KR100540734B1 - 펠로디핀의 방출 제어형 제제 - Google Patents

Abstract

본 발명은 펠로디핀의 방출 제어형 제제에 관한 것으로서, 구체적으로 본 발명은 난용성 약물인 펠로디핀과 히드록시프로필메틸셀룰로오스를 포함하는 방출 제어형 제제에 관한 것이다. 본 발명에 따른 펠로디핀의 방출제어형 제제는 난용성 약물인 펠로디핀의 가용화를 위해 계면 활성제와 다량의 유기 용매를 사용하지 않고, 담체로서 히드록시프로필메틸셀룰로오스만을 사용함으로써 펠로디핀의 용해도를 증가시켰으며, 증가된 용해도는 장시간의 용출중에 저하되지 않으면서도 지속적으로 펠로디핀이 방출되는 서방화 경향을 가지고 있다. 따라서, 본 발명에 따른 펠로디핀의 방출제어형 제제는 난용성 약물인 펠로디핀의 가용성과 서방성을 모두 만족시키는 제제이다.

또한, 본 발명에 따른 펠로디핀의 방출제어형 제제는 고체 분산체를 제조하거나 결합액을 제조하는 복잡한 제조공정을 사용하지 않으면서도 담체인 히드록시프로필메틸셀룰로오스에 펠로디핀을 혼합한 후 단순히 연합하는 공정을 통해 제조될 수 있다.

히드록시프로필메틸셀룰로오스, 펠로디핀, 방출제어형, 난용성 약물

Description

펠로디핀의 방출 제어형 제제{RELEASE-CONTROLLED FORMULATION CONTAINING FELODIFINE}

도 1은 본 발명에 따른 제제, 한독약품의 무노발정 및 비교 실시예 1의 제제의 물에서의 펠로디핀 용출율을 나타낸 것이고,

도 2는 본 발명에 따른 제제와 한독약품의 무노발정의 장액에서의 펠로디핀 용출율을 나타낸 것이고,

도 3은 본 발명에 따른 제제, 한독약품의 무노발정 및 경동제약의 디로핀정의 pH 6.5 인산염완충액에 브롬화세틸트리메틸암모늄이 0.4% 포함된 용액에서의 펠로디핀 용출율을 나타낸 것이다.

본 발명은 펠로디핀의 방출 제어형 제제에 관한 것으로서, 구체적으로 본 발명은 난용성 약물인 펠로디핀과 히드록시프로필메틸셀룰로오스를 포함하는 방출 제어형 제제에 관한 것이다.

펠로디핀(Felodipine, 에틸메틸-4-(2,3-디클로로페닐)-1,4-디히드록-2,6-디메틸-3,5-피리딘디카르복실레이트, C₁₈H₁₉Cl₂NO₄, M.W 384.26)은 칼슘채널을 봉쇄하여 칼슘이온의 세포내로의 유입을 차단하는 디히드로피리딘류의 약물로서 말초혈관의 이완, 심근 수축력 저하, 관상동액 이완, 혈전색전증에 따른 뇌손상 감소 등의 약리작용을 나타내어 고혈압증 및 허혈성 심장질환과 같은 심장 맥관 질병 치료에 사용되고 있는 약물이다.

그러나, 펠로디핀은 물에 대한 용해도가 25℃에서 0.5mg/ℓ로 매우 난용성인 약물로서 의약품으로서의 제제화에 많은 문제점을 가지고 있으며, 약물의 흡수가 극히 낮아 생체 이용율이 낮은 문제점이 있다. 또한, 펠로디핀은 만성적인 질환인 고혈압등에 사용되는 약물이므로 장기간 복용이 필요하고 장기간 복용에 따른 불편함을 제거하기 위해 최대한 1일 복용 횟수를 줄임으로써 환자의 복약 순응도를 높일 수 있는 방출 제어형 제제의 제조가 요구되고 있다. 따라서, 펠로디핀의 낮은 용해도를 개선하여 흡수율을 개선함과 동시에 약물의 방출을 비교적 장시간 동안 일정하게 유지할 수 있는 즉, 지속 방출성을 갖는 방출 제어형 제제의 제조가 요구되고 있다.

난용성 약물인 펠로디핀의 용해도를 증가시키고 펠로디핀의 흡수를 증가시키기 위한 여러 선행 기술이 공지되어 있다.

대한민국 특허출원번호 2000-1862호에서는 프탈산히드록시메틸셀룰로오스, 아세틸호박산히드록시메틸셀룰로오스 및 아세틸프탈산셀룰로오스로 이루어진 군으로부터 선택되는 장용성 폴리머와 펠로디핀을 에탄올, 이소프로판올 또는 프로판올에서 선택한 극성 용매와 디클로메탄 또는 클로로포름에서 선택한 비극성 용매의 혼합 용매에 용해시킨 후, 분무 건조기로 고체 분산체를 만들거나, 디오스나 믹서, 스피드 믹서에 통상의 부형제를 함께 넣고 공침을 형성시켜 펠로디핀의 용해도를 증진시키는 기술을 개시하고 있다.

또한, 대한민국 출원번호 2003-21853호에서는 펠로디핀과 수용성 고분자 화합물인 폴리비닐피롤리돈을 염화메틸과 에탄올의 혼합용매에 용해시킨 다음 분무 건조하여 고체 분산체를 제조하는 방법이 공지되어 있다.

상기에서 사용되는 고체 분산체를 제조하는 방법에서 고체 분산체는 고체 상태의 폴리머나 불활성 담체안에 하나 이상의 활성 성분이 균등하게 분산되어 있는 것을 말한다. 일반적으로 친수성 폴리머를 담체로 하여 고체 분산체를 제조하는 방법인 용매법(solvent method)으로는 동결 건조법, 자연 건조법 또는 질소가스 건조법이 있는데, 상기의 방법은 제제 성능의 재현성이 떨어지고, 비용이 많이 들며, 장시간의 제조시간이 요구되는 단점이 있다. 다른 방법인 감압 용융법(melting method)은 약물과 담체를 융점 이상의 온도에서 감압 용융시켜야 하므로 약물의 안정성에 영향을 미칠 수 있고, 감압 용융물을 냉각시킬 때의 조건이 제제의 성능에 영향을 미치므로 작업의 공정에 세심한 주의가 요구된다. 또 다른 방법인 용매-감압 용융법(solvent-melting method)은 용매법 또는 감압 용융법을 단독으로 사용할 수 없는 경우에 사용하는 방법으로서 제조 단계가 복잡하고 제조 시간이 길어지는 단점이 있다. 특히, 인체에 유해한 유기 용매를 다량으로 사용하기 때문에 이를 완전히 제거하지 못할 경우 제제내에 잔류될 수 있다는 문제점이 있으며, 또한 제조된 고체 분산체는 집합과 응집의 영향으로 재결정되는 한계를 갖고 있다.

대한민국 출원번호 1999-7480호에서는 펠로디핀 1중량부에 대하여 메탄올, 에탄올, 아세톤, 염화메틸렌 또는 이들의 혼합 용매 1 내지 50 중량부에 용해시킨 후, 폴리비닐피롤리돈 5 내지 50 중량부를 용해시켜 결합액을 제조한 다음, 히드록시프로필메틸셀룰로오스 중합체 5 내지 50 중량부를 포함하는 부형제 혼합물에 상기 결합액을 가하여 연합함으로써 제제를 제조하는 방법이 공지되어 있다.

또한, 대한민국 출원번호 1985-4730호에서는 디히드로피리딘류 약물 1 중량부 및 폴리비닐피롤리돈 0.01 내지 1.5 중량부의 혼합물을 이에 대응하는 양의 유기 용매 중에 용해시킨 후, 이 용액에 가교시킨 불용성 폴리비닐피롤리돈 1 내지 12 중량부를 첨가하여 조립시킴으로써 제제를 제조하는 방법이 공지되어 있다.

그러나, 상기와 같이 폴리비닐피롤리돈을 사용하여 제제를 제조하는 방법은 난용성인 펠로디핀의 가용화를 위하여 고점성과 위해성을 나타내는 폴리비닐피롤리돈과 유기 용매를 과량으로 사용함으로써 결합액을 제조하는 공정은 제조 공정이 복잡하고 난해하다는 한계가 있으며, 다량의 유기 용매를 사용함으로써 제품내에 유기 용매가 잔류할 수 있다는 문제점이 있다.

대한민국 출원번호 1987-7169호에서는 폴리에톡시화 지방산, 히드록시화 지 방산, 폴리에톡시화 피마자유, 폴리에톡시화 수소 첨가 피마자유, 피마자유로부터의 폴리에톡시화 지방산 또는 수소 첨가 피마자유로부터의 폴리에톡시화 지방산과 같은 계면 활성제를 펠로디핀과 혼합하여 서방화 경향을 가지는 제제를 제조하는 기술을 공지하고 있다. 구체적으로는 현재 시판되고 있는 크레모포어, Myrj, 폴리옥시 40 스테아레이트 Emerest 2675, Lipal 395 또는 HCO 50과 같은 계면 활성제를 사용하고 있다. 그러나, 계면 활성제는 위장관 독성등의 문제점이 있어, 그 사용에 제한이 있다.

상기와 같이 난용성 약물인 펠로디핀의 서방화 제제를 제조함에 있어서, 종래 기술들은 계면 활성제를 사용하거나 다량의 유기 용매를 사용하는 고체 분산체등을 제조하여 펠로디핀을 가용화한 후 펠로디핀의 방출을 제어하기 위하여 방출 제어 물질을 기제로 사용하는 단계를 거치고 있다.

이에 본 발명자들은 히드록시프로필메틸셀룰로오스를 기제로 사용하는 경우, 히드록시프로필메틸셀룰로오스 단독 사용으로도 펠로디핀을 가용화시켜 펠로디핀의 용출을 증진시킴으로써 생체 이용율을 향상시키면서 동시에 펠로디핀의 방출을 지속화시킬 수 있음을 발견하고 본 발명을 완성하였다.

본 발명의 목적은 계면 활성제와 다량의 유기 용매를 사용하지 않고, 고체 분산체를 제조하거나 결합액을 제조하는 복잡한 제조공정을 사용하지 않으면서 난 용성 약물인 펠로디핀의 가용성과 서방성을 모두 고려한 펠로디핀 방출 제어형 제제를 제공하는 것이다.

상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 난용성 약물인 펠로디핀의 방출 제어형 제제를 제공한다. 구체적으로 본 발명은 난용성 약물인 펠로디핀과 히드록시프로필메틸셀룰로오스(hydroxypropylmethylcellulose, HPMC)로 이루어지는 펠로디핀의 방출 제어형 제제를 제공한다.

본 발명에서 사용되는 히드록시프로필메틸셀룰로오스는 펠로디핀 1중량부에 대해 2∼40 중량부로 첨가하여 펠로디핀의 용출을 증진시킬 수 있다. 특히, 본 발명에 따른 펠로디핀의 방출 제어형 제제에서 펠로디핀의 서방출을 유도하기 위하여 히드록시프로필메틸셀룰로오스는 펠로디핀 1 중량부에 대해 8∼30 중량부로 첨가하는 것이 바람직하다.

본 발명의 히드록시프로필메틸셀룰로오스는 당해 기술분야에서 이미 공지되어 있으며 약제학적 등급의 상이한 점도의 용액을 유도하는 상이한 평균 분자량으로 시판중이다. 본 발명에 사용될 수 있는 히드록시프로필메틸셀룰로오스는 신에츄케미칼(Shin-Etsu Chemical Co.)로부터 상표명 메톨로즈(Metolose)로 상이한 점도 등급으로 시판중이다. 본 발명에서 히드록시프로필메틸셀룰로오스는 다양한 종류의 히드록시프로필메틸셀룰로오스를 사용할 수 있으나, 바람직하게는 히드록시프로필 메틸셀룰로오즈 2910, 히드록시프로필메틸셀룰로오스 2906 및 히드록시프로필메틸셀룰로오스 2208로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 또는 하나 이상의 혼합물을 사용할 수 있다.

본 발명에서 사용되는 히드록시프로필메틸셀룰로오스는 난용성 약물인 펠로디핀의 가용화를 위해 사용되는 유일한 담체(carrier)로서, 별도의 계면 활성제 및 다량의 유기 용매를 사용하지 않고서도 펠로디핀을 가용화시킬 수 있다. 또한, 펠로디핀의 용해도를 저하시키지 않으면서 펠로디핀이 지속적으로 용출될 수 있도록 할 수 있다.

바람직하게는 상기 히드록시프로필메틸셀룰로오스가 펠로디핀 1 중량부에 대하여 2∼30 중량부로 첨가되어 있고, 히드록시프로필메틸셀룰로오스는 히드록시프로필메틸셀룰로오스 2910, 히드록시프로필메틸셀룰로오스 2906 및 히드록시프로필메틸셀룰로오스 2208로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 또는 하나 이상이다.

본 발명에 따른 펠로디핀과 히드록시프로필메틸셀룰로오스로 이루어진 방출 제어형 제제의 제조에서는 충진제, 탈색제 등의 약제학적으로 허용되는 부형제를 첨가할 수 있는데, 부형제의 종류와 히드록시프로필메틸셀룰로오스의 종류 및 양에 따라 유기 용매의 사용량을 조절할 수 있다.

충진제로서는 유당, 결정 셀룰로오스, 전분, 인산 칼슘등을 사용할 수 있으며, 활택제로서는 스테아린산, 스테아린산 마그네슘, 폴리에틸렌 글리콜, 스테아릴 푸마르산 나트륨 또는 탈크 등을 사용할 수 있다.

또한, 상기 발명은 착색제, 착향제, 방부제 등의 약제학적으로 허용되는 첨가제를 사용할 수 있다.

또한, 본 발명에 따른 펠로디핀의 방출 제어형 제제의 제조방법을 제공한다.

본 발명에 따른 펠로디핀의 방출 제어형 제제는 난용성 약물인 펠로디핀을 소량의 유기 용매에 녹인 후, 히드록시프로필메틸셀룰로오즈를 투입하고 연합하여 제조된다. 또한, 본 발명에 따른 펠로디핀의 방출 제어형 제제는 난용성 약물인 펠로디핀을 히드록시프로필메틸셀룰로오스와 혼합한 후 유기 용매를 첨가하고 연합하여 제조할 수 있다.

본 발명에서 사용되는 유기용매는 약제학적으로 허용되는 다양한 종류의 유기용매를 사용할 수 있으나, 바람직하게는 이소프로필알코올, 에탄올, 메탄올 및 염화메틸렌으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 또는 하나 이상의 혼합물을 사용할 수 있다.

본 발명에서 사용되는 유기 용매는 펠로디핀에 대해 1:3∼30(중량비)로 사용할 수 있다.

본 발명에서 사용되는 히드록시프로필메틸셀룰로오스는 히드록시프로필메틸셀룰로오즈 2910, 히드록시프로필메틸셀룰로오스 2906 및 히드록시프로필메틸셀룰로오스 2208로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 또는 하나 이상의 혼합물이고, 펠로디핀 1 중량부에 대하여 2∼40 중량부로 첨가된다.

본 발명의 펠로디핀을 함유하는 방출 제어형 제제에서는 정제로 제조시 시판되는 제제와의 동일성을 충족하기 위하여 통상적인 코팅방법에 따라 코팅할 수 있다. 이에는 히드록시프로필메틸세룰로오스와 폴리에틸렌 글리콜등을 사용할 수 있다.

본 발명에 따른 펠로디핀의 방출 제어형 제제는 약효에 나쁜 영향을 미치지 않는 범위 내에서 약제학적으로 통상 사용되는 물질을 사용하여 제조할 수 있다.

본 발명에 따른 펠로디핀의 방출 제어형 제제에서 펠로디핀의 용출율은 최고 88%정도로 증가되었으며, 이는 히드록시프로필메틸셀룰로오스를 기제로 사용하지 않은 펠로디핀 정제(비교 실시예1), 히드록시프로필메틸셀룰로오스 대신에 폴리비닐피롤리돈, 유드라짓 RL PO 또는 카르보머와 같은 종래의 난용성 약물의 가용화를 위하여 사용하는 고분자를 기제로 사용한 경우에 비하여 그 용출율이 최대 3.5배까지 증가됨을 확인하였다. 또한, 히드록시프로필메틸셀룰로오스의 투입량에 비례하여 펠로디핀의 용출율이 증가되었다. 따라서, 본 발명에 따라 히드록시프로필메틸셀룰로오스를 사용하여 제조한 제제는 난용성 약물인 펠로디핀의 용해성을 증진시켜 펠로디핀의 용출율을 증가시킬 수 있음을 알 수 있다. 이러한 펠로디핀의 용츌율의 증가는 펠로디핀의 생체 이용율을 증가시킬 수 있음을 나타낸다. 또한, 본 발명에 따른 펠로디핀의 방출 제어형 제제는 펠로디핀의 용출율이 장시간 동안에도 높은 상태로 일정하게 유지되어 서방화 경향을 나타내었다. 따라서, 본 발명에 따른 펠로디핀의 방출 제어형 제제는 난용성 약물인 펠로디핀의 가용성과 서방성을 모두 갖춘 약제임을 확인하였다.

또한, 본 발명에 따른 펠로디핀의 방출 제어형 제제는 인체에 유해한 다량의 유기 용매 및 계면 활성제를 사용하지 않고, 고체 분산체를 제조하거나 결합액을 제조하는 복잡한 공정이 없이 담체로서 히드록시프로필메틸셀룰로오스만을 사용하여, 펠로디핀을 가용화시킬 수 있으며 동시에 펠로디핀을 서방출시킬 수 있다.

본 발명에 따른 펠로디핀의 방출 제어형 제제는 펠로디핀을 상기 기술한 유기 용매에 녹인 후, 히드록시프로필메틸셀룰로오스와 기타 부형제의 혼합물에 투입하고 연합한 후, 습식 과립물을 제조하고 통상의 정제 제조방법에 따라 제조할 수 있다. 이 때, 연합상태에 따라 유기 용매를 추가로 투입할 수 있다.

본 발명에 따른 펠로디핀의 방출 제어형 제제는 통상적으로 매일 1회로 투여하고, 유효 약물의 통상적인 1일 복용량은 5mg 이다.

이하, 본 발명을 실시예에 의하여 더욱 상세히 설명한다. 그러나, 본 발명의 범위가 이에 한정되는 것은 아니다.

<실시예 1>

펠로디핀 1g을 이소프로필알콜 3g에 녹인 후 유당 39.9g과 히드록시프로필메틸셀룰로오스 2910 0.5g의 혼합물에 투입하고 연합하였다. 통상적인 방법에 따라 습식 과립물을 제조하고, 마그네슘 스테아레이트 0.6g을 추가로 혼합한 후 타정하여 1 정당 펠로디핀 5mg을 함유한 정제(1 정당 중량이 210mg)를 제조하였다.

<실시예 2>

펠로디핀 1g을 이소프로필알콜 3g에 녹인 후 유당 39.4g과 히드록시프로필메틸셀룰로오스 2910 1g의 혼합물에 투입하고 연합하였다. 이소프로필알콜 1g을 추가로 혼합한 후 통상적인 방법에 따라 습식 과립물을 제조하였다. 마그네슘 스테아레이트 0.6g을 추가로 혼합한 후 타정하여 1 정당 펠로디핀 5 mg을 함유한 정제(1 정당 중량이 210mg)를 제조하였다.

<실시예 3>

펠로디핀 1g을 이소프로필알콜 3g에 녹인 후 유당 38.4g과 히드록시프로필메틸셀룰로오스 2910 2g의 혼합물에 투입하고 연합하였다. 이소프로필알콜 2g을 추가로 혼합한 후 통상적인 방법에 따라 습식 과립물을 제조하였다. 마그네슘 스테아레이트 0.6g을 추가로 혼합한 후 타정하여 1 정당 펠로디핀 5 mg을 함유한 정제(1 정당 중량이 210mg)를 제조하였다.

<실시예 4>

펠로디핀 1g을 이소프로필알콜 3g에 녹인 후 유당 36.4g과 히드록시프로필메틸셀룰로오스 2910 4g의 혼합물에 투입하고 연합하였다. 이소프로필알콜 4g을 추가로 혼합한 후 통상적인 방법에 따라 습식 과립물을 제조하였다. 마그네슘 스테아레이트 0.6g을 추가로 혼합한 후 타정하여 1 정당 펠로디핀 5 mg을 함유한 정제(1 정 당 중량이 210mg)를 제조하였다.

<실시예 5>

펠로디핀 1g을 이소프로필알콜 3g에 녹인 후 유당 32.4g과 히드록시프로필메틸셀룰로오스 2910 8g의 혼합물에 투입하고 연합하였다. 이소프로필알콜 7g을 추가로 혼합한 후 통상적인 방법에 따라 습식 과립물을 제조하였다. 마그네슘 스테아레이트 0.6g을 추가로 혼합한 후 타정하여 1 정당 펠로디핀 5 mg을 함유한 정제(1 정당 중량이 210mg)를 제조하였다.

<실시예 6>

펠로디핀 1g을 이소프로필알콜 3g에 녹인 후 유당 24.4g과 히드록시프로필메틸셀룰로오스 2910 16g의 혼합물에 투입하고 연합하였다. 이소프로필알콜 17g을 추가로 혼합한 후 통상적인 방법에 따라 습식 과립물을 제조하였다. 마그네슘 스테아레이트 0.6g을 추가로 혼합한 후 타정하여 1 정당 펠로디핀 5 mg을 함유한 정제(1 정당 중량이 210mg)를 제조하였다.

<실시예 7>

펠로디핀 1g을 이소프로필알콜 3g에 녹인 후 유당 20.4g과 히드록시프로필메틸셀룰로오스 2910 20.0g의 혼합물에 투입하고 연합하였다. 이소프로필알콜 20g을 추가로 투입하고 혼합한 후 통상적인 방법에 따라 습식 과립물을 제조하였다. 마그 네슘 스테아레이트 0.6g을 추가로 혼합한 후 타정하여 1 정당 펠로디핀 5 mg을 함유한 정제(1 정당 중량이 210mg)를 제조하였다.

<실시예 8>

펠로디핀 1g을 이소프로필알콜 3g에 녹인 후 유당 10.4g과 히드록시프로필메틸셀룰로오스 2910 30.0g의 혼합물에 투입하고 연합하였다. 이소프로필알콜 30g을 추가로 투입하고 혼합한 후 통상적인 방법에 따라 습식 과립물을 제조하였다. 마그네슘 스테아레이트 0.6g을 추가로 혼합한 후 타정하여 1 정당 펠로디핀 5 mg을 함유한 정제(1 정당 중량이 210mg)를 제조하였다.

<실시예 9>

펠로디핀 1g을 에탄올 3g에 녹인 후 유당 19.5g과 히드록시프로필메틸셀룰로오스 2910 4g과 히드록시프로필메틸셀룰로오스 2906 15g의 혼합물에 투입하고 연합하였다. 에탄올 15g을 추가로 투입하고 연합한 후 통상적인 방법에 따라 습식 과립물을 제조하고 마그네슘 스테아레이트 0.6g과 스테아린산 1.9g을 추가로 혼합한 후 타정하여 1 정당 펠로디핀 5 mg을 함유한 정제(1 정당 중량이 210 mg)를 제조하였다.

<비교 실시예 1>

펠로디핀 1g을 이소프로필알콜 3g에 녹인 후 유당 40.4g과 혼합하고 연합하 였다. 통상적인 방법에 따라 습식 과립물을 제조하고, 마그네슘 스테아레이트 0.6g을 혼합한 후 타정하여 1 정당 펠로디핀 5 mg을 함유한 정제(1 정당 중량이 210mg)를 제조하였다.

<비교 실시예 2>

펠로디핀 1g을 이소프로필알콜 3g에 녹인 후 유당 36.4g과 폴리비닐피롤리돈(PVP K-90) 4g의 혼합물에 투입하고 연합하였다. 이소프로필알콜 4g을 추가로 혼합한 후 통상적인 방법에 따라 습식 과립물을 제조하였다. 마그네슘 스테아레이트 0.6g을 추가로 혼합한 후 타정하여 1 정당 펠로디핀 5 mg을 함유한 정제(1 정당 중량이 210mg)를 제조하였다.

<비교 실시예 3>

상기 비교 실시예 2에서 폴리비닐피롤리돈 대신에 유드라짓 RL PO(Eudragit RL PO) 4g을 사용한 것을 제외하고는 동일한 방법을 실시하여 1 정당 펠로디핀 5mg을 함유한 정제를 제조하였다.

<비교 실시예 4>

상기 비교 실시예 2에서 폴리비닐피롤리돈 대신에 카르보머(Carbomer) 4g을 사용한 것을 제외하고는 동일한 방법을 실시하여 1 정당 펠로디핀 5mg을 함유한 정제를 제조하였다.

<비교 실시예 5>

상기 비교 실시예 2에서 폴리비닐피롤리돈 대신에 폴리에틸렌 글리콜(PEG 6000) 4g을 사용한 것을 제외하고는 동일한 방법을 실시하여 1 정당 펠로디핀 5mg을 함유한 정제를 제조하였다.

<비교 실시예 6>

상기 비교 실시예 2에서 폴리비닐피롤리돈 대신에 폴리에틸렌 옥사이드(PEO) 4g을 사용한 것을 제외하고는 동일한 방법을 실시하여 1 정당 펠로디핀 5mg을 함유한 정제를 제조하였다.

<비교 실시예 7>

상기 비교 실시예 2에서 폴리비닐피롤리돈 대신에 폴록사머(Poloxamer) 4g을 사용한 것을 제외하고는 동일한 방법을 실시하여 1 정당 펠로디핀 5mg을 함유한 정제를 제조하였다.

<비교 실시예 8>

펠로디핀 1g을 이소프로필알콜 3g에 녹인 후 유당 36.4g과 히드록시프로필셀룰로오스(HPC, HydroxyPropyl Cellulose) 4g의 혼합물에 투입하고 연합하였다. 이소프로필알콜 4g을 추가로 혼합한 후 통상적인 방법에 따라 습식 과립물을 제조하 였다. 마그네슘 스테아레이트 0.6g을 추가로 혼합한 후 타정하여 1 정당 펠로디핀 5 mg을 함유한 정제(1 정당 중량이 210mg)를 제조하였다.

<비교 실시예 9>

상기 비교 실시예 8에서 히드록시프로필셀룰로오스 대신에 히드록시에틸셀룰로오스(HEC, HydroxyEthyl Cellulose) 4g을 사용한 것을 제외하고는 동일한 방법을 실시하여 1 정당 펠로디핀 5mg을 함유한 정제를 제조하였다.

<비교 실시예 10>

상기 비교 실시예 8에서 히드록시프로필셀룰로오스 대신에 저치환 히드록시프로필셀룰로오스(L-HPC, Low substituted-HydroxyPropyl Cellulose) 4g을 사용한 것을 제외하고는 동일한 방법을 실시하여 1 정당 펠로디핀 5mg을 함유한 정제를 제조하였다.

<비교 실시예 11>

상기 비교 실시예 8에서 히드록시프로필셀룰로오스 대신에 프탈산히드록시프로필메칠셀룰로오스(Hydroxypropylmethylcellulose Phthalate) 4g을 사용한 것을 제외하고는 동일한 방법을 실시하여 1 정당 펠로디핀 5mg을 함유한 정제를 제조하였다.

상기 실시예 및 비교 실시예에서 제조되는 펠로디핀을 함유하는 제제의 구성성분을 하기 표 1 내지 표 3에 나타내었다.

	실시예 4	비교 실시예 2	비교 실시예 3	비교 실시예 4	비교 실시예 5	비교 실시예 6	비교 실시예 7
펠로디핀	1	1	1	1	1	1	1
유당	36.4	36.4	36.4	36.4	36.4	36.4	36.4
HPMC 2910	4	-	-	-	-	-	-
PVP K-90	-	4	-	-	-	-	-
Eudragit RL PO	-	-	4	-	-	-	-
카르보머	-	-	-	4	-	-	-
PEG 6000	-	-	-	-	4	-	-
PEO	-	-	-	-	-	4	-
플록사머	-	-	-	-	-	-	4
마그네슘 스테아레이트	0.6	0.6	0.6	0.6	0.6	0.6	0.6
합계	42	42	42	42	42	42	42

	실시예 4	비교 실시예 8	비교 실시예 9	비교 실시예 10	비교 실시예 11
펠로디핀	1	1	1	1	1
유당	36.4	36.4	36.4	36.4	36.4
HPMC 2910	4	-	-	-	-
HPC	-	4	-	-	-
HEC	-	-	4	-	-
L-HPC	-	-	-	4	-
HPMC-P	-	-	-	-	4
마그네슘 스테아레이트	0.6	0.6	0.6	0.6	0.6
합계	42	42	42	42	42

<실험예 1> 히드록시프로필메틸셀룰로오스의 투입량에 따른 펠로디핀의 용출율

펠로디핀을 함유하는 제제를 제조할 때 사용되는 히드록시프로필메틸셀룰로오스의 투입량에 따른 펠로디핀의 용출율을 측정하기 위하여 하기와 같은 실험을 수행하였다.

상기 실시예 1 내지 8에서 제조한 펠로디핀을 함유하는 제제와 비교 실시예 1에서 제조한 펠로디핀을 함유하는 제제를 용출율 실험 시료로 사용하였으며, 시료에는 펠로디핀이 5 mg으로 함유되어 있다.

용출율 실험은 대한약전 제 7 개정 용출 시험법에 의해 실시하였다. 구체적으로 용출율 실험에서 용출법은 패들법을 사용하고, 용출액은 물 900 ㎖, 교반속도는 100 rpm, 용출 온도는 37 ±0.5℃에서 수행하였다. 실험 시작 후 15, 30, 60, 120, 240, 360, 480 분 후 펠로디핀이 용출된 용출액 5 ㎖를 취하면서 동량의 용출액을 첨가하였다. 채취된 샘플은 막필터로 여과한 후, HPLC 법을 통해 분석하였다. 상기 HPLC 법은 미국약전(USP, U. S. Pharmacopeia)에 기재된 펠로디핀 정량법에 따라 분석하였다.

상기 결과를 이용하여 펠로디핀의 용출율을 얻을 수 있었고, 그 결과를 표 4에 나타내었다.

상기 표 4에서 보여지는 바와 같이 히드록시프로필메틸셀룰로오스를 사용하지 않고 유당만을 사용하여 제조한 제제의 경우 펠로디핀의 용출율이 25% 정도로 나왔다. 그러나, 본 발명에 따라 히드록시프로필메틸셀룰로오스를 사용하여 제조한 제제의 경우 용출율이 최고 88%정도로 나왔으며, 히드록시프로필메틸셀룰로오스의 투입량에 비레하여 펠로디핀의 용출율이 최대 3.5배까지 증가되었다. 따라서, 본 발명에 따라 히드록시프로필메틸셀룰로오스를 사용하여 제조한 제제는 난용성 약물인 펠로디핀의 용해성을 증진시킬 수 있음을 알 수 있다.

또한, 실시예 5, 6, 7 및 8에서 제조한 제제의 용출율은 본 발명에 따른 제제가 서방화 경향을 나타내고 있음을 알 수 있다. 따라서, 본 발명에 따라 히드록 시프로필메틸셀룰로오스를 사용하여 제조한 제제는 서방형 제제로서 장기간 동안에도 펠로디핀의 용해성을 유지할 수 있음을 알 수 있다.

<실험예 2> 히드록시프로필메틸셀룰로오스 또는 기타 첨가제에 따른 펠로디핀의 용출율

펠로디핀을 함유하는 제제를 제조할 때 사용되는 히드록시프로필메틸셀룰로오스를 기타 첨가제로 대체하여 동일한 방법으로 제조된 펠로디핀 제제의 용출율을 본 발명에 따른 제제와 비교하였다. 상기에서 기타 첨가제는 폴리비닐피롤리돈(PVP K-90), 유드라짓 RL PO(Eudragit RL PO), 카르보머, 폴리에틸렌 글리콜(PEG 6000), 폴리에틸렌 옥사이드 또는 폴록사머를 이용하였다.

상기 실시예 4에서 제조한 펠로디핀을 함유하는 제제와 비교 실시예 2 내지 7에서 제조한 펠로디핀을 함유하는 제제를 용출율 실험 시료로 사용하였으며, 모든 시료에는 펠로디핀이 5 mg으로 함유되어 있다. 상기 비교 실시예 2 내지 7에서 제조한 제제는 히드록시프로필메틸셀룰로오스 대신에 기타 첨가제를 사용한 것을 제외하고는 동일한 방법으로 제조된 것이다.

펠로디핀 용출율은 상기 실험예 1과 동일한 방법으로 측정하였으며, 그 결과를 표 5에 나타내었다.

펠로디핀의 용출율(%)

시간(분) 시료	15	30	60	120	240	360
실시예 4	49.0	80.2	88.1	87.6	86.3	86.4
비교 실시예 2	4.0	12.1	18.6	26.1	27.2	29.9
비교 실시예 3	0	1.6	1.7	1.6	3.5	4.3
비교 실시예 4	3.2	4.2	10.0	15.9	16.4	17.1
비교 실시예 5	1.1	5.2	14.1	34.4	43.2	46.8
비교 실시예 6	13.6	19.7	24.5	26.1	23.7	27.3
비교 실시예 7	14.1	35.0	39.2	32.6	28.6	27.6

상기 표 5에서 보여지는 바와 같이, 히드록시프로필메틸셀룰로오스를 사용하지 않고 기타 첨가제를 사용하여 제조한 제제의 경우, 비교 실시예 5의 폴리에틸렌글리콜을 사용한 경우를 제외하면 펠로디핀의 용출율은 30% 이하로 유지되었다. 또한 가장 높게 나타난 폴리에틸렌글리콜을 사용한 경우에서도 최대용출률은 46.8%로서 본 발명에 따른 히드록시프로필메틸셀룰로오스를 사용하여 제조한 제제의 경우에 비해 40% 포인트 정도 낮게 나타남을 알 수 있다. 상기의 결과로 보아 히드록시프로필메틸셀룰로오스로 인한 가용화 효과는 타 첨가제에 비해 매우 우수함을 알 수 있다. 또한, 60분에서 480분 동안 펠로디핀의 용출율이 85% 이상으로 일정하고 지속적으로 유지되어 본 발명에 따라 제조된 제제가 서방화 경향을 가지고 있음을 알 수 있다.

또한, 종래의 난용성 약물의 가용화 기술에서 사용되어 오던 폴리비닐피롤리돈, 카르보머, 폴리에틸렌 글리콜 또는 폴록사머를 사용하여 본 발명과 동일한 공정으로 제조한 제제에서는 이로 인한 펠로디핀 가용화 효과를 관찰할 수 없었거나, 히드록시프로필메틸셀룰로오스를 사용하여 제조한 제제에 비하여 펠로디핀 가용화 효과가 미약하였다.

따라서, 본 발명에 따른 공정으로 히드록시프로필메틸셀룰로오스를 사용하여 제조한 제제는 난용성 약물인 펠로디핀의 가용화 효과를 높일 수 있고, 지속적으로 펠로디핀을 방출하도록 함으로써 서방화 경향을 가질 수 있도록 하였다.

<실험예 3> 히드록시프로필메틸셀룰로오스 또는 다른 셀롤로오스 유도체에 따른 펠로디핀의 용출율

펠로디핀을 함유하는 제제를 제조할 때 사용되는 히드록시프로필메틸셀룰로오스를 다른 셀룰로오스 유도체들로 대체하여 동일한 방법으로 제조된 펠로디핀 제제의 용출율을 본 발명에 따른 제제와 비교하였다.

상기 실시예 4에서 제조한 펠로디핀을 함유하는 제제와 비교 실시예 8 내지 11에서 제조한 펠로디핀을 함유하는 제제를 용출율 실험 시료로 사용하였으며, 모든 시료에는 펠로디핀이 5 mg으로 함유되어 있다. 상기 비교 실시예 8 내지 11에서 제조한 제제는 히드록시프로필메틸셀룰로오스 대신에 다른 셀롤로오스 유도체를 사용한 것을 제외하고는 동일한 방법으로 제조된 것이다.

펠로디핀 용출율은 상기 실험예 1과 동일한 방법으로 측정하였으며, 그 결과를 표 6에 나타내었다.

펠로디핀의 용출율(%)

시간(분) 시료	15	30	60	120	240	360
실시예 4	49.0	80.2	88.1	87.6	86.3	86.4
비교 실시예 8	0.9	4.4	11.4	29.6	35.0	36.5
비교 실시예 9	17.8	26.4	21.3	26.4	28.1	28.1
비교 실시예 10	17.6	26.5	24.0	26.0	30.1	24.6
비교 실시예 11	16.3	26.4	27.0	27.5	28.1	29.4

상기 표 6에서 보여지는 바와 같이, 히드록시프로필메틸셀룰로오스 대신에 다른 셀룰로오스 유도체를 사용하여 제조한 제제의 경우, 펠로디핀의 용출율은 40% 미만에 그쳤다. 그러나 본 발명에 따라 히드록시프로필메틸셀룰로오스를 사용하여 제조한 제제의 경우에는 펠로디핀의 용출율이 매우 높았으며, 펠로디핀도 지속적으로 방출되었음을 알 수 있다. 즉, 다른 종류의 셀룰로오스 유도체를 사용하여 제조한 제제에서는 이로 인한 펠로디핀의 가용화 효과를 관찰할 수 없거나, 히드록시프로필메틸셀룰로오스를 사용하여 제조한 제제에 비하여 그 효과가 미약하였다.

<실험예 4> 본 발명에 따른 제제와 시판되는 제제에서의 펠로디핀의 용출율

<4-1> 본 발명에 따른 제제의 물에서의 용출율

본 발명에 따른 히드록시프로필메틸셀룰로오스를 사용하여 제조한 제제(실시예 7), 현재 시판되고 있는 한독 약품의 무노발정 및 히드록시프로필메틸셀룰로오스를 사용하지 않고 제조한 제제(비교 실시예 1)를 시료로 이용하여 펠로디핀의 용 출율을 측정하였다.

펠로디핀의 용출율 측정은 상기 실험예 1과 동일한 방법으로 실시하였다.

펠로디핀의 용출율 측정 결과를 도 1에 나타내었다.

도 1에서 보여지는 바와 같이, 난용성 약물인 펠로디핀을 일반적인 정제의 제법에 따라 제조한 비교 실시예 1의 경우 최대 용출율이 25.8% 이하로 나왔다. 그러나 본 발명에 따른 히드록시프로필메틸셀룰로오스를 사용하여 제조한 실시예 7의 경우 최대 용출율이 600분에서 최대 87.9%로 비교 실시예 1에 비하여 높은 용출율을 나타내었다.

또한, 본 발명에 따른 제제와 계면활성제를 사용하여 제조 및 시판되고 있는 한독 무노발정의 펠로디핀 용출율을 비교하였을 때 용출양상이 유사함을 알 수 있다. 이와 같은 사실은 계면활성제를 사용하지 않고, 히드록시프로필메틸셀룰로오스만을 사용하여도 충분한 펠로디핀 가용화 효과를 얻을 수 있음을 나타낸다.

<4-2> 본 발명에 따른 제제의 장액에서의 용출율

본 발명에 따른 히드록시프로필메틸셀룰로오스를 사용하여 제조한 제제(실시예 9), 현재 시판되고 있는 한독 약품의 무노발정을 시료로 이용하여 펠로디핀의 용출율을 측정하였다.

펠로디핀의 용출율 측정은 상기 실험예 1과 동일한 방법으로 실시하였다. 다만, 상기 용출액은 장액 900㎖를 사용하였다.

펠로디핀의 용출율 측정 결과를 도 2에 나타내었다.

도 2에서 보여지는 바와 같이, 본 발명에 따른 히드록시프로필메틸셀룰로오스를 사용하여 제조한 제제는 무노발정보다 장액에서의 펠로디핀 용출율이 20% 포인트 정도 높게 나타났다.

<4-3> 본 발명에 따른 제제와 시판정제들간의 서방화 경향 비교

본 발명에 따른 히드록시프로필메틸셀룰로오스를 사용하여 제조한 제제(실시예 7)와 현재 시판되고 있는 한독 약품의 무노발정 및 경동제약의 디로핀정을 시료로 이용하여 펠로디핀의 용출율을 측정하였다.

펠로디핀의 용출율 측정은 제제의 서방화 경향을 평가하기 위한 통상적인 실험에서 계면활성제로 사용되는 pH 6.5 인산염완충액에 브롬화세틸트리메틸암모늄이 0.4% 포함된 용액 500㎖를 용출액으로 사용한 것을 제외하고는 상기 실험예 1과 동일한 방법으로 실시하였다.

펠로디핀의 용출율 측정 결과를 도 3에 나타내었다.

도 3에서 보여지는 바와 같이, 본 발명에 따른 히드록시프로필메틸셀룰로오스를 사용하여 제조한 제제는 시판중인 제제들과 동일한 용출 결과를 나타냄을 알 수 있다. 따라서, 본 발명은 히드록시프로필메틸셀룰로오스만을 사용하여 펠로디핀의 가용화와 서방화 효과를 동시에 달성할 수 있는 제제를 제공하였다.

상기 기술한 바와 같이, 본 발명에 따른 펠로디핀의 방출 제어형 제제는 난 용성 약물인 펠로디핀의 가용화를 위해 계면 활성제와 다량의 유기 용매를 사용하지 않고, 담체로서 히드록시프로필메틸셀룰로오스만을 사용함으로써 펠로디핀의 용해도를 증가시켰다. 또한, 본 발명에 따른 펠로디핀의 방출 제어형 제제는 펠로디핀의 증가된 용해도가 장시간의 용출중에 저하되지 않으면서도 지속적으로 펠로디핀이 방출되는 서방화 경향을 가지고 있다. 따라서, 본 발명에 따른 펠로디핀의 방출제어형 제제는 난용성 약물인 펠로디핀의 가용성과 서방성을 모두 만족시키는 제제이다.

또한, 본 발명에 따른 펠로디핀의 방출 제어형 제제는 종래기술인 고체분산체나 결합액을 이용하는 복잡한 제조공정을 사용하지 않으면서도 담체인 히드록시프로필메틸셀룰로오스에 펠로디핀을 혼합한 후 연합하는 간단한 공정을 통해 종래의 기술보다 경제적으로 제조될 수 있다.

Claims (7)

1) 난용성 약물인 펠로디핀을 이소프로필알코올, 에탄올, 메탄올 및 염화메틸렌으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 또는 하나 이상의 혼합 용매인 유기 용매에 녹인 후, 히드록시프로필메틸세룰로오스를 가하여 연합하는 단계, 및

2) 상기 1)에서 제조된 습식 과립물을 타정하는 단계를 포함하는 방출 제어형 정제의 제조방법.

1) 난용성 약물인 펠로디핀 및 히드록시프로필메틸세룰로오스를 혼합하여 이소프로필알코올, 에탄올, 메탄올 및 염화메틸렌으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 또는 하나 이상의 혼합 용매인 유기 용매에 녹이고 연합하는 단계, 및

2) 상기 1)에서 제조된 습식 과립물을 타정하는 단계를 포함하는 방출 제어형 정제의 제조방법.

제 1항 또는 제 2항에 있어서, 상기 1)단계에서 히드록시프로필메틸셀룰로오스가 펠로디핀 1 중량부에 대하여 2~40 중량부인 것을 특징으로 하는 방출 제어형 정제의 제조방법.

제 1항 또는 제 2항에 있어서, 상기 1)단계에서 펠로디핀과 유기 용매가 1 : 3~30(중량비)으로 사용되는 것을 특징으로 하는 방출 제어형 정제의 제조방법.

제 1항 또는 제 2항의 제조방법으로 제조된 펠로디핀의 방출 제어형 정제.

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