JP2019536741A - トレプロスチニルプロドラッグ - Google Patents
トレプロスチニルプロドラッグ Download PDFInfo
- Publication number
- JP2019536741A JP2019536741A JP2019516117A JP2019516117A JP2019536741A JP 2019536741 A JP2019536741 A JP 2019536741A JP 2019516117 A JP2019516117 A JP 2019516117A JP 2019516117 A JP2019516117 A JP 2019516117A JP 2019536741 A JP2019536741 A JP 2019536741A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- treprostinil
- prodrug
- group
- alkyl
- minutes
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 title claims abstract description 411
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 title claims abstract description 411
- PAJMKGZZBBTTOY-ZFORQUDYSA-N treprostinil Chemical compound C1=CC=C(OCC(O)=O)C2=C1C[C@@H]1[C@@H](CC[C@@H](O)CCCCC)[C@H](O)C[C@@H]1C2 PAJMKGZZBBTTOY-ZFORQUDYSA-N 0.000 title claims abstract description 364
- 229960005032 treprostinil Drugs 0.000 title claims abstract description 339
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 92
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 96
- 238000002347 injection Methods 0.000 claims description 57
- 239000007924 injection Substances 0.000 claims description 57
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 52
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 42
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims description 41
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 39
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 38
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 claims description 37
- 208000002815 pulmonary hypertension Diseases 0.000 claims description 36
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 claims description 31
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 29
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 28
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 27
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 26
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 24
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 21
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 claims description 16
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 claims description 15
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims description 15
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 claims description 13
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 12
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 12
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 claims description 7
- 208000012322 Raynaud phenomenon Diseases 0.000 claims description 6
- 208000018262 Peripheral vascular disease Diseases 0.000 claims description 5
- 206010039710 Scleroderma Diseases 0.000 claims description 5
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 claims description 5
- 206010007559 Cardiac failure congestive Diseases 0.000 claims description 4
- 206010022562 Intermittent claudication Diseases 0.000 claims description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 4
- 208000021156 intermittent vascular claudication Diseases 0.000 claims description 4
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 claims description 4
- 208000033808 peripheral neuropathy Diseases 0.000 claims description 4
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 claims description 3
- 230000007654 ischemic lesion Effects 0.000 claims description 3
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 claims description 3
- 208000005069 pulmonary fibrosis Diseases 0.000 claims description 3
- 230000008085 renal dysfunction Effects 0.000 claims description 3
- 239000008203 oral pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 2
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 claims 4
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 claims 3
- 206010040943 Skin Ulcer Diseases 0.000 claims 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 198
- -1 acetate amide Chemical class 0.000 description 129
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 126
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 83
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 79
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 77
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 74
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 65
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 62
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 60
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 60
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 55
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 53
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 46
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 44
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 40
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N palladium Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 40
- 230000004044 response Effects 0.000 description 40
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 38
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 36
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 36
- HNQIVZYLYMDVSB-UHFFFAOYSA-N methanesulfonimidic acid Chemical compound CS(N)(=O)=O HNQIVZYLYMDVSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- UFEJKYYYVXYMMS-UHFFFAOYSA-N methylcarbamic acid Chemical compound CNC(O)=O UFEJKYYYVXYMMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 32
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 30
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 27
- ZFUQGJPCODCGDO-UHFFFAOYSA-N cyclopentyl methyl carbonate Chemical compound COC(=O)OC1CCCC1 ZFUQGJPCODCGDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 26
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 26
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 23
- 229940118867 remodulin Drugs 0.000 description 23
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 22
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- VOAZRAVYNHQTLL-VIFPVBQESA-N benzyl (3s)-3,4-diamino-4-oxobutanoate Chemical compound NC(=O)[C@@H](N)CC(=O)OCC1=CC=CC=C1 VOAZRAVYNHQTLL-VIFPVBQESA-N 0.000 description 21
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 21
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 21
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 21
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- RLSSMJSEOOYNOY-UHFFFAOYSA-N m-cresol Chemical compound CC1=CC=CC(O)=C1 RLSSMJSEOOYNOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- 239000000047 product Substances 0.000 description 18
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 16
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 16
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 16
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 16
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 15
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 15
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 15
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 15
- MGBQSTRJZWMQBF-UHFFFAOYSA-N 1h-cyclopenta[a]naphthalene-1,2,3-triol Chemical compound C1=CC=CC2=C3C(O)C(O)=C(O)C3=CC=C21 MGBQSTRJZWMQBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 14
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 14
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 14
- 230000008859 change Effects 0.000 description 14
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 14
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 14
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 14
- IVOMOUWHDPKRLL-KQYNXXCUSA-N Cyclic adenosine monophosphate Chemical compound C([C@H]1O2)OP(O)(=O)O[C@H]1[C@@H](O)[C@@H]2N1C(N=CN=C2N)=C2N=C1 IVOMOUWHDPKRLL-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 13
- 230000036760 body temperature Effects 0.000 description 13
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 13
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 13
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 13
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- IVOMOUWHDPKRLL-UHFFFAOYSA-N UNPD107823 Natural products O1C2COP(O)(=O)OC2C(O)C1N1C(N=CN=C2N)=C2N=C1 IVOMOUWHDPKRLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- PUJDIJCNWFYVJX-UHFFFAOYSA-N benzyl carbamate Chemical compound NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 PUJDIJCNWFYVJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 229940095074 cyclic amp Drugs 0.000 description 12
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 12
- 210000001853 liver microsome Anatomy 0.000 description 12
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N Dimethyl ether Chemical compound COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 230000035487 diastolic blood pressure Effects 0.000 description 11
- 238000003908 quality control method Methods 0.000 description 11
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 11
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 11
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 11
- 230000035488 systolic blood pressure Effects 0.000 description 11
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 10
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 10
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 10
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 10
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 10
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 10
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 102000008866 Prostaglandin E receptors Human genes 0.000 description 9
- 108010088540 Prostaglandin E receptors Proteins 0.000 description 9
- 206010064911 Pulmonary arterial hypertension Diseases 0.000 description 9
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 9
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 9
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 9
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 9
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 9
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 9
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 9
- 239000000463 material Substances 0.000 description 9
- 229930027945 nicotinamide-adenine dinucleotide Natural products 0.000 description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 9
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 9
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 9
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 9
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 9
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 9
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 102000003688 G-Protein-Coupled Receptors Human genes 0.000 description 8
- 108090000045 G-Protein-Coupled Receptors Proteins 0.000 description 8
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 241000918728 Monotes Species 0.000 description 8
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 8
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 8
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 8
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 8
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 8
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical group [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 8
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 7
- 230000004872 arterial blood pressure Effects 0.000 description 7
- 238000003149 assay kit Methods 0.000 description 7
- 239000007979 citrate buffer Substances 0.000 description 7
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 7
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 7
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 7
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 7
- CXHHBNMLPJOKQD-UHFFFAOYSA-M methyl carbonate Chemical compound COC([O-])=O CXHHBNMLPJOKQD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 7
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 7
- 230000008569 process Effects 0.000 description 7
- 230000035485 pulse pressure Effects 0.000 description 7
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 7
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 7
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 7
- GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,6,7,8,9,10-octahydropyrimido[1,2-a]azepine Chemical compound C1CCCCN2CCCN=C21 GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- DCFKHNIGBAHNSS-UHFFFAOYSA-N chloro(triethyl)silane Chemical compound CC[Si](Cl)(CC)CC DCFKHNIGBAHNSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 6
- 238000013461 design Methods 0.000 description 6
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 6
- 238000002868 homogeneous time resolved fluorescence Methods 0.000 description 6
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 6
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 6
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 6
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 6
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 6
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 6
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 6
- TZGPACAKMCUCKX-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyacetamide Chemical compound NC(=O)CO TZGPACAKMCUCKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- OOXWBFNSXZXBKD-UHFFFAOYSA-N benzyl n-cyclopentylcarbamate Chemical compound C=1C=CC=CC=1COC(=O)NC1CCCC1 OOXWBFNSXZXBKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 5
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 5
- 210000003414 extremity Anatomy 0.000 description 5
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 5
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 5
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 5
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 5
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 5
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 5
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical group [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 5
- PJUPKRYGDFTMTM-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxybenzotriazole;hydrate Chemical compound O.C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 PJUPKRYGDFTMTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OHCQJHSOBUTRHG-KGGHGJDLSA-N FORSKOLIN Chemical compound O=C([C@@]12O)C[C@](C)(C=C)O[C@]1(C)[C@@H](OC(=O)C)[C@@H](O)[C@@H]1[C@]2(C)[C@@H](O)CCC1(C)C OHCQJHSOBUTRHG-KGGHGJDLSA-N 0.000 description 4
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 4
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 4
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 4
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 4
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 4
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 4
- 239000013058 crude material Substances 0.000 description 4
- 230000003205 diastolic effect Effects 0.000 description 4
- 239000012470 diluted sample Substances 0.000 description 4
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 4
- 230000010354 integration Effects 0.000 description 4
- 230000008534 mechanical pain sensitivity Effects 0.000 description 4
- 210000001589 microsome Anatomy 0.000 description 4
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 4
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 4
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 4
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 4
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 4
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 4
- 241000894007 species Species 0.000 description 4
- 238000013222 sprague-dawley male rat Methods 0.000 description 4
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 4
- 125000001981 tert-butyldimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([H])(C([H])([H])[H])[*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- 238000002877 time resolved fluorescence resonance energy transfer Methods 0.000 description 4
- IQKAWAUTOKVMLE-ZSESPEEFSA-M treprostinil sodium Chemical compound [Na+].C1=CC=C(OCC([O-])=O)C2=C1C[C@@H]1[C@@H](CC[C@@H](O)CCCCC)[C@H](O)C[C@@H]1C2 IQKAWAUTOKVMLE-ZSESPEEFSA-M 0.000 description 4
- 229960001726 treprostinil sodium Drugs 0.000 description 4
- 125000000025 triisopropylsilyl group Chemical group C(C)(C)[Si](C(C)C)(C(C)C)* 0.000 description 4
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 4
- OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC(C)=N1 OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 3
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 3
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 3
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 3
- 208000001953 Hypotension Diseases 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N L-Cysteine Chemical compound SC[C@H](N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N 0.000 description 3
- ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N L-Proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 3
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 3
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 3
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 3
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 3
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 3
- 241000282567 Macaca fascicularis Species 0.000 description 3
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 3
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960003121 arginine Drugs 0.000 description 3
- 235000009697 arginine Nutrition 0.000 description 3
- 229960005261 aspartic acid Drugs 0.000 description 3
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 3
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 3
- 238000013262 cAMP assay Methods 0.000 description 3
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 3
- JMFVWNKPLURQMI-UHFFFAOYSA-N cyclopentyl carbamate Chemical compound NC(=O)OC1CCCC1 JMFVWNKPLURQMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960002433 cysteine Drugs 0.000 description 3
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 3
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000007405 data analysis Methods 0.000 description 3
- 238000006264 debenzylation reaction Methods 0.000 description 3
- 238000011161 development Methods 0.000 description 3
- 229940061607 dibasic sodium phosphate Drugs 0.000 description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 3
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 3
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 3
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 3
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 3
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 3
- 229960002989 glutamic acid Drugs 0.000 description 3
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 3
- 229960002449 glycine Drugs 0.000 description 3
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 3
- 230000036543 hypotension Effects 0.000 description 3
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000018977 lysine Nutrition 0.000 description 3
- 229960003646 lysine Drugs 0.000 description 3
- 239000012139 lysis buffer Substances 0.000 description 3
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 3
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 3
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 3
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 3
- 206010033675 panniculitis Diseases 0.000 description 3
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 3
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 3
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 3
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 3
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 3
- 229960002429 proline Drugs 0.000 description 3
- 150000003815 prostacyclins Chemical class 0.000 description 3
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 3
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 3
- 210000004304 subcutaneous tissue Anatomy 0.000 description 3
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 3
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229910000406 trisodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000019801 trisodium phosphate Nutrition 0.000 description 3
- 239000013026 undiluted sample Substances 0.000 description 3
- MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N (2S)-2-Amino-3-hydroxypropansäure Chemical compound OC[C@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LIFAQMGORKPVDH-UHFFFAOYSA-N 7-ethoxycoumarin Chemical compound C1=CC(=O)OC2=CC(OCC)=CC=C21 LIFAQMGORKPVDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical class N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N Asparagine Natural products OC(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004135 Bone phosphate Substances 0.000 description 2
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 2
- 208000026151 Chronic thromboembolic pulmonary hypertension Diseases 0.000 description 2
- UDMBCSSLTHHNCD-UHFFFAOYSA-N Coenzym Q(11) Natural products C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1C1OC(COP(O)(O)=O)C(O)C1O UDMBCSSLTHHNCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000016736 Cyclin Human genes 0.000 description 2
- 108050006400 Cyclin Proteins 0.000 description 2
- SUZLHDUTVMZSEV-UHFFFAOYSA-N Deoxycoleonol Natural products C12C(=O)CC(C)(C=C)OC2(C)C(OC(=O)C)C(O)C2C1(C)C(O)CCC2(C)C SUZLHDUTVMZSEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000032131 Diabetic Neuropathies Diseases 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 101000887490 Homo sapiens Guanine nucleotide-binding protein G(z) subunit alpha Proteins 0.000 description 2
- 208000010159 IgA glomerulonephritis Diseases 0.000 description 2
- 206010021263 IgA nephropathy Diseases 0.000 description 2
- AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N L-Ornithine Chemical compound NCCC[C@H](N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 2
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N L-asparagine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- PMLJIHNCYNOQEQ-REOHCLBHSA-N L-aspartic 1-amide Chemical compound NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O PMLJIHNCYNOQEQ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 2
- AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N L-isoleucine Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 2
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 2
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 2
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N L-threonine Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N 0.000 description 2
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 2
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 2
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N Orn-delta-NH2 Natural products NCCCC(N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N Ornithine Natural products OC(=O)C(C)CCCN UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010033425 Pain in extremity Diseases 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical group C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 2
- 208000003782 Raynaud disease Diseases 0.000 description 2
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N Threonine Natural products CC(O)C(N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004473 Threonine Substances 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Natural products CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WLLIXJBWWFGEHT-UHFFFAOYSA-N [tert-butyl(dimethyl)silyl] trifluoromethanesulfonate Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)OS(=O)(=O)C(F)(F)F WLLIXJBWWFGEHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 2
- UDMBCSSLTHHNCD-KQYNXXCUSA-N adenosine 5'-monophosphate Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@H]1O UDMBCSSLTHHNCD-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 2
- LNQVTSROQXJCDD-UHFFFAOYSA-N adenosine monophosphate Natural products C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1C1OC(CO)C(OP(O)(O)=O)C1O LNQVTSROQXJCDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003767 alanine Drugs 0.000 description 2
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 2
- 229960001230 asparagine Drugs 0.000 description 2
- 235000009582 asparagine Nutrition 0.000 description 2
- WJKJXKRHMUXQSL-UHFFFAOYSA-N benzyl glycinate 4-methylbenzenesulfonate salt Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1.NCC(=O)OCC1=CC=CC=C1 WJKJXKRHMUXQSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 description 2
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 description 2
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 2
- 229920001429 chelating resin Polymers 0.000 description 2
- OHCQJHSOBUTRHG-UHFFFAOYSA-N colforsin Natural products OC12C(=O)CC(C)(C=C)OC1(C)C(OC(=O)C)C(O)C1C2(C)C(O)CCC1(C)C OHCQJHSOBUTRHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001879 copper Chemical class 0.000 description 2
- 229910000365 copper sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- ARUVKPQLZAKDPS-UHFFFAOYSA-L copper(II) sulfate Chemical compound [Cu+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] ARUVKPQLZAKDPS-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 2
- ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L dipotassium hydrogen phosphate Chemical compound [K+].[K+].OP([O-])([O-])=O ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 2
- 229910000397 disodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019800 disodium phosphate Nutrition 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- KAQKFAOMNZTLHT-VVUHWYTRSA-N epoprostenol Chemical compound O1C(=CCCCC(O)=O)C[C@@H]2[C@@H](/C=C/[C@@H](O)CCCCC)[C@H](O)C[C@@H]21 KAQKFAOMNZTLHT-VVUHWYTRSA-N 0.000 description 2
- 229960001123 epoprostenol Drugs 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 2
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000004554 glutamine Nutrition 0.000 description 2
- 229960002743 glutamine Drugs 0.000 description 2
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 2
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000052301 human GNAZ Human genes 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 230000002631 hypothermal effect Effects 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 2
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 2
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 2
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000023589 ischemic disease Diseases 0.000 description 2
- 229960000310 isoleucine Drugs 0.000 description 2
- AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N isoleucine Natural products CCC(C)C(N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003136 leucine Drugs 0.000 description 2
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 2
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 2
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 2
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 description 2
- 229960004452 methionine Drugs 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 238000002552 multiple reaction monitoring Methods 0.000 description 2
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 2
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 description 2
- 229960003104 ornithine Drugs 0.000 description 2
- MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N oxoplatinum Chemical compound [Pt]=O MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 2
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960005190 phenylalanine Drugs 0.000 description 2
- 229910003446 platinum oxide Inorganic materials 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910000160 potassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000008057 potassium phosphate buffer Substances 0.000 description 2
- 235000011009 potassium phosphates Nutrition 0.000 description 2
- AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N propranolol Chemical compound C1=CC=C2C(OCC(O)CNC(C)C)=CC=CC2=C1 AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000006920 protein precipitation Effects 0.000 description 2
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 239000013557 residual solvent Substances 0.000 description 2
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 2
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 2
- 238000009738 saturating Methods 0.000 description 2
- 238000013077 scoring method Methods 0.000 description 2
- 229960001153 serine Drugs 0.000 description 2
- 235000004400 serine Nutrition 0.000 description 2
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 2
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011008 sodium phosphates Nutrition 0.000 description 2
- 238000012453 sprague-dawley rat model Methods 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 2
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 2
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 2
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 description 2
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 2
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- FGTJJHCZWOVVNH-UHFFFAOYSA-N tert-butyl-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-dimethylsilane Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)O[Si](C)(C)C(C)(C)C FGTJJHCZWOVVNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000008536 thermal pain sensitivity Effects 0.000 description 2
- 229960002898 threonine Drugs 0.000 description 2
- 235000008521 threonine Nutrition 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UCPYLLCMEDAXFR-UHFFFAOYSA-N triphosgene Chemical compound ClC(Cl)(Cl)OC(=O)OC(Cl)(Cl)Cl UCPYLLCMEDAXFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000404 tripotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019798 tripotassium phosphate Nutrition 0.000 description 2
- 229960004295 valine Drugs 0.000 description 2
- 239000004474 valine Substances 0.000 description 2
- 230000024883 vasodilation Effects 0.000 description 2
- 229940124549 vasodilator Drugs 0.000 description 2
- 239000003071 vasodilator agent Substances 0.000 description 2
- 239000003039 volatile agent Substances 0.000 description 2
- FMCGSUUBYTWNDP-MWLCHTKSSA-N (1s,2r)-2-(dimethylamino)-1-phenylpropan-1-ol Chemical compound CN(C)[C@H](C)[C@@H](O)C1=CC=CC=C1 FMCGSUUBYTWNDP-MWLCHTKSSA-N 0.000 description 1
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- NXLNNXIXOYSCMB-UHFFFAOYSA-N (4-nitrophenyl) carbonochloridate Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(OC(Cl)=O)C=C1 NXLNNXIXOYSCMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006274 (C1-C3)alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- RWMVYTRCXSGXTN-UHFFFAOYSA-N 1-amino-1-(4-nitrophenyl)propan-1-ol Chemical compound NC(CC)(O)C1=CC=C(C=C1)[N+](=O)[O-] RWMVYTRCXSGXTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZNUKSRFJVSGOTL-UHFFFAOYSA-N 1-nitro-4-(trichloromethyl)benzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(C(Cl)(Cl)Cl)C=C1 ZNUKSRFJVSGOTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SGTNSNPWRIOYBX-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-{[2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl](methyl)amino}-2-(propan-2-yl)pentanenitrile Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CCN(C)CCCC(C#N)(C(C)C)C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 SGTNSNPWRIOYBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RMALNMAXBVJBJV-SXFAUFNYSA-N 2-[[2-[[(1R,2R,3aS,9aS)-2-hydroxy-1-[(3S)-3-hydroxyoctyl]-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-1H-cyclopenta[g]naphthalen-5-yl]oxy]acetyl]amino]acetic acid Chemical compound [H][C@]12C[C@@H](O)[C@H](CC[C@@H](O)CCCCC)[C@@]1([H])CC1=CC=CC(OCC(=O)NCC(O)=O)=C1C2 RMALNMAXBVJBJV-SXFAUFNYSA-N 0.000 description 1
- SGUAFYQXFOLMHL-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-5-{1-hydroxy-2-[(4-phenylbutan-2-yl)amino]ethyl}benzamide Chemical compound C=1C=C(O)C(C(N)=O)=CC=1C(O)CNC(C)CCC1=CC=CC=C1 SGUAFYQXFOLMHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XWKFPIODWVPXLX-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-5-methylpyridine Natural products CC1=CC=C(C)N=C1 XWKFPIODWVPXLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC=N1 BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000549 4-dimethylaminophenol Drugs 0.000 description 1
- HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-1-piperidin-4-ylpyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CC(O)CN1C1CCNCC1 HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SXIFAEWFOJETOA-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-butyl Chemical group [CH2]CCCO SXIFAEWFOJETOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NWOPHJSSBMABBD-QRPNPIFTSA-N 4-methylbenzenesulfonate;[(2s)-1-oxo-1-phenylmethoxypropan-2-yl]azanium Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1.C[C@H](N)C(=O)OCC1=CC=CC=C1 NWOPHJSSBMABBD-QRPNPIFTSA-N 0.000 description 1
- FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 6-{[2-carboxy-4,5-dihydroxy-6-(phosphanyloxy)oxan-3-yl]oxy}-4,5-dihydroxy-3-phosphanyloxane-2-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)C(P)C(O)C(O)C1OC1C(C(O)=O)OC(OP)C(O)C1O FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 1
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 108090000531 Amidohydrolases Proteins 0.000 description 1
- 102000004092 Amidohydrolases Human genes 0.000 description 1
- 208000003174 Brain Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000011632 Caseins Human genes 0.000 description 1
- 108010076119 Caseins Proteins 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- 229920002101 Chitin Polymers 0.000 description 1
- 229920001661 Chitosan Polymers 0.000 description 1
- 206010053567 Coagulopathies Diseases 0.000 description 1
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 1
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 1
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 1
- 201000003883 Cystic fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 102000002004 Cytochrome P-450 Enzyme System Human genes 0.000 description 1
- 108010015742 Cytochrome P-450 Enzyme System Proteins 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000371 Esterases Proteins 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 1
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 1
- 208000008839 Kidney Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- RHGKLRLOHDJJDR-BYPYZUCNSA-N L-citrulline Chemical compound NC(=O)NCCC[C@H]([NH3+])C([O-])=O RHGKLRLOHDJJDR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N L-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 201000005099 Langerhans cell histiocytosis Diseases 0.000 description 1
- 229910013594 LiOAc Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000019693 Lung disease Diseases 0.000 description 1
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 1
- 206010025219 Lymphangioma Diseases 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 1
- 208000003250 Mixed connective tissue disease Diseases 0.000 description 1
- OTPWKZZLKAYXKF-UHFFFAOYSA-N N-(2,2-dimethylpropyl)-1,1,1-trifluoro-N-methylmethanesulfonamide Chemical compound CN(CC(C)(C)C)S(=O)(=O)C(F)(F)F OTPWKZZLKAYXKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BAWFJGJZGIEFAR-NNYOXOHSSA-N NAD zwitterion Chemical compound NC(=O)C1=CC=C[N+]([C@H]2[C@@H]([C@H](O)[C@@H](COP([O-])(=O)OP(O)(=O)OC[C@@H]3[C@H]([C@@H](O)[C@@H](O3)N3C4=NC=NC(N)=C4N=C3)O)O2)O)=C1 BAWFJGJZGIEFAR-NNYOXOHSSA-N 0.000 description 1
- RHGKLRLOHDJJDR-UHFFFAOYSA-N Ndelta-carbamoyl-DL-ornithine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=O RHGKLRLOHDJJDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000004264 Petrolatum Substances 0.000 description 1
- 206010035039 Piloerection Diseases 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 229940124158 Protease/peptidase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 208000011191 Pulmonary vascular disease Diseases 0.000 description 1
- 206010038389 Renal cancer Diseases 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- XSTXAVWGXDQKEL-UHFFFAOYSA-N Trichloroethylene Chemical compound ClC=C(Cl)Cl XSTXAVWGXDQKEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N Tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HLMUYZYLPUHSNV-NTISSMGPSA-N [(2s)-1,4-dioxo-1,4-bis(phenylmethoxy)butan-2-yl]azanium;4-methylbenzenesulfonate Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1.C([C@H](N)C(=O)OCC=1C=CC=CC=1)C(=O)OCC1=CC=CC=C1 HLMUYZYLPUHSNV-NTISSMGPSA-N 0.000 description 1
- OEQKBSRIASECCM-UHFFFAOYSA-N [bromo(phenyl)methyl] acetate Chemical compound CC(=O)OC(Br)C1=CC=CC=C1 OEQKBSRIASECCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YLEIFZAVNWDOBM-ZTNXSLBXSA-N ac1l9hc7 Chemical compound C([C@H]12)C[C@@H](C([C@@H](O)CC3)(C)C)[C@@]43C[C@@]14CC[C@@]1(C)[C@@]2(C)C[C@@H]2O[C@]3(O)[C@H](O)C(C)(C)O[C@@H]3[C@@H](C)[C@H]12 YLEIFZAVNWDOBM-ZTNXSLBXSA-N 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 1
- 229940072056 alginate Drugs 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000009435 amidation Effects 0.000 description 1
- 238000007112 amidation reaction Methods 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012491 analyte Substances 0.000 description 1
- 208000000252 angiomatosis Diseases 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 239000000305 astragalus gummifer gum Substances 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- AJKFQGHWMCPNTI-FVGYRXGTSA-N benzenesulfonic acid;benzyl (2s)-2-amino-3-hydroxypropanoate Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1.OC[C@H](N)C(=O)OCC1=CC=CC=C1 AJKFQGHWMCPNTI-FVGYRXGTSA-N 0.000 description 1
- QWUQVUDPBXFOKF-MERQFXBCSA-N benzyl (2s)-2-amino-3-methylbutanoate;4-methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1.CC(C)[C@H](N)C(=O)OCC1=CC=CC=C1 QWUQVUDPBXFOKF-MERQFXBCSA-N 0.000 description 1
- 238000012742 biochemical analysis Methods 0.000 description 1
- ACBQROXDOHKANW-UHFFFAOYSA-N bis(4-nitrophenyl) carbonate Chemical compound C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1OC(=O)OC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 ACBQROXDOHKANW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000015294 blood coagulation disease Diseases 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 238000010504 bond cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 1
- 230000005587 bubbling Effects 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000011088 calibration curve Methods 0.000 description 1
- 239000007894 caplet Substances 0.000 description 1
- 150000004657 carbamic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N carbonic acid monoamide Natural products NC(O)=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000005018 casein Substances 0.000 description 1
- BECPQYXYKAMYBN-UHFFFAOYSA-N casein, tech. Chemical compound NCCCCC(C(O)=O)N=C(O)C(CC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CC(C)C)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(CC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(C(C)O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(COP(O)(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(N)CC1=CC=CC=C1 BECPQYXYKAMYBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021240 caseins Nutrition 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 150000005678 chain carbonates Chemical class 0.000 description 1
- 150000003841 chloride salts Chemical class 0.000 description 1
- AOGYCOYQMAVAFD-UHFFFAOYSA-N chlorocarbonic acid Chemical compound OC(Cl)=O AOGYCOYQMAVAFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 235000013477 citrulline Nutrition 0.000 description 1
- 229960002173 citrulline Drugs 0.000 description 1
- 230000009852 coagulant defect Effects 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 230000001447 compensatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 208000018631 connective tissue disease Diseases 0.000 description 1
- 235000005687 corn oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002285 corn oil Substances 0.000 description 1
- 238000012937 correction Methods 0.000 description 1
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002385 cottonseed oil Substances 0.000 description 1
- 239000007822 coupling agent Substances 0.000 description 1
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N d-alpha-tocopherol Natural products OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000005828 desilylation reaction Methods 0.000 description 1
- 229940111685 dibasic potassium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 239000002027 dichloromethane extract Substances 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 150000002066 eicosanoids Chemical class 0.000 description 1
- 230000003073 embolic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 239000002024 ethyl acetate extract Substances 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000007897 gelcap Substances 0.000 description 1
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 1
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 1
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 1
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 201000010536 head and neck cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000014829 head and neck neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 description 1
- 230000000004 hemodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 208000027700 hepatic dysfunction Diseases 0.000 description 1
- 229960002885 histidine Drugs 0.000 description 1
- 235000014304 histidine Nutrition 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000018875 hypoxemia Diseases 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 230000002779 inactivation Effects 0.000 description 1
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 239000007972 injectable composition Substances 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 238000007914 intraventricular administration Methods 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N isomaltotriose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1OC[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O)O1 FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 201000010982 kidney cancer Diseases 0.000 description 1
- 238000012933 kinetic analysis Methods 0.000 description 1
- 229960001632 labetalol Drugs 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 230000002045 lasting effect Effects 0.000 description 1
- 238000012417 linear regression Methods 0.000 description 1
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000001294 liquid chromatography-tandem mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 239000008297 liquid dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000006193 liquid solution Substances 0.000 description 1
- 239000006194 liquid suspension Substances 0.000 description 1
- XIXADJRWDQXREU-UHFFFAOYSA-M lithium acetate Chemical compound [Li+].CC([O-])=O XIXADJRWDQXREU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 210000003141 lower extremity Anatomy 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010025135 lupus erythematosus Diseases 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000000845 maltitol Substances 0.000 description 1
- 235000010449 maltitol Nutrition 0.000 description 1
- VQHSOMBJVWLPSR-WUJBLJFYSA-N maltitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O VQHSOMBJVWLPSR-WUJBLJFYSA-N 0.000 description 1
- 229940035436 maltitol Drugs 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- XMJHPCRAQCTCFT-UHFFFAOYSA-N methyl chloroformate Chemical compound COC(Cl)=O XMJHPCRAQCTCFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KQSSATDQUYCRGS-UHFFFAOYSA-N methyl glycinate Chemical compound COC(=O)CN KQSSATDQUYCRGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007069 methylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 230000003228 microsomal effect Effects 0.000 description 1
- 239000003607 modifier Substances 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 229910000402 monopotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019796 monopotassium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000414 obstructive effect Effects 0.000 description 1
- 239000012053 oil suspension Substances 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000005457 optimization Methods 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000008184 oral solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 230000008520 organization Effects 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000003002 pH adjusting agent Substances 0.000 description 1
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 1
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- 239000000137 peptide hydrolase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 1
- 229940066842 petrolatum Drugs 0.000 description 1
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- IBIRZFNPWYRWOG-UHFFFAOYSA-N phosphane;phosphoric acid Chemical compound P.OP(O)(O)=O IBIRZFNPWYRWOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PJNZPQUBCPKICU-UHFFFAOYSA-N phosphoric acid;potassium Chemical compound [K].OP(O)(O)=O PJNZPQUBCPKICU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000049 pigment Substances 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 230000005371 pilomotor reflex Effects 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 230000036584 pressor response Effects 0.000 description 1
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- 229960003712 propranolol Drugs 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 210000003492 pulmonary vein Anatomy 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 1
- 239000012488 sample solution Substances 0.000 description 1
- 201000000306 sarcoidosis Diseases 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000006884 silylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000012421 spiking Methods 0.000 description 1
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 description 1
- 238000013112 stability test Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000010414 supernatant solution Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- 229920001059 synthetic polymer Polymers 0.000 description 1
- 238000007910 systemic administration Methods 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyldimethylsilyl chloride Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)Cl BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DVFXLNFDWATPMW-IWOKLKJTSA-N tert-butyldiphenylsilyl Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO[Si](C=2C=CC=CC=2)(C=2C=CC=CC=2)C(C)(C)C)[C@@H](OP(O)(=O)OC[C@@H]2[C@H](C[C@@H](O2)N2C3=C(C(NC(N)=N3)=O)N=C2)OP(O)(=O)OC[C@@H]2[C@H](C[C@@H](O2)N2C3=C(C(NC(N)=N3)=O)N=C2)OP(O)(=O)OC[C@@H]2[C@H](C[C@@H](O2)N2C3=C(C(NC(N)=N3)=O)N=C2)OP(O)(=O)OC[C@@H]2[C@H](CC(O2)N2C3=NC=NC(N)=C3N=C2)OP(O)(=O)OC[C@@H]2[C@H](C[C@@H](O2)N2C3=C(C(NC(N)=N3)=O)N=C2)O)C1 DVFXLNFDWATPMW-IWOKLKJTSA-N 0.000 description 1
- 125000000037 tert-butyldiphenylsilyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[Si]([H])([*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 230000001732 thrombotic effect Effects 0.000 description 1
- KJAMZCVTJDTESW-UHFFFAOYSA-N tiracizine Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2N(C(=O)CN(C)C)C2=CC(NC(=O)OCC)=CC=C21 KJAMZCVTJDTESW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001295 tocopherol Drugs 0.000 description 1
- 235000010384 tocopherol Nutrition 0.000 description 1
- 229930003799 tocopherol Natural products 0.000 description 1
- 239000011732 tocopherol Substances 0.000 description 1
- 239000003053 toxin Substances 0.000 description 1
- 231100000765 toxin Toxicity 0.000 description 1
- 108700012359 toxins Proteins 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 1
- 229960004799 tryptophan Drugs 0.000 description 1
- 229960004441 tyrosine Drugs 0.000 description 1
- 235000002374 tyrosine Nutrition 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940014025 tyvaso Drugs 0.000 description 1
- 238000004704 ultra performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 210000001364 upper extremity Anatomy 0.000 description 1
- 208000019553 vascular disease Diseases 0.000 description 1
- 210000005166 vasculature Anatomy 0.000 description 1
- 230000000304 vasodilatating effect Effects 0.000 description 1
- 229960001722 verapamil Drugs 0.000 description 1
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
- 239000012224 working solution Substances 0.000 description 1
- GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N α-tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
- A61K31/27—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carbamic or thiocarbamic acids, meprobamate, carbachol, neostigmine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/192—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having aromatic groups, e.g. sulindac, 2-aryl-propionic acids, ethacrynic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
- A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
- A61K31/216—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acids having aromatic rings, e.g. benactizyne, clofibrate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
- A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
- A61K31/22—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin
- A61K31/221—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin with compounds having an amino group, e.g. acetylcholine, acetylcarnitine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
- A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
- A61K31/22—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin
- A61K31/222—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin with compounds having aromatic groups, e.g. dipivefrine, ibopamine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
- A61K31/265—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carbonic, thiocarbonic, or thiocarboxylic acids, e.g. thioacetic acid, xanthogenic acid, trithiocarbonic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
- A61K9/0021—Intradermal administration, e.g. through microneedle arrays, needleless injectors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Physiology (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
Description
本出願は、2016年9月26日に出願された米国仮出願第62/399,737号明細書の優先権を主張し、その全体を参照により本明細書に組み込む。
グループ1:肺動脈高血圧症(PAH);
グループ1’:肺静脈閉塞性疾患(PVOD)および/または肺毛細血管腫症(PCH)
グループ2:左心疾患を有するPH;
グループ3:肺疾患および/または低酸素血症を有するPH;
グループ4:慢性の血栓性および/または塞栓性疾患によるPH;ならびに
グループ5:種々の条件;不明確な多因子機序(例えば、サルコイドーシス、ヒスチオサイトーシスX、リンパ管腫症、および肺血管の圧縮)。
を有する化合物または化合物の薬学的に許容される塩であり得る。
を有する化合物または化合物の薬学的に許容される塩であり得る。
Xは、OHまたは
R2およびR3の各々は、H、C1〜4アルキル、
の化合物またはその薬学的に許容される塩である。
を有することができる。アミノ酸がプロリンである実施形態において、R11はR10と一緒に、ピロリジン環構造を形成するが、R12はHである。R10は、例えば、天然アミノ酸側鎖のうちの1つ、例えば−CH3(アラニン)、−−(CH2)3HCNH2NH(アルギニン)、−−CH2CONH2(アスパラギン)、−−CH2COOH(アスパラギン酸)、−−CH3SH(システイン)、−−(CH2)2CONH2(グルタミン)、−−(CH2)2COOH(グルタミン酸)、−−H(グリシン)、−−CHCH3CH2CH3(イソロイシン)、−−CH2CH(CH3)2(ロイシン)、−−(CH2)4NH2(リジン)、−−(CH2)2SCH3(メチオニン)、−−CH2Ph(フェニルアラニン)、−−CH2OH(セリン)、−−CHOHCH3(スレオニン)、−−CH(CH3)2(バリン)、
であってよい。
であってよい。
の出発化合物の合成を例示している。この化合物は、いくつかのトレプロスチニルプロドラッグを合成するための重要な出発化合物として使用することができる。図6におけるプロセスは、その全体が本明細書に組み込まれる米国特許第8,940,930号明細書のスキーム2の最初の5つの反応に対応する。図6に開示されているプロセスの他に、出発化合物は、例えば、米国特許第6,756,117号明細書および同第6,809,223号明細書に開示されている方法を使用して合成することもできる。出発化合物の合成は、以下の式:
の化合物で開始することができる。置換ベンジル基は、−−NO2、−−CN、ハロゲン(例えば、−−F、−−Cl、−−Brまたは−−I)、(C1〜C3)アルキル、ハロ(C1〜C3)アルキル、(C1〜C3)アルコキシおよびハロ(C1〜C3)アルコキシからなる群から独立して選択することができる1個または複数の置換基で1つまたは複数のメタ位、オルト位またはパラ位にて任意選択により置換されていてよい。この化合物
の二重保護化合物に変換することができる。例えば、以下の式
の二重保護プロドラッグ化合物に変換することができる。これは、二重保護化合物を
と反応させることによって達成することができる。例えば、R2が
の三重保護トリオール化合物に変換することができる。一部の実施形態において、同じであるべきP’0およびP2を有することが好ましくあり得る。例えば、図2および図4において、鍵となる中間体化合物はTBDMSClと反応させることで、P’0およびP2の両方がTBDMSである三重保護トリオール化合物を形成する。
の三重保護カルボキシ酸化合物に変換することができる。二重保護トリオール化合物は、
の二重保護プロドラッグ化合物に変換することができる。これは、二重保護カルボキシ酸化合物を
と反応させることによって達成することができる。例えば、R3が
トレプロスチニルカルバメートプロドラッグの合成
トレプロスチニルモノ−TESベンジルエステル(2aおよび2b)の合成:
注1:移動相として20%のEtOAc:ヘキサンを使用して反応の進行をモニタリングするため、シリカゲルTLCを使用した。
TES側鎖カルバメートベンジルエステル(3a)の合成:
注1:移動相として30%のEtOAc:ヘキサンを使用して反応の進行をモニタリングするため、シリカゲルTLCを使用した。
注1:移動相として60%のEtOAc:ヘキサンを使用して反応の進行をモニタリングするため、シリカゲルTLCを使用した。
注1:移動相として60%のEtOAc:ヘキサンを使用して反応の進行をモニタリングするため、シリカゲルTLCを使用した。
TESシクロペンチルカルバメートベンジルエステル(3b)の合成:
注1:移動相として30%のEtOAc:ヘキサンを使用して反応の進行をモニタリングするため、シリカゲルTLCを使用した。
注1:移動相として60%のEtOAc:ヘキサンを使用して反応の進行をモニタリングするため、シリカゲルTLCを使用した。
注1:移動相として60%のEtOAc:ヘキサンを使用して反応の進行をモニタリングするため、シリカゲルTLCを使用した。
トレプロスチニルグリコールアミドプロドラッグ(プロドラッグVII)の合成
グリコールアミドプロドラッグの合成のための2つの方法(スキーム2)を探索した:第1、トレプロスチニル(UT−15)およびグリシンメチルエステルの反応を介することで、アミド中間体アミドIを得て、その後、NaOH加水分解が続く;第2、UT−15とグリシンベンジルエステルp−トルエンスルホネートとの反応を介することで、アミド中間体アミドIIを形成し、その後、水素化が続く。第1の経路は、加水分解ステップのための強い塩基性条件を伴い、エステル結合およびアミド結合の両方の加水分解を引き起こし、UT−15の形成に至った。第2の経路は、アミドIIの脱ベンジル化のための非塩基性水素化分解を伴い、任意のアミド結合切断なくクリーンな所望の生成物を提供し、UT−15の形成に至らなかった。最終的に、第2の経路を使用することで、トレプロスチニルのグリコールアミドプロドラッグ(プロドラッグVII)を作製した。
ステップ1:アミドIIの合成
トレプロスチニルのプロドラッグ:トレプロスチニルの側鎖およびシクロペンチルメチルカーボネートの合成
実験:
モノ−TES保護トレプロスチニルベンジルエステル(2および3)の合成
トレプロスチニルおよびそれのプロドラッグのインビトロ受容体活性
プロドラッグI、II、III、IV、VIIおよびIX(構造については、図7および図39を参照されたい)ならびにトレプロスチニルを、3つのGタンパク質共役型受容体(GPCR)、すなわちDP1、EP2およびIPについて、サイクリンアデノシン一リン酸(cAMP)アッセイを使用して試験した。
環状AMP(cAMP)アッセイ:CisBioのHTRF cAMP HiRange Kitを使用して、製造者のプロトコールに従って、cAMPアッセイを行った。アゴニストモードにおけるGs経路アッセイのため、細胞を化合物で384ウェルプレート中にて20分間37℃でインキュベートした。溶解緩衝液におけるD2標識化cAMPおよびクリプテート標識化抗cAMP抗体を逐次添加することによって、反応を停止させた。プレートを次いで、室温で60分間インキュベートした後に、FlexStation III(Molecular Devices)上にて、314nmで励起とともに、620nmおよび668nmで蛍光発光を読み取った。
環状AMP(cAMP)アッセイ:環状AMPアッセイ結果は、「比668/620×10,000」(668nmおよび620nm×10,000での蛍光の比)として示される。グラフにおけるデータは、平均±SDで表されている。GraphPad Prismバージョン4、5または6(Graphpad Prism)を使用して、可変勾配を可能にするS字形の用量応答曲線と、用量依存性応答をフィットさせた。
全ての化合物および対照アゴニストは、DP1、EP2およびIP1受容体発現細胞において用量応答活性を呈した。用量依存性応答から決定されたEC50(最大半量応答を与える薬物濃度)値は、表2に表示されている。
ヒトGタンパク質共役型受容体に対するプロドラッグXVの評価
プロドラッグXV(構造については、図10を参照されたい)ならびにトレプロスチニルを、3つのGタンパク質共役型受容体(GPCR)、すなわちDP1、EP2およびIPについて、環状アデノシン一リン酸(cAMP)アッセイを使用して試験した。
環状AMP(cAMP)アッセイ:Multiscreen(商標)TR−FRET cAMP 1.0 No Wash Assay KitまたはHTRF cAMP HiRange Kitを使用して、製造者のプロトコールに従って、cAMPアッセイを行った。アゴニストモード試験のため、細胞をカスタマー化合物で5分間室温でプレインキュベートした後にフォルスコリンを添加し、プレートを次いで37℃で20分間インキュベートした。溶解緩衝液におけるtrFluor(商標)Eu標識化cAMPおよびtrFluor(商標)650標識化抗cAMP抗体またはD2標識化cAMPおよびクリプテート標識化抗cAMP抗体を逐次添加することによって、反応を停止させた。プレートを次いで室温で60分間インキュベートした後に、FlexStation III(Molecular Devices)上にて、314nmで励起とともに、620nmおよび665nmまたは668nmで蛍光発光を読み取った。
環状AMP(cAMP)アッセイ:環状AMPアッセイ結果は、「比665/620×10,000」(665nmおよび620nm×10,000での蛍光の比)または「比668/620×10,000」(668nmおよび620nm×10,000での蛍光の比)として示される。グラフにおけるデータを平均±SDとして表した。GraphPad Prismバージョン4、5または6(Graphpad Prism)を使用して、可変勾配を可能にするS字形の用量応答曲線と、用量依存性応答をフィットさせた。
全ての3つのGPCRに関する対照アゴニストは、予想EC50b(最大半量応答を与える薬物濃度)値で受容体発現細胞において用量依存性刺激を示した。全ての化合物および対照アゴニストは、DP1、EP2およびIP1受容体発現細胞において用量応答活性を呈した。用量依存性応答から決定されたEC50値は、表3に表示されている。
表3におけるデータは、プロドラッグXVが、DP1、EP2およびIP1に対してトレプロスチニルよりも有意に強力でなかったことを実証している。本発明はそれの操作の理論によって限定されないが、トレプロスチニルの皮下投与中に観察された部位疼痛は、皮下組織におけるIP受容体、DP受容体およびEP受容体のうちの1つまたは複数に影響するトレプロスチニルによるものであり得る。プロドラッグXVは、IP受容体、DP受容体およびEP受容体の各々に対してトレプロスチニルよりも強力でないので、それは、皮下投与された場合、部位疼痛をより少なく引き起こし得る。
ヒトGタンパク質共役型受容体に対するプロドラッグXIVの評価
トレプロスチニルプロドラッグXIV(構造については、図10を参照されたい)ならびにトレプロスチニルを、3つのGタンパク質共役型受容体(GPCR)、すなわちDP1、EP2およびIPについて、サイクリンアデノシン一リン酸(cAMP)アッセイを使用して試験した。
環状AMP(cAMP)アッセイ:Multiscreen(商標)TR−FRET cAMP 1.0 No Wash Assay KitまたはHTRF cAMP HiRange Kitを使用して、製造者のプロトコールに従って、cAMPアッセイを行った。アゴニストモード試験のため、細胞をカスタマー化合物で5分間室温でプレインキュベートした後にフォルスコリンを添加し、プレートを次いで37℃で20分間インキュベートした。溶解緩衝液におけるtrFluor(商標)Eu標識化cAMPおよびtrFluor(商標)650標識化抗cAMP抗体またはD2標識化cAMPおよびクリプテート標識化抗cAMP抗体を逐次添加することによって、反応を停止させた。プレートを次いで室温で60分間インキュベートした後に、FlexStation III(Molecular Devices)上にて、314nmで励起とともに、620nmおよび665nmまたは668nmで蛍光発光を読み取った。
環状AMP(cAMP)アッセイ:環状AMPアッセイ結果は、「比665/620×10,000」(665nmおよび620nm×10,000での蛍光の比)または「比668/620×10,000」(668nmおよび620nm×10,000での蛍光の比)として示される。グラフにおけるデータを平均±SDで表した。GraphPad Prismバージョン4、5または6(Graphpad Prism)を使用して、可変勾配を可能にするS字形の用量応答曲線と、用量依存性応答をフィットさせた。
全ての3つのGPCRに関する対照アゴニストは、予想EC50(最大半量応答を与える薬物濃度)値で受容体発現細胞において用量依存性刺激を示した。全ての化合物および対照アゴニストは、DP1、EP2およびIP1受容体発現細胞において用量応答活性を呈した。用量依存性応答から決定されたEC50値は、表4に表示されている。
表4におけるデータは、プロドラッグXIVが、DP1、EP2およびIP1に対してトレプロスチニルよりも有意に強力でなかったことを実証している。本発明はそれの操作の理論によって限定されないが、トレプロスチニルの皮下投与中に観察された部位疼痛は、皮下組織におけるIP受容体、DP受容体およびEP受容体のうちの1つまたは複数に影響するトレプロスチニルによるものであり得る。プロドラッグXIVは、IP受容体、DP受容体およびEP受容体の各々に対してトレプロスチニルよりも強力でないので、それは、皮下投与された場合、部位疼痛をより少なく引き起こし得る。
選択されたビヒクルにおけるトレプロスチニルの8つのプロドラッグについてのHPLC分析方法の開発ならびに平衡溶解度および溶液安定性の決定
この研究の目的は、トレプロスチニルの複数のプロドラッグの分析に適当な分析方法を開発すること、および選択されたビヒクル(125mMの塩化ナトリウムとともに20mMの二塩基性リン酸ナトリウム)における8つのプロドラッグの平衡溶解度および溶液安定性を決定することであった。
2.1装置
フォトダイオードアレイ検出器(PDA)が備えられているWaters UPLC H−Classシステム上で、全ての研究を行った。評価された全てのカラムは、2.1×100mm、1.7μmであった。
2.2.1プロドラッグVII方法条件の評価
トレプロスチニルプロドラッグVIIのための前に開発された分析方法は、プロドラッグIII、IV、VIII、X、XI、XII、XIIIおよびXIVのクロマトグラフィー特異性のための条件を開発するための出発点であった。プロドラッグVII方法条件は、表5に提供されている。
3.1.研究デザイン
125mMの塩化ナトリウムとともに20mMの二塩基性リン酸ナトリウムを含有するビヒクル中に、各プロドラッグを溶解した。4mLの透明なガラスバイアル中へ15〜30mgのプロドラッグを秤量し、適切な体積のビヒクル(0.5〜1.0mL)中に溶解させて、公称飽和濃度の30mg/mLを達成することによって、プロドラッグを飽和濃度で調製した。溶液を23時間、回転ミキサー上で混合した。プロドラッグXIVを除く全ての溶液は、混合した後に固体を呈した。結果として生じた上澄み溶液を、15000RPMで15分間の遠心分離によって未溶解プロドラッグから単離した。上澄みを透明なガラスバイアルに移し、周囲温度で貯蔵した。溶解度および溶液安定性を評価するため、15μLの上澄みをマイクロバイアルに移すこと、ならびに210uLの希釈液(25:75のアセトニトリル:20mMのリン酸ナトリウムpH6.2)および100μLのアセトニトリルを添加することによって、上澄みを21.7倍に希釈した。結果として生じた試料をトレプロスチニルについてアッセイすることで、プロドラッグ濃度を決定した。各試験間隔(0時間、24時間、72時間)で、上澄みをプロドラッグ濃度および面積%による純度についてアッセイした。
3つの安定性試験間隔にわたる平衡溶解度研究の結果は、表6に要約されている。プロドラッグについての溶液安定性の結果は、表7および表8に要約されている。
トレプロスチニルの8つのプロドラッグについての平衡溶解度研究は、選択されたビヒクルにおける化合物にわたる広範囲の溶解度を示している。プロドラッグXIIIは最少の溶解性(およそ3.5mg/mL)であり、プロドラッグNは最大の溶解性(およそ30mg/mL)であった。プロドラッグは、プロドラッグ純度および残留トレプロスチニルの両方の変化がほとんどないから全くなく、ビヒクルにおいて最大72時間まで安定であると実証された。プロドラッグXIVは、評価された全てのプロドラッグにわたってビヒクルにおける最も大きいトレプロスチニル形成を示したが、しかしながら、このプロドラッグについては72時間かけて、0.15%のみ形成された。
UPLC−UVによるトレプロスチニルの8つのプロドラッグの評価にため、分析方法を開発した。プロドラッグVII方法条件を方法最適化微修正のための出発点として使用することで、カラム化学を変化させた(ACE Excel 2 C18の代わりにWaters CSHフェニルヘキシル)。トレプロスチニルから適切に各プロドラッグを分割するために、変化を必要とした。平衡溶解度研究は、8種の化合物にわたって、選択されたビヒクルにおけるプロドラッグについて広範囲の溶解度を示した。8つのプロドラッグのうち6つは、6〜13mg/mLの間のビヒクルにおける溶解度を有していた一方で、1つの低溶解度プロドラッグが観察され(プロドラッグM、およそ3.5mg/mL)、1つの高溶解度プロドラッグが観察された(プロドラッグN、およそ30mg/mL)。示された全てのプロドラッグは、トレプロスチニルの最小形成および面積%純度の軽微な変化に基づき、ビヒクルにおいて最大72時間まで安定であった。
目的および要約
この研究の目的は、ヒト、ビーグル犬およびスプラーグドーリーラットの肝臓ミクロソームにおける9つのプロドラッグ(III、IV、VII、VIII、X、XI、XII、XIIIおよびXIV)ならびにカニクイザル肝臓ミクロソームにおける4つのプロドラッグ(III、IV、VIIおよびXIV)のインビトロ代謝安定性を決定することであった。別の目標は、時間経過にわたる親化合物(トレプロスチニル)の放出を研究することであった。
SigmaFAST(商標)プロテアーゼ阻害剤カクテル錠(Sigma−Aldrich P/N:S8830);HPLC水(Fisher);アセトニトリル、HPLCグレード、(Fisher);ギ酸、Optima LCMSグレード、(Fisher P/N:A117);ジメチルスルホキシド(Fisher P/N D159−4);ヒト肝臓ミクロソーム、性別混合、50のプール(XenoTech P/N:H0610);イヌ肝臓ミクロソーム、ビーグル、雄、8のプール(XenoTech P/N:D1000);ラット肝臓ミクロソーム、スプラーグドーリー、雄、500のプール(XenoTech P/N:R1000);サル肝臓ミクロソーム、カニクイザル、雄、12のプール(XenoTech P/N:P2000;ロット番号1110090);マトリックス管、1.4ml(Fisher P/N 50823825);マトリックス管ラック(Fisher P/N 50823921);マトリックス管のためのセプラシールキャップ(Fisher P/N NC9995413)
AB SCIEX API 4000(商標)LC−MS/MSシステム;Agilent 1100二成分HPLCポンプ、モデルG1312A;冷スタックが備えられているLeap HTS PALオートサンプラー;Ascentis Express(登録商標)フェニルヘキシル 2.7μmカラム、100mm×3mm(Sigma−Aldrich P/N:53345−U);Ascentis Express(登録商標)フェニル−ヘキシル 2.7μmガードカートリッジ、5mm×3mm(Sigma−Aldrich P/N:53526−U);Ascentis Express(登録商標)ガードカートリッジホルダー、(Sigma−Aldrich P/N:53500−U);Aquasil C18 Dash HTSカラム、5μm、20×2.1mm(Thermo P/N:77505−022150);Beckman Allegra 25R遠心分離機(P/N 36934);Raininピペット:0.2〜2μL、2〜20μL、10〜100μL、20〜200μL、および100〜1000μL;リピータ(Eppendorf);Raininマルチチャネルピペット:1〜20μL、20〜200μL、および100〜1000μL
プロドラッグIII、IV、VII、VIII、X、XI、XII、XIIIおよびXIVの投薬用溶液を20mMの二塩基性リン酸カリウム中で作製した。プロドラッグの濃度は5mMであった。
試験品
溶液調製。プロドラッグIII、IV、VII、IX、X、XI、XII、XIIIおよびXIV、ならびにトレプロスチニルの一次ストック溶液を90%のDMSO中で作製した。9つのプロドラッグストック溶液を合わせ、9−イン−1標準スパイクイン溶液および9−イン−1 QCスパイクイン溶液に系列希釈した。他方で、トレプロスチニルストック溶液をトレプロスチニル標準スパイクイン溶液およびQCスパイクイン溶液に系列希釈した。調製後、全ての溶液を4℃で貯蔵した。化合物がクロストークしないことを確実にするために、希釈QC(QC−dilu)を個々の化合物について試験した。プロドラッグおよびトレプロスチニルの個々の一次ストック溶液をQC−diluのためのスパイクイン溶液として使用した。
不明な試料。全ての品質対照化合物試料を室温で解凍し、よく混合した。60μlの試料を、120μlの水および40μlのISWS(メタノール中50ng/mlのラベタロール)が負荷されたマイクロタイタープレートに添加した。
LC−MS/MSシステムは、Leap HTS PALオートサンプラー、Agilent 1100シリーズ液体クロマトグラフィーポンプ、および三連四重極モードで操作されるSciex API4000質量分析計からなっていた。Ascentis Express(登録商標)フェニルヘキシルlカラム(2.7μm、100mm×3mm)またはAquasil C18 Dash HTSカラム(5μm、20×2.1mm)を、40℃で、移動相Aとして0.1%のギ酸および移動相Bとして無希釈アセトニトリルとともに使用した。
試験品
不明な試料中のプロドラッグおよびトレプロスチニルを定量化するため、全ての不明な試料を、別々のバッチにおいて9−イン−1プロドラッグおよびトレプロスチニルの較正曲線を用いて実行した。
時間ゼロでのピーク面積比を100%に設定し、残りの時点で残っているパーセントを算出した。時間と対比した、残っているパーセントのプロットを最終的に使用することで、各化合物についてt1/2値を算出した。
速度定数(k):k=−β
ここでβは、時間と対比して濃度の半対数プロットをフィットさせることから得られる勾配である。品質対照化合物について、濃度が利用可能でない場合、%の残りが代わりに使用される。
半減期(t1/2):
試験品
プロドラッグの半減期は、表9に作表されている。
品質対照化合物の半減期は、表9に作表されている。
より早期の水溶液安定性研究によると、全てのプロドラッグは、飽和濃度(3〜30mg/ml)で、125mMのNaClとともに20mMの二塩基性リン酸ナトリウムにおいて安定である。その上、方法開発作業において、最も不安定なプロドラッグIII、IVおよびXIVは、1μMの低い濃度で、200mMのリン酸カリウム緩衝液(pH7.4)において安定であることも観察された。これらは、この研究におけるプロドラッグの代謝が化学的不安定性または水溶液不安定性によるものでないことを示唆している。
プロドラッグの安定性は種依存性であり、IV、IIIおよびXIVは全ての種にわたって最も安定でない。
ラット足底内注射モデルにおけるトレプロスチニルプロドラッグの評価
合成プロスタサイクリン類似体のトレプロスチニルは、Remodulinの医薬活性成分である。トレプロスチニルの皮下投与は、注射の部位での疼痛を伴い、この研究の目的は、トレプロスチニルの代替プロドラッグを評価することで、ラット足疼痛モデルにおける疼痛応答を判定することであった。
動物の引っ込め力閾値を測定するvon Frey試験を使用して、機械的疼痛感受性を試験した。加えられた力が低いほど、刺激に対する感受性がより大きいことを表す。von Frey試験を試験項目注射の15分後および90分後に行った。
熱痛刺激に対する動物の感受性を、von Frey試験に続いて直ちに判定した。熱源からの右注射脚の引っ込めまでの時間を測定し、応答の時間が低い(速い)ほど、刺激に対する感受性がより大きいことを表す。試験を試験項目注射の15分後および90分後に行った。
発赤、腫脹および足配置を判定することによって、臨床観察のスコアを割り当てた。
この研究の条件下で得られるとともに生存中データに限られる所見を考慮すると、トレプロスチニルの代替プロドラッグの投与は、トレプロスチニルの同様の用量と比較した場合、疼痛応答の低減を示したが、一部の差異は、個々のプロドラッグおよび異なる試験の間で認められなかった。
ラット足底内注射モデルにおけるトレプロスチニルプロドラッグの評価
1.要約:
動物の引っ込め力閾値を測定するvon Frey試験を使用して、機械的疼痛感受性を試験した。加えられた力が低いほど、刺激に対する感受性がより大きいことを表す。von Frey試験を試験項目注射の15分後および90分後に行った。
熱痛刺激に対する動物の感受性を、von Frey試験に続いて直ちに判定した。熱源からの右注射脚の引っ込めまでの時間を測定し、応答の時間が低い(速い)ほど、刺激に対する感受性がより大きいことを表す。試験を試験項目注射の15分後および90分後に行った。
発赤、腫脹および足配置を判定することによって、臨床観察のスコアを割り当てた。
この研究の条件下で得られるとともに生存中データに限られる所見を考慮すると、トレプロスチニルの代替プロドラッグの投与は、トレプロスチニルの同様の用量と比較した場合、疼痛応答を低減することに有意な効果を示さなかった。しかしながら、1μg/mLの用量にて試験項目プロドラッグVIIを用いる処置は、投与後の両時点で、熱的刺激に対する感受性の低減およびより低い値の臨床スコアという結果になったことを記述する価値がある。
ラット足底内注射モデルにおけるトレプロスチニルプロドラッグの評価
研究デザインは、図16においてスキーム的に例示されている。図27および図28は、それぞれサイクル1および2のVon Frey応答試験についての結果を表示している。図29および図30は、それぞれサイクル1および2の熱的応答試験についての結果を表示している。図31および図32は、それぞれサイクル1および2についての平均臨床スコアを表示している。
プロドラッグVIIおよびトレプロスチニル:スプラーグドーリーラットへの皮下注射に続く心血管判定
この研究の目的は、ラジオテレメトリー伝達物質が装着された意識のあるCrl:CD(SD)ラットにおける皮下注射に続き、心拍数、血圧(収縮期、拡張期および平均)および体温に対するプロドラッグVIIまたはトレプロスチニル(プロスタサイクリン類似体)の潜在的な急性効果を判定することであった。
ビヒクル(リン酸緩衝生理食塩水[PBS]1X)中のトレプロスチニルまたはビヒクル(125mMの塩化ナトリウムを用いる20mMのリン酸緩衝液)中のプロドラッグVIIを、皮下注射を介する単回用量として、4匹の雄スプラーグドーリーラット/群の9群(群1から群9まで)に、用量漸増デザイン(増減手順)に従って投与した。研究デザインは、表10に示されている。
3.1.臨床観察
0.1mg/kgおよび0.3mg/kgのトレプロスチニルの投与に続いて、紅潮した四肢の臨床観察が、一部の動物において投薬後およそ4時間で認められた。紅潮した体および/または四肢、立毛、機能低下、赤くなった前肢および/または後肢、泌尿生殖器部域および腹側体幹上の湿った黄色の物質、ならびに鼻の周辺の乾燥した赤色の物質の臨床観察が、一部の動物において、3mg/kg、10mg/kgまたは30mg/kgのプロドラッグVIIの投与に続いておよそ4時間で認められた。
3.2.1.心拍数(図33)
トレプロスチニルおよびプロドラッグVIIの投与に続いて、より高い心拍数が観察された。
≦0.030mg/kgのトレプロスチニルの投与に続いて、収縮期血圧の有意義な変化は観察されなかったが、0.03mg/kgのトレプロスチニルの投与に続いて、わずかにより低い収縮期血圧が観察された。0.1mg/kgおよび0.3mg/kgのトレプロスチニルの投与に続いて早くも10分時点で、有意により低い収縮期血圧が観察され、30分および20分で最下点があり、それぞれ投薬後90分および120分の間ずっと持続した。
拡張期血圧の変化は、観察された収縮期血圧の変化を大きく反映した。
観察された平均動脈圧の傾向は、観察された収縮期および拡張期血圧の変化の規模および持続期間を反映した。図36は、プロドラッグVIIについての効力におけるおよそ100倍の減少、ならびに初期および最大の血管拡張効果に対する時間における10〜20分の遅延を例示しており、これは、トレプロスチニルへのプロドラッグVII変換が、それの血管拡張特性を支配することを示唆し得る。加えて、およそ2〜6時間(トレプロスチニルに関する1〜2時間と比較して)にわたるプロドラッグVIIの昇圧応答の持続は、トレプロスチニルの薬力学濃度への変換の維持を示唆している。
脈圧の変化は可変であり、応答の一貫した方向および規模が欠如しており、用量応答関係がさらに欠如していた。
0.000125mg/kgまたは0.00125mg/kgのトレプロスチニルの投与に続いて、体温の有意な変化は観察されなかった。0.1mg/kgのトレプロスチニルに続いて、わずかにより低い体温が観察された。この変化は、投薬後およそ3時間の間ずっと持続した。0.1mg/kgおよび0.3mg/kgのトレプロスチニルの投与に続いて、有意に低くなった体温が観察された。これらの変化は、それぞれ投薬後およそ3時間および4時間までに解消されると考えられた。
トレプロスチニルの投与は、より高い心拍数(全ての用量)、および有意により低い収縮期、拡張期、平均動脈血圧(≧0.1mg/kg)、および体温(≧0.030mg/kg)という結果になった。プロドラッグVIIの投与は、より高い心拍数(全ての用量)、および有意により低い収縮期、拡張期、平均動脈血圧、および体温(≧3mg/kg)という結果になった。
トレプロスチニル(プロドラッグIX)のジメチルエーテルの合成:
考察:
トレプロスチニル(1)のジメチルエーテルの合成は、室温でTHF中のNaHおよびヨウ化メチルを使用するO−メチル化によって達成した。この方法は、プロドラッグIXを得るために研究された他の反応条件と比較した場合、短い反応時間および単純な後処理を伴った。
50mlの丸底フラスコに水素化ナトリウム(0.61g、15.36mmol、鉱物油中60%)を投入し、これをヘキサン(2×20ml)で洗浄することで、鉱物油を除去した。この固体NaHに、無水THF(10ml)を添加し、周囲温度でアルゴン下にて撹拌した。この懸濁液に、THF(5.0ml)中のトレプロスチニル(1)(0.5g、1.26mmol)を滴下により添加し、その後、ヨウ化メチル(3.0ml)が続いた。反応混合物を5時間撹拌し、反応の進行をTLC(DCM/メタノール、9:1)によってモニタリングした。反応物を飽和NH4Cl水溶液(1.0ml)でクエンチし、水(10.0ml)で希釈した。pHを2NのHClで1〜2に調整した。有機層を分離し、水層をEtOAc(3×20ml)で抽出した。抽出物を合わせ、Na2SO4上で乾燥させた。溶媒を真空中で除去することで、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーによって、グラジエント溶媒(DCM中0〜10%のメタノール)を使用して精製することで、トレプロスチニルの生成物ジメチルエーテル(プロドラッグIX)(230mg)が得られた。
トレプロスチニルモノメチルカルバメート(プロドラッグVIII)の合成:
モノ−TESトレプロスチニルベンジルエステル(1)から、トレプロスチニルモノメチルカルバメート(プロドラッグVIII)(5)を合成した。モノ−TESトレプロスチニルベンジルエステル(1)をp−ニトロフェニルクロロホルメートで処理することで、p−ニトロフェニルのカーボネート(2)を発生させた。カーボネート(2)は、単離することなくテトラヒドロフラン中のメチルアミンで処理することで、TESトレプロスチニルベンジルモノメチルカルバメート(3)が良好な収率で得られた。水性テトラヒドロフラン中の塩酸を用いる化合物(3)の脱シリル化は、トレプロスチニルベンジルエステルモノメチルカルバメート(4)を与えた。水素の雰囲気下で炭素上のパラジウムを用いる純粋なカルバメート(4)の脱ベンジル化は、トレプロスチニルモノメチルカルバメート(プロドラッグVIII)(5)を与えた。
TES−トレプロスチニルベンジルエステルモノメチルカルバメート(3)の合成:
トレプロスチニルアミノ酸アミドプロドラッグの合成:
考察:
様々なアミノ酸を用いてカップリング剤を使用して、トレプロスチニルをアミド化にかけることで、下記のスキームに示されている通り、トレプロスチニルアミドをプロドラッグとして形成した。
ジクロロメタン(30mL)中のトレプロスチニル(1)(1.0g、2.561mmol)およびL−アラニンベンジルエステルp−トルエンスルホネート塩(0.9g、2.561mmol)の懸濁液に、トリエチルアミン(0.89mL、6.401mmol)を添加した。この混合物に、1−エチル−3−(3’−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(EDCI)(0.59g、3.073mmol)および1−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(0.42g、3.073mmol)を添加した。反応混合物を周囲温度でアルゴン下にて2.5時間撹拌した。TLC(溶離液:酢酸エチル)に基づき、反応は完了していることが見出された。反応混合物を水(30mL)でクエンチし、有機層を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で蒸発させることで、粗生成物を得た。ヘキサン中の0〜70%の酢酸エチルを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用して、粗生成物を精製することで、純粋なトレプロスチニルアラニンアミドベンジルエステル(2)(1.34g、97.8%の収率)を得た。
酢酸エチル中のトレプロスチニルアラニンアミドベンジルエステル(2)(1.3g)の溶液に、炭素上の5%パラジウム(50%w/wの水)(130mg)を添加した。真空を使用して、これを3回脱気し、水素ガスと置き換え、水素雰囲気下で1.5時間撹拌した。TLC(溶離液:酢酸エチル)に基づき、反応は完了していることが見出された。反応混合物をセライトに通して濾過することで、炭素上のパラジウムを除去した。濾液を真空中で蒸発させることで、トレプロスチニルアラニンアミドプロドラッグ(プロドラッグX)(1.03g、91.7%の収率)を得た。
ジクロロメタン(30mL)中のトレプロスチニル(1)(1.0g、2.561mmol)およびL−バリンベンジルエステルp−トルエンスルホネート塩(0.97g、2.561mmol)の懸濁液に、トリエチルアミン(0.89mL、6.401mmol)を添加した。この混合物に、1−エチル−3−(3’−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(EDCI)(0.59g、3.073mmol)および1−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(0.42g、3.073mmol)を添加した。反応混合物を周囲温度でアルゴン下にて2時間撹拌した。TLC(溶離液:酢酸エチル)に基づき、反応は完了していることが見出された。反応混合物を水(30mL)でクエンチし、15分間撹拌した。有機層を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で蒸発させることで、粗生成物を得た。ヘキサン中の0〜50%の酢酸エチルを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用して、粗生成物を精製することで、純粋なトレプロスチニルバリンアミドベンジルエステル(2)(1.3g、90.3%の収率)を得た。
酢酸エチル(15mL)中のトレプロスチニルバリンアミドベンジルエステル(2)(1.3g)の溶液に、炭素上の5%パラジウム(50%w/wの水)(130mg)を添加した。真空を使用して、これを3回脱気し、水素ガスと置き換え、水素雰囲気下で2時間撹拌した。TLC(溶離液:酢酸エチル)に基づき、反応は完了していることが見出された。反応混合物をセライトに通して濾過することで、炭素上のパラジウムを除去した。濾液を真空中で蒸発させることで、トレプロスチニルバリンアミドプロドラッグ(プロドラッグXI)(1.1g、残留の溶媒とともに97.1%の収率)を得た。
ジクロロメタン(30mL)中のトレプロスチニル(1)(1.0g、2.561mmol)およびL−アスパラギン酸ジベンジルエステルp−トルエンスルホネート塩(1.24g、2.561mmol)の懸濁液に、トリエチルアミン(0.89mL、6.401mmol)を添加した。この混合物に、1−エチル−3−(3’−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(EDCI)(0.59g、3.073mmol)および1−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(0.42g、3.073mmol)を添加した。反応混合物を周囲温度でアルゴン下にて2時間撹拌した。TLC(溶離液:酢酸エチル)に基づき、反応は完了していることが見出された。反応混合物を水(30mL)でクエンチし、15分間撹拌した。有機層を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で蒸発させることで、粗生成物を得た。移動相として0〜50%の酢酸エチルおよびヘキサンを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用して、粗生成物を精製することで、純粋なトレプロスチニルアスパラギン酸アミドベンジルエステル(2)(1.63g、97.6%の収率)を得た。
酢酸エチル(20mL)中のトレプロスチニルアスパラギン酸アミドベンジルエステル(2)(0.57g)の溶液に、炭素上の5%パラジウム(50%w/wの水)(57mg)を添加した。真空を使用して、これを3回脱気し、水素ガスと置き換え、水素雰囲気下で5時間撹拌した。TLC(溶離液:酢酸エチル)に基づき、反応は完了していることが見出された。反応混合物をセライトに通して濾過することで、炭素上のパラジウムを除去した。濾液を真空中で蒸発させることで、トレプロスチニルアスパラギン酸アミドプロドラッグ(プロドラッグXII)(0.4g、90.9%の収率)を得た。
ジクロロメタン(30mL)中のトレプロスチニル(1)(1.0g、2.561mmol)およびL−セリンベンジルエステルベンゼンスルホネート塩(0.9g、2.561mmol)の懸濁液に、トリエチルアミン(0.89mL、6.401mmol)を添加した。この混合物に、1−エチル−3−(3’−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(EDCI)(0.59g、3.073mmol)および1−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(0.42g、3.073mmol)を添加した。反応混合物を周囲温度でアルゴン下にて2時間撹拌した。TLC(溶離液:酢酸エチル)に基づき、反応は完了していることが見出された。反応混合物を水(30mL)でクエンチし、15分間撹拌した。有機層を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で蒸発させることで、粗生成物を得た。移動相として0〜100%の酢酸エチルおよびヘキサンを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用して、これを精製することで、純粋なトレプロスチニルセリンアミドベンジルエステル(2)(0.62g、49.3%の収率)を得た。
酢酸エチル(120mL)中のトレプロスチニルセリンアミドベンジルエステル(2)(0.57g)の溶液に、炭素上の5%パラジウム(50%w/wの水)(57mg)を添加した。真空を使用して、これを3回脱気し、水素ガスと置き換え、水素雰囲気下で2時間撹拌した。TLC(溶離液:酢酸エチル)に基づき、反応は完了していることが見出された。化合物が反応後に溶液から析出した。炭素上のパラジウムから生成物を可溶化および単離するため、イソプロピルアルコール(30mL)を添加した。反応混合物を次いでセライトに通して濾過することで、炭素上のパラジウムを除去した。濾液を真空中で蒸発させることで、トレプロスチニルセリンアミドプロドラッグ(プロドラッグXIII)(0.54g、100%の収率)を得た。
トレプロスチニルメタンスルホンアミド(プロドラッグXIV)の合成
ベンズインデントリオール(1)から、トレプロスチニルメタンスルホンアミド(プロドラッグXIV)(7)を合成した。トリオール(1)から、トレプロスチニルベンジルエステル(2)を調製した。エステル(2)をtert−ブチルジメチルトリフルオロメタンスルホンアミド(TBDMSOTf)でシリル化することで、ジ−TBDMSトレプロスチニルベンジルエステル(3)が得られた。水素の雰囲気で炭素上の5%パラジウムを用いる酢酸エチル中の化合物(3)の脱ベンジル化は、ジ−TBDMSトレプロスチニル(4)を提供した。CDIを用いる酸(4)の活性化、続いて、DBUの存在下でのメタンスルホンアミドとの反応は、ジ−TBDMSトレプロスチニルメタンスルホンアミド(6)を与え、シリカゲルカラムによって精製した。メタノール中の塩化水素を使用するスルホンアミド(6)からのTBDMSの脱保護は、所望のトレプロスチニルメタンスルホンアミド(プロドラッグXIV)(7)を与えた。
トレプロスチニルベンジルエステル(2)の合成
様々なプロドラッグに必要とされる出発材料:トレプロスチニルモノ−TESベンジルエステル(2a)の合成:
プロドラッグI、II、IIIおよびXVの単回投与に続く雄スプラーグドーリーラットにおける、親に対する代謝物の平均比は、表11に表示されている。
1.以下の式:
Xは、OHまたは
R2およびR3の各々は、H、C1〜4アルキル、または
を有する化合物または化合物の薬学的に許容される塩。
2.XがOHである、実施形態1の化合物。
3.R2およびR3の各々が、C1〜4アルキルから独立して選択される、請求項2の実施形態。
4.R2およびR3の各々がメチルである、実施形態2の化合物。
5.R2およびR3の各々が、H、および
6.R2およびR3の一方が
7.YがOR4である、実施形態6の化合物。
8.R4がメチルまたはHである、実施形態7の化合物。
9.YがNR4R5である、実施形態6の化合物。
10.R4およびR5の各々が、Hまたはメチルから独立して選択される、実施形態9の化合物。
11.R4およびR5の両方がHまたはメチルである、実施形態9の化合物。
12.(A)実施形態1〜11のいずれか1つの化合物および(B)薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
13.経口医薬組成物である、実施形態12の医薬組成物。
14.皮下医薬組成物である、実施形態12の医薬組成物。
15.実施形態1〜11のいずれか1つの化合物の有効量を、それを必要とする対象に投与することを含む、肺高血圧症を処置する方法。
16.投与することが経口的に行われる、実施形態15の方法。
17.対象がヒトである、実施形態15の方法。
18.投与することが注射によって行われる、実施形態15の方法。
19.投与することが皮下に行われる、実施形態18の方法。
20.前記投与することが連続的に皮下投与することである、実施形態19の方法。
21.前記投与することが、トレプロスチニルを投与することと比較して、注射の部位で全くないまたはほとんどない疼痛という結果になる、実施形態18の方法。
22.肺高血圧症を患う患者にトレプロスチニルのプロドラッグの有効量を皮下投与することを含む、肺高血圧症を処置する方法。
23.トレプロスチニルまたはその薬学的に許容される塩の皮下投与で部位疼痛を経験したことがある患者を選択すること、および肺高血圧症を患う患者にトレプロスチニルのプロドラッグの有効量を皮下投与することを含む、肺高血圧症を処置する方法。
***
Claims (51)
- 患者における疾患または状態を処置する方法であって、トレプロスチニルのプロドラッグの有効量を前記患者に投与することを含む方法。
- 前記疾患または状態が肺高血圧症である、請求項1に記載の方法。
- 前記疾患または状態が、肺高血圧症、うっ血性心不全、末梢血管疾患、レイノー現象、強皮症、腎機能不全、末梢ニューロパチー、指潰瘍、間欠性跛行、虚血肢疾患、末梢性虚血性病変、肺線維症および喘息からなる群から選択される1つまたは複数である、請求項1に記載の方法。
- 肺高血圧症を患う患者にトレプロスチニルのプロドラッグの有効量を皮下投与することを含む、肺高血圧症を処置する方法。
- 前記投与することが連続的に皮下投与することである、請求項1に記載の方法。
- 前記投与することが、トレプロスチニルを投与することと比較して、注射の部位で全くないまたはほとんどない疼痛という結果になる、請求項1に記載の方法。
- 前記プロドラッグが、以下の式:
を有する化合物または前記化合物の薬学的に許容される塩である、請求項1に記載の方法。 - 前記プロドラッグが、以下の式:
を有する化合物または前記化合物の薬学的に許容される塩である、請求項1に記載の方法。 - Xが、OHまたは
- XがOHである、請求項7に記載の方法。
- R2およびR3の各々がC1〜4アルキルから独立して選択される、請求項10に記載の方法。
- R2およびR3の各々がメチルである、請求項10に記載の方法。
- R2およびR3の各々が、Hおよび
- R2およびR3の一方が
- YがOR4である、請求項14に記載の方法。
- R4がメチルまたはHである、請求項15に記載の方法。
- YがNR4R5である、請求項14に記載の方法。
- R4およびR5の各々が、Hまたはメチルから独立して選択される、請求項17に記載の方法。
- R4およびR5の両方がHまたはメチルである、請求項17に記載の方法。
- R4およびR5の一方がメチルであり、他方がHである、請求項18に記載の方法。
- 少なくとも1つのR2およびR3がホスフェートである、請求項10に記載の方法。
- R2およびR3の各々がホスフェートである、請求項21に記載の方法。
- R2およびR3の一方がホスフェートであり、他方がHである、請求項21に記載の方法。
- 少なくともR2およびR3は、OR2またはOR3がアミノ酸のエステルを形成する基である、請求項10に記載の方法。
- R2およびR3の一方がHであり、他方は、OR2またはOR3がアミノ酸のエステルを形成する基である、請求項24に記載の方法。
- XがNR1R6であり、R2およびR3の各々がHである、請求項7に記載の方法。
- R1がHである、請求項26に記載の方法。
- R6が
- R7がHである、請求項28に記載の方法。
- R7がC1〜C4アルキル(末端のヒドロキシ基またはカルボキシ基で置換されていてよい)である、請求項28に記載の方法。
- R6が
- R8がHまたはメチルである、請求項31に記載の方法。
- NR1R6がアミノ酸のアミドである、請求項26に記載の方法。
- XがOR9であり、R9がC1〜C4アルキル(末端のヒドロキシル基またはカルボキシ基で置換されていてよい)であり、R2およびR3が各々Hである、請求項7に記載の方法。
- R9が、末端のヒドロキシル基で置換されているC1〜C4である、請求項34に記載の方法。
- 前記プロドラッグが、下記式:
- 下記式:
- (A)請求項36に記載の化合物および(B)薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
- 経口医薬組成物である、請求項38に記載の医薬組成物。
- 皮下医薬組成物である、請求項38に記載の医薬組成物。
- 請求項37に記載の化合物の有効量を、それを必要とする対象に投与することを含む、肺高血圧症を処置する方法。
- 前記投与することが経口的に行われる、請求項41に記載の方法。
- 前記対象がヒトである、請求項41に記載の方法。
- 前記投与することが注射によって行われる、請求項41に記載の方法。
- 前記投与することが皮下に行われる、請求項44に記載の方法。
- 前記投与することが、連続的に皮下投与することである、請求項45に記載の方法。
- 前記投与することが、トレプロスチニルを投与することと比較して、注射の部位で全くないまたはほとんどない疼痛という結果になる、請求項45に記載の方法。
- 前記患者がヒトであり、前記プロドラッグが120分未満の半減期を有する、請求項1に記載の方法。
- 前記プロドラッグが60分未満の半減期を有する、請求項48に記載の方法。
- 前記プロドラッグが30分未満の血漿中半減期を有する、請求項49に記載の方法。
- 前記プロドラッグが15分未満の血漿中半減期を有する、請求項50に記載の方法。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2022147493A JP2022188082A (ja) | 2016-09-26 | 2022-09-16 | トレプロスチニルプロドラッグ |
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201662399737P | 2016-09-26 | 2016-09-26 | |
US62/399,737 | 2016-09-26 | ||
PCT/US2017/053503 WO2018058124A1 (en) | 2016-09-26 | 2017-09-26 | Treprostinil prodrugs |
Related Child Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2022147493A Division JP2022188082A (ja) | 2016-09-26 | 2022-09-16 | トレプロスチニルプロドラッグ |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2019536741A true JP2019536741A (ja) | 2019-12-19 |
JP7220650B2 JP7220650B2 (ja) | 2023-02-10 |
Family
ID=60120132
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2019516117A Active JP7220650B2 (ja) | 2016-09-26 | 2017-09-26 | トレプロスチニルプロドラッグ |
JP2022147493A Pending JP2022188082A (ja) | 2016-09-26 | 2022-09-16 | トレプロスチニルプロドラッグ |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2022147493A Pending JP2022188082A (ja) | 2016-09-26 | 2022-09-16 | トレプロスチニルプロドラッグ |
Country Status (9)
Country | Link |
---|---|
US (3) | US20180153847A1 (ja) |
EP (1) | EP3515430A1 (ja) |
JP (2) | JP7220650B2 (ja) |
KR (1) | KR102541885B1 (ja) |
CN (1) | CN110678174A (ja) |
AU (1) | AU2017330099B2 (ja) |
CA (1) | CA3038276A1 (ja) |
IL (1) | IL265588A (ja) |
WO (1) | WO2018058124A1 (ja) |
Families Citing this family (12)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
MX2020004912A (es) | 2013-10-25 | 2021-05-21 | Insmed Inc | Compuestos derivados de prostaciclinas, y el uso de los mismo para el tratamiento de la hipertension pulmonar. |
EP3221291B1 (en) | 2014-11-18 | 2021-03-31 | Insmed Incorporated | Methods of manufacturing treprostinil and treprostinil derivative prodrugs |
KR20220002600A (ko) * | 2019-04-29 | 2022-01-06 | 인스메드 인코포레이티드 | 트레프로스티닐 전구약물의 건조 분말 조성물 및 이의 사용 방법 |
JP2022546314A (ja) | 2019-08-23 | 2022-11-04 | ユナイテッド セラピューティクス コーポレイション | トレプロスチニルプロドラッグ |
IL296567A (en) | 2020-04-17 | 2022-11-01 | United Therapeutics Corp | Terfostinil for use in the treatment of interstitial lung disease |
CA3180230A1 (en) | 2020-06-09 | 2021-12-16 | Hitesh Batra | Fumaryl diketopiperidine prodrugs of treprostinil |
US11826328B2 (en) | 2020-12-14 | 2023-11-28 | United Therapeutics Corporation | Stable treprostinil prodrugs |
EP4301372A1 (en) | 2021-03-03 | 2024-01-10 | United Therapeutics Corporation | A dry powder composition of trestinil and its prodrug thereof and further comprising comprising (e)-3,6-bis[4-(n-carbonyl-2-propenyl)amidobutyl]-2,5-diketopiperazine (fdkp) |
CN117015524A (zh) * | 2021-03-16 | 2023-11-07 | 江苏恒瑞医药股份有限公司 | 一种曲前列环素衍生物及其用途 |
CN116444377A (zh) * | 2022-01-07 | 2023-07-18 | 广州楷石医药有限公司 | 一种氧化氮供体型曲前列尼尔类衍生物及其药物组合物和用途 |
WO2023154705A1 (en) | 2022-02-08 | 2023-08-17 | United Therapeutics Corporation | Treprostinil iloprost combination therapy |
CN115894240A (zh) * | 2022-10-14 | 2023-04-04 | 广州楷石医药有限公司 | 曲前列尼尔的前体药物及其应用 |
Citations (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2007501281A (ja) * | 2003-05-22 | 2007-01-25 | ユナイテッド セラピューティクス コーポレイション | プロスタサイクリン類似体の送達のための化合物及び方法 |
WO2009152160A1 (en) * | 2008-06-10 | 2009-12-17 | Gilead Sciences, Inc. | Inhaled carbaprostacyclin and prostacyclin prodrugs for the treatment of pulmonary arterial hypertension |
WO2016010538A1 (en) * | 2014-07-16 | 2016-01-21 | Corsair Pharma, Inc. | Treprostinil derivative compounds and methods of using same |
JP2016510323A (ja) * | 2013-01-11 | 2016-04-07 | コルセア ファーマ インコーポレイテッド | トレプロスチニルのプロドラッグ |
WO2016081658A1 (en) * | 2014-11-18 | 2016-05-26 | Insmed Incorporated | Methods of manufacturing treprostinil and treprostinil derivative prodrugs |
US9394227B1 (en) * | 2015-06-17 | 2016-07-19 | Corsair Pharma, Inc. | Treprostinil derivatives and compositions and uses thereof |
Family Cites Families (52)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4306075A (en) | 1980-03-28 | 1981-12-15 | The Upjohn Company | Composition and process |
GB8814438D0 (en) | 1988-06-17 | 1988-07-20 | Wellcome Found | Compounds for use in medicine |
GB9011588D0 (en) | 1990-05-24 | 1990-07-11 | Wellcome Found | Prostaglandin analogues for use in medicine |
US6441245B1 (en) | 1997-10-24 | 2002-08-27 | United Therapeutics Corporation | Process for stereoselective synthesis of prostacyclin derivatives |
DE69822665T2 (de) | 1997-11-14 | 2005-02-17 | United Therapeutics Corp. | Verwendung von 9-desoxy-2',9-alpha-methano-3-oxa-4,5,6-trinor-3,7-(1',3'-interphenylen)-13,14-dihydroprostaglandin-f1 zur behandlung von peripheren vaskulären erkrankungen |
US6521212B1 (en) | 1999-03-18 | 2003-02-18 | United Therapeutics Corporation | Method for treating peripheral vascular disease by administering benzindene prostaglandins by inhalation |
WO2000057701A1 (en) | 1999-03-31 | 2000-10-05 | United Therapeutics Corporation | Prostaglandin compounds, compositions and methods of treating peripheral vascular disease and pulmonary hypertension |
US6700025B2 (en) | 2001-01-05 | 2004-03-02 | United Therapeutics Corporation | Process for stereoselective synthesis of prostacyclin derivatives |
US20030108512A1 (en) | 2001-12-10 | 2003-06-12 | Robert Shorr | Modified prostaglandin compounds and analogs thereof, compositions containing the same useful for the treatment of cancer |
US6803386B2 (en) | 2002-01-16 | 2004-10-12 | United Therapeutics Corporation | Prostacyclin derivative containing compositions and methods of using the same for the treatment of cancer |
US6756117B1 (en) | 2002-12-20 | 2004-06-29 | The United States Of America As Represented By The United States Department Of Energy | Photonic polymer-blend structures and method for making |
US6950480B2 (en) | 2003-01-24 | 2005-09-27 | Texas Instruments Incorporated | Receiver having automatic burst mode I/Q gain and phase balance |
JP4906514B2 (ja) | 2003-12-16 | 2012-03-28 | ユナイテッド セラピューティクス コーポレイション | 腎臓機能改善のためのトレプロスチニルの用途 |
US20090124697A1 (en) | 2003-12-16 | 2009-05-14 | United Therapeutics Corporation | Inhalation formulations of treprostinil |
KR101161889B1 (ko) | 2003-12-16 | 2012-07-02 | 유나이티드 쎄러퓨틱스 코포레이션 | 허혈성 병변의 치료 및 예방을 위한 트레프로스티닐의 용도 |
CN101287457B (zh) | 2004-04-12 | 2011-11-16 | 联合治疗公司 | Treprostinil用于治疗神经性糖尿病的足部溃疡的用途 |
US8747897B2 (en) | 2006-04-27 | 2014-06-10 | Supernus Pharmaceuticals, Inc. | Osmotic drug delivery system |
CA2654492C (en) | 2006-05-15 | 2017-06-27 | United Therapeutics Corporation | Treprostinil administration using a metered dose inhaler |
WO2008049000A2 (en) | 2006-10-18 | 2008-04-24 | United Therapeutics Corporation | Combination therapy for pulmonary arterial hypertension |
CN101678033A (zh) | 2007-02-09 | 2010-03-24 | 联合治疗公司 | 用于间质性肺病和哮喘的曲前列尼治疗 |
JP2010538092A (ja) | 2007-09-07 | 2010-12-09 | ユナイテッド セラピューティクス コーポレーション | グラム陰性菌に対して選択的殺菌活性を有するバッファー溶液およびそれを使用する方法 |
EP3287434A1 (en) | 2007-12-17 | 2018-02-28 | United Therapeutics Corporation | Process to prepare treprostinil, the active ingredient in remodulin ® |
WO2009137066A1 (en) | 2008-05-08 | 2009-11-12 | United Therapeutics Corporation | Treprostinil monohydrate |
CA2760499C (en) | 2009-05-07 | 2015-11-03 | United Therapeutics Corporation | Solid formulations of prostacyclin analogs |
ES2451790T3 (es) | 2009-08-07 | 2014-03-28 | Scipharm Sàrl | Composición para el tratamiento de la fibrosis quística |
KR20160132501A (ko) | 2010-03-15 | 2016-11-18 | 유나이티드 세러퓨틱스 코오포레이션 | 폐고혈압의 치료 |
WO2011153363A1 (en) | 2010-06-03 | 2011-12-08 | United Therapeutics Corporation | Treprostinil production |
CA2710725C (en) | 2010-07-22 | 2017-08-01 | Alphora Research Inc. | Protected aldehydes for use as intermediates in chemical syntheses, and processes for their preparation |
CA2710726C (en) | 2010-07-22 | 2016-02-23 | Alphora Research Inc. | Synthesis of treprostinil and intermediates useful therein |
CA2726599C (en) | 2010-12-30 | 2017-07-25 | Alphora Research Inc. | Process for treprostinil salt preparation |
EP2681204B1 (en) | 2011-03-02 | 2016-04-27 | United Therapeutics Corporation | Synthesis of intermediate for treprostinil production |
US9388154B2 (en) | 2011-09-12 | 2016-07-12 | Lund Biotechnology PBC | Process for preparing synthetic prostacyclins |
CN103193627B (zh) | 2012-01-10 | 2016-04-20 | 上海天伟生物制药有限公司 | 一种前列腺素类似物的晶型及其制备方法和用途 |
CN103193626B (zh) | 2012-01-10 | 2016-05-11 | 上海天伟生物制药有限公司 | 一种前列腺素类似物的晶型及其制备方法和用途 |
US9387214B2 (en) | 2012-01-13 | 2016-07-12 | United Therapeutics Corporation | Method of identifying therapies for pulmonary hypertension |
ME02861B (me) | 2012-06-15 | 2018-04-20 | Scipharm Sarl | Postupak za pripremu treprostinila i njegovih derivata |
JP6357481B2 (ja) | 2012-11-30 | 2018-07-11 | インスメッド, インコーポレイテッド | プロスタサイクリン化合物およびプロスタサイクリン化合物を使用する方法 |
SG10201600303WA (en) | 2012-12-07 | 2016-02-26 | Cayman Chemical Co Inc | Methods Of Synthesizing A Prostacyclin Analog |
US9505737B2 (en) * | 2013-01-11 | 2016-11-29 | Corsair Pharma, Inc. | Treprostinil derivative compounds and methods of using same |
CA3212313A1 (en) | 2013-03-14 | 2014-10-02 | United Therapeutics Corporation | Solid forms of treprostinil |
US20140275616A1 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-18 | United Therapeutics Corporation | Salts of treprostinil |
WO2014179295A1 (en) | 2013-04-30 | 2014-11-06 | United Therapeutics Corporation | Controlled release pharmaceutical formulations |
MX2020004912A (es) | 2013-10-25 | 2021-05-21 | Insmed Inc | Compuestos derivados de prostaciclinas, y el uso de los mismo para el tratamiento de la hipertension pulmonar. |
CN103663895B (zh) | 2013-12-03 | 2015-05-13 | 南京德磊科技有限公司 | 污泥处理系统及其方法 |
TWI685348B (zh) | 2014-05-08 | 2020-02-21 | 美國禮來大藥廠 | 速效胰島素組合物 |
US20160045470A1 (en) | 2014-08-12 | 2016-02-18 | Dr. Reddy's Laboratories Limited | Amorphous solid dispersion of treprostinil diethanolamine |
WO2016038532A1 (en) | 2014-09-09 | 2016-03-17 | Mylan Laboratories Limited | Amorphous treprostinil diethanolamine |
HU231184B1 (hu) | 2014-10-08 | 2021-07-28 | CHINOIN Gyógyszer és Vegyészeti Termékek Gyára Zrt. | Treprostinil-nátrium-monohidrát és eljárás ennek előállítására |
ES2778274T3 (es) | 2014-10-20 | 2020-08-10 | United Therapeutics Corp | Síntesis de productos intermedios para producir derivados de prostaciclina |
TWI540121B (zh) | 2014-12-01 | 2016-07-01 | 臺灣永光化學工業股份有限公司 | 曲前列環素二乙醇胺之合成方法及新穎中間體 |
US10837038B2 (en) | 2014-12-23 | 2020-11-17 | National Technology & Engineering Solutions Of Sandia, Llc | Adjusting the pH of a pretreatment solution using carbon dioxide useful for integrating saccharification and fermentation |
US9643911B2 (en) | 2015-06-17 | 2017-05-09 | Corsair Pharma, Inc. | Treprostinil derivatives and compositions and uses thereof |
-
2017
- 2017-09-26 EP EP17785072.4A patent/EP3515430A1/en active Pending
- 2017-09-26 CN CN201780073235.5A patent/CN110678174A/zh active Pending
- 2017-09-26 JP JP2019516117A patent/JP7220650B2/ja active Active
- 2017-09-26 KR KR1020197012107A patent/KR102541885B1/ko active IP Right Grant
- 2017-09-26 US US15/716,007 patent/US20180153847A1/en not_active Abandoned
- 2017-09-26 CA CA3038276A patent/CA3038276A1/en active Pending
- 2017-09-26 WO PCT/US2017/053503 patent/WO2018058124A1/en active Application Filing
- 2017-09-26 AU AU2017330099A patent/AU2017330099B2/en active Active
-
2019
- 2019-03-25 IL IL265588A patent/IL265588A/en unknown
-
2021
- 2021-01-04 US US17/140,705 patent/US11672775B2/en active Active
-
2022
- 2022-09-16 JP JP2022147493A patent/JP2022188082A/ja active Pending
-
2023
- 2023-04-28 US US18/141,170 patent/US20230255922A1/en active Pending
Patent Citations (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2007501281A (ja) * | 2003-05-22 | 2007-01-25 | ユナイテッド セラピューティクス コーポレイション | プロスタサイクリン類似体の送達のための化合物及び方法 |
WO2009152160A1 (en) * | 2008-06-10 | 2009-12-17 | Gilead Sciences, Inc. | Inhaled carbaprostacyclin and prostacyclin prodrugs for the treatment of pulmonary arterial hypertension |
JP2016510323A (ja) * | 2013-01-11 | 2016-04-07 | コルセア ファーマ インコーポレイテッド | トレプロスチニルのプロドラッグ |
WO2016010538A1 (en) * | 2014-07-16 | 2016-01-21 | Corsair Pharma, Inc. | Treprostinil derivative compounds and methods of using same |
WO2016081658A1 (en) * | 2014-11-18 | 2016-05-26 | Insmed Incorporated | Methods of manufacturing treprostinil and treprostinil derivative prodrugs |
US9394227B1 (en) * | 2015-06-17 | 2016-07-19 | Corsair Pharma, Inc. | Treprostinil derivatives and compositions and uses thereof |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CA3038276A1 (en) | 2018-03-29 |
IL265588A (en) | 2019-05-30 |
KR20190092372A (ko) | 2019-08-07 |
KR102541885B1 (ko) | 2023-06-12 |
US11672775B2 (en) | 2023-06-13 |
EP3515430A1 (en) | 2019-07-31 |
CN110678174A (zh) | 2020-01-10 |
AU2017330099B2 (en) | 2023-08-10 |
US20180153847A1 (en) | 2018-06-07 |
JP7220650B2 (ja) | 2023-02-10 |
WO2018058124A1 (en) | 2018-03-29 |
AU2017330099A1 (en) | 2019-04-18 |
JP2022188082A (ja) | 2022-12-20 |
US20210121433A1 (en) | 2021-04-29 |
US20230255922A1 (en) | 2023-08-17 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP7220650B2 (ja) | トレプロスチニルプロドラッグ | |
JP6778747B2 (ja) | 胃腸炎症性腸疾患の処置のための、jak阻害剤化合物のプロドラッグ | |
AU2017341769B2 (en) | N-Acylethanolamide derivatives and uses thereof | |
CN117756789A (zh) | 作为选择性Janus激酶抑制剂的氨基吡唑类化合物 | |
JP2022511029A (ja) | がんの処置のための薬剤としての使用のためのcdk9インヒビターおよびその多形 | |
KR20190002468A (ko) | N-[2-(3-히드록시-3-메틸부틸)-6-(2-히드록시프로판-2-일)-2h-인다졸-5-일]-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-카르복스아미드의 결정질 형태 | |
TW201313689A (zh) | Nedd8-活化酵素之抑制劑 | |
WO2010099698A1 (zh) | 四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪衍生物的盐,其制备方法及其在医药上的应用 | |
WO2012127885A1 (ja) | テトラヒドロカルボリン誘導体 | |
CN110662755A (zh) | 托法替尼的硫代氨基甲酸酯前药 | |
CA3101626A1 (en) | Cannabinoids and uses thereof | |
US9278093B2 (en) | Aldosterone synthase inhibitors | |
EP2554546B1 (en) | Pyripyropene derivatives having acat2 inhibiting activity and stable to metabolizing enzymes | |
EP1937248B1 (en) | Alcanoic acid amides substituted by saturated o-heterocycles | |
CN109096219B (zh) | 一种新型抗pd-l1化合物、其应用及含其的组合物 | |
JP2018512404A (ja) | 置換n−ビシクロ−2−アリール−キノリン−4−カルボキサミドおよびその使用 | |
TW200530214A (en) | Organic compounds | |
KR20010071197A (ko) | sPLA2 억제제 에스테르 | |
JP4242765B2 (ja) | 血管壁選択的なacat阻害剤 | |
CN1509335A (zh) | 吲哚并吡咯并咔唑的拓扑异构酶i选择性细胞毒素糖衍生物 | |
JP2006160605A (ja) | 新規酵素阻害剤 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20200917 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20210803 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20211014 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20220202 |
|
A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20220517 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20220916 |
|
C60 | Trial request (containing other claim documents, opposition documents) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: C60 Effective date: 20220916 |
|
C11 | Written invitation by the commissioner to file amendments |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: C11 Effective date: 20220927 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20220922 |
|
A911 | Transfer to examiner for re-examination before appeal (zenchi) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A911 Effective date: 20221012 |
|
C21 | Notice of transfer of a case for reconsideration by examiners before appeal proceedings |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: C21 Effective date: 20221018 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20221115 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20221213 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20230110 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20230131 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 7220650 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |