JP7372959B2 - トレプロスチニルのプロドラッグ - Google Patents

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Description

関連出願の説明
本出願は2013年1月11日出願の米国仮出願第61/751,608号の優先権を主張し、これはあらゆる目的でその全体が参照により本明細書に組み入れられる。
背景
肺高血圧症(PH)または肺動脈性肺高血圧症(PAH)は、死を引き起こしうる疾患であり、肺動脈圧および肺血管抵抗の増加を特徴とする。PHおよびPAHを処置するためのより優れた化合物および方法の必要性が存在する。例えば米国特許出願公開第2013/0274261号（特許文献1）を参照。PHおよびPAHに関して対象となるいくつかの化合物を含む多くの有用な薬理活性化合物は、様々な理由で有効に経口投与することができず、一般に静脈内経路または筋肉内経路を経由して投与される。一般に、これらの投与経路は医師または他の医療専門家による介入を必要としており、患者の相当な不快感および潜在的な局所外傷を伴うことがある。そのような化合物の一例はトレプロスチニルおよびその誘導体であり、これはPHおよびPAHの処置において使用されている。例えば国際公開公報第2005/007081号（特許文献2）を参照。コア化学式は下記式(本明細書では化合物Aとも呼ぶ)
Figure 0007372959000001
であり、この式はナトリウム塩などの薬学的に許容される塩を含む。
したがって、改善された製剤および方法によって、例えば経口的または経皮的に、トレプロスチニルを与えることが臨床的に必要である。より具体的には、トレプロスチニルまたはトレプロスチニル類似体の投与を経由してトレプロスチニルの全身アベイラビリティを増加させるための安全かつ有効な方法が必要である。
多種多様な薬物の投与に対する経皮薬物送達技術の適用が提示されており、これを達成するための様々なシステムが数多くの技術雑誌および特許に開示されている。いずれも参照により本明細書に組み入れられる米国特許第3,598,122号（特許文献3）、米国特許第4,144,317号（特許文献4）、米国特許第4,201,211号（特許文献5）、米国特許第4,262,003号（特許文献6）、および米国特許第4,379,454号（特許文献7）は、先行技術の様々な経皮薬物送達システムを代表するものであり、これらのシステムは、制御された量の薬物を患者に数時間～数日間の範囲の長期間にかけて送達する能力を有する。いずれの上記特許にも、本発明者らが認識しているいずれの他の先行技術にも、トレプロスチニルまたはその誘導体を送達するように意図される経皮送達システムは記載されておらず、そのようなシステムを設計するために十分な皮膚透過性または治療用経皮送達速度に関するデータも認識されていない。
米国特許出願公開第2013/0274261号 国際公開公報第2005/007081号 米国特許第3,598,122号 米国特許第4,144,317号 米国特許第4,201,211号 米国特許第4,262,003号 米国特許第4,379,454号
概要
本明細書に記載の態様は、化合物、組成物、および装置、ならびにそれを作製する方法および使用する方法を含む。
一態様は、式(I)
Figure 0007372959000002
で表される化合物を提供し、
式中、R20、R21、R22、R23、R24、R25、R26、R27、R28、R29、R30、R31、R32、R33、R34、R35、およびR36は独立してHまたは重水素であり;
Zは-OH、-OR11、-N(R11)R12、-SR11、またはP1であり;
R11はアルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、シクロヘテロアルキル、置換シクロヘテロアルキル、アルキルシクロアルキル、置換アルキルシクロアルキル、アルキルシクロヘテロアルキル、置換アルキルシクロヘテロアルキル、アリール、置換アリール、アルキルアリール、置換アルキルアリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アルキルヘテロアリール、または置換アルキルヘテロアリールであり;
R12はH、ハロアルキル、ヘテロアルキル、シクロヘテロアルキル、アルキルシクロアルキル、アルキルシクロヘテロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり;
P1は
Figure 0007372959000003
からなる群より選択され、
ここで、
mは1、2、3、または4であり;
R14およびR15はそれぞれの場合で独立してH、アルキル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、置換アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、置換アリール、置換ヘテロアリール、置換アリールアルキル、および置換ヘテロアリールアルキルからなる群より選択され;
R14およびR15は、それらが結合している原子と一緒になって、非置換であるかまたは独立してハロ、メチル、およびメトキシからなる群より選択される1個、2個、もしくは3個の置換基で置換されている、N、O、またはSより選択される1個または2個の環ヘテロ原子を組み入れていてもよい5員～7員環を形成してもよく;
R18およびR19はそれぞれの場合で独立して水素およびアルキルからなる群より選択され、該アルキルは非置換であるかまたはハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、チオ、メチルチオ、-C(O)OH、-C(O)O-(アルキル)、-CONH2、アリール、およびヘテロアリールからなるリストより選択される1個の置換基で置換されており、該アリールまたはヘテロアリールは非置換であるかまたはアルキル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、およびアルコキシ、ハロアルコキシからなるリストより置換されており;
R14およびR18は、それらが結合している原子と一緒になって5員～7員環を形成してもよく;
R14およびR19は、それらが結合している原子と一緒になって5員～7員環を形成してもよく;
R15およびR18は、それらが結合している原子と一緒になって5員～7員環を形成してもよく;
R15およびR19は、それらが結合している原子と一緒になって5員～7員環を形成してもよく;
かつ、R1およびR2は独立してHまたはP2であり、R1およびR2のうち少なくとも一方はP2であり、
P2は
Figure 0007372959000004
からなる群より選択され、
ここで、
mは1、2、3、または4であり;
R14およびR15は上記定義の通りであり;
R14およびR15は、それらが結合している原子と一緒になって、非置換であるかまたは独立してハロ、メチル、およびメトキシからなるリストより選択される1個、2個、もしくは3個の置換基で置換されている、N、O、またはSより選択される1個または2個の環ヘテロ原子を組み入れていてもよい5員～7員環を形成してもよく;
R16およびR17はそれぞれの場合で独立してHまたはアルキルであり;
R16およびR17は、それらが結合している原子と一緒になって3員～6員環を形成してもよく;
R18およびR19は上記定義の通りであり;
R14およびR18は、それらが結合している原子と一緒になって5員～7員環を形成してもよく;
R14およびR19は、それらが結合している原子と一緒になって5員～7員環を形成してもよく;
式Iは、式Iの化合物の鏡像異性体、薬学的に許容される塩、および多形体を含む。
別の態様では、式Iのパラメータは以下のように定義される:
R20、R21、R22、R23、R24、R25、R26、R27、R28、R29、R30、R31、R32、R33、R34、R35、およびR36は独立してHまたは重水素であり;
Zは-OR11、-N(R11)R12、-SR11、またはP1であり;
R11は分岐アルキル、ハロアルキル、ハロシクロアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、シクロヘテロアルキル、置換シクロヘテロアルキル、ビシクロアルキル、アルキルシクロアルキル、置換アルキルシクロアルキル、アルキルシクロヘテロアルキル、置換アルキルシクロヘテロアルキル、アルキルアリール、置換アルキルアリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アルキルヘテロアリール、置換アルキルヘテロアリールであり;
R12はH、分岐アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、シクロヘテロアルキル、アルキルシクロアルキル、アルキルシクロヘテロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり;
P1は
Figure 0007372959000005
からなる群より選択され、
ここで、
mは1、2、3、または4であり;
R14およびR15はそれぞれの場合で独立してH、アルキル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、置換アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、置換アリール、置換ヘテロアリール、置換アリールアルキル、および置換ヘテロアリールアルキルからなる群より選択され;
R14およびR15は、それらが結合している原子と一緒になって、非置換であるかまたは独立してハロ、メチル、およびメトキシからなる群より選択される1個、2個、もしくは3個の置換基で置換されている、N、O、またはSより選択される1個または2個の環ヘテロ原子を組み入れていてもよい5員～7員環を形成してもよく;
R18およびR19はそれぞれの場合で独立して水素およびアルキルからなる群より選択され、該アルキルは非置換であるかまたはハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、チオ、メチルチオ、-C(O)OH、-C(O)O-(アルキル)、-CONH2、アリール、およびヘテロアリールからなるリストより選択される1個の置換基で置換されており、該アリールまたはヘテロアリールは非置換であるかまたはアルキル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、およびアルコキシ、ハロアルコキシからなるリストより置換されており;
R14およびR18は、それらが結合している原子と一緒になって5員～7員環を形成してもよく;
R14およびR19は、それらが結合している原子と一緒になって5員～7員環を形成してもよく;
R15およびR18は、それらが結合している原子と一緒になって5員～7員環を形成してもよく;
R15およびR19は、それらが結合している原子と一緒になって5員～7員環を形成してもよく;
かつ、R1およびR2は独立してHまたはP2であり、
P2は
Figure 0007372959000006
からなる群より選択され、
ここで、
mは1、2、3、または4であり;
R14およびR15は上記定義の通りであり;
R14およびR15は、それらが結合している原子と一緒になって、非置換であるかまたは独立してハロ、メチル、およびメトキシからなるリストより選択される1個、2個、もしくは3個の置換基で置換されている、N、O、またはSより選択される1個または2個の環ヘテロ原子を組み入れていてもよい5員～7員環を形成してもよく;
R16およびR17はそれぞれの場合で独立してHまたはアルキルであり;
R16およびR17は、それらが結合している原子と一緒になって3員～6員環を形成してもよく;
R18およびR19は上記定義の通りであり;
R14およびR18は、それらが結合している原子と一緒になって5員～7員環を形成してもよく;
R14およびR19は、それらが結合している原子と一緒になって5員～7員環を形成してもよく;
式Iは、式Iの化合物の鏡像異性体、薬学的に許容される塩、および多形体を含む。
別の態様では、式II
Figure 0007372959000007
で表される化合物が提供され、
式中、
R2はHおよびP2からなる群より選択され;
R20、R21、R22、R23、R24、R25、R26、R27、R28、R29、R30、R31、R32、R33、R34、R35、およびR36は独立してHおよび重水素からなる群より選択され;
L1は-O-アルキレン-C(O)-、-O-アルキレン-OC(O)-、または結合からなる群より選択され;
P2は
Figure 0007372959000008
からなる群より選択され、
ここで、
mは1、2、3、または4であり;
R14およびR15は上記定義の通りであり;
R14およびR15は、それらが結合している原子と一緒になって、非置換であるかまたは独立してハロ、メチル、およびメトキシからなるリストより選択される1個、2個、もしくは3個の置換基で置換されている、N、O、またはSより選択される1個または2個の環ヘテロ原子を組み入れていてもよい5員～7員環を形成してもよく;
R16およびR17はそれぞれの場合で独立してHまたはアルキルであり;
R16およびR17は、それらが結合している原子と一緒になって3員～6員環を形成してもよく;
R18およびR19は上記定義の通りであり;
R14およびR18は、それらが結合している原子と一緒になって5員～7員環を形成してもよく;
R14およびR19は、それらが結合している原子と一緒になって5員～7員環を形成してもよく;
式IIは、式IIの化合物の鏡像異性体、薬学的に許容される塩、および多形体を含む。
別の態様では、化合物は式III
Figure 0007372959000009
で表され、
L2は
Figure 0007372959000010
からなる群より選択され、
ここで、
mは1、2、3、または4であり;
XはNR14またはOであり;
R14はH、アルキル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、置換アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、置換アリール、置換ヘテロアリール、置換アリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキルからなる群より選択され;
R16およびR17はそれぞれの場合で独立してHまたはアルキルであり;
R16およびR17は、それらが結合している原子と一緒になって3員～6員環を形成してもよく;
R20、R21、R22、R23、R24、R25、R26、R27、R28、R29、R30、R31、R32、R33、R34、R35、およびR36は独立してHおよび重水素からなる群より選択され;
Zは-OH、-OR11、-N(R11)R12、-SR11、またはP1であり;
R11はアルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、シクロヘテロアルキル、置換シクロヘテロアルキル、アルキルシクロアルキル、置換アルキルシクロアルキル、アルキルシクロヘテロアルキル、置換アルキルシクロヘテロアルキル、アリール、置換アリール、アルキルアリール、置換アルキルアリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アルキルヘテロアリール、または置換アルキルヘテロアリールであり;
R12はH、ハロアルキル、ヘテロアルキル、シクロヘテロアルキル、アルキルシクロアルキル、アルキルシクロヘテロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり;
P1は
Figure 0007372959000011
からなる群より選択され、
ここで、
mは1、2、3、または4であり;
R14およびR15はそれぞれの場合で独立してH、アルキル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、置換アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、置換アリール、置換ヘテロアリール、置換アリールアルキル、および置換ヘテロアリールアルキルからなる群より選択され;
R14およびR15は、それらが結合している原子と一緒になって、非置換であるかまたは独立してハロ、メチル、およびメトキシからなる群より選択される1個、2個、もしくは3個の置換基で置換されている、N、O、またはSより選択される1個または2個の環ヘテロ原子を組み入れていてもよい5員～7員環を形成してもよく;
R18およびR19はそれぞれの場合で独立して水素およびアルキルからなる群より選択され、該アルキルは非置換であるかまたはハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、チオ、メチルチオ、-C(O)OH、-C(O)O-(アルキル)、-CONH2、アリール、およびヘテロアリールからなるリストより選択される1個の置換基で置換されており、該アリールまたはヘテロアリールは非置換であるかまたはアルキル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、およびアルコキシ、ハロアルコキシからなるリストより置換されており;
R14およびR18は、それらが結合している原子と一緒になって5員～7員環を形成してもよく;
R14およびR19は、それらが結合している原子と一緒になって5員～7員環を形成してもよく;
R15およびR18は、それらが結合している原子と一緒になって5員～7員環を形成してもよく;
R15およびR19は、それらが結合している原子と一緒になって5員～7員環を形成してもよく;
式IIIは、式IIIの化合物の鏡像異性体、薬学的に許容される塩、および多形体を含む。
別の態様は、式IV
Figure 0007372959000012
で表される化合物を提供し、
R1はHおよびP2からなる群より選択され;
R20、R21、R22、R23、R24、R25、R26、R27、R28、R29、R30、R31、R32、R33、R34、R35、およびR36は独立してHおよび重水素からなる群より選択され;
L1は-O-アルキレン-C(O)-、-O-アルキレン-OC(O)-、または結合からなる群より選択され;
P2は
Figure 0007372959000013
からなる群より選択され、
ここで、
mは1、2、3、または4であり;
R14およびR15はそれぞれの場合で独立してH、アルキル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、置換アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、置換アリール、置換ヘテロアリール、置換アリールアルキル、および置換ヘテロアリールアルキルからなる群より選択され;
R14およびR15は、それらが結合している原子と一緒になって、非置換であるかまたは独立してハロ、メチル、およびメトキシからなる群より選択される1個、2個、もしくは3個の置換基で置換されている、N、O、またはSより選択される1個または2個の環ヘテロ原子を組み入れていてもよい5員～7員環を形成してもよく;
R16およびR17はそれぞれの場合で独立してHまたはアルキルであり;
R16およびR17は、それらが結合している原子と一緒になって3員～6員環を形成してもよく;
R18およびR19はそれぞれの場合で独立して水素およびアルキルからなる群より選択され、該アルキルは非置換であるかまたはハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、チオ、メチルチオ、-C(O)OH、-C(O)O-(アルキル)、-CONH2、アリール、およびヘテロアリールからなるリストより選択される1個の置換基で置換されており、該アリールまたはヘテロアリールは非置換であるかまたはアルキル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、およびアルコキシ、ハロアルコキシからなるリストより置換されており;
R14およびR18は、それらが結合している原子と一緒になって5員～7員環を形成してもよく;
R14およびR19は、それらが結合している原子と一緒になって5員～7員環を形成してもよく;
式IVは、式IVの化合物の鏡像異性体、薬学的に許容される塩、および多形体を含む。
式I、II、III、およびIVに記載の少なくとも1つの化合物と少なくとも1つの他の成分とを含む組成物を含む組成物も提供される。一態様では、本組成物は経皮送達用に製剤化されている。別の態様では、本組成物はパッチによる経皮送達用に製剤化されている。一態様では、本組成物は少なくとも1つの溶媒をさらに含みうる。一態様では、式I、II、III、またはIVに記載の化合物の量は、ヒトの処置に有用な送達プロファイルを提供するように適合されている。一態様では、処置は哺乳動物などの対象に対して行われるが、対象はヒトではない。
少なくとも1つの態様の少なくとも1つの利点としては、例えばPHおよびPAHに対する処置用途および予防用途を含む特定の用途に合わせて薬学的に有用なモチーフの化学構造を調整する能力が挙げられる。例えば、薬物送達プロファイルは特定の用途に適合しうる。
少なくとも1つの態様の少なくとも1つのさらなる利点としては、より優れたバイオアベイラビリティを提供するように本化合物を使用する能力が挙げられ、この使用は経皮薬物送達用途における使用を含む。
[本発明1001]
式(I)
Figure 0007372959000014
で表される化合物であって、
式中、R20、R21、R22、R23、R24、R25、R26、R27、R28、R29、R30、R31、R32、R33、R34、R35、およびR36は独立してHまたは重水素であり;
Zは-OH、-OR11、-N(R11)R12、-SR11、またはP1であり;
R11はアルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、シクロヘテロアルキル、置換シクロヘテロアルキル、アルキルシクロアルキル、置換アルキルシクロアルキル、アルキルシクロヘテロアルキル、置換アルキルシクロヘテロアルキル、アリール、置換アリール、アルキルアリール、置換アルキルアリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アルキルヘテロアリール、または置換アルキルヘテロアリールであり;
R12はH、ハロアルキル、ヘテロアルキル、シクロヘテロアルキル、アルキルシクロアルキル、アルキルシクロヘテロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり;
P1は
Figure 0007372959000015
からなる群より選択され、
ここで、
mは1、2、3、または4であり;
R14およびR15はそれぞれの場合で独立してH、アルキル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、置換アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、置換アリール、置換ヘテロアリール、置換アリールアルキル、および置換ヘテロアリールアルキルからなる群より選択され;
R14およびR15は、それらが結合している原子と一緒になって、非置換であるかまたは独立してハロ、メチル、およびメトキシからなる群より選択される1個、2個、もしくは3個の置換基で置換されている、N、O、またはSより選択される1個または2個の環ヘテロ原子を組み入れていてもよい5員～7員環を形成してもよく;
R18およびR19はそれぞれの場合で独立して水素およびアルキルからなる群より選択され、該アルキルは非置換であるかまたはハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、チオ、メチルチオ、-C(O)OH、-C(O)O-(アルキル)、-CONH2、アリール、およびヘテロアリールからなるリストより選択される1個の置換基で置換されており、該アリールまたはヘテロアリールは非置換であるかまたはアルキル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、およびアルコキシ、ハロアルコキシからなるリストより置換されており;
R14およびR18は、それらが結合している原子と一緒になって5員～7員環を形成してもよく;
R14およびR19は、それらが結合している原子と一緒になって5員～7員環を形成してもよく;
R15およびR18は、それらが結合している原子と一緒になって5員～7員環を形成してもよく;
R15およびR19は、それらが結合している原子と一緒になって5員～7員環を形成してもよく;
かつ、R1およびR2は独立してHまたはP2であり、R1およびR2のうち少なくとも一方はP2であり、
P2は
Figure 0007372959000016
からなる群より選択され、
ここで、
mは1、2、3、または4であり;
R14およびR15はそれぞれの場合で独立してH、アルキル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、置換アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、置換アリール、置換ヘテロアリール、置換アリールアルキル、および置換ヘテロアリールアルキルからなる群より選択され;
R14およびR15は、それらが結合している原子と一緒になって、非置換であるかまたは独立してハロ、メチル、およびメトキシからなる群より選択される1個、2個、もしくは3個の置換基で置換されている、N、O、またはSより選択される1個または2個の環ヘテロ原子を組み入れていてもよい5員～7員環を形成してもよく;
R16およびR17はそれぞれの場合で独立してHまたはアルキルであり;
R16およびR17は、それらが結合している原子と一緒になって3員～6員環を形成してもよく;
R18およびR19はそれぞれの場合で独立して水素およびアルキルからなる群より選択され、該アルキルは非置換であるかまたはハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、チオ、メチルチオ、-C(O)OH、-C(O)O-(アルキル)、-CONH2、アリール、およびヘテロアリールからなるリストより選択される1個の置換基で置換されており、該アリールまたはヘテロアリールは非置換であるかまたはアルキル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、およびアルコキシ、ハロアルコキシからなるリストより置換されており;
R14およびR18は、それらが結合している原子と一緒になって5員～7員環を形成してもよく;
R14およびR19は、それらが結合している原子と一緒になって5員～7員環を形成してもよく;
式Iが、式Iの化合物の鏡像異性体、薬学的に許容される塩、および多形体を含む、
前記化合物。
[本発明1002]
R1がP2であり、かつR2がHである、本発明1001の化合物。
[本発明1003]
R1がHであり、かつR2がP2である、本発明1001の化合物。
[本発明1004]
R1がP2であり、かつR2がP2である、本発明1001の化合物。
[本発明1005]
P2が
Figure 0007372959000017
からなる群より選択される、本発明1001の化合物。
[本発明1006]
P2が
Figure 0007372959000018
からなる群より選択される、本発明1001の化合物。
[本発明1007]
P2が
Figure 0007372959000019
からなる群より選択される、本発明1001の化合物。
[本発明1008]
P2が
Figure 0007372959000020
からなる群より選択される、本発明1001の化合物。
[本発明1009]
P2が
Figure 0007372959000021
からなる群より選択される、本発明1001の化合物。
[本発明1010]
P2が
Figure 0007372959000022
からなる群より選択される、本発明1001の化合物。
[本発明1011]
P2が
Figure 0007372959000023
からなる群より選択される、本発明1001の化合物。
[本発明1012]
P2が
Figure 0007372959000024
からなる群より選択される、本発明1001の化合物。
[本発明1013]
P2が
Figure 0007372959000025
からなる群より選択される、本発明1001の化合物。
[本発明1014]
P2が
Figure 0007372959000026
からなる群より選択される、本発明1001の化合物。
[本発明1015]
P2が
Figure 0007372959000027
からなる群より選択される、本発明1001の化合物。
[本発明1016]
R20、R21、R22、R23、R24、R25、R26、R27、R28、R29、R30、R31、R32、R33、R34、R35、およびR36がHである、本発明1001の化合物。
[本発明1017]
R20、R21、R22、R23、R24、R25、R26、R27、R28、R29、R30、R31、R32、R33、R34、R35、およびR36のうち少なくとも1つが重水素である、本発明1001の化合物。
[本発明1018]
Zが-OR11、-N(R11)R12、またはP1である、本発明1001の化合物。
[本発明1019]
ZがP1である、本発明1001の化合物。
[本発明1020]
Zが-OH、-OR11、-N(R11)R12、またはP1である、本発明1001の化合物。
[本発明1021]
Zが-OHである、本発明1001の化合物。
[本発明1022]
Zが-OHではなく、かつR11が非置換または置換ベンジルではない、本発明1001の化合物。
[本発明1023]
式(IA)
Figure 0007372959000028
で表され、
式中、
Zは-OH、-OR11、またはP1であり;
R11はアルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、シクロヘテロアルキル、置換シクロヘテロアルキル、アルキルシクロアルキル、置換アルキルシクロアルキル、アルキルシクロヘテロアルキル、置換アルキルシクロヘテロアルキルであり;
P1は
Figure 0007372959000029
からなる群より選択され、
ここで、
mは1、2、3、または4であり;
R14およびR15はそれぞれの場合で独立してH、アルキル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、置換アリール、置換ヘテロアリール、置換アリールアルキル、および置換ヘテロアリールアルキルからなる群より選択され;
R14およびR15は、それらが結合している原子と一緒になって5員～7員環を形成してもよく;
かつ、R1およびR2は独立してHまたはP2であり、R1およびR2のうち少なくとも一方はP2であり、
P2は
Figure 0007372959000030
からなる群より選択され、
ここで、
R14はH、アルキル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、置換アリール、置換ヘテロアリール、置換アリールアルキル、および置換ヘテロアリールアルキルからなる群より選択され;
式IAが、式IAの化合物の鏡像異性体、薬学的に許容される塩、および多形体を含む、
本発明1001の化合物。
[本発明1024]
式(I)
Figure 0007372959000031
に記載の化合物であって、
式中、R20、R21、R22、R23、R24、R25、R26、R27、R28、R29、R30、R31、R32、R33、R34、R35、およびR36は独立してHまたは重水素であり;
Zは-OR11、-N(R11)R12、-SR11、またはP1であり;
R11は分岐アルキル、ハロアルキル、ハロシクロアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、シクロヘテロアルキル、置換シクロヘテロアルキル、ビシクロアルキル、アルキルシクロアルキル、置換アルキルシクロアルキル、アルキルシクロヘテロアルキル、置換アルキルシクロヘテロアルキル、アルキルアリール、置換アルキルアリール、アルキルヘテロアリール、置換アルキルヘテロアリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリールであり;
R12はH、分岐アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、シクロヘテロアルキル、アルキルシクロアルキル、アルキルシクロヘテロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり;
P1は
Figure 0007372959000032
からなる群より選択され、
ここで、
mは1、2、3、または4であり;
R14およびR15はそれぞれの場合で独立してH、アルキル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、置換アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、置換アリール、置換ヘテロアリール、置換アリールアルキル、および置換ヘテロアリールアルキルからなる群より選択され;
R14およびR15は、それらが結合している原子と一緒になって、非置換であるかまたは独立してハロ、メチル、およびメトキシからなる群より選択される1個、2個、もしくは3個の置換基で置換されている、N、O、またはSより選択される1個または2個の環ヘテロ原子を組み入れていてもよい5員～7員環を形成してもよく;
R18およびR19はそれぞれの場合で独立して水素およびアルキルからなる群より選択され、該アルキルは非置換であるかまたはハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、チオ、メチルチオ、-C(O)OH、-C(O)O-(アルキル)、-CONH2、アリール、およびヘテロアリールからなるリストより選択される1個の置換基で置換されており、該アリールまたはヘテロアリールは非置換であるかまたはアルキル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、およびアルコキシ、ハロアルコキシからなるリストより置換されており;
R14およびR18は、それらが結合している原子と一緒になって5員～7員環を形成してもよく;
R14およびR19は、それらが結合している原子と一緒になって5員～7員環を形成してもよく;
R15およびR18は、それらが結合している原子と一緒になって5員～7員環を形成してもよく;
R15およびR19は、それらが結合している原子と一緒になって5員～7員環を形成してもよく;
かつ、R1およびR2は独立してHまたはP2であり、
P2は
Figure 0007372959000033
からなる群より選択され、
ここで、
mは1、2、3、または4であり;
R14およびR15はそれぞれの場合で独立してH、アルキル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、置換アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、置換アリール、置換ヘテロアリール、置換アリールアルキル、および置換ヘテロアリールアルキルからなる群より選択され;
R14およびR15は、それらが結合している原子と一緒になって、非置換であるかまたは独立してハロ、メチル、およびメトキシからなる群より選択される1個、2個、もしくは3個の置換基で置換されている、N、O、またはSより選択される1個または2個の環ヘテロ原子を組み入れていてもよい5員～7員環を形成してもよく;
R16およびR17はそれぞれの場合で独立してHまたはアルキルであり;
R16およびR17は、それらが結合している原子と一緒になって3員～6員環を形成してもよく;
R18およびR19はそれぞれの場合で独立して水素およびアルキルからなる群より選択され、該アルキルは非置換であるかまたはハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、チオ、メチルチオ、-C(O)OH、-C(O)O-(アルキル)、-CONH2、アリール、およびヘテロアリールからなるリストより選択される1個の置換基で置換されており、該アリールまたはヘテロアリールは非置換であるかまたはアルキル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、およびアルコキシ、ハロアルコキシからなるリストより置換されており;
R14およびR18は、それらが結合している原子と一緒になって5員～7員環を形成してもよく;
R14およびR19は、それらが結合している原子と一緒になって5員～7員環を形成してもよく;
式Iが、式Iの化合物の鏡像異性体、薬学的に許容される塩、および多形体を含む、
前記化合物。
[本発明1025]
Zが-OR11である、本発明1024の化合物。
[本発明1026]
Zが-N(R11)R12である、本発明1024の化合物。
[本発明1027]
Zが-SR11である、本発明1024の化合物。
[本発明1028]
ZがP1である、本発明1024の化合物。
[本発明1029]
ZがOR11であり、かつR11がビシクロアルキル、アルキルシクロアルキル、またはアルキルシクロヘテロアルキルである、本発明1024の化合物。
[本発明1030]
R11がハロアルキルである、本発明1024の化合物。
[本発明1031]
R11がフルオロアルキルである、本発明1024の化合物。
[本発明1032]
R1が水素であり、かつR2がP2である、本発明1024の化合物。
[本発明1033]
R1がP2であり、かつR2が水素である、本発明1024の化合物。
[本発明1034]
R1がP2であり、かつR2がP2である、本発明1024の化合物。
[本発明1035]
R1およびR2がそれぞれ水素である、本発明1024の化合物。
[本発明1036]
R20、R21、R22、R23、R24、R25、R26、R27、R28、R29、R30、R31、R32、R33、R34、R35、およびR36がHである、本発明1024の化合物。
[本発明1037]
R20、R21、R22、R23、R24、R25、R26、R27、R28、R29、R30、R31、R32、R33、R34、R35、およびR36のうち少なくとも1つが重水素である、本発明1024の化合物。
[本発明1038]
式(IAA)
Figure 0007372959000034
に記載の化合物であって、
式中、
R100およびR200は独立してH、CONR900R1000、CR900R1000OCOP3R900R1000からなる群より選択され、R900およびR1000は独立してH、アルキル、およびシクロアルキルより選択され、
R300、R400、R500、R600、R700、およびR800は独立してHおよび重水素からなる群より選択され、
XはO、NHR1200、またはSであり、
P3はNまたはOであり、
R1100はハロアルキル、ヘテロアルキル、シクロヘテロアルキル、アルキルシクロアルキル、アルキルシクロヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリールであり;
R1200はハロアルキル、ヘテロアルキル、シクロヘテロアルキル、アルキルシクロアルキル、アルキルシクロヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリールである、
前記化合物。
[本発明1039]
R100、R200がHである、本発明1038の化合物。
[本発明1040]
R300、R400、R500、R600、R700、およびR800がHである、本発明1039の化合物。
[本発明1041]
XがOである、本発明1040の化合物。
[本発明1042]
R1100が
Figure 0007372959000035
より選択される、本発明1041の化合物。
[本発明1043]
XがNHR1200である、本発明1039の化合物。
[本発明1044]
R1100が
Figure 0007372959000036
より選択される、本発明1043の化合物。
[本発明1045]
XがOである、本発明1038の化合物。
[本発明1046]
R300、R400、R500、R600、R700、およびR800がHである、本発明1045の化合物。
[本発明1047]
R1100がアルキルである、本発明1046の化合物。
[本発明1048]
式II
Figure 0007372959000037
で表される化合物であって、
式中、
R2はHおよびP2からなる群より選択され;
R20、R21、R22、R23、R24、R25、R26、R27、R28、R29、R30、R31、R32、R33、R34、R35、およびR36は独立してHおよび重水素からなる群より選択され;
L1は-O-アルキレン-C(O)-、-O-アルキレン-OC(O)-、または結合からなる群より選択され;
P2は
Figure 0007372959000038
からなる群より選択され、
ここで、
mは1、2、3、または4であり;
R14およびR15はそれぞれの場合で独立してH、アルキル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、置換アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、置換アリール、置換ヘテロアリール、置換アリールアルキル、および置換ヘテロアリールアルキルからなる群より選択され;
R14およびR15は、それらが結合している原子と一緒になって、非置換であるかまたは独立してハロ、メチル、およびメトキシからなる群より選択される1個、2個、もしくは3個の置換基で置換されている、N、O、またはSより選択される1個または2個の環ヘテロ原子を組み入れていてもよい5員～7員環を形成してもよく;
R16およびR17はそれぞれの場合で独立してHまたはアルキルであり;
R16およびR17は、それらが結合している原子と一緒になって3員～6員環を形成してもよく;
R18およびR19はそれぞれの場合で独立して水素およびアルキルからなる群より選択され、該アルキルは非置換であるかまたはハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、チオ、メチルチオ、-C(O)OH、-C(O)O-(アルキル)、-CONH2、アリール、およびヘテロアリールからなるリストより選択される1個の置換基で置換されており、該アリールまたはヘテロアリールは非置換であるかまたはアルキル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、およびアルコキシ、ハロアルコキシからなるリストより置換されており;
R14およびR18は、それらが結合している原子と一緒になって5員～7員環を形成してもよく;
R14およびR19は、それらが結合している原子と一緒になって5員～7員環を形成してもよく;
式IIが、式IIの化合物の鏡像異性体、薬学的に許容される塩、および多形体を含む、
前記化合物。
[本発明1049]
R20、R21、R22、R23、R24、R25、R26、R27、R28、R29、R30、R31、R32、R33、R34、R35、およびR36がHである、本発明1048の化合物。
[本発明1050]
R20、R21、R22、R23、R24、R25、R26、R27、R28、R29、R30、R31、R32、R33、R34、R35、およびR36のうち少なくとも1つが重水素である、本発明1048の化合物。
[本発明1051]
L1が-O-アルキレン-C(O)-である、本発明1048の化合物。
[本発明1052]
L1が-O-アルキレン-OC(O)-である、本発明1048の化合物。
[本発明1053]
L1が結合である、本発明1048の化合物。
[本発明1054]
アルキレン基がC1～C5アルキレン基である、本発明1048の化合物。
[本発明1055]
アルキレン基がC1アルキレン基である、本発明1048の化合物。
[本発明1056]
式IIA
Figure 0007372959000039
で表される化合物であって、
式中、L1およびR2が本発明1048と同様に定義される、
本発明1048の化合物。
[本発明1057]
式II(AA)
Figure 0007372959000040
の化合物および式II(AA)の化合物の鏡像異性体であって、
式中、
R2000は独立してH、CONR9000R10000、CR9000R10000OCOPR9000R10000からなる群より選択され、R9000およびR10000は独立してH、アルキル、シクロアルキルより選択され、
R3000、R4000、R5000、R6000、R7000、およびR8000は独立してH、重水素からなる群より選択され、
XはO、NR12000、Sであり、
PはN、Oであり、
R12000はハロアルキル、ヘテロアルキル、シクロヘテロアルキル、アルキルシクロアルキル、アルキルシクロヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリールであり、
nは1～7の整数であり;
かつ式II(AA)が、式II(AA)の鏡像異性体、式II(a)の化合物の薬学的に許容される塩、および式II(AA)の多形体を含む、
前記化合物および前記鏡像異性体。
[本発明1058]
式III
Figure 0007372959000041
で表される化合物であって、
式中、L2は
Figure 0007372959000042
からなる群より選択され、
ここで、
mは1、2、3、または4であり;
XはNR14またはOであり;
R14はH、アルキル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、置換アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、置換アリール、置換ヘテロアリール、置換アリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキルからなる群より選択され;
R16およびR17はそれぞれの場合で独立してHまたはアルキルであり;
R16およびR17は、それらが結合している原子と一緒になって3員～6員環を形成してもよく; かつ
R20、R21、R22、R23、R24、R25、R26、R27、R28、R29、R30、R31、R32、R33、R34、R35、およびR36は独立してHおよび重水素からなる群より選択され;
Zは-OH、-OR11、-N(R11)R12、-SR11、またはP1であり;
R11はアルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、シクロヘテロアルキル、置換シクロヘテロアルキル、アルキルシクロアルキル、置換アルキルシクロアルキル、アルキルシクロヘテロアルキル、置換アルキルシクロヘテロアルキル、アリール、置換アリール、アルキルアリール、置換アルキルアリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アルキルヘテロアリール、または置換アルキルヘテロアリールであり;
R12はH、ハロアルキル、ヘテロアルキル、シクロヘテロアルキル、アルキルシクロアルキル、アルキルシクロヘテロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり;
P1は
Figure 0007372959000043
からなる群より選択され、
ここで、
mは1、2、3、または4であり;
R14およびR15はそれぞれの場合で独立してH、アルキル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、置換アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、置換アリール、置換ヘテロアリール、置換アリールアルキル、および置換ヘテロアリールアルキルからなる群より選択され;
R14およびR15は、それらが結合している原子と一緒になって、非置換であるかまたは独立してハロ、メチル、およびメトキシからなる群より選択される1個、2個、もしくは3個の置換基で置換されている、N、O、またはSより選択される1個または2個の環ヘテロ原子を組み入れていてもよい5員～7員環を形成してもよく;
R18およびR19はそれぞれの場合で独立して水素およびアルキルからなる群より選択され、該アルキルは非置換であるかまたはハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、チオ、メチルチオ、-C(O)OH、-C(O)O-(アルキル)、-CONH2、アリール、およびヘテロアリールからなるリストより選択される1個の置換基で置換されており、該アリールまたはヘテロアリールは非置換であるかまたはアルキル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、およびアルコキシ、ハロアルコキシからなるリストより置換されており;
R14およびR18は、それらが結合している原子と一緒になって5員～7員環を形成してもよく;
R14およびR19は、それらが結合している原子と一緒になって5員～7員環を形成してもよく;
R15およびR18は、それらが結合している原子と一緒になって5員～7員環を形成してもよく;
R15およびR19は、それらが結合している原子と一緒になって5員～7員環を形成してもよく;
式IIIが、式IIIの化合物の鏡像異性体、薬学的に許容される塩、および多形体を含む、
前記化合物。
[本発明1059]
L2が
Figure 0007372959000044
からなる群より選択される、本発明1058の化合物。
[本発明1060]
R20、R21、R22、R23、R24、R25、R26、R27、R28、R29、R30、R31、R32、R33、R34、R35、およびR36がHである、本発明1058の化合物。
[本発明1061]
R20、R21、R22、R23、R24、R25、R26、R27、R28、R29、R30、R31、R32、R33、R34、R35、およびR36のうち少なくとも1つが重水素である、本発明1058の化合物。
[本発明1062]
式IIIA
Figure 0007372959000045
で表される化合物であって、
式中、ZおよびL2が本発明1058と同様に定義される、
本発明1058の化合物。
[本発明1063]
式III(AA)
Figure 0007372959000046
を有する化合物、ならびに式III(AA)の化合物の鏡像異性体、および式III(AA)の化合物の薬学的に許容される塩、および式III(AA)の多形体であって、
式中、
R11はハロアルキル、ヘテロアルキル、シクロヘテロアルキル、アルキルシクロアルキル、アルキルシクロヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリールであり、
式中、
R03、R04、R05、R06、R07、およびR08は独立してH、重水素からなる群より選択され、
式中、
XはO、NR012、Sであり、
R012はハロアルキル、ヘテロアルキル、シクロヘテロアルキル、アルキルシクロアルキル、アルキルシクロヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリールであり、
YはC=Oである、
前記化合物、ならびに前記鏡像異性体、および前記薬学的に許容される塩、および前記多形体。
[本発明1064]
式IV
Figure 0007372959000047
で表される化合物であって、
R1はHおよびP2からなる群より選択され;
R20、R21、R22、R23、R24、R25、R26、R27、R28、R29、R30、R31、R32、R33、R34、R35、およびR36は独立してHおよび重水素からなる群より選択され;
L1は-O-アルキレン-C(O)-、-O-アルキレン-OC(O)-、または結合からなる群より選択され;
P2は
Figure 0007372959000048
からなる群より選択され、
ここで、
mは1、2、3、または4であり;
R14およびR15はそれぞれの場合で独立してH、アルキル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、置換アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、置換アリール、置換ヘテロアリール、置換アリールアルキル、および置換ヘテロアリールアルキルからなる群より選択され;
R14およびR15は、それらが結合している原子と一緒になって、非置換であるかまたは独立してハロ、メチル、およびメトキシからなる群より選択される1個、2個、もしくは3個の置換基で置換されている、N、O、またはSより選択される1個または2個の環ヘテロ原子を組み入れていてもよい5員～7員環を形成してもよく;
R16およびR17はそれぞれの場合で独立してHまたはアルキルであり;
R16およびR17は、それらが結合している原子と一緒になって3員～6員環を形成してもよく;
R18およびR19はそれぞれの場合で独立して水素およびアルキルからなる群より選択され、該アルキルは非置換であるかまたはハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、チオ、メチルチオ、-C(O)OH、-C(O)O-(アルキル)、-CONH2、アリール、およびヘテロアリールからなるリストより選択される1個の置換基で置換されており、該アリールまたはヘテロアリールは非置換であるかまたはアルキル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、およびアルコキシ、ハロアルコキシからなるリストより置換されており;
R14およびR18は、それらが結合している原子と一緒になって5員～7員環を形成してもよく;
R14およびR19は、それらが結合している原子と一緒になって5員～7員環を形成してもよく;
式IVが、式IVの化合物の鏡像異性体、薬学的に許容される塩、および多形体を含む、
前記化合物。
[本発明1065]
式IVA
Figure 0007372959000049
で表される化合物であって、
式中、L1およびR1が本発明1064と同様に定義される、
本発明1064の化合物。
[本発明1066]
本発明1001～1065の少なくとも1つの化合物と、少なくとも1つの他の成分とを含む、組成物。
[本発明1067]
経皮送達用に製剤化されている、本発明1066の組成物。
[本発明1068]
パッチによる経皮送達用に製剤化されている、本発明1066の組成物。
[本発明1069]
少なくとも1つの溶媒をさらに含む、本発明1066の組成物。
[本発明1070]
本発明1001～1065の化合物の量が、ヒトの処置に有用な送達プロファイルを提供するように適合されている、本発明1063の組成物。
詳細な説明
序論
2013年1月11日出願の米国優先権仮出願第61/751,608号は、式I、式II、および式IIIを含む化学式および特許請求の範囲、ならびにスキームI～4、実施例、および14～16頁の構造の表を含んだその全体が、あらゆる目的で参照により本明細書に組み入れられる。
トレプロスチニルを含む様々なプロスタサイクリン類似体、およびそれらの使用のための方法は公知である。例えば、血管拡張を促進し、血小板凝集および血栓形成を阻害し、血栓溶解を刺激し、細胞増殖(血管リモデリングを含む)を阻害し、細胞保護を行い、アテローム発生を予防し、血管新生を誘導する上で使用することができる。これらのプロスタサイクリン模倣機構を通じて、これらの化合物を肺高血圧症、虚血性疾患(例えば末梢血管疾患、レイノー現象、強皮症、心筋虚血、虚血性脳卒中、腎不全)、心不全(うっ血性心不全を含む)、抗凝固を必要とする状態(例えば心筋梗塞後、心臓手術後)、血栓性微小血管症、体外循環、網膜中心静脈閉塞症、アテローム性動脈硬化症、炎症性疾患(例えばCOPD、乾癬)、高血圧症(例えば子癇前症)、生殖および分娩、がんまたは他の未制御細胞増殖状態、細胞保存/組織保存、ならびにプロスタサイクリン処置が有益な役割を有するようである他の新興治療領域の処置において使用することができる。また、これらの化合物は、他の心血管薬(例えばカルシウムチャネル遮断薬、ホスホジエステラーゼ阻害薬、内皮アンタゴニスト、および抗血小板薬)との組み合わせで相加的または相乗的な利点を示しうる。
トレプロスチニルはプロスタサイクリンの化学的に安定な類似体である。トレプロスチニルナトリウム(Remodulin(登録商標))が皮下投与向けに米国食品医薬品局(FDA)に承認されているが、遊離酸としてのトレプロスチニルは著しい代謝による10%未満の絶対経口バイオアベイラビリティおよび非常に短い全身半減期を示す。
定義
本明細書において、複数の化学式で表される化学基の一覧が示される(例えばP1、P2、L1、およびL2)。本明細書において使用されるこれら基の一覧では、基の一覧における化学式の部分群の任意の組み合わせ、および基の一覧における任意の単一の式も記述される。
本明細書において使用される「アルキル」という用語は、一価の飽和炭化水素基を意味する。C1～C8アルキルとは、1～8個の炭素原子を有するアルキルのことであり、例えばC1～C3アルキル、C1～C5アルキル、およびC1～C7アルキルが挙げられる。アルキルは直鎖状または分岐状でありうる。アルキル基の例としてはメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、t-ブチル、n-ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、およびn-ヘキシルが挙げられる。
本明細書において使用される「ハロアルキル」という用語は、ClおよびFより選択される1個または複数のハロゲンに結合した一価の飽和炭化水素基を意味する。具体例としては2-フルオロエチル、2,2-ジフルオロエチル、2-フルオロプロピル、および2,2-ジフルオロプロピルが挙げられる。
本明細書において使用される「ヘテロアルキル」という用語は、O、N、およびSより選択される1個または複数のヘテロ原子に結合した一価の飽和炭化水素基を意味する。C1～C8ヘテロアルキルとは、1～8個の炭素原子とそれに続くO、N、Sより選択されるヘテロ原子とを有するアルキルのことであり、例えばC1～C3-OH、C1～C5-SH、およびC1～C7-NH2が挙げられる。C1-C2-O-C3-C4-OHおよびC1-C2-NH-C3-C4-OHも挙げられる。
本明細書において使用される「シクロアルキル」という用語は、一価の単環式、二環式、または三環式飽和炭化水素環系を意味する。「C3～C14シクロアルキル」という用語は、環炭素原子の数が3～14であるシクロアルキルを意味する。C3～C14シクロアルキルの例としてはC3～C10シクロアルキルおよびC3～C6シクロアルキルが挙げられる。二環系および三環系としては縮合環系、架橋環系、およびスピロ環系が挙げられる。シクロアルキル基のより具体的な例としてはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、cis-およびtrans-デカリニル、ノルボルニル、アダマンチル、ならびにスピロ[4.5]デカニルが挙げられる。
本明細書において使用される「シクロヘテロアルキル」という用語は、1～4個の環原子が、独立してO、N、およびSからなる群より選択されるヘテロ原子である、一価の単環式、二環式、または三環式飽和環系を意味する。「3員～14員シクロヘテロアルキル」という用語は、環原子の数が3～14であるシクロヘテロアルキルを意味する。3員～14員シクロヘテロアルキルの例としては3員～10員シクロヘテロアルキルおよび3員～6員シクロヘテロアルキルが挙げられる。二環系および三環系としては縮合環系、架橋環系、およびスピロ環系が挙げられる。シクロヘテロアルキル基のより具体的な例としてはアゼパニル、アゼチジニル、アジリジニル、イミダゾリジニル、モルホリニル、オキサゾリジニル、オキサゾリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピラゾリジニル、ピロリジニル、キヌクリジニル、テトラヒドロフラニル、チオモルホリニル、およびα-メチル-1,3-ジオキソール-2-オニルが挙げられる。
本明細書において使用される「アルキルシクロアルキル」という用語は、一価の単環式、二環式、または三環式飽和炭化水素環系を意味する。「C3～C14シクロアルキル」という用語は、環炭素原子の数が3～14であるシクロアルキルを意味する。C3～C14シクロアルキルの例としてはC3～C10シクロアルキルおよびC3～C6シクロアルキルが挙げられる。二環系および三環系としては、一価の飽和炭化水素基を意味するアルキル基に結合した縮合環系、架橋環系、およびスピロ環系が挙げられる。C1～C8アルキルとは、1～8個の炭素原子を有するアルキルのことであり、例えばC1～C3アルキル、C1～C5アルキル、およびC1～C7アルキルが挙げられる。具体例としてはシクロプロピルメチル、シクロプロピルエチル、およびシクロヘキシルエチルが挙げられる。
本明細書において使用される「アルキルヘテロシクロアルキル」という用語は、一価の飽和炭化水素基を意味するアルキルを意味する。C1～C8アルキルとは、1～8個の炭素原子を有するアルキルのことであり、例えばシクロアルキルに結合したC1～C3アルキル、C1～C5アルキル、およびC1～C7アルキルが挙げられ、シクロアルキルとは、1～4個の環原子が、独立してO、N、およびSからなる群より選択されるヘテロ原子である、一価の単環式、二環式、または三環式飽和環系を意味する。「3員～14員ヘテロシクロアルキル」という用語は、環原子の数が3～14であるヘテロシクロアルキルを意味する。3員～14員ヘテロシクロアルキルの例としては3員～10員ヘテロシクロアルキルおよび3員～6員ヘテロシクロアルキルが挙げられる。二環系および三環系としては縮合環系、架橋環系、およびスピロ環系が挙げられる。具体例としてはN-エチルモルホリン、N-エチルピペリジン、4-エチルピペリジン、1-メチル-4-エチルピペリジン、およびN-エチルピペラジンが挙げられる。
本明細書において使用される「アリール」という用語は、単環系、縮合二環系、または縮合三環系でありうる一価の芳香族炭素環系を意味する。「C6～C14アリール」という用語は、6～14個の環炭素原子を有するアリールを意味する。C6～C14アリールの一例はC6～C10アリールである。アリール基のより具体的な例としてはフェニル、ナフチル、アントラシル、およびフェナントリルが挙げられる。
本明細書において使用される「ヘテロアリール」という用語は、不飽和芳香族ヘテロシクリル基を意味する。ヘテロアリール基の例としては1～4個の窒素原子を含有する不飽和3員～6員複素単環式基、例えばピロリル、ピロリニル、イミダゾリル、テトラゾリルなど; 1～5個の窒素原子を含有する不飽和縮合ヘテロシクリル基、例えばインドリル、イソインドリル、ベンゾイミダゾリル、キノリル、ベンゾトリアゾリル、テトラゾロピリダジニルなど; 1～2個の酸素原子および1～3個の窒素原子を含有する不飽和3員～6員複素単環式基、例えばオキサゾリル、オキサジアゾリルなど; 1～2個の酸素原子および1～3個の窒素原子を含有する不飽和縮合ヘテロシクリル基; 1～2個の硫黄原子および1～3個の窒素原子を含有する不飽和3員～6員複素単環式基、例えばチアゾリル、チアジアゾリルなど; ならびに1～2個の硫黄原子および1～3個の窒素原子を含有する不飽和縮合ヘテロシクリル基が挙げられる。
本明細書において使用される「アルキルアリール」という用語は、ベンジル、ジフェニルメチル、およびフェニルエチルなどのアリール置換アルキル基を意味する。
本明細書において使用される「アルキルヘテロアリール」という用語は、イミダゾイルメチル（imidazoylmethyl）、チアゾイルメチル（thiazoylmethyl）、およびピリジルエチルなどのヘテロアリール置換アルキル基を意味する。
本明細書において使用される、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アルキルシクロアルキル、アルキルヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、およびアルキルヘテロアリールなどの本明細書に記載の用語は、それらが環を形成するいくつかの任意的な態様を網羅すると理解されよう。例えば、本明細書にさらに記載のように、いくつかの場合では、R14、R15、R16、R17、R18、およびR19などの基は他の基R14、R15、R16、R17、R18、およびR19と環を形成してもよい。
置換された、という用語は、所与の構造中の1個または複数の水素基をハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロシクリル、チオール、アルキルチオ、アリールチオ、アルキルチオアルキル、アルキルスルホニル、アルキルスルホニルアルキル、アルコキシ、アルコキシ、アリールオキシ、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アルキルハロ、アミノ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルキルアミノアルキル、アリールアミノアルキル、ヒドロキシル、アルキルオキシアルキル、カルボキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アミノカルボニルアルキル、アシル、カルボニル、カルボン酸、スルホン酸、ホスホン酸、アリール、ヘテロアリール、複素環、および脂肪族を含むがそれに限定されない特定の置換基の基で置き換えることを意味する。当業者の通常の限界の範囲内で置換基をさらに置換してもよいと理解されよう。ある部分または基は置換されていてもよく、すなわち、その基は1個または複数の置換基を有しても有さなくてもよい。
本明細書において使用される「化合物」という用語は、その塩、溶媒和物、および水和物も含むように意図されている。本出願に記載の本発明の特定の局面における「塩」、「溶媒和物」、または「水和物」の特定の記載は、「化合物」という用語がこれら他の形態の記載なしに使用される本発明の他の局面におけるこれら形態の意図的な排除としては解釈されないものとする。
本発明の化合物の塩は、酸と本化合物の塩基性基、例えばアミノ官能基との間で、または塩基と本化合物の酸性基、例えばカルボキシル官能基との間で形成される。別の好ましい態様によれば、本化合物は薬学的に許容される酸付加塩である。
本明細書において使用される「薬学的に許容される」という用語は、正しい医学的判断の範囲内では、過度の毒性、刺激性、アレルギー反応などを伴わず、ヒトおよび他の哺乳動物の組織と接触させて使用するのに適しており、かつ妥当な損益比に相応している、成分を意味する。「薬学的に許容される塩」とは、レシピエントへの投与時に本発明の化合物または化合物のプロドラッグを直接的または間接的に与えることが可能な任意の無毒の塩を意味する。「薬学的に許容される対イオン」とは、レシピエントへの投与時に塩から放出される際に毒性ではない、塩のイオン性部分のことである。
薬学的に許容される塩を形成するために一般に使用される酸としては、二硫化水素、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、およびリン酸などの無機酸、ならびにp-トルエンスルホン酸、サリチル酸、酒石酸、二酒石酸、アスコルビン酸、マレイン酸、ベシル酸、フマル酸、グルコン酸、グルクロン酸、ギ酸、グルタミン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、乳酸、シュウ酸、p-ブロモフェニルスルホン酸、炭酸、コハク酸、クエン酸、安息香酸、および酢酸などの有機酸、ならびに関連する無機酸および有機酸が挙げられる。したがって、そのような薬学的に許容される塩としては硫酸塩、ピロ硫酸塩、硫酸水素塩、亜硫酸塩、亜硫酸水素塩、リン酸塩、リン酸一水素塩、リン酸二水素塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、プロピオン酸塩、デカン酸塩、カプリル酸塩、アクリル酸塩、ギ酸塩、イソ酪酸塩、カプリン酸塩、ヘプタン酸塩、プロピオール酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、ブチン-1,4-二酸塩、ヘキシン-1,6-二酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、フタル酸塩、テレフタル酸塩、スルホン酸塩、キシレンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩、フェニルプロピオン酸塩、フェニル酪酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、β-ヒドロキシ酪酸塩、グリコール酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、プロパンスルホン酸塩、ナフタレン-1-スルホン酸塩、ナフタレン-2-スルホン酸塩、マンデル酸塩、および同様の塩が挙げられる。好ましい薬学的に許容される酸付加塩としては塩酸および臭化水素酸などの鉱酸と形成される塩、および特にマレイン酸などの有機酸と形成される塩が挙げられる。
本明細書において使用される「水和物」という用語は、非共有結合的分子間力によって結合した化学量論的または非化学量論的量の水をさらに含む化合物を意味する。
本明細書において使用される「溶媒和物」という用語は、非共有結合的分子間力によって結合した化学量論的または非化学量論的量の水、アセトン、エタノール、メタノール、ジクロロメタン、2-プロパノールなどの溶媒をさらに含む化合物を意味する。
同位体および同位体存在度
合成において使用される化学物質の起源に応じて、合成された化合物において天然同位体存在度の何らかの変動が生じることが認識されよう。したがって、トレプロスチニルの製剤は少量の重水素化アイソトポローグを本来的に含有する。この変動にもかかわらず、天然に豊富な水素および炭素の安定同位体の濃度は小さく、本発明の化合物の安定同位体置換の程度に関して重要ではない。例えばWada E et al, Seikagaku 1994, 66:15; Ganes L Z et al, Comp Biochem Physiol Mol Integr Physiol 1998, 119:725を参照。本発明の化合物において、特定の位置が重水素を有すると明示される場合、その位置での重水素の存在度は、0.015%である天然重水素存在度よりも実質的に大きいと理解されよう。通常、重水素を有すると明示される位置は、前記化合物中の重水素として明示される各原子において少なくとも3000の最小同位体濃縮係数(45重水素取り込み%)を有する。
本明細書において使用される「同位体濃縮係数」という用語は、同位体存在度と特定の同位体の天然存在度との間の比を意味する。
いくつかの態様では、本発明の化合物は、重水素として明示された各原子について少なくとも3500(重水素として明示された各原子において52.5重水素取り込み%)、少なくとも4000(60重水素取り込み%)、少なくとも4500(67.5重水素取り込み%)、少なくとも5000(75重水素取り込み%)、少なくとも5500(82.5重水素取り込み%)、少なくとも6000(90重水素取り込み%)、少なくとも6333.3(95重水素取り込み%)、少なくとも6466.7(97重水素取り込み%)、少なくとも6600(99重水素取り込み%)または少なくとも6633.3(99.5重水素取り込み%)の同位体濃縮係数を有する。
本発明の化合物において、特定の同位体として具体的に明示されていない任意の原子は、その原子の任意の安定同位体を表すように意図されている。別途記述がない限り、ある位置が「H」または「水素」として具体的に明示される場合、その位置はその天然存在度の同位体組成で水素を有するものと理解されよう。
他の態様では、本発明の化合物は合計10%未満、好ましくは6%未満、より好ましくは3%未満の、重水素を欠く形態を含むすべての他のアイソトポローグを含有する。特定の局面では、本化合物は合計「X」%未満の、重水素を欠く形態を含むすべての他のアイソトポローグを含有し、Xは0以上10以下の任意の数(例えば1、0.5、0.001)である。合計10%超のすべての他のアイソトポローグを含有する組成物は、本明細書においては「混合物」と呼ばれ、以下に記載のパラメータに適合しなければならない。同位体組成に関するこれらの限定、および本明細書における同位体組成に対するすべての言及は、式IまたはIIの化合物の活性遊離塩基形態に存在する重水素/水素の相対量にのみ関するものであり、プロドラッグの加水分解性部分の同位体組成、または対イオンの同位体組成を含まない。
「アイソトポローグ」という用語は、分子またはイオンの同位体組成のみが本発明の特定の化合物と異なる種を意味する。
コア構造式I
一態様では、本発明は、式I
Figure 0007372959000050
で表される化合物を提供する。
式Iをさらに定義するために少なくとも2つの下位態様が提供される。
式Iの第1の下位態様では、R20、R21、R22、R23、R24、R25、R26、R27、R28、R29、R30、R31、R32、R33、R34、R35、およびR36は独立してHまたは重水素であり;
Zは-OH、-OR11、-N(R11)R12、-SR11、またはP1であり;
R11はアルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、シクロヘテロアルキル、置換シクロヘテロアルキル、アルキルシクロアルキル、置換アルキルシクロアルキル、アルキルシクロヘテロアルキル、置換アルキルシクロヘテロアルキル、アリール、置換アリール、アルキルアリール、置換アルキルアリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アルキルヘテロアリール、または置換アルキルヘテロアリールであり;
R12はH、ハロアルキル、ヘテロアルキル、シクロヘテロアルキル、アルキルシクロアルキル、アルキルシクロヘテロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり;
P1は
Figure 0007372959000051
からなる群より選択され、
ここで、
mは1、2、3、または4であり;
R14およびR15はそれぞれの場合で独立してH、アルキル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、置換アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、置換アリール、置換ヘテロアリール、置換アリールアルキル、および置換ヘテロアリールアルキルからなる群より選択され;
R14およびR15は、それらが結合している原子と一緒になって、非置換であるかまたは独立してハロ、メチル、およびメトキシからなる群より選択される1個、2個、もしくは3個の置換基で置換されている、N、O、またはSより選択される1個または2個の環ヘテロ原子を組み入れていてもよい5員～7員環を形成してもよく;
R18およびR19はそれぞれの場合で独立して水素およびアルキルからなる群より選択され、該アルキルは非置換であるかまたはハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、チオ、メチルチオ、-C(O)OH、-C(O)O-(アルキル)、-CONH2、アリール、およびヘテロアリールからなるリストより選択される1個の置換基で置換されており、該アリールまたはヘテロアリールは非置換であるかまたはアルキル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、およびアルコキシ、ハロアルコキシからなるリストより置換されており;
R14およびR18は、それらが結合している原子と一緒になって5員～7員環を形成してもよく;
R14およびR19は、それらが結合している原子と一緒になって5員～7員環を形成してもよく;
R15およびR18は、それらが結合している原子と一緒になって5員～7員環を形成してもよく;
R15およびR19は、それらが結合している原子と一緒になって5員～7員環を形成してもよく;
かつ、R1およびR2は独立してHまたはP2であり、R1およびR2のうち少なくとも一方はP2であり、
P2は
Figure 0007372959000052
からなる群より選択され、
ここで、
mは1、2、3、または4であり;
R14およびR15は上記定義の通りであり;
R14およびR15は、それらが結合している原子と一緒になって、非置換であるかまたは独立してハロ、メチル、およびメトキシからなるリストより選択される1個、2個、もしくは3個の置換基で置換されている、N、O、またはSより選択される1個または2個の環ヘテロ原子を組み入れていてもよい5員～7員環を形成してもよく;
R16およびR17はそれぞれの場合で独立してHまたはアルキルであり;
R16およびR17は、それらが結合している原子と一緒になって3員～6員環を形成してもよく;
R18およびR19は上記定義の通りであり;
R14およびR18は、それらが結合している原子と一緒になって5員～7員環を形成してもよく;
R14およびR19は、それらが結合している原子と一緒になって5員～7員環を形成してもよく;
式Iは、式Iの化合物の鏡像異性体、薬学的に許容される塩、および多形体を含む。この式Iでは、本明細書に記載の式II、III、およびIVとは対照的に、Z、R1、およびR2基は互いに結合していない。
一態様では、R1はP2であり、R2はHである。別の態様では、R1はHであり、R2はP2である。別の態様では、R1はP2であり、R2はP2である。
P2基をより具体的に説明することができる。一態様では、P2は
Figure 0007372959000053
からなる群より選択される。
別の態様では、P2は
Figure 0007372959000054
からなる群より選択される。
別の態様では、P2は
Figure 0007372959000055
からなる群より選択される。
別の態様では、P2は
Figure 0007372959000056
からなる群より選択される。
別の態様では、P2は
Figure 0007372959000057
からなる群より選択される。
別の態様では、P2は
Figure 0007372959000058
からなる群より選択される。
別の態様では、P2は
Figure 0007372959000059
からなる群より選択される。
別の態様では、P2は
Figure 0007372959000060
からなる群より選択される。
別の態様では、P2は
Figure 0007372959000061
からなる群より選択される。
別の態様では、P2は
Figure 0007372959000062
からなる群より選択される。
別の態様では、P2は
Figure 0007372959000063
からなる群より選択される。
一態様では、R20、R21、R22、R23、R24、R25、R26、R27、R28、R29、R30、R31、R32、R33、R34、R35、およびR36はHである。
一態様では、Zは-OR11、-N(R11)R12、またはP1である。別の態様では、ZはP1である。別の態様では、Zは-OH、-OR11、-N(R11)R12、またはP1である。別の態様では、Zは-OHである。
一態様では、Zは-OHではなく、R11は非置換または置換ベンジルではない。
式Iの第2の下位態様では、
R20、R21、R22、R23、R24、R25、R26、R27、R28、R29、R30、R31、R32、R33、R34、R35、およびR36は独立してHまたは重水素であり;
Zは-OR11、-N(R11)R12、-SR11、またはP1であり;
R11は分岐アルキル、ハロアルキル、ハロシクロアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、シクロヘテロアルキル、置換シクロヘテロアルキル、ビシクロアルキル、アルキルシクロアルキル、置換アルキルシクロアルキル、アルキルシクロヘテロアルキル、置換アルキルシクロヘテロアルキル、アルキルアリール、置換アルキルアリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アルキルヘテロアリール、置換アルキルヘテロアリールであり;
R12はH、分岐アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、シクロヘテロアルキル、アルキルシクロアルキル、アルキルシクロヘテロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり;
P1は
Figure 0007372959000064
からなる群より選択され、
ここで、
mは1、2、3、または4であり;
R14およびR15はそれぞれの場合で独立してH、アルキル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、置換アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、置換アリール、置換ヘテロアリール、置換アリールアルキル、および置換ヘテロアリールアルキルからなる群より選択され;
R14およびR15は、それらが結合している原子と一緒になって、非置換であるかまたは独立してハロ、メチル、およびメトキシからなる群より選択される1個、2個、もしくは3個の置換基で置換されている、N、O、またはSより選択される1個または2個の環ヘテロ原子を組み入れていてもよい5員～7員環を形成してもよく;
R18およびR19はそれぞれの場合で独立して水素およびアルキルからなる群より選択され、該アルキルは非置換であるかまたはハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、チオ、メチルチオ、-C(O)OH、-C(O)O-(アルキル)、-CONH2、アリール、およびヘテロアリールからなるリストより選択される1個の置換基で置換されており、該アリールまたはヘテロアリールは非置換であるかまたはアルキル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、およびアルコキシ、ハロアルコキシからなるリストより置換されており;
R14およびR18は、それらが結合している原子と一緒になって5員～7員環を形成してもよく;
R14およびR19は、それらが結合している原子と一緒になって5員～7員環を形成してもよく;
R15およびR18は、それらが結合している原子と一緒になって5員～7員環を形成してもよく;
R15およびR19は、それらが結合している原子と一緒になって5員～7員環を形成してもよく;
かつ、R1およびR2は独立してHまたはP2であり、
P2は
Figure 0007372959000065
からなる群より選択され、
ここで、
mは1、2、3、または4であり;
R14およびR15は上記定義の通りであり;
R14およびR15は、それらが結合している原子と一緒になって、非置換であるかまたは独立してハロ、メチル、およびメトキシからなるリストより選択される1個、2個、もしくは3個の置換基で置換されている、N、O、またはSより選択される1個または2個の環ヘテロ原子を組み入れていてもよい5員～7員環を形成してもよく;
R16およびR17はそれぞれの場合で独立してHまたはアルキルであり;
R16およびR17は、それらが結合している原子と一緒になって3員～6員環を形成してもよく;
R18およびR19は上記定義の通りであり;
R14およびR18は、それらが結合している原子と一緒になって5員～7員環を形成してもよく;
R14およびR19は、それらが結合している原子と一緒になって5員～7員環を形成してもよく;
式Iは、式Iの化合物の鏡像異性体、薬学的に許容される塩、および多形体を含む。
一態様では、Zは-OR11である。一態様では、Zは-N(R11)R12である。一態様では、Zは-SR11である。一態様では、ZはP1である。一態様では、ZはOR11であり、R11はビシクロアルキル、アルキルシクロアルキル、またはアルキルシクロヘテロアルキルである。一態様では、ZはP1である。
一態様では、R11はハロアルキル、またはより具体的にはフルオロアルキルである。
一態様では、R1は水素であり、またはR2は水素である。一態様では、R1は水素であり、R2はP2である。一態様では、R1はP2であり、R2は水素である。一態様では、R1およびR2は水素である。一態様では、R1およびR2はP2である。
一態様では、R20、R21、R22、R23、R24、R25、R26、R27、R28、R29、R30、R31、R32、R33、R34、R35、およびR36のうち少なくとも1つは重水素である。
一態様では、R20、R21、R22、R23、R24、R25、R26、R27、R28、R29、R30、R31、R32、R33、R34、R35、およびR36は水素である。
式IA
式Iのもう1つの特定の下位態様は、式(IA)
Figure 0007372959000066
で表される化合物であり、
式中、
Zは-OH、-OR11、またはP1であり;
R11はアルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、シクロヘテロアルキル、置換シクロヘテロアルキル、アルキルシクロアルキル、置換アルキルシクロアルキル、アルキルシクロヘテロアルキル、置換アルキルシクロヘテロアルキルであり;
P1は
Figure 0007372959000067
からなる群より選択され、
ここで、
mは1、2、3、または4であり;
R14はH、アルキル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、置換アリール、置換ヘテロアリール、置換アリールアルキル、および置換ヘテロアリールアルキルからなる群より選択され;
かつ、R1およびR2は独立してHまたはP2であり、R1およびR2のうち少なくとも一方はP2であり、
P2は
Figure 0007372959000068
からなる群より選択され、
ここで、
R14およびR15はそれぞれの場合で独立してH、アルキル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、置換アリール、置換ヘテロアリール、置換アリールアルキル、および置換ヘテロアリールアルキルからなる群より選択され;
R14およびR15は、それらが結合している原子と一緒になって5員～7員環を形成してもよく;
式IAは、式IAの化合物の鏡像異性体、薬学的に許容される塩、および多形体を含む。
式Iの具体的な化合物
以下は式Iの具体的な化合物である(対照であってプロドラッグではない上記で説明した化合物Aを記す)。
Figure 0007372959000069
化合物1
[2-ヒドロキシ-1-(3-ヒドロキシ-オクチル)-2,3,3a,4,9,9a-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[b]ナフタレン-5-イルオキシ]-酢酸シクロプロピルメチルエステル
Figure 0007372959000070
化合物2
N-シクロプロピルメチル-2-[2-ヒドロキシ-1-(3-ヒドロキシ-オクチル)-2,3,3a,4,9,9a-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[b]ナフタレン-5-イルオキシ]-アセトアミド
Figure 0007372959000071
化合物3
[2-ヒドロキシ-1-(3-ヒドロキシ-オクチル)-2,3,3a,4,9,9a-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[b]ナフタレン-5-イルオキシ]-酢酸2-モルホリン-4-イル-エチルエステル
Figure 0007372959000072
化合物4
[2-ヒドロキシ-1-(3-ヒドロキシ-オクチル)-2,3,3a,4,9,9a-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[b]ナフタレン-5-イルオキシ]-酢酸3-フルオロ-プロピルエステル
Figure 0007372959000073
化合物5
[2-ヒドロキシ-1-(3-ヒドロキシ-オクチル)-2,3,3a,4,9,9a-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[b]ナフタレン-5-イルオキシ]-酢酸テトラヒドロ-フラン-3-イルエステル
Figure 0007372959000074
化合物6
2-{2-[2-ヒドロキシ-1-(3-ヒドロキシ-オクチル)-2,3,3a,4,9,9a-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[b]ナフタレン-5-イルオキシ]-アセトキシ}-プロピオン酸メチルエステル
Figure 0007372959000075
化合物A
[2-ヒドロキシ-1-(3-ヒドロキシ-オクチル)-2,3,3a,4,9,9a-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[b]ナフタレン-5-イルオキシ]-酢酸
Figure 0007372959000076
化合物7
N-(2-ヒドロキシ-エチル)-2-[2-ヒドロキシ-1-(3-ヒドロキシ-オクチル)-2,3,3a,4,9,9a-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[b]ナフタレン-5-イルオキシ]-アセトアミド
Figure 0007372959000077
化合物8
N-(2-アミノ-エチル)-2-[2-ヒドロキシ-1-(3-ヒドロキシ-オクチル)-2,3,3a,4,9,9a-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[b]ナフタレン-5-イルオキシ]-アセトアミド
Figure 0007372959000078
化合物9
[2-ヒドロキシ-1-(3-ヒドロキシ-オクチル)-2,3,3a,4,9,9a-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[b]ナフタレン-5-イルオキシ]-酢酸2-ヒドロキシ-エチルエステル
Figure 0007372959000079
化合物10
[2-ヒドロキシ-1-(3-ヒドロキシ-オクチル)-2,3,3a,4,9,9a-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[b]ナフタレン-5-イルオキシ]-酢酸2-メトキシ-エチルエステル
Figure 0007372959000080
化合物11
2-[2-ヒドロキシ-1-(3-ヒドロキシ-オクチル)-2,3,3a,4,9,9a-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[b]ナフタレン-5-イルオキシ]-N-(3-ヒドロキシ-プロピル)-アセトアミド
Figure 0007372959000081
化合物12
{2-[2-ヒドロキシ-1-(3-ヒドロキシ-オクチル)-2,3,3a,4,9,9a-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[b]ナフタレン-5-イルオキシ]-アセチルアミノ}-酢酸メチルエステル
Figure 0007372959000082
化合物13
({2-[2-ヒドロキシ-1-(3-ヒドロキシ-オクチル)-2,3,3a,4,9,9a-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[b]ナフタレン-5-イルオキシ]-アセチル}-メチル-アミノ)-酢酸メチルエステル
Figure 0007372959000083
化合物14
2-[2-ヒドロキシ-1-(3-ヒドロキシ-オクチル)-2,3,3a,4,9,9a-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[b]ナフタレン-5-イルオキシ]-N-(2,2,2-トリフルオロ-エチル)-アセトアミド
Figure 0007372959000084
化合物15
[2-ヒドロキシ-1-(3-ヒドロキシ-オクチル)-2,3,3a,4,9,9a-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[b]ナフタレン-5-イルオキシ]-酢酸メチルエステル
Figure 0007372959000085
化合物16
[2-ヒドロキシ-1-(3-ヒドロキシ-オクチル)-2,3,3a,4,9,9a-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[b]ナフタレン-5-イルオキシ]-酢酸2,2-ジメチル-プロピルエステル
Figure 0007372959000086
化合物17
[2-ヒドロキシ-1-(3-ヒドロキシ-オクチル)-2,3,3a,4,9,9a-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[b]ナフタレン-5-イルオキシ]-酢酸1,2-ジメチル-プロピルエステル
Figure 0007372959000087
化合物18
[2-ヒドロキシ-1-(3-ヒドロキシ-オクチル)-2,3,3a,4,9,9a-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[b]ナフタレン-5-イルオキシ]-酢酸1,2,2-トリメチル-プロピルエステル
Figure 0007372959000088
化合物19
[2-ヒドロキシ-1-(3-ヒドロキシ-オクチル)-2,3,3a,4,9,9a-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[b]ナフタレン-5-イルオキシ]-酢酸ビシクロ[2.2.1]ヘプタ-2-イルエステル
Figure 0007372959000089
化合物20
[2-ヒドロキシ-1-(3-ヒドロキシ-オクチル)-2,3,3a,4,9,9a-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[b]ナフタレン-5-イルオキシ]-酢酸イソプロピルエステル
Figure 0007372959000090
化合物21
2-[2-ヒドロキシ-1-(3-ヒドロキシ-オクチル)-2,3,3a,4,9,9a-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[b]ナフタレン-5-イルオキシ]-N-(2,2,3,3,3-ペンタフルオロ-プロピル)-アセトアミド
Figure 0007372959000091
化合物22
ペンタン酸1-(3-ヒドロキシ-オクチル)-5-メトキシカルボニルメトキシ-2,3,3a,4,9,9a-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[b]ナフタレン-2-イルエステル
Figure 0007372959000092
化合物23
3-メチル-酪酸1-(3-ヒドロキシ-オクチル)-5-メトキシカルボニルメトキシ-2,3,3a,4,9,9a-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[b]ナフタレン-2-イルエステル
Figure 0007372959000093
化合物24
シクロプロパンカルボン酸1-(3-ヒドロキシ-オクチル)-5-メトキシカルボニルメトキシ-2,3,3a,4,9,9a-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[b]ナフタレン-2-イルエステル
Figure 0007372959000094
化合物25
[2-エトキシカルボニルオキシ-1-(3-ヒドロキシ-オクチル)-2,3,3a,4,9,9a-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[b]ナフタレン-5-イルオキシ]-酢酸メチルエステル
Figure 0007372959000095
化合物26
[2-アセトキシ-1-(3-ヒドロキシ-オクチル)-2,3,3a,4,9,9a-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[b]ナフタレン-5-イルオキシ]-酢酸メチルエステル
Figure 0007372959000096
化合物27
コハク酸エチルエステル1-(3-ヒドロキシ-オクチル)-5-メトキシカルボニルメトキシ-2,3,3a,4,9,9a-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[b]ナフタレン-2-イルエステル
Figure 0007372959000097
化合物28
[2-ヒドロキシ-1-(3-ヒドロキシ-オクチル)-2,3,3a,4,9,9a-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[b]ナフタレン-5-イルオキシ]-酢酸tert-ブチルエステル
Figure 0007372959000098
化合物29
3-{2-[2-ヒドロキシ-1-(3-ヒドロキシ-オクチル)-2,3,3a,4,9,9a-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[b]ナフタレン-5-イルオキシ]-アセチル}-オキサゾリジン-2-オン
Figure 0007372959000099
化合物30
2-[2-ヒドロキシ-1-(3-ヒドロキシ-オクチル)-2,3,3a,4,9,9a-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[b]ナフタレン-5-イルオキシ]-N-(1H-テトラゾール-5-イル)-アセトアミド
Figure 0007372959000100
化合物31
[2-ヒドロキシ-1-(3-ヒドロキシ-オクチル)-2,3,3a,4,9,9a-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[b]ナフタレン-5-イルオキシ]-酢酸2,2,2-トリフルオロ-1,1-ジメチル-エチルエステル
Figure 0007372959000101
化合物32
[2-ヒドロキシ-1-(3-ヒドロキシ-オクチル)-2,3,3a,4,9,9a-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[b]ナフタレン-5-イルオキシ]-酢酸1,2,2-トリメチル-プロピルエステル
Figure 0007372959000102
化合物33
[2-ヒドロキシ-1-(3-ヒドロキシ-オクチル)-2,3,3a,4,9,9a-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[b]ナフタレン-5-イルオキシ]-酢酸1,2,2-トリメチル-プロピルエステル
Figure 0007372959000103
化合物34
[2-ヒドロキシ-1-(3-ヒドロキシ-オクチル)-2,3,3a,4,9,9a-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[b]ナフタレン-5-イルオキシ]-酢酸ビシクロ[2.2.1]ヘプタ-2-イルエステル
Figure 0007372959000104
化合物35
[2-ヒドロキシ-1-(3-ヒドロキシ-オクチル)-2,3,3a,4,9,9a-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[b]ナフタレン-5-イルオキシ]-酢酸ビシクロ[2.2.1]ヘプタ-2-イルエステル
Figure 0007372959000105
化合物36
[2-ヒドロキシ-1-(3-ヒドロキシ-オクチル)-2,3,3a,4,9,9a-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[b]ナフタレン-5-イルオキシ]-酢酸ビシクロ[2.2.1]ヘプタ-2-イルエステル
Figure 0007372959000106
化合物37
[2-ヒドロキシ-1-(3-ヒドロキシ-オクチル)-2,3,3a,4,9,9a-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[b]ナフタレン-5-イルオキシ]-酢酸ビシクロ[2.2.1]ヘプタ-2-イルエステル
Figure 0007372959000107
化合物38
[2-ヒドロキシ-1-(3-ヒドロキシ-オクチル)-2,3,3a,4,9,9a-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[b]ナフタレン-5-イルオキシ]-酢酸2-イソプロピル-5-メチル-シクロヘキシルエステル
Figure 0007372959000108
化合物39
[2-ヒドロキシ-1-(3-ヒドロキシ-オクチル)-2,3,3a,4,9,9a-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[b]ナフタレン-5-イルオキシ]-酢酸1,7,7-トリメチル-ビシクロ[2.2.1]ヘプタ-2-イルエステル
Figure 0007372959000109
化合物40
[2-(2-エトキシ-エトキシカルボニルオキシ)-1-(3-ヒドロキシ-オクチル)-2,3,3a,4,9,9a-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[b]ナフタレン-5-イルオキシ]-酢酸メチルエステル
Figure 0007372959000110
化合物41
[2-(2-ジメチルアミノ-エトキシカルボニルオキシ)-1-(3-ヒドロキシ-オクチル)-2,3,3a,4,9,9a-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[b]ナフタレン-5-イルオキシ]-酢酸メチルエステル
Figure 0007372959000111
化合物42
[1-(3-ヒドロキシ-オクチル)-2-(2,2,2-トリフルオロ-エトキシカルボニルオキシ)-2,3,3a,4,9,9a-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[b]ナフタレン-5-イルオキシ]-酢酸メチルエステル
Figure 0007372959000112
化合物43
3-モルホリン-4-イル-プロピオン酸1-(3-ヒドロキシ-オクチル)-5-メトキシカルボニルメトキシ-2,3,3a,4,9,9a-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[b]ナフタレン-2-イルエステル
Figure 0007372959000113
化合物44
[1-(3-ヒドロキシ-オクチル)-2-(2-ピロリジン-1-イル-アセトキシ)-2,3,3a,4,9,9a-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[b]ナフタレン-5-イルオキシ]-酢酸メチルエステル
Figure 0007372959000114
化合物45
シクロペンタンカルボン酸1-[2-(2-ヒドロキシ-5-メトキシカルボニルメトキシ-2,3,3a,4,9,9a-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[b]ナフタレン-1-イル)-エチル]-ヘキシルエステル
Figure 0007372959000115
化合物46
1-メチル-ピペリジン-2-カルボン酸1-[2-(2-ヒドロキシ-5-メトキシカルボニルメトキシ-2,3,3a,4,9,9a-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[b]ナフタレン-1-イル)-エチル]-ヘキシルエステル
Figure 0007372959000116
化合物47
4-メチル-モルホリン-2-カルボン酸1-[2-(2-ヒドロキシ-5-メトキシカルボニルメトキシ-2,3,3a,4,9,9a-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[b]ナフタレン-1-イル)-エチル]-ヘキシルエステル
Figure 0007372959000117
化合物48
シクロプロパンカルボン酸1-[2-(2-ヒドロキシ-5-メトキシカルボニルメトキシ-2,3,3a,4,9,9a-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[b]ナフタレン-1-イル)-エチル]-ヘキシルエステル
Figure 0007372959000118
化合物49
2-メチル-酪酸1-[2-(2-ヒドロキシ-5-メトキシカルボニルメトキシ-2,3,3a,4,9,9a-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[b]ナフタレン-1-イル)-エチル]-ヘキシルエステル
Figure 0007372959000119
化合物50
[1-(3-シクロペンチルオキシカルボニルオキシ-オクチル)-2-ヒドロキシ-2,3,3a,4,9,9a-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[b]ナフタレン-5-イルオキシ]-酢酸メチルエステル
Figure 0007372959000120
化合物51
{1-[3-(1-アザ-ビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イルオキシカルボニルオキシ)-オクチル]-2-ヒドロキシ-2,3,3a,4,9,9a-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[b]ナフタレン-5-イルオキシ}-酢酸メチルエステル
Figure 0007372959000121
化合物52
[2-アセトキシ-1-(3-アセトキシ-オクチル)-2,3,3a,4,9,9a-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[b]ナフタレン-5-イルオキシ]-酢酸1-アザ-ビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イルエステル
Figure 0007372959000122
化合物53
[2-ヒドロキシ-1-(3-ヒドロキシ-オクチル)-2,3,3a,4,9,9a-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[b]ナフタレン-5-イルオキシ]-酢酸1-アザ-ビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イルエステル
Figure 0007372959000123
化合物54
プロピオン酸1-{2-[5-メトキシカルボニルメトキシ-2-(5-メチル-2-オキソ-[1,3]ジオキソール-4-イルメトキシカルボニルオキシ)-2,3,3a,4,9,9a-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[b]ナフタレン-1-イル]-エチル}-ヘキシルエステル
Figure 0007372959000124
化合物55
[2-ヒドロキシ-1-(3-ヒドロキシ-オクチル)-2,3,3a,4,9,9a-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[b]ナフタレン-5-イルオキシ]-酢酸1,2-ジメチル-プロピルエステル
Figure 0007372959000125
化合物56
[2-ヒドロキシ-1-(3-ヒドロキシ-オクチル)-2,3,3a,4,9,9a-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[b]ナフタレン-5-イルオキシ]-酢酸1,2-ジメチル-プロピルエステル
コア構造式IIおよびIIA
別の態様では、本発明は、式II
Figure 0007372959000126
で表される化合物を提供し、
式中、
R2はHおよびP2からなる群より選択され;
R20、R21、R22、R23、R24、R25、R26、R27、R28、R29、R30、R31、R32、R33、R34、R35、およびR36は独立してH、重水素からなる群より選択され;
L1は-O-アルキレン-C(O)-、-O-アルキレン-OC(O)-、または結合からなる群より選択され;
P2は
Figure 0007372959000127
からなる群より選択され、
ここで、
mは1、2、3、または4であり;
R14およびR15は上記定義の通りであり;
R14およびR15は、それらが結合している原子と一緒になって、非置換であるかまたは独立してハロ、メチル、およびメトキシからなるリストより選択される1個、2個、もしくは3個の置換基で置換されている、N、O、またはSより選択される1個または2個の環ヘテロ原子を組み入れていてもよい5員～7員環を形成してもよく;
R16およびR17はそれぞれの場合で独立してHまたはアルキルであり;
R16およびR17は、それらが結合している原子と一緒になって3員～6員環を形成してもよく;
R18およびR19は上記定義の通りであり;
R14およびR18は、それらが結合している原子と一緒になって5員～7員環を形成してもよく;
R14およびR19は、それらが結合している原子と一緒になって5員～7員環を形成してもよく;
式IIは、式IIの化合物の鏡像異性体、薬学的に許容される塩、および多形体を含む。
一態様では、R20、R21、R22、R23、R24、R25、R26、R27、R28、R29、R30、R31、R32、R33、R34、R35、およびR36はHである。一態様では、R20、R21、R22、R23、R24、R25、R26、R27、R28、R29、R30、R31、R32、R33、R34、R35、およびR36のうち少なくとも1つは重水素である。
一態様では、L1は-O-アルキル-C(O)-、-O-アルキル-OC(O)-からなる群より選択される。一態様では、L1は-O-アルキレン-C(O)-である。一態様では、L1は-O-アルキレン-OC(O)-である。一態様では、請求項41のアルキレン基はC1～C5アルキレン基である。一態様では、請求項41のアルキレン基はC1アルキレン基である。
式IIの1つの下位態様では、式IIA
Figure 0007372959000128
で表される請求項41に記載の化合物が提供され、
式中、L1およびR2は式IIと同様に定義される。
式IIに記載の具体的な化合物
以下は式IIの具体的な化合物を表す。
Figure 0007372959000129
化合物57
トレプロスチニル2-ヒドロキシラクトン
Figure 0007372959000130
化合物58
[2-ヒドロキシ-1-(3-ヒドロキシ-オクチル)-2,3,3a,4,9,9a-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[b]ナフタレン-5-イルオキシ]-酢酸カルボキシメチルラクトン
コア構造式III
1つの他の態様では、本発明はまた、式III
Figure 0007372959000131
で表される化合物を提供し、
式中、L2は
Figure 0007372959000132
からなる群より選択され、
ここで、
mは1、2、3、または4であり;
XはNR14またはOであり;
R14はH、アルキル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、置換アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、置換アリール、置換ヘテロアリール、置換アリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキルからなる群より選択され;
R16およびR17はそれぞれの場合で独立してHまたはアルキルであり;
R16およびR17は、それらが結合している原子と一緒になって3員～6員環を形成してもよく; かつ
R20、R21、R22、R23、R24、R25、R26、R27、R28、R29、R30、R31、R32、R33、R34、R35、およびR36は独立してH、重水素からなる群より選択され;
Zは-OH、-OR11、-N(R11)R12、-SR11、またはP1であり;
R11はアルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、シクロヘテロアルキル、置換シクロヘテロアルキル、アルキルシクロアルキル、置換アルキルシクロアルキル、アルキルシクロヘテロアルキル、置換アルキルシクロヘテロアルキル、アリール、置換アリール、アルキルアリール、置換アルキルアリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アルキルヘテロアリール、または置換アルキルヘテロアリールであり;
R12はH、ハロアルキル、ヘテロアルキル、シクロヘテロアルキル、アルキルシクロアルキル、アルキルシクロヘテロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり;
P1は
Figure 0007372959000133
からなる群より選択され、
ここで、
mは1、2、3、または4であり;
R14およびR15はそれぞれの場合で独立してH、アルキル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、置換アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、置換アリール、置換ヘテロアリール、置換アリールアルキル、および置換ヘテロアリールアルキルからなる群より選択され;
R14およびR15は、それらが結合している原子と一緒になって、非置換であるかまたは独立してハロ、メチル、およびメトキシからなる群より選択される1個、2個、もしくは3個の置換基で置換されている、N、O、またはSより選択される1個または2個の環ヘテロ原子を組み入れていてもよい5員～7員環を形成してもよく;
R18およびR19はそれぞれの場合で独立して水素およびアルキルからなる群より選択され、該アルキルは非置換であるかまたはハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、チオ、メチルチオ、-C(O)OH、-C(O)O-(アルキル)、-CONH2、アリール、およびヘテロアリールからなるリストより選択される1個の置換基で置換されており、該アリールまたはヘテロアリールは非置換であるかまたはアルキル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、およびアルコキシ、ハロアルコキシからなるリストより置換されており;
R14およびR18は、それらが結合している原子と一緒になって5員～7員環を形成してもよく;
R14およびR19は、それらが結合している原子と一緒になって5員～7員環を形成してもよく;
R15およびR18は、それらが結合している原子と一緒になって5員～7員環を形成してもよく;
R15およびR19は、それらが結合している原子と一緒になって5員～7員環を形成してもよく;
式IIIは、式IIIの化合物の鏡像異性体、薬学的に許容される塩、および多形体を含む。
一態様では、L2は
Figure 0007372959000134
からなる群より選択される。
一態様では、R20、R21、R22、R23、R24、R25、R26、R27、R28、R29、R30、R31、R32、R33、R34、R35、およびR36のうち少なくとも1つは重水素であり、またはそれらはいずれも水素である。
式IIIの1つの特定の下位態様は、式IIIA
Figure 0007372959000135
で表される化合物を含み、
式中、ZおよびL2は式IIIと同様に定義される。
式IIIの化合物の具体例
以下の化合物は式IIIの化合物の具体例を表す。
Figure 0007372959000136
化合物59
[2-ヒドロキシ-1-(3-ヒドロキシ-オクチル)-2,3,3a,4,9,9a-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[b]ナフタレン-5-イルオキシ]-酢酸メチルエステル2,3-マレイン酸塩
式IVの化合物のコア構造
別の態様は、式IV
Figure 0007372959000137
で表される化合物であり、式中、L1基は式IIとは異なって、R1よりもむしろR2に結合し、
R1はHおよびP2からなる群より選択され;
R20、R21、R22、R23、R24、R25、R26、R27、R28、R29、R30、R31、R32、R33、R34、R35、およびR36は独立してHおよび重水素からなる群より選択され;
L1は-O-アルキレン-C(O)-、-O-アルキレン-OC(O)-、または結合からなる群より選択され;
P2は
Figure 0007372959000138
からなる群より選択され、
ここで、
mは1、2、3、または4であり;
R14およびR15はそれぞれの場合で独立してH、アルキル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、置換アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、置換アリール、置換ヘテロアリール、置換アリールアルキル、および置換ヘテロアリールアルキルからなる群より選択され;
R14およびR15は、それらが結合している原子と一緒になって、非置換であるかまたは独立してハロ、メチル、およびメトキシからなる群より選択される1個、2個、もしくは3個の置換基で置換されている、N、O、またはSより選択される1個または2個の環ヘテロ原子を組み入れていてもよい5員～7員環を形成してもよく;
R16およびR17はそれぞれの場合で独立してHまたはアルキルであり;
R16およびR17は、それらが結合している原子と一緒になって3員～6員環を形成してもよく;
R18およびR19はそれぞれの場合で独立して水素およびアルキルからなる群より選択され、該アルキルは非置換であるかまたはハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、チオ、メチルチオ、-C(O)OH、-C(O)O-(アルキル)、-CONH2、アリール、およびヘテロアリールからなるリストより選択される1個の置換基で置換されており、該アリールまたはヘテロアリールは非置換であるかまたはアルキル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、およびアルコキシ、ハロアルコキシからなるリストより置換されており;
R14およびR18は、それらが結合している原子と一緒になって5員～7員環を形成してもよく;
R14およびR19は、それらが結合している原子と一緒になって5員～7員環を形成してもよく;
式IVは、式IVの化合物の鏡像異性体、薬学的に許容される塩、および多形体を含む。
一態様では、R20、R21、R22、R23、R24、R25、R26、R27、R28、R29、R30、R31、R32、R33、R34、R35、およびR36のうち少なくとも1つは重水素であり、またはそれらはいずれも水素である。
式IVの特定の態様では、化合物は式IVA
Figure 0007372959000139
で表され、
式中、L1およびR1は式IVと同様に定義される。
式IIの化合物と同様のアプローチを使用して式IVの化合物を作製および使用することができる。
優先権仮出願第61/751,608号の態様
優先権仮出願の一態様は式(IAA)
Figure 0007372959000140
に記載の化合物であり、
式中、
R100およびR200は独立してH、CONR900R1000、CR900R1000OCOP3R900R1000からなる群より選択され、R900およびR1000は独立してH、アルキル、およびシクロアルキルより選択され、
R300、R400、R500、R600、R700、およびR800は独立してHおよび重水素からなる群より選択され、
XはO、NHR1200、またはSであり、
P3はNまたはOであり、
R1100はハロアルキル、ヘテロアルキル、シクロヘテロアルキル、アルキルシクロアルキル、アルキルシクロヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリールであり;
R1200はハロアルキル、ヘテロアルキル、シクロヘテロアルキル、アルキルシクロアルキル、アルキルシクロヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリールである。
一態様では、R100、R200はHである。一態様では、R300、R400、R500、R600、R700、およびR800はHである。一態様では、XはOである。一態様では、R1100は
Figure 0007372959000141
より選択される。
一態様では、XはNHR1200である。
一態様では、R1100は
Figure 0007372959000142
より選択される。
一態様では、XはOである。一態様では、R300、R400、R500、R600、R700、およびR800はHである。一態様では、R1100はアルキルである。
優先権仮出願の別の態様は、下記式
Figure 0007372959000143
で表される式II(AA)の化合物、ならびに式II(AA)の鏡像異性体、式II(AA)の化合物の薬学的に許容される塩、および式II(AA)の多形体であり、
式中、
R2000は独立してH、CONR9000R10000、CR9000R10000OCOPR9000R10000からなる群より選択され、R9000およびR10000は独立してH、アルキル、シクロアルキルより選択され、
R3000、R4000、R5000、R6000、R7000、およびR8000は独立してH、重水素からなる群より選択され、
XはO、NR12000、Sであり、
PはN、Oであり、
R12000はハロアルキル、ヘテロアルキル、シクロヘテロアルキル、アルキルシクロアルキル、アルキルシクロヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリールであり、
nは1～7の整数である。
優先権仮出願の別の態様は、式III(AA)
Figure 0007372959000144
を有する化合物、ならびに式III(AA)の化合物の鏡像異性体; および式III(AA)の化合物の薬学的に許容される塩、および式III(AA)の多形体であり、
式中、
R11はハロアルキル、ヘテロアルキル、シクロヘテロアルキル、アルキルシクロアルキル、アルキルシクロヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリールであり、
式中、R03、R04、R05、R06、R07、およびR08は独立してH、重水素からなる群より選択され、
式中、XはO、NR012、Sであり、
R012はハロアルキル、ヘテロアルキル、シクロヘテロアルキル、アルキルシクロアルキル、アルキルシクロヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリールであり、
YはC=Oである。
式Iの化合物の作製方法
有機合成を使用して本化合物を作製する。例えばMarch's Advanced Organic Chemistry, 6th Ed., Wiley, 2007を参照。
R1 = R2 = Hである式Iの化合物は、スキーム1に従って、ZがOHであり、R1がHであり、R2がGreeneおよびWutsのProtective Groups in Organic Synthesisに記載の保護基を表すPGである式Iの化合物から出発して合成することができる。カルボン酸を、EDC、DCC、DIC、BOP、HATU、HBTU、CDI、塩化チオニル、または塩化オキサリルを含むがそれに限定されない活性化剤の使用を包含するカップリング条件を使用して活性化する。カップリング条件は、DMF、HOSu、HOBT、またはHOATを含むがそれに限定されない添加剤を含んでも含まなくてもよく、DMAP、TEA、DIPEA、N-メチルモルホリン、ピリジン、および/またはイミダゾールを含むがそれに限定されない1つまたは複数の求核性または非求核性の塩基または添加剤を含んでも含まなくてもよい。カップリング条件は、DCM、THF、DMF、ジオキサン、酢酸エチル、アセトニトリルを含むがそれに限定されない好適な溶媒または溶媒混合物中で実行してもよい。活性化された酸は単離および精製してもよく、ZHで直接処理してもよい。あるいは、ZHはカップリング条件の間に存在してもよい。カップリング条件の代表例、ならびに活性化剤、添加剤、および塩基の定義は、Handbook of Reagents for Organic Synthesis: Activating Agents and Protecting Groups, John Wiley and Sonsに見出すことができる。ZがOHではなく、R1がHであり、R2がPGである、得られた式Iの化合物を、PGで表される保護基の種類に適した脱保護条件を使用して脱保護することで、式Iの化合物を得る。好適な脱保護条件の例は、GreeneおよびWutsのProtective Groups in Organic Synthesisに見出すことができる。
スキーム1
Figure 0007372959000145
R1 = R2であるかまたはR1がHである式Iの化合物は、スキーム2に従って、R1 = R2 = Hである式Iの化合物から出発して、アシル化条件、およびYがハロゲン、スルホニル、ホスホリル、またはアシルを含むがそれに限定されない脱離基である反応性分子ROHまたはRYを使用することで合成することができる。反応性分子ROHを使用する場合、アシル化条件は上記のカップリング条件と同一である。反応性分子RYを使用する場合、アシル化条件は、DMAP、TEA、DIPEA、N-メチルモルホリン、ピリジン、および/またはイミダゾールを含むがそれに限定されない1つまたは複数の求核性または非求核性の塩基または添加剤を含んでも含まなくてもよく、DCM、THF、DMF、ジオキサン、酢酸エチル、およびアセトニトリルを含むがそれに限定されない好適な溶媒または溶媒混合物中で実行してもよい。
スキーム2
Figure 0007372959000146
R2がHである式Iの化合物は、スキーム3に従って、R1がHであり、R2が上記定義のPGである式Iの化合物から出発して、上記定義のROHまたはRYを使用するアシル化条件とそれに続く上記定義の脱保護条件とを使用することで合成することができる。
スキーム3
Figure 0007372959000147
式IIの化合物を作製する方法
スキームIIの化合物は、スキーム4に従って、ZがOHであり、R2が上記定義のPGであるスキームIの化合物から出発して、ラクトン化条件を使用することで合成することができる。ラクトン化条件の例はChemical Reviews (2007), 107, 239およびBeilstein Journal of Organic Chemistry (2012), 8, 1344に見出すことができ、無水2,4,6-トリクロロ安息香酸、TEA、およびDMAP; 無水4-ニトロ安息香酸、TEA、およびDMAP; ヨウ化2-クロロ-1-メチルピリジニウムおよびトリブチルアミン; 2,2'-ジピリジルジスルフィドおよびトリフェニルホスフィン; ならびに上記カップリング条件およびアシル化条件におけるすべての反応が挙げられるがそれに限定されない。ラクトン化反応は、DCM、THF、DMF、ジオキサン、酢酸エチル、アセトニトリル、およびトルエンを含むがそれに限定されない好適な溶媒または溶媒混合物中で実行してもよい。
スキーム4
Figure 0007372959000148
式IIIの化合物を作製する方法
式IIIの化合物は、スキーム5に従って、R1 = R2 = Hである式1の化合物から出発して、DCM、THF、DMF、ジオキサン、酢酸エチル、アセトニトリル、およびトルエンを含むがそれに限定されない好適な溶媒または溶媒混合物中、DMAP、TEA、DIPEA、N-メチルモルホリン、ピリジン、および/またはイミダゾールを含むがそれに限定されない1つまたは複数の求核性または非求核性の塩基または添加剤の存在下または非存在下で、ホスゲン、カルボニルジイミダゾール、またはクロロギ酸4-ニトロフェニルを含むがそれに限定されない活性化カルボニル等価物と反応させることで合成することができる。
スキーム5
Figure 0007372959000149
組成物
本明細書に記載の化合物は単独でまたは当技術分野において公知の他の成分との組み合わせで使用することができる。特に、予防的処置および治療的処置における使用に適合した複数成分の製剤を調製することができる。組成物は例えば固体製剤、液体製剤、半固体製剤、溶液剤、懸濁液剤、または乳剤の形態でありうる。水を製剤化用剤として使用することができる。水は純粋な形態でも1つまたは複数の賦形剤との組み合わせでもよい。
一態様では、本化合物は、薬物が収容または分散されるマトリックス材料を含むマトリックス形態で製剤化される。マトリックス材料はさらに、リザーバからの薬物の溶解および/または分散を制御することで薬物の放出を制御するものであり、リザーバに貯蔵されている間の薬物分子の安定性を高めることができる。一態様では、薬物は、放出を促進するために有用な賦形剤材料、例えば、薬物をリザーバからリザーバ上の任意の組織嚢を通じて押し出すことに役立ちうる水膨潤性材料と共に製剤化される。例としては、当技術分野において公知のヒドロゲルおよび浸透圧発生剤が挙げられる。別の態様では、薬物は浸透促進剤と共に製剤化される。さらに、浸透促進剤は、薬物の皮膚を通じた局所投与部位中への輸送または全身送達を促進することで、薬物の放出を制御する。
より具体的には、さらに薬物の放出速度を制御するために、薬物をマトリックス材料に分散させることができる。このマトリックス材料は、米国特許第5,797,898号に記載の「放出系」であることができ、その分解性、溶出性、または分散性は、化学分子の放出速度を制御するための方法を提供することができる。
放出系は、例えば治療効果を高めるために血漿レベルの時間変動が望ましい場合には時間調節された放出プロファイル(例えばパルス放出)を提供することができ、あるいは、一定の血漿レベルが必要である場合にはより連続的なまたは一貫した放出プロファイルを提供することができる。パルス放出は個々のリザーバから、複数のリザーバから、またはその組み合わせから実現することができる。例えば、各リザーバが単一のパルスのみを与える場合、複数のパルス(すなわちパルス放出)は、いくつかの各リザーバからの単一のパルスの放出を時差をおいて行うことで実現される。あるいは、放出系および他の材料のいくつかの層を単一のリザーバに組み込むことで、複数のパルスを単一のリザーバから実現することができる。連続放出は、それを通じて長期間にわたって分子を分解し、溶出させ、または分散させる放出系を組み込むことで実現することができる。さらに、分子のいくつかのパルスを立て続けに放出することで(「デジタル」放出)、連続放出に似せることができる。本明細書に記載の能動放出系は、単独でまたは例えば米国特許第5,797,898号に記載の受動放出系との組み合わせで使用することができる。
薬剤を1つまたは複数の薬学的に許容される賦形剤と共に製剤化することができる。代表例としては増量剤、湿潤剤、安定剤、結晶成長阻害剤、抗酸化剤、抗菌剤、保存料、緩衝剤(例えば酸、塩基)、界面活性剤、乾燥剤、分散剤、浸透圧剤、結合剤(例えばデンプン、ゼラチン)、崩壊剤(例えばセルロース)、滑剤(例えばタルク)、希釈剤(例えば乳糖、リン酸二カルシウム)、着色料、潤滑剤(例えばステアリン酸マグネシウム、硬化植物油)、ならびにその組み合わせが挙げられる。いくつかの態様では、賦形剤はワックスまたはポリマーである。一態様では、ポリマーはポリエチレングリコール(PEG)、例えば通常は分子量約100～10,000ダルトンを有するもの(例えばPEG 200、PEG 1450)を含む。別の態様では、ポリマーはポリ乳酸(PLA)、ポリグリコール酸(PGA)、その共重合体(PLGA)、またはエチル-酢酸ビニル(EVA)ポリマーを含む。さらに別の態様では、賦形剤材料は薬学的に許容される油(例えばゴマ油)を含む。
一態様では、賦形剤材料は飽和薬物溶液を含む。すなわち、賦形剤材料は、薬物用の溶媒に溶解した薬物で形成される溶液を含む。この溶液は、溶媒が薬物の固体マトリックス形態を溶解させないように飽和している。飽和溶液は非溶媒賦形剤材料として作用し、固体マトリックス中の細孔および空隙を実質的に満たす。
別の態様では、賦形剤材料は薬学的に許容されるパーハロ炭化水素（perhalohydrocarbon）または非置換飽和炭化水素を含む。例えば、無水液体、非プロトン性液体、疎水性液体、非極性液体、例えば生体適合性パーハロ炭化水素または非置換飽和炭化水素、例えばパーフルオロデカリン、パーフルオロブチルアミン、パーフルオロトリプロピルアミン、パーフルオロ-N-メチルデカヒドロキンジン（methyldecahydroquindine）、パーフルオロ-オクトヒドロキノリジン（octohydro quinolidine）、パーフルオロ-N-シクロヘキシルピリリジン（cyclohexylpyrilidine）、パーフルオロ-N,N-ジメチルシクロヘキシルメチルアミン、パーフルオロ-ジメチル-アダマンタン、パーフルオロトリ-メチルビシクロ(3.3.1)ノナン、ビス(パーフルオロヘキシル)エテン、ビス(パーフルオロブチル)エテン、パーフルオロ-1-ブチル-2-ヘキシルエテン、テトラデカン、メトキシフルラン、およびミネラルオイルが記載されているKneppらの米国特許第6,264,990号を参照。
一態様では、薬学的に許容される賦形剤材料はジメチルスルホキシド(DMSO)、グリセリン、またはエタノールを含む。
式I、II、III、およびIVに記載の化合物の混合物を使用することができる。
さらなる態様を以下の非限定的実施例に示す。
化合物に関する4つのアッセイを以下の方法で行った。結果を表Iに示す。
(試験1)ヒト肝ミクロソーム安定性アッセイを、2% w/v炭酸水素ナトリウム中に1mL当たりミクロソームタンパク質0.5mgならびにNADPH産生系50μL(グルコース6-リン酸7.8mg、NADPH 1.7mg、およびグルコース6-リン酸脱水素酵素6U)を含む50mMリン酸カリウム緩衝液(pH 7.4)中で0.5uM試験化合物を37℃で最大45分間インキュベートすることで行った。0分、5分、15分、30分、および45分の時点でアリコートを採取し、停止溶液を含む内部標準で反応停止させた。また、45分時点で補因子不含対照を調製した。インキュベーション後、試料をLC-MS/MSで分析した。分析物対内部標準のピーク面積比を使用して固有クリアランスを計算した。固有クリアランス(CLint)は一次排出速度定数から非線形回帰により決定した。有効薬物である化合物Aの経時的な形成もLCMS/MSでモニタリングした。
(試験2)ヒト血漿安定性アッセイを、ヘパリン化ヒト血漿中で0.5uM試験化合物を37℃で最大120分間インキュベートすることで行った。0分、5分、15分、30分、60分、および120分の時点でアリコートを採取し、停止溶液を含む内部標準で反応停止させた。インキュベーション後、試料をLC-MS/MSで分析した。分析物対内部標準のピーク面積比を使用して半減期を計算した。有効薬物である化合物Aの経時的な形成もLCMS/MSでモニタリングした。
(試験3)ヒト皮膚ホモジネート安定性アッセイを、ヒト肝ミクロソーム安定性アッセイと同様にして、2% w/v炭酸水素ナトリウム中に1mL当たりヒト皮膚ホモジネートタンパク質0.5mgならびにNADPH産生系50μL(グルコース6-リン酸7.8mg、NADPH 1.7mg、およびグルコース6-リン酸脱水素酵素6U)を含む50mMリン酸カリウム緩衝液(pH 7.4)中で0.5uM試験化合物を37℃で最大45分間インキュベートすることで行った。0分、5分、15分、30分、および45分の時点でアリコートを採取し、停止溶液を含む内部標準で反応停止させた。また、45分時点で補因子不含対照を調製した。インキュベーション後、試料をLC-MS/MSで分析した。分析物対内部標準のピーク面積比を使用して固有クリアランスを計算した。固有クリアランス(CLint)は一次排出速度定数から非線形回帰により決定した。有効薬物である化合物Aの経時的な形成もLCMS/MSでモニタリングした。
(試験4)ヒト肝細胞安定性アッセイを、0.5uM試験化合物を37℃で最大240分間インキュベートすることで行った。凍結保存ヒト肝細胞をCelsis IVT(メリーランド州ボルチモア)から得た。細胞をベンダーの説明書に従って解凍し、ウィリアム培地Eに細胞50万個/mLで懸濁させた。試験化合物を細胞懸濁液中に添加して反応を開始させた。0分、10分、30分、60分、120分、および240分の時点でアリコートを採取し、停止溶液を含む内部標準で反応停止させた。インキュベーション後、試料をLC-MS/MSで分析した。分析物対内部標準のピーク面積比を使用して固有クリアランスを計算した。固有クリアランス(CLint)は一次排出速度定数から非線形回帰により決定した。有効薬物である化合物Aの経時的な形成もLCMS/MSでモニタリングした。
アッセイ結果(半減期)を表Iに示す。表Iにおいて、アッセイ試験の結果の記号は以下の通りである。
A = 15分未満
B = 15～30分
C = 31～60分
D = 60分超
（表Ｉ）
Figure 0007372959000150
Figure 0007372959000151
合成実施例
さらに、式I、II、およびIIIに記載の化合物について以下の代表的合成を示す。
実施例1
2-[2-ヒドロキシ-1-(3-ヒドロキシ-オクチル)-2,3,3a,4,9,9a-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[b]ナフタレン-5-イルオキシ]-N-(2,2,2-トリフルオロ-エチル)-アセトアミドの合成
Figure 0007372959000152
{2-ヒドロキシ-1-[3-(テトラヒドロ-ピラン-2-イルオキシ)-オクチル]-2,3,3a,4,9,9a-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[b]ナフタレン-5-イルオキシ}-酢酸(94mg、0.2mmol)、トリフルオロエチルアミン(54mg、0.6mmol)、およびDIPEA(104μl、0.6mmol)のDMF(2ml)溶液をHATUで処理し、室温で24時間攪拌した。反応混合物をMTBEで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。この得られた材料をMeOH(4ml)に溶解させ、Amberlite IR120Hで処理し、24時間攪拌した。反応混合物を濾過し、濃縮して2-[2-ヒドロキシ-1-(3-ヒドロキシ-オクチル)-2,3,3a,4,9,9a-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[b]ナフタレン-5-イルオキシ]-N-(2,2,2-トリフルオロ-エチル)-アセトアミド(46mg)を油状物として得た。
Figure 0007372959000153
実施例2
[2-ヒドロキシ-1-(3-ヒドロキシ-オクチル)-2,3,3a,4,9,9a-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[b]ナフタレン-5-イルオキシ]-酢酸1,2-ジメチル-プロピルエステルの合成
Figure 0007372959000154
{2-ヒドロキシ-1-[3-(テトラヒドロ-ピラン-2-イルオキシ)-オクチル]-2,3,3a,4,9,9a-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[b]ナフタレン-5-イルオキシ}-酢酸(47mg、0.1mmol)、3-メチル-2-ブタノール(26mg、0.3mmol)、およびDMAP(12mg、0.1mmol)のDCM(1ml)溶液をEDC(26mg、0.14mmol)で処理し、室温で24時間攪拌した。反応混合物をMTBEで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。この得られた材料をMeOH/THF(4ml)に溶解させ、Amberlite IR120Hで処理し、24時間攪拌した。反応混合物を濾過し、濃縮して[2-ヒドロキシ-1-(3-ヒドロキシ-オクチル)-2,3,3a,4,9,9a-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[b]ナフタレン-5-イルオキシ]-酢酸1,2-ジメチル-プロピルエステル(16mg)を油状物として得た。
Figure 0007372959000155
実施例3
トレプロスチニル2-ヒドロキシラクトンの合成
Figure 0007372959000156
{2-ヒドロキシ-1-[3-(テトラヒドロ-ピラン-2-イルオキシ)-オクチル]-2,3,3a,4,9,9a-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[b]ナフタレン-5-イルオキシ}-酢酸(47mg、0.1mmol)およびDMAP(26mg、0.2mmol)のDCM(1ml)溶液を2,4,6-トリクロロベンゾイルクロリド(27mg、0.11mmol)で処理し、室温で24時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。この得られた材料をMeOH/THF(4ml)に溶解させ、Amberlite IR120Hで処理し、24時間攪拌した。反応混合物を濾過し、濃縮してトレプロスチニル2-ヒドロキシラクトン(8mg)を油状物として得た。
Figure 0007372959000157
実施例4
シクロプロパンカルボン酸1-(3-ヒドロキシ-オクチル)-5-メトキシカルボニルメトキシ-2,3,3a,4,9,9a-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[b]ナフタレン-2-イルエステルの合成
Figure 0007372959000158
[2-ヒドロキシ-1-(3-ヒドロキシ-オクチル)-2,3,3a,4,9,9a-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[b]ナフタレン-5-イルオキシ]-酢酸メチルエステル(32mg、0.06mmol)、DIPEA(31μl、0.18mmol)およびDMAP(1結晶)のDCM(2ml)溶液をシクロプロパンカルボニルクロリド(8μl、0.08mmol)で処理し、窒素下、室温で24時間攪拌した。反応混合物をMTBEで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。この得られた材料をMeOH/THF(4ml)に溶解させ、Amberlite IR120Hで処理し、24時間攪拌した。反応混合物を濾過し、濃縮してシクロプロパンカルボン酸1-(3-ヒドロキシ-オクチル)-5-メトキシカルボニルメトキシ-2,3,3a,4,9,9a-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[b]ナフタレン-2-イルエステル(32mg)を油状物として得た。
Figure 0007372959000159
実施例5
式IIIの化合物の合成
Figure 0007372959000160
アクリル酸1-[2-(2-アクリロイルオキシ-5-メトキシカルボニルメトキシ-2,3,3a,4,9,9a-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[b]ナフタレン-1-イル)-エチル]-ヘキシルエステル(51mg、0.1mmol)のクロロホルム(20ml)溶液を(PCy3)2Cl2Ru=CHPh(19mg、0.023mmol)のクロロホルム(3ml)溶液で処理し、室温で24時間攪拌する。TEA(1ml)を加え、溶液を減圧濃縮する。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して標記化合物を得る。
さらなる合成スキームを以下に示す。
実施例6(式Iの化合物)
Figure 0007372959000161
実施例7(式Iの化合物)
Figure 0007372959000162

Claims (16)

  1. 式(I)
    Figure 0007372959000163
    に記載の化合物、またはその鏡像異性体、もしくは薬学的に許容される塩；
    式中、
    R20、R21、R22、R23、R24、R25、R26、R27、R28、R29、R30、R31、R32、R33、R34、R35、およびR36は独立してHまたは重水素であり;
    Zは-N(R11)R12であり；
    R11は分岐アルキル、ハロアルキル、ハロシクロアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、シクロヘテロアルキル、置換シクロヘテロアルキル、ビシクロアルキル、アルキルシクロアルキル、置換アルキルシクロアルキル、アルキルシクロヘテロアルキル、置換アルキルシクロヘテロアルキル、アルキルアリール、置換アルキルアリール、アルキルヘテロアリール、置換アルキルヘテロアリール、ヘテロアリール、または置換ヘテロアリールであり；
    ここで、ヘテロアルキルは、ヒドロキシ置換されたC 1 ～C 3 アルキル、スルフヒドリル置換されたC 1 ～C 5 アルキル、アミノ置換されたC 1 ～C 7 アルキル、-CH 2 CH 2 OCH 2 CH 2 OH、-CH 2 CH 2 NHCH 2 CH 2 OH、または-CH 2 CH 2 OCH 3 であり；かつ
    ここで、置換された基は、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、脂肪族、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルもしくは複素環、チオール、アルキルチオ、アリールチオ、アルキルチオアルキル、アルキルスルホニル、アルキルスルホニルアルキル、アルコキシ、アルコキシ、アリールオキシ、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アルキルハロ、アミノ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルキルアミノアルキル、アリールアミノアルキル、ヒドロキシル、アルキルオキシアルキル、カルボキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アミノカルボニルアルキル、アシル、カルボニル、カルボン酸、スルホン酸およびホスホン酸からなる群より選択される1個または複数の置換基で置換されており；
    R12はH、分岐アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、シクロヘテロアルキル、アルキルシクロアルキル、アルキルシクロヘテロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり；
    ここで、ヘテロアルキルは、ヒドロキシ置換されたC 1 ～C 3 アルキル、スルフヒドリル置換されたC 1 ～C 5 アルキル、アミノ置換されたC 1 ～C 7 アルキル、-CH 2 CH 2 OCH 2 CH 2 OH、または-CH 2 CH 2 NHCH 2 CH 2 OHであり；
    かつ、
    R1およびR2はHである。
  2. R12がHである、請求項1に記載の化合物。
  3. R11が、ヘテロアリール、または置換ヘテロアリールである、請求項1または2に記載の化合物。
  4. R11が、ヘテロアルキル、または置換ヘテロアルキルである、請求項1または2に記載の化合物。
  5. R11がハロアルキルである、請求項1または2に記載の化合物。
  6. R11がフルオロアルキルである、請求項1または2に記載の化合物。
  7. R20～R36のそれぞれがHである、請求項1～6のいずれか一項に記載の化合物。
  8. R20～R36のうち少なくとも1つが重水素である、請求項1～6のいずれか一項に記載の化合物。
  9. 請求項1～8に記載の少なくとも1つの化合物と、少なくとも1つの他の成分とを含む、組成物。
  10. 経皮送達用に製剤化されている、請求項9に記載の組成物。
  11. パッチによる経皮送達用に製剤化されている、請求項10に記載の組成物。
  12. 少なくとも1つの溶媒をさらに含む、請求項9に記載の組成物。
  13. 請求項1～8のいずれか一項に記載の化合物を含む、肺高血圧症の処置において使用するための組成物。
  14. 前記肺高血圧症が、肺動脈性肺高血圧症である、請求項13に記載の組成物。
  15. 経皮送達用に製剤化されている、請求項13に記載の組成物。
  16. パッチによる経皮送達用に製剤化されている、請求項15に記載の組成物。
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