上は特にオーレオバシ
ジンＡが好ましい。 【０００７】本発明で使用する界面活性剤としてはイオ
ン性（陰イオン性、陽イオン性、両性）界面活性剤（例
えばアルキルスルホネート、塩化ベンザルコニウム等）
及び非イオン性界面活性剤（例えばポリオキシエチレン
硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレンソルビット脂肪酸エ
ステル類、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステ
ル類、ポリオキシエチレングリセリン脂肪酸エステル類
、ポリエチレングリコール脂肪酸エステル類、ポリオキ
シエチレンアルキルフェニルエーテル類等）が含まれる
。本発明で使用する界面活性剤としては、非イオン性界
面活性剤が好ましく、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油
としては、例えばＮＩＫＫＯＬ　　ＨＣＯ−４０、ＨＣ
Ｏ−５０、ＨＣＯ−６０（日光ケミカルズ社製）、ユニ
オックスＨＣ−４０、ＨＣ−５０、ＨＣ−６０（日本油
脂社製）などが挙げられる。ポリオキシエチレンソルビ
ット脂肪酸エステル類としては、例えばＮＩＫＫＯＬ　
　ＧＯ−４３０、ＧＯ−４４０、ＧＯ−４６０、ＧＬ−
１、Ａｔｌｏｘ　　１０４５Ａ、１１９６、Ｇ−１０４
５、Ｇ−１４４１（花王アトラス社製）などが挙げられ
る。ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類と
しては、ＴＷＥＥＮ　　２０、ＴＷＥＥＮ　　４０、Ｔ
ＷＥＥＮ　　６０、ＴＷＥＥＮ　　８０、ＥＭＡＳＯＬ
　　１１３０、ＥＭＡＳＯＬ　　３１３０、ＮＩＫＫＯ
Ｌ　　ＴＬ−１０１０、ＴＰ−１０、ＴＳ−１０などが
挙げられる。ポリオキシエチレングリセリン脂肪酸エス
テル類としては、例えばＮＩＫＫＯＬ　　ＴＭＧＳ−１
５、ＴＭＧＳ−５などが挙げられる。ポリエチレングリ
コール脂肪酸エステル類としては、例えばＮＩＫＫＯＬ
　　ＭＹＬ−１１０、ＭＹＳ−１０などが挙げられる。 ポリオキシエチレンアルキルフェニルエーテル類として
は、ＮＩＫＫＯＬ　　ＮＰ−１０、ＥＭＵＬＧＥＮ　　
８１０などが挙げられる。また、非イオン性界面活性剤
中でも、特にポリオキシエチレン硬化ヒマシ油の使用が
好ましく、例えばポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸
エステル類のＴｗｅｅｎ　　８０と比較した場合、固型
製剤化の容易性、１日の使用許容範囲・安全性において
特に優れている。 【０００８】本発明の固型製剤は、オーレオバシジン類
の少なくとも１種と界面活性剤を含有していれば良いが
、固型製剤中に、例えばコーチング剤、増粘剤、賦形剤
等を含有させてもよく、また、薬学上許容される安定剤
、色素、着香料等の添加剤を含有させてもよい。 【０００９】コーチング剤としては、例えばヒドロキシ
プロピルメチルセルロース（例えば信越化学工業製ＴＣ
−５）、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテー
ト（三共製ＡＥＡ）、ヒドロキシプロピルセルロース（
日曹製ＨＰＣ−Ｌ）、アミノアルキルメタクリレートコ
ポリマーＥ（ロームファーマ社製ＥｕｄｒａｇｉｔＥ１
００）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレー
ト（信越化学工業製ＨＰＭＣＰ）、ヒドロキシプロピル
メチルセルロースアセテートサクシネート（信越ＡＱＯ
ＡＴ）、カルボキシメチルエチルセルロース（フロイン
ト産業製ＣＭＥＣ　　ＯＳ，ＡＱ）、メタクリル酸コポ
リマーＬ（Ｅｕｄｒａｇｉｔ　　Ｌ１００）、メタクリ
ル酸コポリマーＬＤ（Ｅｕｄｒａｇｉｔ　　Ｌ３０　　
Ｄ−５５）、メタクリル酸コポリマーＳ（Ｅｕｄｒａｇ
ｉｔ　　Ｓ１００）などが挙げられる。増粘剤としては
、例えばグリセリン、ポリエチレングリコール、ポリグ
リセリン、ポリビニルピロリドン、ポリ乳酸、ポリビニ
ルアルコール、ゼラチン、ヒドロキシプロピルスターチ
、プルラン、カルボキシメチルセルロース、ヒアルロン
酸ナトリウム、キトサン、アラビアゴムなどが挙げられ
る。賦形剤としては、例えば糖類（Ｄ−マンニトール、
ブドウ糖、乳糖、果糖など）、多糖類（デキストランな
ど）、デキストリン類（α−サイクロデキストリン、β
−サイクロデキストリン、γ−サイクロデキストリン、
デキストリンヒドロキシプロピルスターチなど）、酸類
（クエン酸、マレイン酸、酒石酸、リンゴ酸など）、中
性物質（尿素など）、リン脂質（レシチン、ソーヤレシ
チン）、中鎖脂肪酸（カプリン酸、ミリスチン酸など）
などが挙げられる。 【００１０】本発明の剤型は錠剤、顆粒剤、軟カプセル
剤、硬カプセル剤、ドロップ剤等固型で使用できる剤型
であればよい。 【００１１】本発明の製剤を製造するためには、上記剤
型の一般的製法でよく、例えばエタノール、メタノール
、アセトン、ジメチルホルムアミド、クロロホルム等の
有機溶媒にオーレオバシジン類の少なくとも１種と界面
活性剤、及び例えばコーチング剤とを溶解し、次いで溶
媒を除去し固化してもよく、例えば加温した界面活性剤
中にオーレオバシジン類の１種、及び例えば増粘剤を加
え溶融後、冷却して溶融物を固化してもよい。得られた
固体を粉砕し、粉末化してもよく、粉末の顆粒化を常法
により行ってもよい。例えば、粉末に少量の水、エタノ
ール、アセトン等の溶媒を加え、適当な孔径の網目を通
して顆粒化し、乾燥すればよい。オーレオバシジン類と
界面活性剤の混合比は一般的にはオーレオバシジン類１
重量部に対して界面活性剤０．０１重量部以上でよく、
上限は特に制限されるものではないが、製剤の機能に応
じ、決定することができる。 【００１２】本発明のオーレオバシジン類固型製剤は、
経口投与において高い血中及び各種臓器内濃度を長時間
維持することができ、臨床上使用する製剤として有効で
ある。 【００１３】 【実施例】次に、実施例により本発明をより具体的に説
明するが、本発明はこれら実施例に限定されない。 【００１４】実施例１ ＨＣＯ−５０の１０ｇを６５℃に加熱して溶融させ、こ
れにオーレオバシジンＡを１０ｇ及びポリエチレングリ
コール４０００を１００ｇ加えて溶融させる。充分混合
後、室温にて凝固させ顆粒剤となるように調製する。 【００１５】実施例２ ＨＣＯ−５０の５０ｇを６５℃に加熱して溶融させ、こ
れにオーレオバシジンＡを１０ｇ及びポリエチレングリ
コール４０００を６０ｇ加えて溶融させる。充分混合後
、室温にて凝固させ顆粒剤となるように調製する。 【００１６】参考例１ オーレオバシジンＡの５０ｇとヒドロキシプロピルセル
ロースの１５０ｇをエタノールで溶解後、減圧下で溶媒
を除去し、得られた乾燥物を粉砕し粉末とする。 【００１７】試験例１ 一群４匹のウィスター系雄性ラット（生後５週令）に実
施例１及び実施例２の処方で調製した径２ｍｍ、長さ３
ｍｍの顆粒剤をオーレオバシジンＡが４０ｍｇ／ｋｇと
なるように、それぞれ経口投与した。対照として、参考
例１の粉末をオーレオバシジンＡが４０ｍｇ／ｋｇとな
るように経口投与した。投与後、１、３、６時間後に採
血を行い、血清中のオーレオバシジンＡ量をＨＰＬＣに
より測定した。結果を表１に示す。 【００１８】 【表１】 　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　表　　　　　　１────────────────
───────────────────　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　血清中濃度（μｇ／ｍｌ）　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　─────────
──────────────────　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　１時間　　　　　　　　　
　　　　　３時間　　　　　　　　　　　　　　６時間
　　　　　　───────────────────
────────────────　　実施例１　　　
　０．７±０．５　　　　　　０．２±１．７　　　　
　　１．３±１．０　　　　実施例２　　　　１．９±
０．５　　　　　　３．９±１．７　　　　　　２．７
±１．４　　　　参考例１　　　　１．０±０．６　　
　　　　１．５±０．８　　　　＜０．２±０．３　　
─────────────────────────
──────────　　【００１９】表１から明らか
なように、本発明の製剤は対照に比較して優れた血中移
行性を示した。 【００２０】 【発明の効果】以上説明したように、本発明の製剤は経
口的投与によって、抗真菌活性などの薬理作用を表すの
に充分な血中濃度を示すことから、真菌症等の治療に有
用である。

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】　　オーレオバシジン類の固型製剤におい
   て、オーレオバシジン類の少なくとも１種と界面活性剤
   を含有することを特徴とするオーレオバシジン類の固型
   製剤。