JP2024010047A - トレプロスチニルのプロドラッグ - Google Patents
トレプロスチニルのプロドラッグ Download PDFInfo
- Publication number
- JP2024010047A JP2024010047A JP2023181004A JP2023181004A JP2024010047A JP 2024010047 A JP2024010047 A JP 2024010047A JP 2023181004 A JP2023181004 A JP 2023181004A JP 2023181004 A JP2023181004 A JP 2023181004A JP 2024010047 A JP2024010047 A JP 2024010047A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- substituted
- alkyl
- heteroaryl
- hydroxy
- group
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- PAJMKGZZBBTTOY-ZFORQUDYSA-N treprostinil Chemical compound C1=CC=C(OCC(O)=O)C2=C1C[C@@H]1[C@@H](CC[C@@H](O)CCCCC)[C@H](O)C[C@@H]1C2 PAJMKGZZBBTTOY-ZFORQUDYSA-N 0.000 title abstract description 16
- 229960005032 treprostinil Drugs 0.000 title abstract description 14
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 title abstract description 5
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 title abstract description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 200
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 125
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 75
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 claims abstract description 52
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 claims abstract description 52
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 39
- 208000002815 pulmonary hypertension Diseases 0.000 claims abstract description 11
- 206010064911 Pulmonary arterial hypertension Diseases 0.000 claims abstract description 9
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 9
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 121
- -1 R 21 Chemical compound 0.000 claims description 106
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 89
- 125000004404 heteroalkyl group Chemical group 0.000 claims description 77
- 125000005119 alkyl cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 70
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 38
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 37
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 34
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 34
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 26
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 25
- 125000002877 alkyl aryl group Chemical group 0.000 claims description 22
- 125000005213 alkyl heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 22
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 11
- 230000037317 transdermal delivery Effects 0.000 claims description 10
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 8
- 150000001602 bicycloalkyls Chemical group 0.000 claims description 6
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 claims description 5
- 125000005347 halocycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical group OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 3
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000003709 fluoroalkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 3
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005078 alkoxycarbonylalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000278 alkyl amino alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004457 alkyl amino carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004688 alkyl sulfonyl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000006350 alkyl thio alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005097 aminocarbonylalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005128 aryl amino alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005100 aryl amino carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001769 aryl amino group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005161 aryl oxy carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005110 aryl thio group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims description 2
- 125000004181 carboxyalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 2
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 2
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 claims 3
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 claims 1
- 150000003009 phosphonic acids Chemical group 0.000 claims 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 abstract description 48
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 104
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 65
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 53
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 44
- 125000004446 heteroarylalkyl group Chemical group 0.000 description 44
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 30
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N acetic acid Substances CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 description 28
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 description 26
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 25
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 23
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 22
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 22
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 22
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 21
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 125000004438 haloalkoxy group Chemical group 0.000 description 15
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 14
- 239000000463 material Substances 0.000 description 13
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 11
- 230000000155 isotopic effect Effects 0.000 description 11
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 11
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 10
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 10
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 9
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 9
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 9
- 229960000549 4-dimethylaminophenol Drugs 0.000 description 8
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 238000001294 liquid chromatography-tandem mass spectrometry Methods 0.000 description 8
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 8
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 8
- 125000005346 substituted cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 8
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 7
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 7
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 7
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 7
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 7
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 7
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 7
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 7
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 7
- 238000000034 method Methods 0.000 description 7
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 6
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 6
- 239000002585 base Substances 0.000 description 6
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 6
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 description 6
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 6
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 6
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 5
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 5
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 5
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 5
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 5
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 5
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 5
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 5
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- XJLXINKUBYWONI-DQQFMEOOSA-N [[(2r,3r,4r,5r)-5-(6-aminopurin-9-yl)-3-hydroxy-4-phosphonooxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl] [(2s,3r,4s,5s)-5-(3-carbamoylpyridin-1-ium-1-yl)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]methyl phosphate Chemical compound NC(=O)C1=CC=C[N+]([C@@H]2[C@H]([C@@H](O)[C@H](COP([O-])(=O)OP(O)(=O)OC[C@@H]3[C@H]([C@@H](OP(O)(O)=O)[C@@H](O3)N3C4=NC=NC(N)=C4N=C3)O)O2)O)=C1 XJLXINKUBYWONI-DQQFMEOOSA-N 0.000 description 4
- 239000012491 analyte Substances 0.000 description 4
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 4
- 229920001429 chelating resin Polymers 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 4
- 125000000592 heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 description 4
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 4
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 4
- 229930027945 nicotinamide-adenine dinucleotide Natural products 0.000 description 4
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 4
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 description 4
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 4
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 4
- 239000012089 stop solution Substances 0.000 description 4
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 3
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 3
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 3
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 3
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 3
- 238000007273 lactonization reaction Methods 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- AMLGYPBESXMWIK-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[[2-hydroxy-1-(3-hydroxyoctyl)-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-1h-cyclopenta[g]naphthalen-5-yl]oxy]acetate Chemical compound C1=CC=C(OCC(=O)OC)C2=C1CC1C(CCC(O)CCCCC)C(O)CC1C2 AMLGYPBESXMWIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000002911 monocyclic heterocycle group Chemical group 0.000 description 3
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 3
- 238000013271 transdermal drug delivery Methods 0.000 description 3
- 125000006833 (C1-C5) alkylene group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- HMYNZQJFZKGVHZ-UHFFFAOYSA-N 2-[[2-hydroxy-1-(3-hydroxyoctyl)-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-1h-cyclopenta[g]naphthalen-5-yl]oxy]-n-(2,2,2-trifluoroethyl)acetamide Chemical compound C1=CC=C(OCC(=O)NCC(F)(F)F)C2=C1CC1C(CCC(O)CCCCC)C(O)CC1C2 HMYNZQJFZKGVHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MXLMTQWGSQIYOW-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-2-butanol Chemical compound CC(C)C(C)O MXLMTQWGSQIYOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBSCHQHZLSJFNQ-GASJEMHNSA-N D-Glucose 6-phosphate Chemical compound OC1O[C@H](COP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O NBSCHQHZLSJFNQ-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N D-gluconic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 2
- VFRROHXSMXFLSN-UHFFFAOYSA-N Glc6P Natural products OP(=O)(O)OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O VFRROHXSMXFLSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007821 HATU Substances 0.000 description 2
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- 229920000954 Polyglycolide Polymers 0.000 description 2
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TVYVGVKFMGZKAC-UHFFFAOYSA-N [1-(3-hydroxyoctyl)-5-(2-methoxy-2-oxoethoxy)-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-1h-cyclopenta[b]naphthalen-2-yl] cyclopropanecarboxylate Chemical compound C1C2CC(C(=CC=C3)OCC(=O)OC)=C3CC2C(CCC(O)CCCCC)C1OC(=O)C1CC1 TVYVGVKFMGZKAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 2
- HAXFWIACAGNFHA-UHFFFAOYSA-N aldrithiol Chemical compound C=1C=CC=NC=1SSC1=CC=CC=N1 HAXFWIACAGNFHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- 229960001123 epoprostenol Drugs 0.000 description 2
- KAQKFAOMNZTLHT-VVUHWYTRSA-N epoprostenol Chemical compound O1C(=CCCCC(O)=O)C[C@@H]2[C@@H](/C=C/[C@@H](O)CCCCC)[C@H](O)C[C@@H]21 KAQKFAOMNZTLHT-VVUHWYTRSA-N 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- BFMKFCLXZSUVPI-UHFFFAOYSA-N ethyl but-3-enoate Chemical compound CCOC(=O)CC=C BFMKFCLXZSUVPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 210000003494 hepatocyte Anatomy 0.000 description 2
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 2
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000001853 liver microsome Anatomy 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QPJVMBTYPHYUOC-UHFFFAOYSA-N methyl benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1 QPJVMBTYPHYUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 2
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000160 oxazolidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 2
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 239000004633 polyglycolic acid Substances 0.000 description 2
- 239000008057 potassium phosphate buffer Substances 0.000 description 2
- 238000004321 preservation Methods 0.000 description 2
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 2
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 2
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 2
- BGHCVCJVXZWKCC-UHFFFAOYSA-N tetradecane Chemical compound CCCCCCCCCCCCCC BGHCVCJVXZWKCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000012384 transportation and delivery Methods 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ASGMFNBUXDJWJJ-JLCFBVMHSA-N (1R,3R)-3-[[3-bromo-1-[4-(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)phenyl]pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-6-yl]amino]-N,1-dimethylcyclopentane-1-carboxamide Chemical compound BrC1=NN(C2=NC(=NC=C21)N[C@H]1C[C@@](CC1)(C(=O)NC)C)C1=CC=C(C=C1)C=1SC(=NN=1)C ASGMFNBUXDJWJJ-JLCFBVMHSA-N 0.000 description 1
- UAOUIVVJBYDFKD-XKCDOFEDSA-N (1R,9R,10S,11R,12R,15S,18S,21R)-10,11,21-trihydroxy-8,8-dimethyl-14-methylidene-4-(prop-2-enylamino)-20-oxa-5-thia-3-azahexacyclo[9.7.2.112,15.01,9.02,6.012,18]henicosa-2(6),3-dien-13-one Chemical compound C([C@@H]1[C@@H](O)[C@@]23C(C1=C)=O)C[C@H]2[C@]12C(N=C(NCC=C)S4)=C4CC(C)(C)[C@H]1[C@H](O)[C@]3(O)OC2 UAOUIVVJBYDFKD-XKCDOFEDSA-N 0.000 description 1
- AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N (1S,2S,4R,8S,9S,11S,12R,13S,19S)-6-[(3-chlorophenyl)methyl]-12,19-difluoro-11-hydroxy-8-(2-hydroxyacetyl)-9,13-dimethyl-6-azapentacyclo[10.8.0.02,9.04,8.013,18]icosa-14,17-dien-16-one Chemical compound C([C@@H]1C[C@H]2[C@H]3[C@]([C@]4(C=CC(=O)C=C4[C@@H](F)C3)C)(F)[C@@H](O)C[C@@]2([C@@]1(C1)C(=O)CO)C)N1CC1=CC=CC(Cl)=C1 AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N 0.000 description 1
- ABJSOROVZZKJGI-OCYUSGCXSA-N (1r,2r,4r)-2-(4-bromophenyl)-n-[(4-chlorophenyl)-(2-fluoropyridin-4-yl)methyl]-4-morpholin-4-ylcyclohexane-1-carboxamide Chemical compound C1=NC(F)=CC(C(NC(=O)[C@H]2[C@@H](C[C@@H](CC2)N2CCOCC2)C=2C=CC(Br)=CC=2)C=2C=CC(Cl)=CC=2)=C1 ABJSOROVZZKJGI-OCYUSGCXSA-N 0.000 description 1
- SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N (1s,2s,3s,5r)-1-(carboxymethyl)-3,5-bis[(4-phenoxyphenyl)methyl-propylcarbamoyl]cyclopentane-1,2-dicarboxylic acid Chemical compound O=C([C@@H]1[C@@H]([C@](CC(O)=O)([C@H](C(=O)N(CCC)CC=2C=CC(OC=3C=CC=CC=3)=CC=2)C1)C(O)=O)C(O)=O)N(CCC)CC(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N 0.000 description 1
- GZXJGTAOGZYNSM-UHFFFAOYSA-N (2,4,6-trichlorobenzoyl) 2,4,6-trichlorobenzoate Chemical compound ClC1=CC(Cl)=CC(Cl)=C1C(=O)OC(=O)C1=C(Cl)C=C(Cl)C=C1Cl GZXJGTAOGZYNSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N (2S,3R)-N-[(2S)-3-(cyclopenten-1-yl)-1-[(2R)-2-methyloxiran-2-yl]-1-oxopropan-2-yl]-3-hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)-2-[[(2S)-2-[(2-morpholin-4-ylacetyl)amino]propanoyl]amino]propanamide Chemical compound C1(=CCCC1)C[C@@H](C(=O)[C@@]1(OC1)C)NC([C@H]([C@@H](C1=CC=C(C=C1)OC)O)NC([C@H](C)NC(CN1CCOCC1)=O)=O)=O GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N 0.000 description 1
- GCTFTMWXZFLTRR-GFCCVEGCSA-N (2r)-2-amino-n-[3-(difluoromethoxy)-4-(1,3-oxazol-5-yl)phenyl]-4-methylpentanamide Chemical compound FC(F)OC1=CC(NC(=O)[C@H](N)CC(C)C)=CC=C1C1=CN=CO1 GCTFTMWXZFLTRR-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 1
- IUSARDYWEPUTPN-OZBXUNDUSA-N (2r)-n-[(2s,3r)-4-[[(4s)-6-(2,2-dimethylpropyl)spiro[3,4-dihydropyrano[2,3-b]pyridine-2,1'-cyclobutane]-4-yl]amino]-3-hydroxy-1-[3-(1,3-thiazol-2-yl)phenyl]butan-2-yl]-2-methoxypropanamide Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@@H](C)OC)[C@H](O)CN[C@@H]1C2=CC(CC(C)(C)C)=CN=C2OC2(CCC2)C1)C(C=1)=CC=CC=1C1=NC=CS1 IUSARDYWEPUTPN-OZBXUNDUSA-N 0.000 description 1
- YJLIKUSWRSEPSM-WGQQHEPDSA-N (2r,3r,4s,5r)-2-[6-amino-8-[(4-phenylphenyl)methylamino]purin-9-yl]-5-(hydroxymethyl)oxolane-3,4-diol Chemical compound C=1C=C(C=2C=CC=CC=2)C=CC=1CNC1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O YJLIKUSWRSEPSM-WGQQHEPDSA-N 0.000 description 1
- VIJSPAIQWVPKQZ-BLECARSGSA-N (2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-acetamido-5-(diaminomethylideneamino)pentanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-4,4-dimethylpentanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]propanoyl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)pentanoic acid Chemical compound NC(=N)NCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(C)=O VIJSPAIQWVPKQZ-BLECARSGSA-N 0.000 description 1
- ITOFPJRDSCGOSA-KZLRUDJFSA-N (2s)-2-[[(4r)-4-[(3r,5r,8r,9s,10s,13r,14s,17r)-3-hydroxy-10,13-dimethyl-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl]pentanoyl]amino]-3-(1h-indol-3-yl)propanoic acid Chemical compound C([C@H]1CC2)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H](CC[C@]13C)[C@@H]2[C@@H]3CC[C@@H]1[C@H](C)CCC(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CNC2=CC=CC=C12 ITOFPJRDSCGOSA-KZLRUDJFSA-N 0.000 description 1
- WWTBZEKOSBFBEM-SPWPXUSOSA-N (2s)-2-[[2-benzyl-3-[hydroxy-[(1r)-2-phenyl-1-(phenylmethoxycarbonylamino)ethyl]phosphoryl]propanoyl]amino]-3-(1h-indol-3-yl)propanoic acid Chemical compound N([C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)O)C(=O)C(CP(O)(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)OCC=1C=CC=CC=1)CC1=CC=CC=C1 WWTBZEKOSBFBEM-SPWPXUSOSA-N 0.000 description 1
- STBLNCCBQMHSRC-BATDWUPUSA-N (2s)-n-[(3s,4s)-5-acetyl-7-cyano-4-methyl-1-[(2-methylnaphthalen-1-yl)methyl]-2-oxo-3,4-dihydro-1,5-benzodiazepin-3-yl]-2-(methylamino)propanamide Chemical compound O=C1[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC)[C@H](C)N(C(C)=O)C2=CC(C#N)=CC=C2N1CC1=C(C)C=CC2=CC=CC=C12 STBLNCCBQMHSRC-BATDWUPUSA-N 0.000 description 1
- QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N (3S)-3-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[5-[(3aS,6aR)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]pentanoylamino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-4-[1-bis(4-chlorophenoxy)phosphorylbutylamino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound CCCC(NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](Cc1ccc(O)cc1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CCCCC1SC[C@@H]2NC(=O)N[C@H]12)C(C)C)P(=O)(Oc1ccc(Cl)cc1)Oc1ccc(Cl)cc1 QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N 0.000 description 1
- IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N (3S,8S,10R,13S,14S,17S)-17-isoquinolin-7-yl-N,N,10,13-tetramethyl-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthren-3-amine Chemical compound CN(C)[C@H]1CC[C@]2(C)C3CC[C@@]4(C)[C@@H](CC[C@@H]4c4ccc5ccncc5c4)[C@@H]3CC=C2C1 IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N 0.000 description 1
- UDQTXCHQKHIQMH-KYGLGHNPSA-N (3ar,5s,6s,7r,7ar)-5-(difluoromethyl)-2-(ethylamino)-5,6,7,7a-tetrahydro-3ah-pyrano[3,2-d][1,3]thiazole-6,7-diol Chemical compound S1C(NCC)=N[C@H]2[C@@H]1O[C@H](C(F)F)[C@@H](O)[C@@H]2O UDQTXCHQKHIQMH-KYGLGHNPSA-N 0.000 description 1
- HUWSZNZAROKDRZ-RRLWZMAJSA-N (3r,4r)-3-azaniumyl-5-[[(2s,3r)-1-[(2s)-2,3-dicarboxypyrrolidin-1-yl]-3-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-5-oxo-4-sulfanylpentane-1-sulfonate Chemical compound OS(=O)(=O)CC[C@@H](N)[C@@H](S)C(=O)N[C@@H]([C@H](C)CC)C(=O)N1CCC(C(O)=O)[C@H]1C(O)=O HUWSZNZAROKDRZ-RRLWZMAJSA-N 0.000 description 1
- MPDDTAJMJCESGV-CTUHWIOQSA-M (3r,5r)-7-[2-(4-fluorophenyl)-5-[methyl-[(1r)-1-phenylethyl]carbamoyl]-4-propan-2-ylpyrazol-3-yl]-3,5-dihydroxyheptanoate Chemical compound C1([C@@H](C)N(C)C(=O)C2=NN(C(CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O)=C2C(C)C)C=2C=CC(F)=CC=2)=CC=CC=C1 MPDDTAJMJCESGV-CTUHWIOQSA-M 0.000 description 1
- JYMVSZGJZRQOFY-UHFFFAOYSA-N (4-nitrobenzoyl) 4-nitrobenzoate Chemical compound C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1C(=O)OC(=O)C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 JYMVSZGJZRQOFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NXLNNXIXOYSCMB-UHFFFAOYSA-N (4-nitrophenyl) carbonochloridate Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(OC(Cl)=O)C=C1 NXLNNXIXOYSCMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YQOLEILXOBUDMU-KRWDZBQOSA-N (4R)-5-[(6-bromo-3-methyl-2-pyrrolidin-1-ylquinoline-4-carbonyl)amino]-4-(2-chlorophenyl)pentanoic acid Chemical compound CC1=C(C2=C(C=CC(=C2)Br)N=C1N3CCCC3)C(=O)NC[C@H](CCC(=O)O)C4=CC=CC=C4Cl YQOLEILXOBUDMU-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- 125000006584 (C3-C10) heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- FSOCDJTVKIHJDC-OWOJBTEDSA-N (E)-bis(perfluorobutyl)ethene Chemical compound FC(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)\C=C\C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)F FSOCDJTVKIHJDC-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- SFEKJPRYZMFTFH-UHFFFAOYSA-N 1,1,1,2,2,3,3,4,4,5,5,6,6,9,9,10,10,11,11,12,12,13,13,14,14,14-hexacosafluorotetradec-7-ene Chemical compound FC(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C=CC(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)F SFEKJPRYZMFTFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PDLTXDXVOLHWJN-UHFFFAOYSA-N 1,1,1,2,2,3,3,4,4,5,6,7,7,8,8,9,9,10,10,11,11,12,12,12-tetracosafluorododec-5-ene Chemical compound FC(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)=C(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)F PDLTXDXVOLHWJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LOGBFWQUXOFEIL-UHFFFAOYSA-N 1,1-difluoro-N,N-bis(trifluoromethyl)-1-(1,2,2,3,3,4,4,5,5,6,6-undecafluorocyclohexyl)methanamine Chemical compound FC(F)(F)N(C(F)(F)F)C(F)(F)C1(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C1(F)F LOGBFWQUXOFEIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KQZLRWGGWXJPOS-NLFPWZOASA-N 1-[(1R)-1-(2,4-dichlorophenyl)ethyl]-6-[(4S,5R)-4-[(2S)-2-(hydroxymethyl)pyrrolidin-1-yl]-5-methylcyclohexen-1-yl]pyrazolo[3,4-b]pyrazine-3-carbonitrile Chemical compound ClC1=C(C=CC(=C1)Cl)[C@@H](C)N1N=C(C=2C1=NC(=CN=2)C1=CC[C@@H]([C@@H](C1)C)N1[C@@H](CCC1)CO)C#N KQZLRWGGWXJPOS-NLFPWZOASA-N 0.000 description 1
- WZZBNLYBHUDSHF-DHLKQENFSA-N 1-[(3s,4s)-4-[8-(2-chloro-4-pyrimidin-2-yloxyphenyl)-7-fluoro-2-methylimidazo[4,5-c]quinolin-1-yl]-3-fluoropiperidin-1-yl]-2-hydroxyethanone Chemical compound CC1=NC2=CN=C3C=C(F)C(C=4C(=CC(OC=5N=CC=CN=5)=CC=4)Cl)=CC3=C2N1[C@H]1CCN(C(=O)CO)C[C@@H]1F WZZBNLYBHUDSHF-DHLKQENFSA-N 0.000 description 1
- ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 1-[2-[(2s,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]oxy-4,6-dihydroxyphenyl]-3-(4-hydroxyphenyl)propan-1-one Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=CC(O)=CC(O)=C1C(=O)CCC1=CC=C(O)C=C1 ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 0.000 description 1
- MFJBWNXEJOVUQI-UHFFFAOYSA-N 1-[2-hydroxy-5-(2-methoxy-2-oxoethoxy)-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-1h-cyclopenta[b]naphthalen-1-yl]octan-3-yl 1-methylpiperidine-2-carboxylate Chemical compound OC1CC2CC(C(=CC=C3)OCC(=O)OC)=C3CC2C1CCC(CCCCC)OC(=O)C1CCCCN1C MFJBWNXEJOVUQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IQQOGLJDDAOSRI-UHFFFAOYSA-N 1-[2-hydroxy-5-(2-methoxy-2-oxoethoxy)-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-1h-cyclopenta[b]naphthalen-1-yl]octan-3-yl 2-methylbutanoate Chemical compound C1=CC=C(OCC(=O)OC)C2=C1CC1C(CCC(CCCCC)OC(=O)C(C)CC)C(O)CC1C2 IQQOGLJDDAOSRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CISJQLJAEKIABU-UHFFFAOYSA-N 1-[2-hydroxy-5-(2-methoxy-2-oxoethoxy)-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-1h-cyclopenta[b]naphthalen-1-yl]octan-3-yl 4-methylmorpholine-2-carboxylate Chemical compound OC1CC2CC(C(=CC=C3)OCC(=O)OC)=C3CC2C1CCC(CCCCC)OC(=O)C1CN(C)CCO1 CISJQLJAEKIABU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XIQDZVLSDUHZCM-UHFFFAOYSA-N 1-[2-hydroxy-5-(2-methoxy-2-oxoethoxy)-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-1h-cyclopenta[b]naphthalen-1-yl]octan-3-yl cyclopentanecarboxylate Chemical compound OC1CC2CC(C(=CC=C3)OCC(=O)OC)=C3CC2C1CCC(CCCCC)OC(=O)C1CCCC1 XIQDZVLSDUHZCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DPNRAKLZPQGGRE-UHFFFAOYSA-N 1-[2-hydroxy-5-(2-methoxy-2-oxoethoxy)-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-1h-cyclopenta[b]naphthalen-1-yl]octan-3-yl cyclopropanecarboxylate Chemical compound OC1CC2CC(C(=CC=C3)OCC(=O)OC)=C3CC2C1CCC(CCCCC)OC(=O)C1CC1 DPNRAKLZPQGGRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FQCRTZFIMHYRBO-UHFFFAOYSA-N 1-[5-(2-methoxy-2-oxoethoxy)-2-[(5-methyl-2-oxo-1,3-dioxol-4-yl)methoxycarbonyloxy]-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-1h-cyclopenta[b]naphthalen-1-yl]octan-3-yl propanoate Chemical compound C1C2CC(C(=CC=C3)OCC(=O)OC)=C3CC2C(CCC(CCCCC)OC(=O)CC)C1OC(=O)OCC=1OC(=O)OC=1C FQCRTZFIMHYRBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 1-[6-[2-[3-[3-[3-[2-[2-[3-[[2-[2-[[(2r)-1-[[2-[[(2r)-1-[3-[2-[2-[3-[[2-(2-amino-2-oxoethoxy)acetyl]amino]propoxy]ethoxy]ethoxy]propylamino]-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-2-oxoethyl]amino]-3-[(2r)-2,3-di(hexadecanoyloxy)propyl]sulfanyl-1-oxopropan-2-yl Chemical compound O=C1C(SCCC(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(=O)N[C@@H](CSC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CO)C(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(N)=O)CC(=O)N1CCNC(=O)CCCCCN\1C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2CC/1=C/C=C/C=C/C1=[N+](CC)C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2C1 UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 0.000 description 1
- DQUWTPWPSPRULR-UHFFFAOYSA-N 1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-yl 2-[[2-acetyloxy-1-(3-acetyloxyoctyl)-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-1H-cyclopenta[g]naphthalen-5-yl]oxy]acetate Chemical compound C1N(CC2)CCC2C1OC(=O)COC1=CC=CC2=C1CC1CC(OC(C)=O)C(CCC(CCCCC)OC(C)=O)C1C2 DQUWTPWPSPRULR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WGCYRFWNGRMRJA-UHFFFAOYSA-N 1-ethylpiperazine Chemical compound CCN1CCNCC1 WGCYRFWNGRMRJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPIRBHDGWMWJEP-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxy-7-azabenzotriazole Chemical compound C1=CN=C2N(O)N=NC2=C1 FPIRBHDGWMWJEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RXWJLIMAYSUSPG-UHFFFAOYSA-N 1-o-ethyl 4-o-[1-(3-hydroxyoctyl)-5-(2-methoxy-2-oxoethoxy)-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-1h-cyclopenta[b]naphthalen-2-yl] butanedioate Chemical compound C1=CC=C(OCC(=O)OC)C2=C1CC1C(CCC(O)CCCCC)C(OC(=O)CCC(=O)OCC)CC1C2 RXWJLIMAYSUSPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KIPSRYDSZQRPEA-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trifluoroethanamine Chemical compound NCC(F)(F)F KIPSRYDSZQRPEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MNNBDIDBNFUDNH-UHFFFAOYSA-N 2,2,3,3,4,4,5,6,6,7,7,9,9-tridecafluoro-1,8,8-tris(trifluoromethyl)bicyclo[3.3.1]nonane Chemical compound FC1(F)C(F)(F)C(F)(F)C2(C(F)(F)F)C(C(F)(F)F)(C(F)(F)F)C(F)(F)C(F)(F)C1(F)C2(F)F MNNBDIDBNFUDNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004778 2,2-difluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C([H])(F)F 0.000 description 1
- HCSBTDBGTNZOAB-UHFFFAOYSA-N 2,3-dinitrobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1[N+]([O-])=O HCSBTDBGTNZOAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OZGSEIVTQLXWRO-UHFFFAOYSA-N 2,4,6-trichlorobenzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=C(Cl)C=C(Cl)C=C1Cl OZGSEIVTQLXWRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FQMZXMVHHKXGTM-UHFFFAOYSA-N 2-(1-adamantyl)-n-[2-[2-(2-hydroxyethylamino)ethylamino]quinolin-5-yl]acetamide Chemical compound C1C(C2)CC(C3)CC2CC13CC(=O)NC1=CC=CC2=NC(NCCNCCO)=CC=C21 FQMZXMVHHKXGTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PYRKKGOKRMZEIT-UHFFFAOYSA-N 2-[6-(2-cyclopropylethoxy)-9-(2-hydroxy-2-methylpropyl)-1h-phenanthro[9,10-d]imidazol-2-yl]-5-fluorobenzene-1,3-dicarbonitrile Chemical compound C1=C2C3=CC(CC(C)(O)C)=CC=C3C=3NC(C=4C(=CC(F)=CC=4C#N)C#N)=NC=3C2=CC=C1OCCC1CC1 PYRKKGOKRMZEIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LRSWTUODPHQIKE-UHFFFAOYSA-N 2-[[2-hydroxy-1-(3-hydroxyoctyl)-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-1h-cyclopenta[g]naphthalen-5-yl]oxy]-n-(2,2,3,3,3-pentafluoropropyl)acetamide Chemical compound C1=CC=C(OCC(=O)NCC(F)(F)C(F)(F)F)C2=C1CC1C(CCC(O)CCCCC)C(O)CC1C2 LRSWTUODPHQIKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCKSGZYFKWPOGK-UHFFFAOYSA-N 2-[[2-hydroxy-1-(3-hydroxyoctyl)-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-1h-cyclopenta[g]naphthalen-5-yl]oxy]-n-(2h-tetrazol-5-yl)acetamide Chemical compound C1C2C(CCC(O)CCCCC)C(O)CC2CC2=C1C=CC=C2OCC(=O)NC1=NN=NN1 QCKSGZYFKWPOGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XFGJBDKBUCPMKT-UHFFFAOYSA-N 2-[[2-hydroxy-1-(3-hydroxyoctyl)-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-1h-cyclopenta[g]naphthalen-5-yl]oxy]-n-(3-hydroxypropyl)acetamide Chemical compound C1=CC=C(OCC(=O)NCCCO)C2=C1CC1C(CCC(O)CCCCC)C(O)CC1C2 XFGJBDKBUCPMKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PAJMKGZZBBTTOY-UHFFFAOYSA-N 2-[[2-hydroxy-1-(3-hydroxyoctyl)-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-1h-cyclopenta[g]naphthalen-5-yl]oxy]acetic acid Chemical compound C1=CC=C(OCC(O)=O)C2=C1CC1C(CCC(O)CCCCC)C(O)CC1C2 PAJMKGZZBBTTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FMKGJQHNYMWDFJ-CVEARBPZSA-N 2-[[4-(2,2-difluoropropoxy)pyrimidin-5-yl]methylamino]-4-[[(1R,4S)-4-hydroxy-3,3-dimethylcyclohexyl]amino]pyrimidine-5-carbonitrile Chemical compound FC(COC1=NC=NC=C1CNC1=NC=C(C(=N1)N[C@H]1CC([C@H](CC1)O)(C)C)C#N)(C)F FMKGJQHNYMWDFJ-CVEARBPZSA-N 0.000 description 1
- YSUIQYOGTINQIN-UZFYAQMZSA-N 2-amino-9-[(1S,6R,8R,9S,10R,15R,17R,18R)-8-(6-aminopurin-9-yl)-9,18-difluoro-3,12-dihydroxy-3,12-bis(sulfanylidene)-2,4,7,11,13,16-hexaoxa-3lambda5,12lambda5-diphosphatricyclo[13.2.1.06,10]octadecan-17-yl]-1H-purin-6-one Chemical compound NC1=NC2=C(N=CN2[C@@H]2O[C@@H]3COP(S)(=O)O[C@@H]4[C@@H](COP(S)(=O)O[C@@H]2[C@@H]3F)O[C@H]([C@H]4F)N2C=NC3=C2N=CN=C3N)C(=O)N1 YSUIQYOGTINQIN-UZFYAQMZSA-N 0.000 description 1
- TVTJUIAKQFIXCE-HUKYDQBMSA-N 2-amino-9-[(2R,3S,4S,5R)-4-fluoro-3-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-7-prop-2-ynyl-1H-purine-6,8-dione Chemical compound NC=1NC(C=2N(C(N(C=2N=1)[C@@H]1O[C@@H]([C@H]([C@H]1O)F)CO)=O)CC#C)=O TVTJUIAKQFIXCE-HUKYDQBMSA-N 0.000 description 1
- NPRYCHLHHVWLQZ-TURQNECASA-N 2-amino-9-[(2R,3S,4S,5R)-4-fluoro-3-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-7-prop-2-ynylpurin-8-one Chemical compound NC1=NC=C2N(C(N(C2=N1)[C@@H]1O[C@@H]([C@H]([C@H]1O)F)CO)=O)CC#C NPRYCHLHHVWLQZ-TURQNECASA-N 0.000 description 1
- JUSXLWAFYVKNLT-UHFFFAOYSA-N 2-bromobenzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1Br JUSXLWAFYVKNLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ABFPKTQEQNICFT-UHFFFAOYSA-M 2-chloro-1-methylpyridin-1-ium;iodide Chemical compound [I-].C[N+]1=CC=CC=C1Cl ABFPKTQEQNICFT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000004777 2-fluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(F)C([H])([H])* 0.000 description 1
- YEDUAINPPJYDJZ-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxybenzothiazole Chemical compound C1=CC=C2SC(O)=NC2=C1 YEDUAINPPJYDJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBNDRKCXAZTUDM-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyethyl 2-[[2-hydroxy-1-(3-hydroxyoctyl)-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-1h-cyclopenta[g]naphthalen-5-yl]oxy]acetate Chemical compound C1=CC=C(OCC(=O)OCCO)C2=C1CC1C(CCC(O)CCCCC)C(O)CC1C2 LBNDRKCXAZTUDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LFOIDLOIBZFWDO-UHFFFAOYSA-N 2-methoxy-6-[6-methoxy-4-[(3-phenylmethoxyphenyl)methoxy]-1-benzofuran-2-yl]imidazo[2,1-b][1,3,4]thiadiazole Chemical compound N1=C2SC(OC)=NN2C=C1C(OC1=CC(OC)=C2)=CC1=C2OCC(C=1)=CC=CC=1OCC1=CC=CC=C1 LFOIDLOIBZFWDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZIIGBPRBPUHWLN-UHFFFAOYSA-N 2-methoxyethyl 2-[[2-hydroxy-1-(3-hydroxyoctyl)-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-1h-cyclopenta[g]naphthalen-5-yl]oxy]acetate Chemical compound C1=CC=C(OCC(=O)OCCOC)C2=C1CC1C(CCC(O)CCCCC)C(O)CC1C2 ZIIGBPRBPUHWLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 3-[(1r)-1-[(2r,6s)-2,6-dimethylmorpholin-4-yl]ethyl]-n-[6-methyl-3-(1h-pyrazol-4-yl)imidazo[1,2-a]pyrazin-8-yl]-1,2-thiazol-5-amine Chemical compound N1([C@H](C)C2=NSC(NC=3C4=NC=C(N4C=C(C)N=3)C3=CNN=C3)=C2)C[C@H](C)O[C@H](C)C1 QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 0.000 description 1
- PILBTEBMPFVZET-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[[2-hydroxy-1-(3-hydroxyoctyl)-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-1h-cyclopenta[g]naphthalen-5-yl]oxy]acetyl]-1,3-oxazolidin-2-one Chemical compound C1C2C(CCC(O)CCCCC)C(O)CC2CC2=C1C=CC=C2OCC(=O)N1CCOC1=O PILBTEBMPFVZET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-M 3-carboxy-2,3-dihydroxypropanoate Chemical compound OC(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- RWEMKDQKFZRROQ-UHFFFAOYSA-N 3-fluoropropyl 2-[[2-hydroxy-1-(3-hydroxyoctyl)-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-1h-cyclopenta[g]naphthalen-5-yl]oxy]acetate Chemical compound C1=CC=C(OCC(=O)OCCCF)C2=C1CC1C(CCC(O)CCCCC)C(O)CC1C2 RWEMKDQKFZRROQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHBMMWSBFZVSSR-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxybutyric acid Chemical compound CC(O)CC(O)=O WHBMMWSBFZVSSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MZJMRMJIFLHPDC-UHFFFAOYSA-N 3-methylbutan-2-yl 2-[[2-hydroxy-1-(3-hydroxyoctyl)-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-1h-cyclopenta[g]naphthalen-5-yl]oxy]acetate Chemical compound C1=CC=C(OCC(=O)OC(C)C(C)C)C2=C1CC1C(CCC(O)CCCCC)C(O)CC1C2 MZJMRMJIFLHPDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WYFCZWSWFGJODV-MIANJLSGSA-N 4-[[(1s)-2-[(e)-3-[3-chloro-2-fluoro-6-(tetrazol-1-yl)phenyl]prop-2-enoyl]-5-(4-methyl-2-oxopiperazin-1-yl)-3,4-dihydro-1h-isoquinoline-1-carbonyl]amino]benzoic acid Chemical compound O=C1CN(C)CCN1C1=CC=CC2=C1CCN(C(=O)\C=C\C=1C(=CC=C(Cl)C=1F)N1N=NN=C1)[C@@H]2C(=O)NC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 WYFCZWSWFGJODV-MIANJLSGSA-N 0.000 description 1
- CZXVWYLYVPKBAR-UHFFFAOYSA-N 4-ethyl-1-methylpiperidine Chemical compound CCC1CCN(C)CC1 CZXVWYLYVPKBAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HVCNXQOWACZAFN-UHFFFAOYSA-N 4-ethylmorpholine Chemical compound CCN1CCOCC1 HVCNXQOWACZAFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KWHPWBXOLZTZMJ-UHFFFAOYSA-N 4-ethylpiperidine Chemical compound CCC1CCNCC1 KWHPWBXOLZTZMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OBKXEAXTFZPCHS-UHFFFAOYSA-N 4-phenylbutyric acid Chemical compound OC(=O)CCCC1=CC=CC=C1 OBKXEAXTFZPCHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XFJBGINZIMNZBW-CRAIPNDOSA-N 5-chloro-2-[4-[(1r,2s)-2-[2-(5-methylsulfonylpyridin-2-yl)oxyethyl]cyclopropyl]piperidin-1-yl]pyrimidine Chemical compound N1=CC(S(=O)(=O)C)=CC=C1OCC[C@H]1[C@@H](C2CCN(CC2)C=2N=CC(Cl)=CN=2)C1 XFJBGINZIMNZBW-CRAIPNDOSA-N 0.000 description 1
- 102100031126 6-phosphogluconolactonase Human genes 0.000 description 1
- 108010029731 6-phosphogluconolactonase Proteins 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M Acrylate Chemical compound [O-]C(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZZUBMNGVBSCMEH-UHFFFAOYSA-N C1(CC1)C(=O)O.OC(CCC1CCC2C1CC1=CC=CC(=C1C2)OCC(=O)OC)CCCCC Chemical compound C1(CC1)C(=O)O.OC(CCC1CCC2C1CC1=CC=CC(=C1C2)OCC(=O)OC)CCCCC ZZUBMNGVBSCMEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940127291 Calcium channel antagonist Drugs 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010007559 Cardiac failure congestive Diseases 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940126657 Compound 17 Drugs 0.000 description 1
- 229940126639 Compound 33 Drugs 0.000 description 1
- 229940127007 Compound 39 Drugs 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101710088194 Dehydrogenase Proteins 0.000 description 1
- 235000019739 Dicalciumphosphate Nutrition 0.000 description 1
- BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N Dihydrogen disulfide Chemical compound SS BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N Galacturonsaeure Natural products O=CC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 108010018962 Glucosephosphate Dehydrogenase Proteins 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-M Glycolate Chemical compound OCC([O-])=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 208000032382 Ischaemic stroke Diseases 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L Malonate Chemical compound [O-]C(=O)CC([O-])=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N N-Hydroxysuccinimide Chemical compound ON1C(=O)CCC1=O NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTLZVHNRZJPSMI-UHFFFAOYSA-N N-ethylpiperidine Chemical compound CCN1CCCCC1 HTLZVHNRZJPSMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OPFJDXRVMFKJJO-ZHHKINOHSA-N N-{[3-(2-benzamido-4-methyl-1,3-thiazol-5-yl)-pyrazol-5-yl]carbonyl}-G-dR-G-dD-dD-dD-NH2 Chemical compound S1C(C=2NN=C(C=2)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(N)=O)=C(C)N=C1NC(=O)C1=CC=CC=C1 OPFJDXRVMFKJJO-ZHHKINOHSA-N 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000018262 Peripheral vascular disease Diseases 0.000 description 1
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N Phosphorous acid Chemical compound OP(O)=O ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002534 Polyethylene Glycol 1450 Polymers 0.000 description 1
- 229920000604 Polyethylene Glycol 200 Polymers 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- 208000012322 Raynaud phenomenon Diseases 0.000 description 1
- 208000001647 Renal Insufficiency Diseases 0.000 description 1
- 206010039710 Scleroderma Diseases 0.000 description 1
- PNUZDKCDAWUEGK-CYZMBNFOSA-N Sitafloxacin Chemical compound C([C@H]1N)N(C=2C(=C3C(C(C(C(O)=O)=CN3[C@H]3[C@H](C3)F)=O)=CC=2F)Cl)CC11CC1 PNUZDKCDAWUEGK-CYZMBNFOSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N Sulfurous acid Chemical class OS(O)=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 208000034841 Thrombotic Microangiopathies Diseases 0.000 description 1
- 208000032594 Vascular Remodeling Diseases 0.000 description 1
- ZZXDRXVIRVJQBT-UHFFFAOYSA-M Xylenesulfonate Chemical compound CC1=CC=CC(S([O-])(=O)=O)=C1C ZZXDRXVIRVJQBT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- LJOOWESTVASNOG-UFJKPHDISA-N [(1s,3r,4ar,7s,8s,8as)-3-hydroxy-8-[2-[(4r)-4-hydroxy-6-oxooxan-2-yl]ethyl]-7-methyl-1,2,3,4,4a,7,8,8a-octahydronaphthalen-1-yl] (2s)-2-methylbutanoate Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=C[C@H]2C[C@@H](O)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)[C@@H](C)CC)CC1C[C@@H](O)CC(=O)O1 LJOOWESTVASNOG-UFJKPHDISA-N 0.000 description 1
- SPXSEZMVRJLHQG-XMMPIXPASA-N [(2R)-1-[[4-[(3-phenylmethoxyphenoxy)methyl]phenyl]methyl]pyrrolidin-2-yl]methanol Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)OC=1C=C(OCC2=CC=C(CN3[C@H](CCC3)CO)C=C2)C=CC=1 SPXSEZMVRJLHQG-XMMPIXPASA-N 0.000 description 1
- LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N [(2r,3r,4s,5r,6r)-2-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[[(3s,5s,8r,9s,10s,13r,14s,17r)-10,13-dimethyl-17-[(2r)-6-methylheptan-2-yl]-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-yl]oxy]-4,5-disulfo Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1C[C@@H]2CC[C@H]3[C@@H]4CC[C@@H]([C@]4(CC[C@@H]3[C@@]2(C)CC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)[C@H]1O[C@H](COS(O)(=O)=O)[C@@H](OS(O)(=O)=O)[C@H](OS(O)(=O)=O)[C@H]1OS(O)(=O)=O LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N 0.000 description 1
- PSLUFJFHTBIXMW-WYEYVKMPSA-N [(3r,4ar,5s,6s,6as,10s,10ar,10bs)-3-ethenyl-10,10b-dihydroxy-3,4a,7,7,10a-pentamethyl-1-oxo-6-(2-pyridin-2-ylethylcarbamoyloxy)-5,6,6a,8,9,10-hexahydro-2h-benzo[f]chromen-5-yl] acetate Chemical compound O([C@@H]1[C@@H]([C@]2(O[C@](C)(CC(=O)[C@]2(O)[C@@]2(C)[C@@H](O)CCC(C)(C)[C@@H]21)C=C)C)OC(=O)C)C(=O)NCCC1=CC=CC=N1 PSLUFJFHTBIXMW-WYEYVKMPSA-N 0.000 description 1
- QEOJTFIHCBIPRT-UHFFFAOYSA-N [1-(3-hydroxyoctyl)-5-(2-methoxy-2-oxoethoxy)-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-1H-cyclopenta[b]naphthalen-2-yl] pentanoate Chemical compound C1=CC=C(OCC(=O)OC)C2=C1CC1C(CCC(O)CCCCC)C(OC(=O)CCCC)CC1C2 QEOJTFIHCBIPRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FNQMZDBBNWBCKM-UHFFFAOYSA-N [1-(3-hydroxyoctyl)-5-(2-methoxy-2-oxoethoxy)-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-1h-cyclopenta[b]naphthalen-2-yl] 2-pyrrolidin-1-ylacetate Chemical compound C1C2CC(C(=CC=C3)OCC(=O)OC)=C3CC2C(CCC(O)CCCCC)C1OC(=O)CN1CCCC1 FNQMZDBBNWBCKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BXOZDGNKZGMHPS-UHFFFAOYSA-N [1-(3-hydroxyoctyl)-5-(2-methoxy-2-oxoethoxy)-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-1h-cyclopenta[b]naphthalen-2-yl] 3-methylbutanoate Chemical compound C1=CC=C(OCC(=O)OC)C2=C1CC1C(CCC(O)CCCCC)C(OC(=O)CC(C)C)CC1C2 BXOZDGNKZGMHPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IBVWINBBVGXXDT-UHFFFAOYSA-N [1-(3-hydroxyoctyl)-5-(2-methoxy-2-oxoethoxy)-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-1h-cyclopenta[b]naphthalen-2-yl] 3-morpholin-4-ylpropanoate Chemical compound C1C2CC(C(=CC=C3)OCC(=O)OC)=C3CC2C(CCC(O)CCCCC)C1OC(=O)CCN1CCOCC1 IBVWINBBVGXXDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YYFGNWVMYNCULP-UHFFFAOYSA-N [5-(2-methoxy-2-oxoethoxy)-1-(3-prop-2-enoyloxyoctyl)-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-1H-cyclopenta[b]naphthalen-2-yl] prop-2-enoate Chemical compound C1=CC=C(OCC(=O)OC)C2=C1CC1C(CCC(CCCCC)OC(=O)C=C)C(OC(=O)C=C)CC1C2 YYFGNWVMYNCULP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SMNRFWMNPDABKZ-WVALLCKVSA-N [[(2R,3S,4R,5S)-5-(2,6-dioxo-3H-pyridin-3-yl)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl] [[[(2R,3S,4S,5R,6R)-4-fluoro-3,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxy-hydroxyphosphoryl]oxy-hydroxyphosphoryl] hydrogen phosphate Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](OP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(=O)OC[C@H]2O[C@H]([C@H](O)[C@@H]2O)C2C=CC(=O)NC2=O)[C@H](O)[C@@H](F)[C@@H]1O SMNRFWMNPDABKZ-WVALLCKVSA-N 0.000 description 1
- WREOTYWODABZMH-DTZQCDIJSA-N [[(2r,3s,4r,5r)-3,4-dihydroxy-5-[2-oxo-4-(2-phenylethoxyamino)pyrimidin-1-yl]oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl] phosphono hydrogen phosphate Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)O[C@H]1N(C=C\1)C(=O)NC/1=N\OCCC1=CC=CC=C1 WREOTYWODABZMH-DTZQCDIJSA-N 0.000 description 1
- IPBVNPXQWQGGJP-UHFFFAOYSA-N acetic acid phenyl ester Natural products CC(=O)OC1=CC=CC=C1 IPBVNPXQWQGGJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 1
- 125000005073 adamantyl group Chemical group C12(CC3CC(CC(C1)C3)C2)* 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- IAJILQKETJEXLJ-QTBDOELSSA-N aldehydo-D-glucuronic acid Chemical compound O=C[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-QTBDOELSSA-N 0.000 description 1
- 208000030961 allergic reaction Diseases 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000010100 anticoagulation Effects 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 229940127218 antiplatelet drug Drugs 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 230000004872 arterial blood pressure Effects 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 238000013096 assay test Methods 0.000 description 1
- XRWSZZJLZRKHHD-WVWIJVSJSA-N asunaprevir Chemical compound O=C([C@@H]1C[C@H](CN1C(=O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C(C)(C)C)OC1=NC=C(C2=CC=C(Cl)C=C21)OC)N[C@]1(C(=O)NS(=O)(=O)C2CC2)C[C@H]1C=C XRWSZZJLZRKHHD-WVWIJVSJSA-N 0.000 description 1
- 230000036523 atherogenesis Effects 0.000 description 1
- 125000003725 azepanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002393 azetidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004069 aziridinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000003354 benzotriazolyl group Chemical group N1N=NC2=C1C=CC=C2* 0.000 description 1
- KGNDCEVUMONOKF-UGPLYTSKSA-N benzyl n-[(2r)-1-[(2s,4r)-2-[[(2s)-6-amino-1-(1,3-benzoxazol-2-yl)-1,1-dihydroxyhexan-2-yl]carbamoyl]-4-[(4-methylphenyl)methoxy]pyrrolidin-1-yl]-1-oxo-4-phenylbutan-2-yl]carbamate Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1CO[C@H]1CN(C(=O)[C@@H](CCC=2C=CC=CC=2)NC(=O)OCC=2C=CC=CC=2)[C@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)(O)C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C1 KGNDCEVUMONOKF-UGPLYTSKSA-N 0.000 description 1
- 125000000649 benzylidene group Chemical group [H]C(=[*])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 239000000480 calcium channel blocker Substances 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical compound OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 229940082638 cardiac stimulant phosphodiesterase inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 238000007675 cardiac surgery Methods 0.000 description 1
- 239000002327 cardiovascular agent Substances 0.000 description 1
- 229940125692 cardiovascular agent Drugs 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 201000005667 central retinal vein occlusion Diseases 0.000 description 1
- 125000003636 chemical group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 230000035606 childbirth Effects 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- KVSASDOGYIBWTA-UHFFFAOYSA-N chloro benzoate Chemical compound ClOC(=O)C1=CC=CC=C1 KVSASDOGYIBWTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 description 1
- 229940125797 compound 12 Drugs 0.000 description 1
- 229940126543 compound 14 Drugs 0.000 description 1
- 229940125758 compound 15 Drugs 0.000 description 1
- 229940126142 compound 16 Drugs 0.000 description 1
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 1
- 229940125810 compound 20 Drugs 0.000 description 1
- 229940126086 compound 21 Drugs 0.000 description 1
- 229940126208 compound 22 Drugs 0.000 description 1
- 229940125833 compound 23 Drugs 0.000 description 1
- 229940125961 compound 24 Drugs 0.000 description 1
- 229940125846 compound 25 Drugs 0.000 description 1
- 229940125851 compound 27 Drugs 0.000 description 1
- 229940127204 compound 29 Drugs 0.000 description 1
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 1
- 229940125877 compound 31 Drugs 0.000 description 1
- 229940125878 compound 36 Drugs 0.000 description 1
- 229940125807 compound 37 Drugs 0.000 description 1
- 229940127573 compound 38 Drugs 0.000 description 1
- 229940126540 compound 41 Drugs 0.000 description 1
- 229940125936 compound 42 Drugs 0.000 description 1
- 229940125844 compound 46 Drugs 0.000 description 1
- 229940127271 compound 49 Drugs 0.000 description 1
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 1
- 229940126545 compound 53 Drugs 0.000 description 1
- 229940127113 compound 57 Drugs 0.000 description 1
- 229940125900 compound 59 Drugs 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- ZOOSILUVXHVRJE-UHFFFAOYSA-N cyclopropanecarbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1CC1 ZOOSILUVXHVRJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 125000004186 cyclopropylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-M decanoate Chemical compound CCCCCCCCCC([O-])=O GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N decanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCC(O)=O GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K dicalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940038472 dicalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229910000390 dicalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 125000005982 diphenylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J diphosphate(4-) Chemical compound [O-]P([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 235000011180 diphosphates Nutrition 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 230000003511 endothelial effect Effects 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000000174 gluconic acid Substances 0.000 description 1
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 229940097043 glucuronic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 239000003966 growth inhibitor Substances 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N heptanoic acid Chemical compound CCCCCCC(O)=O MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000017 hydrogel Substances 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 239000008172 hydrogenated vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 229940071870 hydroiodic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002632 imidazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 208000023589 ischemic disease Diseases 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N isobutyric acid Chemical compound CC(C)C(O)=O KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000904 isoindolyl group Chemical group C=1(NC=C2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical compound C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 description 1
- 201000006370 kidney failure Diseases 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- RENRQMCACQEWFC-UGKGYDQZSA-N lnp023 Chemical compound C1([C@H]2N(CC=3C=4C=CNC=4C(C)=CC=3OC)CC[C@@H](C2)OCC)=CC=C(C(O)=O)C=C1 RENRQMCACQEWFC-UGKGYDQZSA-N 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-M mandelate Chemical compound [O-]C(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- RFKMCNOHBTXSMU-UHFFFAOYSA-N methoxyflurane Chemical compound COC(F)(F)C(Cl)Cl RFKMCNOHBTXSMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002455 methoxyflurane Drugs 0.000 description 1
- YQFISIJBDRQELF-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[2-[[2-hydroxy-1-(3-hydroxyoctyl)-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-1h-cyclopenta[g]naphthalen-5-yl]oxy]acetyl]oxypropanoate Chemical compound C1=CC=C(OCC(=O)OC(C)C(=O)OC)C2=C1CC1C(CCC(O)CCCCC)C(O)CC1C2 YQFISIJBDRQELF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VNVMRDLQLUZCFW-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[[1-(3-cyclopentyloxycarbonyloxyoctyl)-2-hydroxy-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-1h-cyclopenta[g]naphthalen-5-yl]oxy]acetate Chemical compound OC1CC2CC(C(=CC=C3)OCC(=O)OC)=C3CC2C1CCC(CCCCC)OC(=O)OC1CCCC1 VNVMRDLQLUZCFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XOMJBJSJDJHXOS-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[[1-(3-hydroxyoctyl)-2-(2,2,2-trifluoroethoxycarbonyloxy)-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-1h-cyclopenta[g]naphthalen-5-yl]oxy]acetate Chemical compound C1=CC=C(OCC(=O)OC)C2=C1CC1C(CCC(O)CCCCC)C(OC(=O)OCC(F)(F)F)CC1C2 XOMJBJSJDJHXOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IQXLJIINNOIQSK-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[[1-[3-(1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-yloxycarbonyloxy)octyl]-2-hydroxy-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-1h-cyclopenta[g]naphthalen-5-yl]oxy]acetate Chemical compound C1N(CC2)CCC2C1OC(=O)OC(CCCCC)CCC1C2CC(C=CC=C3OCC(=O)OC)=C3CC2CC1O IQXLJIINNOIQSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WZMZSTZOPGXUIE-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[[2-(2-ethoxyethoxycarbonyloxy)-1-(3-hydroxyoctyl)-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-1H-cyclopenta[g]naphthalen-5-yl]oxy]acetate Chemical compound C1=CC=C(OCC(=O)OC)C2=C1CC1C(CCC(O)CCCCC)C(OC(=O)OCCOCC)CC1C2 WZMZSTZOPGXUIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HEFPIGZRXGEOSC-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[[2-[2-(dimethylamino)ethoxycarbonyloxy]-1-(3-hydroxyoctyl)-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-1h-cyclopenta[g]naphthalen-5-yl]oxy]acetate Chemical compound C1=CC=C(OCC(=O)OC)C2=C1CC1C(CCC(O)CCCCC)C(OC(=O)OCCN(C)C)CC1C2 HEFPIGZRXGEOSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ULMSPJDPTJYPBX-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[[2-[[2-hydroxy-1-(3-hydroxyoctyl)-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-1h-cyclopenta[g]naphthalen-5-yl]oxy]acetyl]amino]acetate Chemical compound C1=CC=C(OCC(=O)NCC(=O)OC)C2=C1CC1C(CCC(O)CCCCC)C(O)CC1C2 ULMSPJDPTJYPBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SVVLLVLDCADFNX-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[[2-acetyloxy-1-(3-hydroxyoctyl)-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-1h-cyclopenta[g]naphthalen-5-yl]oxy]acetate Chemical compound C1=CC=C(OCC(=O)OC)C2=C1CC1C(CCC(O)CCCCC)C(OC(C)=O)CC1C2 SVVLLVLDCADFNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LDTSGFFIPZIJNE-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[[2-ethoxycarbonyloxy-1-(3-hydroxyoctyl)-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-1H-cyclopenta[g]naphthalen-5-yl]oxy]acetate Chemical compound C1=CC=C(OCC(=O)OC)C2=C1CC1C(CCC(O)CCCCC)C(OC(=O)OCC)CC1C2 LDTSGFFIPZIJNE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IZYBEMGNIUSSAX-UHFFFAOYSA-N methyl benzenecarboperoxoate Chemical compound COOC(=O)C1=CC=CC=C1 IZYBEMGNIUSSAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940095102 methyl benzoate Drugs 0.000 description 1
- 230000003228 microsomal effect Effects 0.000 description 1
- 230000003278 mimic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 1
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- 208000031225 myocardial ischemia Diseases 0.000 description 1
- AEDVWMXHRPMJAD-UHFFFAOYSA-N n,n,1,1,2,2,3,3,4,4,4-undecafluorobutan-1-amine Chemical compound FN(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)F AEDVWMXHRPMJAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVALWFRANXTCEA-UHFFFAOYSA-N n-(2-aminoethyl)-2-[[2-hydroxy-1-(3-hydroxyoctyl)-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-1h-cyclopenta[g]naphthalen-5-yl]oxy]acetamide Chemical compound C1=CC=C(OCC(=O)NCCN)C2=C1CC1C(CCC(O)CCCCC)C(O)CC1C2 BVALWFRANXTCEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YCJZWBZJSYLMPB-UHFFFAOYSA-N n-(2-chloropyrimidin-4-yl)-2,5-dimethyl-1-phenylimidazole-4-carboxamide Chemical compound CC=1N(C=2C=CC=CC=2)C(C)=NC=1C(=O)NC1=CC=NC(Cl)=N1 YCJZWBZJSYLMPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NUUVCTBNSBNKHG-UHFFFAOYSA-N n-(2-hydroxyethyl)-2-[[2-hydroxy-1-(3-hydroxyoctyl)-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-1h-cyclopenta[g]naphthalen-5-yl]oxy]acetamide Chemical compound C1=CC=C(OCC(=O)NCCO)C2=C1CC1C(CCC(O)CCCCC)C(O)CC1C2 NUUVCTBNSBNKHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QYNBBJDUHYIZPS-UHFFFAOYSA-N n-(cyclopropylmethyl)-2-[[2-hydroxy-1-(3-hydroxyoctyl)-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-1h-cyclopenta[g]naphthalen-5-yl]oxy]acetamide Chemical compound C1C2C(CCC(O)CCCCC)C(O)CC2CC2=C1C=CC=C2OCC(=O)NCC1CC1 QYNBBJDUHYIZPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=C2C(S(=O)(=O)O)=CC=CC2=C1 PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N naphthalene-2-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)O)=CC=C21 KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- IOMMMLWIABWRKL-WUTDNEBXSA-N nazartinib Chemical compound C1N(C(=O)/C=C/CN(C)C)CCCC[C@H]1N1C2=C(Cl)C=CC=C2N=C1NC(=O)C1=CC=NC(C)=C1 IOMMMLWIABWRKL-WUTDNEBXSA-N 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 125000002868 norbornyl group Chemical group C12(CCC(CC1)C2)* 0.000 description 1
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-M octanoate Chemical compound CCCCCCCC([O-])=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- PIDFDZJZLOTZTM-KHVQSSSXSA-N ombitasvir Chemical compound COC(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)NC1=CC=C([C@H]2N([C@@H](CC2)C=2C=CC(NC(=O)[C@H]3N(CCC3)C(=O)[C@@H](NC(=O)OC)C(C)C)=CC=2)C=2C=CC(=CC=2)C(C)(C)C)C=C1 PIDFDZJZLOTZTM-KHVQSSSXSA-N 0.000 description 1
- 239000002357 osmotic agent Substances 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001715 oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 239000003961 penetration enhancing agent Substances 0.000 description 1
- 229950008618 perfluamine Drugs 0.000 description 1
- 229950011087 perflunafene Drugs 0.000 description 1
- LRMQIJUOLGKFKS-UHFFFAOYSA-N perfluoro-1,3-dimethyladamantane Chemical compound FC1(F)C(C2(F)F)(F)C(F)(F)C3(F)C(F)(F)C1(C(F)(F)F)C(F)(F)C2(C(F)(F)F)C3(F)F LRMQIJUOLGKFKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UWEYRJFJVCLAGH-IJWZVTFUSA-N perfluorodecalin Chemical compound FC1(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)[C@@]2(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)[C@@]21F UWEYRJFJVCLAGH-IJWZVTFUSA-N 0.000 description 1
- JAJLKEVKNDUJBG-UHFFFAOYSA-N perfluorotripropylamine Chemical compound FC(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)N(C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)F JAJLKEVKNDUJBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005561 phenanthryl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- DYUMLJSJISTVPV-UHFFFAOYSA-N phenyl propanoate Chemical compound CCC(=O)OC1=CC=CC=C1 DYUMLJSJISTVPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940049953 phenylacetate Drugs 0.000 description 1
- WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N phenylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950009215 phenylbutanoic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000000286 phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000002571 phosphodiesterase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- LFGREXWGYUGZLY-UHFFFAOYSA-N phosphoryl Chemical group [P]=O LFGREXWGYUGZLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L phthalate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=CC=C1C([O-])=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000106 platelet aggregation inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000004626 polylactic acid Substances 0.000 description 1
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 1
- 201000011461 pre-eclampsia Diseases 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKHIWFZGPCHLQX-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl 2-[[2-hydroxy-1-(3-hydroxyoctyl)-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-1h-cyclopenta[g]naphthalen-5-yl]oxy]acetate Chemical compound C1=CC=C(OCC(=O)OC(C)C)C2=C1CC1C(CCC(O)CCCCC)C(O)CC1C2 JKHIWFZGPCHLQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCXFHTAICRTXLI-UHFFFAOYSA-N propane-1-sulfonic acid Chemical compound CCCS(O)(=O)=O KCXFHTAICRTXLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UORVCLMRJXCDCP-UHFFFAOYSA-N propynoic acid Chemical class OC(=O)C#C UORVCLMRJXCDCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003815 prostacyclins Chemical class 0.000 description 1
- 210000001147 pulmonary artery Anatomy 0.000 description 1
- 230000036593 pulmonary vascular resistance Effects 0.000 description 1
- 230000000541 pulsatile effect Effects 0.000 description 1
- 125000003072 pyrazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001422 pyrrolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005493 quinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004621 quinuclidinyl group Chemical group N12C(CC(CC1)CC2)* 0.000 description 1
- 229940118867 remodulin Drugs 0.000 description 1
- 208000004644 retinal vein occlusion Diseases 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M salicylate Chemical compound OC1=CC=CC=C1C([O-])=O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 229940116351 sebacate Drugs 0.000 description 1
- CXMXRPHRNRROMY-UHFFFAOYSA-L sebacate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCCCCCCCC([O-])=O CXMXRPHRNRROMY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 231100000245 skin permeability Toxicity 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- TYFQFVWCELRYAO-UHFFFAOYSA-L suberate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCCCCCC([O-])=O TYFQFVWCELRYAO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-L sulfite Chemical class [O-]S([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 1
- 238000012385 systemic delivery Methods 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 230000002123 temporal effect Effects 0.000 description 1
- KKEYFWRCBNTPAC-UHFFFAOYSA-L terephthalate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=C(C([O-])=O)C=C1 KKEYFWRCBNTPAC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- TXYQOMBATPEARC-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-[[2-hydroxy-1-(3-hydroxyoctyl)-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-1H-cyclopenta[g]naphthalen-5-yl]oxy]acetate Chemical compound C1=CC=C(OCC(=O)OC(C)(C)C)C2=C1CC1C(CCC(O)CCCCC)C(O)CC1C2 TXYQOMBATPEARC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001113 thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 1
- 125000004568 thiomorpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002537 thrombolytic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 230000008733 trauma Effects 0.000 description 1
- IQKAWAUTOKVMLE-ZSESPEEFSA-M treprostinil sodium Chemical compound [Na+].C1=CC=C(OCC([O-])=O)C2=C1C[C@@H]1[C@@H](CC[C@@H](O)CCCCC)[C@H](O)C[C@@H]1C2 IQKAWAUTOKVMLE-ZSESPEEFSA-M 0.000 description 1
- 229960001726 treprostinil sodium Drugs 0.000 description 1
- IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N tributylamine Chemical compound CCCCN(CCCC)CCCC IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WLPUWLXVBWGYMZ-UHFFFAOYSA-N tricyclohexylphosphine Chemical compound C1CCCCC1P(C1CCCCC1)C1CCCCC1 WLPUWLXVBWGYMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000024883 vasodilation Effects 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 229940071104 xylenesulfonate Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D313/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one oxygen atom as the only ring hetero atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
- A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
- A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
- A61K31/216—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acids having aromatic rings, e.g. benactizyne, clofibrate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
- A61K9/7023—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C219/00—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
- C07C219/02—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having esterified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
- C07C219/04—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having esterified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
- C07C219/16—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having esterified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having at least one of the hydroxy groups esterified by an inorganic acid or a derivative thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
- C07C235/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
- C07C235/04—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
- C07C235/18—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having at least one of the singly-bound oxygen atoms further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring, e.g. phenoxyacetamides
- C07C235/20—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having at least one of the singly-bound oxygen atoms further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring, e.g. phenoxyacetamides having the nitrogen atoms of the carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
- C07C235/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
- C07C235/32—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
- C07C235/34—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings having the nitrogen atoms of the carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
- C07C59/235—Saturated compounds containing more than one carboxyl group
- C07C59/305—Saturated compounds containing more than one carboxyl group containing ether groups, groups, groups, or groups
- C07C59/31—Saturated compounds containing more than one carboxyl group containing ether groups, groups, groups, or groups containing rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
- C07C59/40—Unsaturated compounds
- C07C59/42—Unsaturated compounds containing hydroxy or O-metal groups
- C07C59/54—Unsaturated compounds containing hydroxy or O-metal groups containing six-membered aromatic rings and other rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
- C07C69/66—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety
- C07C69/67—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety of saturated acids
- C07C69/708—Ethers
- C07C69/712—Ethers the hydroxy group of the ester being etherified with a hydroxy compound having the hydroxy group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
- C07C69/66—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety
- C07C69/73—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety of unsaturated acids
- C07C69/734—Ethers
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms, attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D257/04—Five-membered rings
- C07D257/06—Five-membered rings with nitrogen atoms directly attached to the ring carbon atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
- C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
- C07D263/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D263/16—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D263/18—Oxygen atoms
- C07D263/20—Oxygen atoms attached in position 2
- C07D263/24—Oxygen atoms attached in position 2 with hydrocarbon radicals, substituted by oxygen atoms, attached to other ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
- C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
- C07D263/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D263/16—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D263/18—Oxygen atoms
- C07D263/20—Oxygen atoms attached in position 2
- C07D263/26—Oxygen atoms attached in position 2 with hetero atoms or acyl radicals directly attached to the ring nitrogen atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
- C07D265/28—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines
- C07D265/30—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines not condensed with other rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
- C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
- C07D295/088—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D295/145—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D307/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D307/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D307/20—Oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
- C07D317/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings
- C07D317/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D317/34—Oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
- C07D317/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings
- C07D317/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D317/34—Oxygen atoms
- C07D317/40—Vinylene carbonate; Substituted vinylene carbonates
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D321/00—Heterocyclic compounds containing rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D317/00 - C07D319/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D453/00—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids
- C07D453/02—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids containing not further condensed quinuclidine ring systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
- C07C2601/14—The ring being saturated
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
- C07C2601/16—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring the ring being unsaturated
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
- C07C2602/36—Systems containing two condensed rings the rings having more than two atoms in common
- C07C2602/42—Systems containing two condensed rings the rings having more than two atoms in common the bicyclo ring system containing seven carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
- C07C2603/02—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems
- C07C2603/04—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings
- C07C2603/06—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings containing at least one ring with less than six ring members
- C07C2603/10—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings containing at least one ring with less than six ring members containing five-membered rings
- C07C2603/12—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings containing at least one ring with less than six ring members containing five-membered rings only one five-membered ring
- C07C2603/14—Benz[f]indenes; Hydrogenated benz[f]indenes
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Furan Compounds (AREA)
- Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
【課題】肺高血圧症(PH)または肺動脈性肺高血圧症(PAH)の処置において使用することができる新規なトレプロスチニルのプロドラッグを提供する。【解決手段】次式で表される化合物、またはその鏡像異性体もしくは薬学的に許容される塩:TIFF2024010047000164.tif49128式中、R20-R36は独立してHまたは重水素であり、Zは-OH、-OR11、-N(R11)R12、-SR11、R11は置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル等、R12はH、ハロアルキル等である。本化合物は製剤化されて経皮適用ができる。【選択図】なし
Description
関連出願の説明
本出願は2013年1月11日出願の米国仮出願第61/751,608号の優先権を主張し、これはあらゆる目的でその全体が参照により本明細書に組み入れられる。
本出願は2013年1月11日出願の米国仮出願第61/751,608号の優先権を主張し、これはあらゆる目的でその全体が参照により本明細書に組み入れられる。
背景
肺高血圧症(PH)または肺動脈性肺高血圧症(PAH)は、死を引き起こしうる疾患であり、肺動脈圧および肺血管抵抗の増加を特徴とする。PHおよびPAHを処置するためのより優れた化合物および方法の必要性が存在する。例えば米国特許出願公開第2013/0274261号(特許文献1)を参照。PHおよびPAHに関して対象となるいくつかの化合物を含む多くの有用な薬理活性化合物は、様々な理由で有効に経口投与することができず、一般に静脈内経路または筋肉内経路を経由して投与される。一般に、これらの投与経路は医師または他の医療専門家による介入を必要としており、患者の相当な不快感および潜在的な局所外傷を伴うことがある。そのような化合物の一例はトレプロスチニルおよびその誘導体であり、これはPHおよびPAHの処置において使用されている。例えば国際公開公報第2005/007081号(特許文献2)を参照。コア化学式は下記式(本明細書では化合物Aとも呼ぶ)
であり、この式はナトリウム塩などの薬学的に許容される塩を含む。
肺高血圧症(PH)または肺動脈性肺高血圧症(PAH)は、死を引き起こしうる疾患であり、肺動脈圧および肺血管抵抗の増加を特徴とする。PHおよびPAHを処置するためのより優れた化合物および方法の必要性が存在する。例えば米国特許出願公開第2013/0274261号(特許文献1)を参照。PHおよびPAHに関して対象となるいくつかの化合物を含む多くの有用な薬理活性化合物は、様々な理由で有効に経口投与することができず、一般に静脈内経路または筋肉内経路を経由して投与される。一般に、これらの投与経路は医師または他の医療専門家による介入を必要としており、患者の相当な不快感および潜在的な局所外傷を伴うことがある。そのような化合物の一例はトレプロスチニルおよびその誘導体であり、これはPHおよびPAHの処置において使用されている。例えば国際公開公報第2005/007081号(特許文献2)を参照。コア化学式は下記式(本明細書では化合物Aとも呼ぶ)
であり、この式はナトリウム塩などの薬学的に許容される塩を含む。
したがって、改善された製剤および方法によって、例えば経口的または経皮的に、トレプロスチニルを与えることが臨床的に必要である。より具体的には、トレプロスチニルまたはトレプロスチニル類似体の投与を経由してトレプロスチニルの全身アベイラビリティを増加させるための安全かつ有効な方法が必要である。
多種多様な薬物の投与に対する経皮薬物送達技術の適用が提示されており、これを達成するための様々なシステムが数多くの技術雑誌および特許に開示されている。いずれも参照により本明細書に組み入れられる米国特許第3,598,122号(特許文献3)、米国特許第4,144,317号(特許文献4)、米国特許第4,201,211号(特許文献5)、米国特許第4,262,003号(特許文献6)、および米国特許第4,379,454号(特許文献7)は、先行技術の様々な経皮薬物送達システムを代表するものであり、これらのシステムは、制御された量の薬物を患者に数時間~数日間の範囲の長期間にかけて送達する能力を有する。いずれの上記特許にも、本発明者らが認識しているいずれの他の先行技術にも、トレプロスチニルまたはその誘導体を送達するように意図される経皮送達システムは記載されておらず、そのようなシステムを設計するために十分な皮膚透過性または治療用経皮送達速度に関するデータも認識されていない。
概要
本明細書に記載の態様は、化合物、組成物、および装置、ならびにそれを作製する方法および使用する方法を含む。
本明細書に記載の態様は、化合物、組成物、および装置、ならびにそれを作製する方法および使用する方法を含む。
一態様は、式(I)
で表される化合物を提供し、
式中、R20、R21、R22、R23、R24、R25、R26、R27、R28、R29、R30、R31、R32、R33、R34、R35、およびR36は独立してHまたは重水素であり;
Zは-OH、-OR11、-N(R11)R12、-SR11、またはP1であり;
R11はアルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、シクロヘテロアルキル、置換シクロヘテロアルキル、アルキルシクロアルキル、置換アルキルシクロアルキル、アルキルシクロヘテロアルキル、置換アルキルシクロヘテロアルキル、アリール、置換アリール、アルキルアリール、置換アルキルアリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アルキルヘテロアリール、または置換アルキルヘテロアリールであり;
R12はH、ハロアルキル、ヘテロアルキル、シクロヘテロアルキル、アルキルシクロアルキル、アルキルシクロヘテロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり;
P1は
からなる群より選択され、
ここで、
mは1、2、3、または4であり;
R14およびR15はそれぞれの場合で独立してH、アルキル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、置換アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、置換アリール、置換ヘテロアリール、置換アリールアルキル、および置換ヘテロアリールアルキルからなる群より選択され;
R14およびR15は、それらが結合している原子と一緒になって、非置換であるかまたは独立してハロ、メチル、およびメトキシからなる群より選択される1個、2個、もしくは3個の置換基で置換されている、N、O、またはSより選択される1個または2個の環ヘテロ原子を組み入れていてもよい5員~7員環を形成してもよく;
R18およびR19はそれぞれの場合で独立して水素およびアルキルからなる群より選択され、該アルキルは非置換であるかまたはハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、チオ、メチルチオ、-C(O)OH、-C(O)O-(アルキル)、-CONH2、アリール、およびヘテロアリールからなるリストより選択される1個の置換基で置換されており、該アリールまたはヘテロアリールは非置換であるかまたはアルキル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、およびアルコキシ、ハロアルコキシからなるリストより置換されており;
R14およびR18は、それらが結合している原子と一緒になって5員~7員環を形成してもよく;
R14およびR19は、それらが結合している原子と一緒になって5員~7員環を形成してもよく;
R15およびR18は、それらが結合している原子と一緒になって5員~7員環を形成してもよく;
R15およびR19は、それらが結合している原子と一緒になって5員~7員環を形成してもよく;
かつ、R1およびR2は独立してHまたはP2であり、R1およびR2のうち少なくとも一方はP2であり、
P2は
からなる群より選択され、
ここで、
mは1、2、3、または4であり;
R14およびR15は上記定義の通りであり;
R14およびR15は、それらが結合している原子と一緒になって、非置換であるかまたは独立してハロ、メチル、およびメトキシからなるリストより選択される1個、2個、もしくは3個の置換基で置換されている、N、O、またはSより選択される1個または2個の環ヘテロ原子を組み入れていてもよい5員~7員環を形成してもよく;
R16およびR17はそれぞれの場合で独立してHまたはアルキルであり;
R16およびR17は、それらが結合している原子と一緒になって3員~6員環を形成してもよく;
R18およびR19は上記定義の通りであり;
R14およびR18は、それらが結合している原子と一緒になって5員~7員環を形成してもよく;
R14およびR19は、それらが結合している原子と一緒になって5員~7員環を形成してもよく;
式Iは、式Iの化合物の鏡像異性体、薬学的に許容される塩、および多形体を含む。
で表される化合物を提供し、
式中、R20、R21、R22、R23、R24、R25、R26、R27、R28、R29、R30、R31、R32、R33、R34、R35、およびR36は独立してHまたは重水素であり;
Zは-OH、-OR11、-N(R11)R12、-SR11、またはP1であり;
R11はアルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、シクロヘテロアルキル、置換シクロヘテロアルキル、アルキルシクロアルキル、置換アルキルシクロアルキル、アルキルシクロヘテロアルキル、置換アルキルシクロヘテロアルキル、アリール、置換アリール、アルキルアリール、置換アルキルアリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アルキルヘテロアリール、または置換アルキルヘテロアリールであり;
R12はH、ハロアルキル、ヘテロアルキル、シクロヘテロアルキル、アルキルシクロアルキル、アルキルシクロヘテロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり;
P1は
からなる群より選択され、
ここで、
mは1、2、3、または4であり;
R14およびR15はそれぞれの場合で独立してH、アルキル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、置換アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、置換アリール、置換ヘテロアリール、置換アリールアルキル、および置換ヘテロアリールアルキルからなる群より選択され;
R14およびR15は、それらが結合している原子と一緒になって、非置換であるかまたは独立してハロ、メチル、およびメトキシからなる群より選択される1個、2個、もしくは3個の置換基で置換されている、N、O、またはSより選択される1個または2個の環ヘテロ原子を組み入れていてもよい5員~7員環を形成してもよく;
R18およびR19はそれぞれの場合で独立して水素およびアルキルからなる群より選択され、該アルキルは非置換であるかまたはハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、チオ、メチルチオ、-C(O)OH、-C(O)O-(アルキル)、-CONH2、アリール、およびヘテロアリールからなるリストより選択される1個の置換基で置換されており、該アリールまたはヘテロアリールは非置換であるかまたはアルキル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、およびアルコキシ、ハロアルコキシからなるリストより置換されており;
R14およびR18は、それらが結合している原子と一緒になって5員~7員環を形成してもよく;
R14およびR19は、それらが結合している原子と一緒になって5員~7員環を形成してもよく;
R15およびR18は、それらが結合している原子と一緒になって5員~7員環を形成してもよく;
R15およびR19は、それらが結合している原子と一緒になって5員~7員環を形成してもよく;
かつ、R1およびR2は独立してHまたはP2であり、R1およびR2のうち少なくとも一方はP2であり、
P2は
からなる群より選択され、
ここで、
mは1、2、3、または4であり;
R14およびR15は上記定義の通りであり;
R14およびR15は、それらが結合している原子と一緒になって、非置換であるかまたは独立してハロ、メチル、およびメトキシからなるリストより選択される1個、2個、もしくは3個の置換基で置換されている、N、O、またはSより選択される1個または2個の環ヘテロ原子を組み入れていてもよい5員~7員環を形成してもよく;
R16およびR17はそれぞれの場合で独立してHまたはアルキルであり;
R16およびR17は、それらが結合している原子と一緒になって3員~6員環を形成してもよく;
R18およびR19は上記定義の通りであり;
R14およびR18は、それらが結合している原子と一緒になって5員~7員環を形成してもよく;
R14およびR19は、それらが結合している原子と一緒になって5員~7員環を形成してもよく;
式Iは、式Iの化合物の鏡像異性体、薬学的に許容される塩、および多形体を含む。
別の態様では、式Iのパラメータは以下のように定義される:
R20、R21、R22、R23、R24、R25、R26、R27、R28、R29、R30、R31、R32、R33、R34、R35、およびR36は独立してHまたは重水素であり;
Zは-OR11、-N(R11)R12、-SR11、またはP1であり;
R11は分岐アルキル、ハロアルキル、ハロシクロアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、シクロヘテロアルキル、置換シクロヘテロアルキル、ビシクロアルキル、アルキルシクロアルキル、置換アルキルシクロアルキル、アルキルシクロヘテロアルキル、置換アルキルシクロヘテロアルキル、アルキルアリール、置換アルキルアリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アルキルヘテロアリール、置換アルキルヘテロアリールであり;
R12はH、分岐アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、シクロヘテロアルキル、アルキルシクロアルキル、アルキルシクロヘテロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり;
P1は
からなる群より選択され、
ここで、
mは1、2、3、または4であり;
R14およびR15はそれぞれの場合で独立してH、アルキル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、置換アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、置換アリール、置換ヘテロアリール、置換アリールアルキル、および置換ヘテロアリールアルキルからなる群より選択され;
R14およびR15は、それらが結合している原子と一緒になって、非置換であるかまたは独立してハロ、メチル、およびメトキシからなる群より選択される1個、2個、もしくは3個の置換基で置換されている、N、O、またはSより選択される1個または2個の環ヘテロ原子を組み入れていてもよい5員~7員環を形成してもよく;
R18およびR19はそれぞれの場合で独立して水素およびアルキルからなる群より選択され、該アルキルは非置換であるかまたはハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、チオ、メチルチオ、-C(O)OH、-C(O)O-(アルキル)、-CONH2、アリール、およびヘテロアリールからなるリストより選択される1個の置換基で置換されており、該アリールまたはヘテロアリールは非置換であるかまたはアルキル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、およびアルコキシ、ハロアルコキシからなるリストより置換されており;
R14およびR18は、それらが結合している原子と一緒になって5員~7員環を形成してもよく;
R14およびR19は、それらが結合している原子と一緒になって5員~7員環を形成してもよく;
R15およびR18は、それらが結合している原子と一緒になって5員~7員環を形成してもよく;
R15およびR19は、それらが結合している原子と一緒になって5員~7員環を形成してもよく;
かつ、R1およびR2は独立してHまたはP2であり、
P2は
からなる群より選択され、
ここで、
mは1、2、3、または4であり;
R14およびR15は上記定義の通りであり;
R14およびR15は、それらが結合している原子と一緒になって、非置換であるかまたは独立してハロ、メチル、およびメトキシからなるリストより選択される1個、2個、もしくは3個の置換基で置換されている、N、O、またはSより選択される1個または2個の環ヘテロ原子を組み入れていてもよい5員~7員環を形成してもよく;
R16およびR17はそれぞれの場合で独立してHまたはアルキルであり;
R16およびR17は、それらが結合している原子と一緒になって3員~6員環を形成してもよく;
R18およびR19は上記定義の通りであり;
R14およびR18は、それらが結合している原子と一緒になって5員~7員環を形成してもよく;
R14およびR19は、それらが結合している原子と一緒になって5員~7員環を形成してもよく;
式Iは、式Iの化合物の鏡像異性体、薬学的に許容される塩、および多形体を含む。
R20、R21、R22、R23、R24、R25、R26、R27、R28、R29、R30、R31、R32、R33、R34、R35、およびR36は独立してHまたは重水素であり;
Zは-OR11、-N(R11)R12、-SR11、またはP1であり;
R11は分岐アルキル、ハロアルキル、ハロシクロアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、シクロヘテロアルキル、置換シクロヘテロアルキル、ビシクロアルキル、アルキルシクロアルキル、置換アルキルシクロアルキル、アルキルシクロヘテロアルキル、置換アルキルシクロヘテロアルキル、アルキルアリール、置換アルキルアリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アルキルヘテロアリール、置換アルキルヘテロアリールであり;
R12はH、分岐アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、シクロヘテロアルキル、アルキルシクロアルキル、アルキルシクロヘテロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり;
P1は
からなる群より選択され、
ここで、
mは1、2、3、または4であり;
R14およびR15はそれぞれの場合で独立してH、アルキル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、置換アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、置換アリール、置換ヘテロアリール、置換アリールアルキル、および置換ヘテロアリールアルキルからなる群より選択され;
R14およびR15は、それらが結合している原子と一緒になって、非置換であるかまたは独立してハロ、メチル、およびメトキシからなる群より選択される1個、2個、もしくは3個の置換基で置換されている、N、O、またはSより選択される1個または2個の環ヘテロ原子を組み入れていてもよい5員~7員環を形成してもよく;
R18およびR19はそれぞれの場合で独立して水素およびアルキルからなる群より選択され、該アルキルは非置換であるかまたはハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、チオ、メチルチオ、-C(O)OH、-C(O)O-(アルキル)、-CONH2、アリール、およびヘテロアリールからなるリストより選択される1個の置換基で置換されており、該アリールまたはヘテロアリールは非置換であるかまたはアルキル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、およびアルコキシ、ハロアルコキシからなるリストより置換されており;
R14およびR18は、それらが結合している原子と一緒になって5員~7員環を形成してもよく;
R14およびR19は、それらが結合している原子と一緒になって5員~7員環を形成してもよく;
R15およびR18は、それらが結合している原子と一緒になって5員~7員環を形成してもよく;
R15およびR19は、それらが結合している原子と一緒になって5員~7員環を形成してもよく;
かつ、R1およびR2は独立してHまたはP2であり、
P2は
からなる群より選択され、
ここで、
mは1、2、3、または4であり;
R14およびR15は上記定義の通りであり;
R14およびR15は、それらが結合している原子と一緒になって、非置換であるかまたは独立してハロ、メチル、およびメトキシからなるリストより選択される1個、2個、もしくは3個の置換基で置換されている、N、O、またはSより選択される1個または2個の環ヘテロ原子を組み入れていてもよい5員~7員環を形成してもよく;
R16およびR17はそれぞれの場合で独立してHまたはアルキルであり;
R16およびR17は、それらが結合している原子と一緒になって3員~6員環を形成してもよく;
R18およびR19は上記定義の通りであり;
R14およびR18は、それらが結合している原子と一緒になって5員~7員環を形成してもよく;
R14およびR19は、それらが結合している原子と一緒になって5員~7員環を形成してもよく;
式Iは、式Iの化合物の鏡像異性体、薬学的に許容される塩、および多形体を含む。
別の態様では、式II
で表される化合物が提供され、
式中、
R2はHおよびP2からなる群より選択され;
R20、R21、R22、R23、R24、R25、R26、R27、R28、R29、R30、R31、R32、R33、R34、R35、およびR36は独立してHおよび重水素からなる群より選択され;
L1は-O-アルキレン-C(O)-、-O-アルキレン-OC(O)-、または結合からなる群より選択され;
P2は
からなる群より選択され、
ここで、
mは1、2、3、または4であり;
R14およびR15は上記定義の通りであり;
R14およびR15は、それらが結合している原子と一緒になって、非置換であるかまたは独立してハロ、メチル、およびメトキシからなるリストより選択される1個、2個、もしくは3個の置換基で置換されている、N、O、またはSより選択される1個または2個の環ヘテロ原子を組み入れていてもよい5員~7員環を形成してもよく;
R16およびR17はそれぞれの場合で独立してHまたはアルキルであり;
R16およびR17は、それらが結合している原子と一緒になって3員~6員環を形成してもよく;
R18およびR19は上記定義の通りであり;
R14およびR18は、それらが結合している原子と一緒になって5員~7員環を形成してもよく;
R14およびR19は、それらが結合している原子と一緒になって5員~7員環を形成してもよく;
式IIは、式IIの化合物の鏡像異性体、薬学的に許容される塩、および多形体を含む。
で表される化合物が提供され、
式中、
R2はHおよびP2からなる群より選択され;
R20、R21、R22、R23、R24、R25、R26、R27、R28、R29、R30、R31、R32、R33、R34、R35、およびR36は独立してHおよび重水素からなる群より選択され;
L1は-O-アルキレン-C(O)-、-O-アルキレン-OC(O)-、または結合からなる群より選択され;
P2は
からなる群より選択され、
ここで、
mは1、2、3、または4であり;
R14およびR15は上記定義の通りであり;
R14およびR15は、それらが結合している原子と一緒になって、非置換であるかまたは独立してハロ、メチル、およびメトキシからなるリストより選択される1個、2個、もしくは3個の置換基で置換されている、N、O、またはSより選択される1個または2個の環ヘテロ原子を組み入れていてもよい5員~7員環を形成してもよく;
R16およびR17はそれぞれの場合で独立してHまたはアルキルであり;
R16およびR17は、それらが結合している原子と一緒になって3員~6員環を形成してもよく;
R18およびR19は上記定義の通りであり;
R14およびR18は、それらが結合している原子と一緒になって5員~7員環を形成してもよく;
R14およびR19は、それらが結合している原子と一緒になって5員~7員環を形成してもよく;
式IIは、式IIの化合物の鏡像異性体、薬学的に許容される塩、および多形体を含む。
別の態様では、化合物は式III
で表され、
L2は
からなる群より選択され、
ここで、
mは1、2、3、または4であり;
XはNR14またはOであり;
R14はH、アルキル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、置換アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、置換アリール、置換ヘテロアリール、置換アリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキルからなる群より選択され;
R16およびR17はそれぞれの場合で独立してHまたはアルキルであり;
R16およびR17は、それらが結合している原子と一緒になって3員~6員環を形成してもよく;
R20、R21、R22、R23、R24、R25、R26、R27、R28、R29、R30、R31、R32、R33、R34、R35、およびR36は独立してHおよび重水素からなる群より選択され;
Zは-OH、-OR11、-N(R11)R12、-SR11、またはP1であり;
R11はアルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、シクロヘテロアルキル、置換シクロヘテロアルキル、アルキルシクロアルキル、置換アルキルシクロアルキル、アルキルシクロヘテロアルキル、置換アルキルシクロヘテロアルキル、アリール、置換アリール、アルキルアリール、置換アルキルアリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アルキルヘテロアリール、または置換アルキルヘテロアリールであり;
R12はH、ハロアルキル、ヘテロアルキル、シクロヘテロアルキル、アルキルシクロアルキル、アルキルシクロヘテロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり;
P1は
からなる群より選択され、
ここで、
mは1、2、3、または4であり;
R14およびR15はそれぞれの場合で独立してH、アルキル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、置換アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、置換アリール、置換ヘテロアリール、置換アリールアルキル、および置換ヘテロアリールアルキルからなる群より選択され;
R14およびR15は、それらが結合している原子と一緒になって、非置換であるかまたは独立してハロ、メチル、およびメトキシからなる群より選択される1個、2個、もしくは3個の置換基で置換されている、N、O、またはSより選択される1個または2個の環ヘテロ原子を組み入れていてもよい5員~7員環を形成してもよく;
R18およびR19はそれぞれの場合で独立して水素およびアルキルからなる群より選択され、該アルキルは非置換であるかまたはハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、チオ、メチルチオ、-C(O)OH、-C(O)O-(アルキル)、-CONH2、アリール、およびヘテロアリールからなるリストより選択される1個の置換基で置換されており、該アリールまたはヘテロアリールは非置換であるかまたはアルキル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、およびアルコキシ、ハロアルコキシからなるリストより置換されており;
R14およびR18は、それらが結合している原子と一緒になって5員~7員環を形成してもよく;
R14およびR19は、それらが結合している原子と一緒になって5員~7員環を形成してもよく;
R15およびR18は、それらが結合している原子と一緒になって5員~7員環を形成してもよく;
R15およびR19は、それらが結合している原子と一緒になって5員~7員環を形成してもよく;
式IIIは、式IIIの化合物の鏡像異性体、薬学的に許容される塩、および多形体を含む。
で表され、
L2は
からなる群より選択され、
ここで、
mは1、2、3、または4であり;
XはNR14またはOであり;
R14はH、アルキル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、置換アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、置換アリール、置換ヘテロアリール、置換アリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキルからなる群より選択され;
R16およびR17はそれぞれの場合で独立してHまたはアルキルであり;
R16およびR17は、それらが結合している原子と一緒になって3員~6員環を形成してもよく;
R20、R21、R22、R23、R24、R25、R26、R27、R28、R29、R30、R31、R32、R33、R34、R35、およびR36は独立してHおよび重水素からなる群より選択され;
Zは-OH、-OR11、-N(R11)R12、-SR11、またはP1であり;
R11はアルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、シクロヘテロアルキル、置換シクロヘテロアルキル、アルキルシクロアルキル、置換アルキルシクロアルキル、アルキルシクロヘテロアルキル、置換アルキルシクロヘテロアルキル、アリール、置換アリール、アルキルアリール、置換アルキルアリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アルキルヘテロアリール、または置換アルキルヘテロアリールであり;
R12はH、ハロアルキル、ヘテロアルキル、シクロヘテロアルキル、アルキルシクロアルキル、アルキルシクロヘテロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり;
P1は
からなる群より選択され、
ここで、
mは1、2、3、または4であり;
R14およびR15はそれぞれの場合で独立してH、アルキル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、置換アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、置換アリール、置換ヘテロアリール、置換アリールアルキル、および置換ヘテロアリールアルキルからなる群より選択され;
R14およびR15は、それらが結合している原子と一緒になって、非置換であるかまたは独立してハロ、メチル、およびメトキシからなる群より選択される1個、2個、もしくは3個の置換基で置換されている、N、O、またはSより選択される1個または2個の環ヘテロ原子を組み入れていてもよい5員~7員環を形成してもよく;
R18およびR19はそれぞれの場合で独立して水素およびアルキルからなる群より選択され、該アルキルは非置換であるかまたはハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、チオ、メチルチオ、-C(O)OH、-C(O)O-(アルキル)、-CONH2、アリール、およびヘテロアリールからなるリストより選択される1個の置換基で置換されており、該アリールまたはヘテロアリールは非置換であるかまたはアルキル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、およびアルコキシ、ハロアルコキシからなるリストより置換されており;
R14およびR18は、それらが結合している原子と一緒になって5員~7員環を形成してもよく;
R14およびR19は、それらが結合している原子と一緒になって5員~7員環を形成してもよく;
R15およびR18は、それらが結合している原子と一緒になって5員~7員環を形成してもよく;
R15およびR19は、それらが結合している原子と一緒になって5員~7員環を形成してもよく;
式IIIは、式IIIの化合物の鏡像異性体、薬学的に許容される塩、および多形体を含む。
別の態様は、式IV
で表される化合物を提供し、
R1はHおよびP2からなる群より選択され;
R20、R21、R22、R23、R24、R25、R26、R27、R28、R29、R30、R31、R32、R33、R34、R35、およびR36は独立してHおよび重水素からなる群より選択され;
L1は-O-アルキレン-C(O)-、-O-アルキレン-OC(O)-、または結合からなる群より選択され;
P2は
からなる群より選択され、
ここで、
mは1、2、3、または4であり;
R14およびR15はそれぞれの場合で独立してH、アルキル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、置換アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、置換アリール、置換ヘテロアリール、置換アリールアルキル、および置換ヘテロアリールアルキルからなる群より選択され;
R14およびR15は、それらが結合している原子と一緒になって、非置換であるかまたは独立してハロ、メチル、およびメトキシからなる群より選択される1個、2個、もしくは3個の置換基で置換されている、N、O、またはSより選択される1個または2個の環ヘテロ原子を組み入れていてもよい5員~7員環を形成してもよく;
R16およびR17はそれぞれの場合で独立してHまたはアルキルであり;
R16およびR17は、それらが結合している原子と一緒になって3員~6員環を形成してもよく;
R18およびR19はそれぞれの場合で独立して水素およびアルキルからなる群より選択され、該アルキルは非置換であるかまたはハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、チオ、メチルチオ、-C(O)OH、-C(O)O-(アルキル)、-CONH2、アリール、およびヘテロアリールからなるリストより選択される1個の置換基で置換されており、該アリールまたはヘテロアリールは非置換であるかまたはアルキル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、およびアルコキシ、ハロアルコキシからなるリストより置換されており;
R14およびR18は、それらが結合している原子と一緒になって5員~7員環を形成してもよく;
R14およびR19は、それらが結合している原子と一緒になって5員~7員環を形成してもよく;
式IVは、式IVの化合物の鏡像異性体、薬学的に許容される塩、および多形体を含む。
で表される化合物を提供し、
R1はHおよびP2からなる群より選択され;
R20、R21、R22、R23、R24、R25、R26、R27、R28、R29、R30、R31、R32、R33、R34、R35、およびR36は独立してHおよび重水素からなる群より選択され;
L1は-O-アルキレン-C(O)-、-O-アルキレン-OC(O)-、または結合からなる群より選択され;
P2は
からなる群より選択され、
ここで、
mは1、2、3、または4であり;
R14およびR15はそれぞれの場合で独立してH、アルキル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、置換アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、置換アリール、置換ヘテロアリール、置換アリールアルキル、および置換ヘテロアリールアルキルからなる群より選択され;
R14およびR15は、それらが結合している原子と一緒になって、非置換であるかまたは独立してハロ、メチル、およびメトキシからなる群より選択される1個、2個、もしくは3個の置換基で置換されている、N、O、またはSより選択される1個または2個の環ヘテロ原子を組み入れていてもよい5員~7員環を形成してもよく;
R16およびR17はそれぞれの場合で独立してHまたはアルキルであり;
R16およびR17は、それらが結合している原子と一緒になって3員~6員環を形成してもよく;
R18およびR19はそれぞれの場合で独立して水素およびアルキルからなる群より選択され、該アルキルは非置換であるかまたはハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、チオ、メチルチオ、-C(O)OH、-C(O)O-(アルキル)、-CONH2、アリール、およびヘテロアリールからなるリストより選択される1個の置換基で置換されており、該アリールまたはヘテロアリールは非置換であるかまたはアルキル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、およびアルコキシ、ハロアルコキシからなるリストより置換されており;
R14およびR18は、それらが結合している原子と一緒になって5員~7員環を形成してもよく;
R14およびR19は、それらが結合している原子と一緒になって5員~7員環を形成してもよく;
式IVは、式IVの化合物の鏡像異性体、薬学的に許容される塩、および多形体を含む。
式I、II、III、およびIVに記載の少なくとも1つの化合物と少なくとも1つの他の成分とを含む組成物を含む組成物も提供される。一態様では、本組成物は経皮送達用に製剤化されている。別の態様では、本組成物はパッチによる経皮送達用に製剤化されている。一態様では、本組成物は少なくとも1つの溶媒をさらに含みうる。一態様では、式I、II、III、またはIVに記載の化合物の量は、ヒトの処置に有用な送達プロファイルを提供するように適合されている。一態様では、処置は哺乳動物などの対象に対して行われるが、対象はヒトではない。
少なくとも1つの態様の少なくとも1つの利点としては、例えばPHおよびPAHに対する処置用途および予防用途を含む特定の用途に合わせて薬学的に有用なモチーフの化学構造を調整する能力が挙げられる。例えば、薬物送達プロファイルは特定の用途に適合しうる。
少なくとも1つの態様の少なくとも1つのさらなる利点としては、より優れたバイオアベイラビリティを提供するように本化合物を使用する能力が挙げられ、この使用は経皮薬物送達用途における使用を含む。
[本発明1001]
式(I)
で表される化合物であって、
式中、R20、R21、R22、R23、R24、R25、R26、R27、R28、R29、R30、R31、R32、R33、R34、R35、およびR36は独立してHまたは重水素であり;
Zは-OH、-OR11、-N(R11)R12、-SR11、またはP1であり;
R11はアルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、シクロヘテロアルキル、置換シクロヘテロアルキル、アルキルシクロアルキル、置換アルキルシクロアルキル、アルキルシクロヘテロアルキル、置換アルキルシクロヘテロアルキル、アリール、置換アリール、アルキルアリール、置換アルキルアリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アルキルヘテロアリール、または置換アルキルヘテロアリールであり;
R12はH、ハロアルキル、ヘテロアルキル、シクロヘテロアルキル、アルキルシクロアルキル、アルキルシクロヘテロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり;
P1は
からなる群より選択され、
ここで、
mは1、2、3、または4であり;
R14およびR15はそれぞれの場合で独立してH、アルキル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、置換アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、置換アリール、置換ヘテロアリール、置換アリールアルキル、および置換ヘテロアリールアルキルからなる群より選択され;
R14およびR15は、それらが結合している原子と一緒になって、非置換であるかまたは独立してハロ、メチル、およびメトキシからなる群より選択される1個、2個、もしくは3個の置換基で置換されている、N、O、またはSより選択される1個または2個の環ヘテロ原子を組み入れていてもよい5員~7員環を形成してもよく;
R18およびR19はそれぞれの場合で独立して水素およびアルキルからなる群より選択され、該アルキルは非置換であるかまたはハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、チオ、メチルチオ、-C(O)OH、-C(O)O-(アルキル)、-CONH2、アリール、およびヘテロアリールからなるリストより選択される1個の置換基で置換されており、該アリールまたはヘテロアリールは非置換であるかまたはアルキル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、およびアルコキシ、ハロアルコキシからなるリストより置換されており;
R14およびR18は、それらが結合している原子と一緒になって5員~7員環を形成してもよく;
R14およびR19は、それらが結合している原子と一緒になって5員~7員環を形成してもよく;
R15およびR18は、それらが結合している原子と一緒になって5員~7員環を形成してもよく;
R15およびR19は、それらが結合している原子と一緒になって5員~7員環を形成してもよく;
かつ、R1およびR2は独立してHまたはP2であり、R1およびR2のうち少なくとも一方はP2であり、
P2は
からなる群より選択され、
ここで、
mは1、2、3、または4であり;
R14およびR15はそれぞれの場合で独立してH、アルキル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、置換アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、置換アリール、置換ヘテロアリール、置換アリールアルキル、および置換ヘテロアリールアルキルからなる群より選択され;
R14およびR15は、それらが結合している原子と一緒になって、非置換であるかまたは独立してハロ、メチル、およびメトキシからなる群より選択される1個、2個、もしくは3個の置換基で置換されている、N、O、またはSより選択される1個または2個の環ヘテロ原子を組み入れていてもよい5員~7員環を形成してもよく;
R16およびR17はそれぞれの場合で独立してHまたはアルキルであり;
R16およびR17は、それらが結合している原子と一緒になって3員~6員環を形成してもよく;
R18およびR19はそれぞれの場合で独立して水素およびアルキルからなる群より選択され、該アルキルは非置換であるかまたはハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、チオ、メチルチオ、-C(O)OH、-C(O)O-(アルキル)、-CONH2、アリール、およびヘテロアリールからなるリストより選択される1個の置換基で置換されており、該アリールまたはヘテロアリールは非置換であるかまたはアルキル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、およびアルコキシ、ハロアルコキシからなるリストより置換されており;
R14およびR18は、それらが結合している原子と一緒になって5員~7員環を形成してもよく;
R14およびR19は、それらが結合している原子と一緒になって5員~7員環を形成してもよく;
式Iが、式Iの化合物の鏡像異性体、薬学的に許容される塩、および多形体を含む、
前記化合物。
[本発明1002]
R1がP2であり、かつR2がHである、本発明1001の化合物。
[本発明1003]
R1がHであり、かつR2がP2である、本発明1001の化合物。
[本発明1004]
R1がP2であり、かつR2がP2である、本発明1001の化合物。
[本発明1005]
P2が
からなる群より選択される、本発明1001の化合物。
[本発明1006]
P2が
からなる群より選択される、本発明1001の化合物。
[本発明1007]
P2が
からなる群より選択される、本発明1001の化合物。
[本発明1008]
P2が
からなる群より選択される、本発明1001の化合物。
[本発明1009]
P2が
からなる群より選択される、本発明1001の化合物。
[本発明1010]
P2が
からなる群より選択される、本発明1001の化合物。
[本発明1011]
P2が
からなる群より選択される、本発明1001の化合物。
[本発明1012]
P2が
からなる群より選択される、本発明1001の化合物。
[本発明1013]
P2が
からなる群より選択される、本発明1001の化合物。
[本発明1014]
P2が
からなる群より選択される、本発明1001の化合物。
[本発明1015]
P2が
からなる群より選択される、本発明1001の化合物。
[本発明1016]
R20、R21、R22、R23、R24、R25、R26、R27、R28、R29、R30、R31、R32、R33、R34、R35、およびR36がHである、本発明1001の化合物。
[本発明1017]
R20、R21、R22、R23、R24、R25、R26、R27、R28、R29、R30、R31、R32、R33、R34、R35、およびR36のうち少なくとも1つが重水素である、本発明1001の化合物。
[本発明1018]
Zが-OR11、-N(R11)R12、またはP1である、本発明1001の化合物。
[本発明1019]
ZがP1である、本発明1001の化合物。
[本発明1020]
Zが-OH、-OR11、-N(R11)R12、またはP1である、本発明1001の化合物。
[本発明1021]
Zが-OHである、本発明1001の化合物。
[本発明1022]
Zが-OHではなく、かつR11が非置換または置換ベンジルではない、本発明1001の化合物。
[本発明1023]
式(IA)
で表され、
式中、
Zは-OH、-OR11、またはP1であり;
R11はアルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、シクロヘテロアルキル、置換シクロヘテロアルキル、アルキルシクロアルキル、置換アルキルシクロアルキル、アルキルシクロヘテロアルキル、置換アルキルシクロヘテロアルキルであり;
P1は
からなる群より選択され、
ここで、
mは1、2、3、または4であり;
R14およびR15はそれぞれの場合で独立してH、アルキル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、置換アリール、置換ヘテロアリール、置換アリールアルキル、および置換ヘテロアリールアルキルからなる群より選択され;
R14およびR15は、それらが結合している原子と一緒になって5員~7員環を形成してもよく;
かつ、R1およびR2は独立してHまたはP2であり、R1およびR2のうち少なくとも一方はP2であり、
P2は
からなる群より選択され、
ここで、
R14はH、アルキル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、置換アリール、置換ヘテロアリール、置換アリールアルキル、および置換ヘテロアリールアルキルからなる群より選択され;
式IAが、式IAの化合物の鏡像異性体、薬学的に許容される塩、および多形体を含む、
本発明1001の化合物。
[本発明1024]
式(I)
に記載の化合物であって、
式中、R20、R21、R22、R23、R24、R25、R26、R27、R28、R29、R30、R31、R32、R33、R34、R35、およびR36は独立してHまたは重水素であり;
Zは-OR11、-N(R11)R12、-SR11、またはP1であり;
R11は分岐アルキル、ハロアルキル、ハロシクロアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、シクロヘテロアルキル、置換シクロヘテロアルキル、ビシクロアルキル、アルキルシクロアルキル、置換アルキルシクロアルキル、アルキルシクロヘテロアルキル、置換アルキルシクロヘテロアルキル、アルキルアリール、置換アルキルアリール、アルキルヘテロアリール、置換アルキルヘテロアリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリールであり;
R12はH、分岐アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、シクロヘテロアルキル、アルキルシクロアルキル、アルキルシクロヘテロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり;
P1は
からなる群より選択され、
ここで、
mは1、2、3、または4であり;
R14およびR15はそれぞれの場合で独立してH、アルキル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、置換アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、置換アリール、置換ヘテロアリール、置換アリールアルキル、および置換ヘテロアリールアルキルからなる群より選択され;
R14およびR15は、それらが結合している原子と一緒になって、非置換であるかまたは独立してハロ、メチル、およびメトキシからなる群より選択される1個、2個、もしくは3個の置換基で置換されている、N、O、またはSより選択される1個または2個の環ヘテロ原子を組み入れていてもよい5員~7員環を形成してもよく;
R18およびR19はそれぞれの場合で独立して水素およびアルキルからなる群より選択され、該アルキルは非置換であるかまたはハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、チオ、メチルチオ、-C(O)OH、-C(O)O-(アルキル)、-CONH2、アリール、およびヘテロアリールからなるリストより選択される1個の置換基で置換されており、該アリールまたはヘテロアリールは非置換であるかまたはアルキル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、およびアルコキシ、ハロアルコキシからなるリストより置換されており;
R14およびR18は、それらが結合している原子と一緒になって5員~7員環を形成してもよく;
R14およびR19は、それらが結合している原子と一緒になって5員~7員環を形成してもよく;
R15およびR18は、それらが結合している原子と一緒になって5員~7員環を形成してもよく;
R15およびR19は、それらが結合している原子と一緒になって5員~7員環を形成してもよく;
かつ、R1およびR2は独立してHまたはP2であり、
P2は
からなる群より選択され、
ここで、
mは1、2、3、または4であり;
R14およびR15はそれぞれの場合で独立してH、アルキル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、置換アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、置換アリール、置換ヘテロアリール、置換アリールアルキル、および置換ヘテロアリールアルキルからなる群より選択され;
R14およびR15は、それらが結合している原子と一緒になって、非置換であるかまたは独立してハロ、メチル、およびメトキシからなる群より選択される1個、2個、もしくは3個の置換基で置換されている、N、O、またはSより選択される1個または2個の環ヘテロ原子を組み入れていてもよい5員~7員環を形成してもよく;
R16およびR17はそれぞれの場合で独立してHまたはアルキルであり;
R16およびR17は、それらが結合している原子と一緒になって3員~6員環を形成してもよく;
R18およびR19はそれぞれの場合で独立して水素およびアルキルからなる群より選択され、該アルキルは非置換であるかまたはハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、チオ、メチルチオ、-C(O)OH、-C(O)O-(アルキル)、-CONH2、アリール、およびヘテロアリールからなるリストより選択される1個の置換基で置換されており、該アリールまたはヘテロアリールは非置換であるかまたはアルキル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、およびアルコキシ、ハロアルコキシからなるリストより置換されており;
R14およびR18は、それらが結合している原子と一緒になって5員~7員環を形成してもよく;
R14およびR19は、それらが結合している原子と一緒になって5員~7員環を形成してもよく;
式Iが、式Iの化合物の鏡像異性体、薬学的に許容される塩、および多形体を含む、
前記化合物。
[本発明1025]
Zが-OR11である、本発明1024の化合物。
[本発明1026]
Zが-N(R11)R12である、本発明1024の化合物。
[本発明1027]
Zが-SR11である、本発明1024の化合物。
[本発明1028]
ZがP1である、本発明1024の化合物。
[本発明1029]
ZがOR11であり、かつR11がビシクロアルキル、アルキルシクロアルキル、またはアルキルシクロヘテロアルキルである、本発明1024の化合物。
[本発明1030]
R11がハロアルキルである、本発明1024の化合物。
[本発明1031]
R11がフルオロアルキルである、本発明1024の化合物。
[本発明1032]
R1が水素であり、かつR2がP2である、本発明1024の化合物。
[本発明1033]
R1がP2であり、かつR2が水素である、本発明1024の化合物。
[本発明1034]
R1がP2であり、かつR2がP2である、本発明1024の化合物。
[本発明1035]
R1およびR2がそれぞれ水素である、本発明1024の化合物。
[本発明1036]
R20、R21、R22、R23、R24、R25、R26、R27、R28、R29、R30、R31、R32、R33、R34、R35、およびR36がHである、本発明1024の化合物。
[本発明1037]
R20、R21、R22、R23、R24、R25、R26、R27、R28、R29、R30、R31、R32、R33、R34、R35、およびR36のうち少なくとも1つが重水素である、本発明1024の化合物。
[本発明1038]
式(IAA)
に記載の化合物であって、
式中、
R100およびR200は独立してH、CONR900R1000、CR900R1000OCOP3R900R1000からなる群より選択され、R900およびR1000は独立してH、アルキル、およびシクロアルキルより選択され、
R300、R400、R500、R600、R700、およびR800は独立してHおよび重水素からなる群より選択され、
XはO、NHR1200、またはSであり、
P3はNまたはOであり、
R1100はハロアルキル、ヘテロアルキル、シクロヘテロアルキル、アルキルシクロアルキル、アルキルシクロヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリールであり;
R1200はハロアルキル、ヘテロアルキル、シクロヘテロアルキル、アルキルシクロアルキル、アルキルシクロヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリールである、
前記化合物。
[本発明1039]
R100、R200がHである、本発明1038の化合物。
[本発明1040]
R300、R400、R500、R600、R700、およびR800がHである、本発明1039の化合物。
[本発明1041]
XがOである、本発明1040の化合物。
[本発明1042]
R1100が
より選択される、本発明1041の化合物。
[本発明1043]
XがNHR1200である、本発明1039の化合物。
[本発明1044]
R1100が
より選択される、本発明1043の化合物。
[本発明1045]
XがOである、本発明1038の化合物。
[本発明1046]
R300、R400、R500、R600、R700、およびR800がHである、本発明1045の化合物。
[本発明1047]
R1100がアルキルである、本発明1046の化合物。
[本発明1048]
式II
で表される化合物であって、
式中、
R2はHおよびP2からなる群より選択され;
R20、R21、R22、R23、R24、R25、R26、R27、R28、R29、R30、R31、R32、R33、R34、R35、およびR36は独立してHおよび重水素からなる群より選択され;
L1は-O-アルキレン-C(O)-、-O-アルキレン-OC(O)-、または結合からなる群より選択され;
P2は
からなる群より選択され、
ここで、
mは1、2、3、または4であり;
R14およびR15はそれぞれの場合で独立してH、アルキル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、置換アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、置換アリール、置換ヘテロアリール、置換アリールアルキル、および置換ヘテロアリールアルキルからなる群より選択され;
R14およびR15は、それらが結合している原子と一緒になって、非置換であるかまたは独立してハロ、メチル、およびメトキシからなる群より選択される1個、2個、もしくは3個の置換基で置換されている、N、O、またはSより選択される1個または2個の環ヘテロ原子を組み入れていてもよい5員~7員環を形成してもよく;
R16およびR17はそれぞれの場合で独立してHまたはアルキルであり;
R16およびR17は、それらが結合している原子と一緒になって3員~6員環を形成してもよく;
R18およびR19はそれぞれの場合で独立して水素およびアルキルからなる群より選択され、該アルキルは非置換であるかまたはハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、チオ、メチルチオ、-C(O)OH、-C(O)O-(アルキル)、-CONH2、アリール、およびヘテロアリールからなるリストより選択される1個の置換基で置換されており、該アリールまたはヘテロアリールは非置換であるかまたはアルキル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、およびアルコキシ、ハロアルコキシからなるリストより置換されており;
R14およびR18は、それらが結合している原子と一緒になって5員~7員環を形成してもよく;
R14およびR19は、それらが結合している原子と一緒になって5員~7員環を形成してもよく;
式IIが、式IIの化合物の鏡像異性体、薬学的に許容される塩、および多形体を含む、
前記化合物。
[本発明1049]
R20、R21、R22、R23、R24、R25、R26、R27、R28、R29、R30、R31、R32、R33、R34、R35、およびR36がHである、本発明1048の化合物。
[本発明1050]
R20、R21、R22、R23、R24、R25、R26、R27、R28、R29、R30、R31、R32、R33、R34、R35、およびR36のうち少なくとも1つが重水素である、本発明1048の化合物。
[本発明1051]
L1が-O-アルキレン-C(O)-である、本発明1048の化合物。
[本発明1052]
L1が-O-アルキレン-OC(O)-である、本発明1048の化合物。
[本発明1053]
L1が結合である、本発明1048の化合物。
[本発明1054]
アルキレン基がC1~C5アルキレン基である、本発明1048の化合物。
[本発明1055]
アルキレン基がC1アルキレン基である、本発明1048の化合物。
[本発明1056]
式IIA
で表される化合物であって、
式中、L1およびR2が本発明1048と同様に定義される、
本発明1048の化合物。
[本発明1057]
式II(AA)
の化合物および式II(AA)の化合物の鏡像異性体であって、
式中、
R2000は独立してH、CONR9000R10000、CR9000R10000OCOPR9000R10000からなる群より選択され、R9000およびR10000は独立してH、アルキル、シクロアルキルより選択され、
R3000、R4000、R5000、R6000、R7000、およびR8000は独立してH、重水素からなる群より選択され、
XはO、NR12000、Sであり、
PはN、Oであり、
R12000はハロアルキル、ヘテロアルキル、シクロヘテロアルキル、アルキルシクロアルキル、アルキルシクロヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリールであり、
nは1~7の整数であり;
かつ式II(AA)が、式II(AA)の鏡像異性体、式II(a)の化合物の薬学的に許容される塩、および式II(AA)の多形体を含む、
前記化合物および前記鏡像異性体。
[本発明1058]
式III
で表される化合物であって、
式中、L2は
からなる群より選択され、
ここで、
mは1、2、3、または4であり;
XはNR14またはOであり;
R14はH、アルキル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、置換アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、置換アリール、置換ヘテロアリール、置換アリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキルからなる群より選択され;
R16およびR17はそれぞれの場合で独立してHまたはアルキルであり;
R16およびR17は、それらが結合している原子と一緒になって3員~6員環を形成してもよく; かつ
R20、R21、R22、R23、R24、R25、R26、R27、R28、R29、R30、R31、R32、R33、R34、R35、およびR36は独立してHおよび重水素からなる群より選択され;
Zは-OH、-OR11、-N(R11)R12、-SR11、またはP1であり;
R11はアルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、シクロヘテロアルキル、置換シクロヘテロアルキル、アルキルシクロアルキル、置換アルキルシクロアルキル、アルキルシクロヘテロアルキル、置換アルキルシクロヘテロアルキル、アリール、置換アリール、アルキルアリール、置換アルキルアリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アルキルヘテロアリール、または置換アルキルヘテロアリールであり;
R12はH、ハロアルキル、ヘテロアルキル、シクロヘテロアルキル、アルキルシクロアルキル、アルキルシクロヘテロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり;
P1は
からなる群より選択され、
ここで、
mは1、2、3、または4であり;
R14およびR15はそれぞれの場合で独立してH、アルキル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、置換アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、置換アリール、置換ヘテロアリール、置換アリールアルキル、および置換ヘテロアリールアルキルからなる群より選択され;
R14およびR15は、それらが結合している原子と一緒になって、非置換であるかまたは独立してハロ、メチル、およびメトキシからなる群より選択される1個、2個、もしくは3個の置換基で置換されている、N、O、またはSより選択される1個または2個の環ヘテロ原子を組み入れていてもよい5員~7員環を形成してもよく;
R18およびR19はそれぞれの場合で独立して水素およびアルキルからなる群より選択され、該アルキルは非置換であるかまたはハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、チオ、メチルチオ、-C(O)OH、-C(O)O-(アルキル)、-CONH2、アリール、およびヘテロアリールからなるリストより選択される1個の置換基で置換されており、該アリールまたはヘテロアリールは非置換であるかまたはアルキル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、およびアルコキシ、ハロアルコキシからなるリストより置換されており;
R14およびR18は、それらが結合している原子と一緒になって5員~7員環を形成してもよく;
R14およびR19は、それらが結合している原子と一緒になって5員~7員環を形成してもよく;
R15およびR18は、それらが結合している原子と一緒になって5員~7員環を形成してもよく;
R15およびR19は、それらが結合している原子と一緒になって5員~7員環を形成してもよく;
式IIIが、式IIIの化合物の鏡像異性体、薬学的に許容される塩、および多形体を含む、
前記化合物。
[本発明1059]
L2が
からなる群より選択される、本発明1058の化合物。
[本発明1060]
R20、R21、R22、R23、R24、R25、R26、R27、R28、R29、R30、R31、R32、R33、R34、R35、およびR36がHである、本発明1058の化合物。
[本発明1061]
R20、R21、R22、R23、R24、R25、R26、R27、R28、R29、R30、R31、R32、R33、R34、R35、およびR36のうち少なくとも1つが重水素である、本発明1058の化合物。
[本発明1062]
式IIIA
で表される化合物であって、
式中、ZおよびL2が本発明1058と同様に定義される、
本発明1058の化合物。
[本発明1063]
式III(AA)
を有する化合物、ならびに式III(AA)の化合物の鏡像異性体、および式III(AA)の化合物の薬学的に許容される塩、および式III(AA)の多形体であって、
式中、
R11はハロアルキル、ヘテロアルキル、シクロヘテロアルキル、アルキルシクロアルキル、アルキルシクロヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリールであり、
式中、
R03、R04、R05、R06、R07、およびR08は独立してH、重水素からなる群より選択され、
式中、
XはO、NR012、Sであり、
R012はハロアルキル、ヘテロアルキル、シクロヘテロアルキル、アルキルシクロアルキル、アルキルシクロヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリールであり、
YはC=Oである、
前記化合物、ならびに前記鏡像異性体、および前記薬学的に許容される塩、および前記多形体。
[本発明1064]
式IV
で表される化合物であって、
R1はHおよびP2からなる群より選択され;
R20、R21、R22、R23、R24、R25、R26、R27、R28、R29、R30、R31、R32、R33、R34、R35、およびR36は独立してHおよび重水素からなる群より選択され;
L1は-O-アルキレン-C(O)-、-O-アルキレン-OC(O)-、または結合からなる群より選択され;
P2は
からなる群より選択され、
ここで、
mは1、2、3、または4であり;
R14およびR15はそれぞれの場合で独立してH、アルキル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、置換アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、置換アリール、置換ヘテロアリール、置換アリールアルキル、および置換ヘテロアリールアルキルからなる群より選択され;
R14およびR15は、それらが結合している原子と一緒になって、非置換であるかまたは独立してハロ、メチル、およびメトキシからなる群より選択される1個、2個、もしくは3個の置換基で置換されている、N、O、またはSより選択される1個または2個の環ヘテロ原子を組み入れていてもよい5員~7員環を形成してもよく;
R16およびR17はそれぞれの場合で独立してHまたはアルキルであり;
R16およびR17は、それらが結合している原子と一緒になって3員~6員環を形成してもよく;
R18およびR19はそれぞれの場合で独立して水素およびアルキルからなる群より選択され、該アルキルは非置換であるかまたはハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、チオ、メチルチオ、-C(O)OH、-C(O)O-(アルキル)、-CONH2、アリール、およびヘテロアリールからなるリストより選択される1個の置換基で置換されており、該アリールまたはヘテロアリールは非置換であるかまたはアルキル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、およびアルコキシ、ハロアルコキシからなるリストより置換されており;
R14およびR18は、それらが結合している原子と一緒になって5員~7員環を形成してもよく;
R14およびR19は、それらが結合している原子と一緒になって5員~7員環を形成してもよく;
式IVが、式IVの化合物の鏡像異性体、薬学的に許容される塩、および多形体を含む、
前記化合物。
[本発明1065]
式IVA
で表される化合物であって、
式中、L1およびR1が本発明1064と同様に定義される、
本発明1064の化合物。
[本発明1066]
本発明1001~1065の少なくとも1つの化合物と、少なくとも1つの他の成分とを含む、組成物。
[本発明1067]
経皮送達用に製剤化されている、本発明1066の組成物。
[本発明1068]
パッチによる経皮送達用に製剤化されている、本発明1066の組成物。
[本発明1069]
少なくとも1つの溶媒をさらに含む、本発明1066の組成物。
[本発明1070]
本発明1001~1065の化合物の量が、ヒトの処置に有用な送達プロファイルを提供するように適合されている、本発明1063の組成物。
[本発明1001]
式(I)
で表される化合物であって、
式中、R20、R21、R22、R23、R24、R25、R26、R27、R28、R29、R30、R31、R32、R33、R34、R35、およびR36は独立してHまたは重水素であり;
Zは-OH、-OR11、-N(R11)R12、-SR11、またはP1であり;
R11はアルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、シクロヘテロアルキル、置換シクロヘテロアルキル、アルキルシクロアルキル、置換アルキルシクロアルキル、アルキルシクロヘテロアルキル、置換アルキルシクロヘテロアルキル、アリール、置換アリール、アルキルアリール、置換アルキルアリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アルキルヘテロアリール、または置換アルキルヘテロアリールであり;
R12はH、ハロアルキル、ヘテロアルキル、シクロヘテロアルキル、アルキルシクロアルキル、アルキルシクロヘテロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり;
P1は
からなる群より選択され、
ここで、
mは1、2、3、または4であり;
R14およびR15はそれぞれの場合で独立してH、アルキル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、置換アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、置換アリール、置換ヘテロアリール、置換アリールアルキル、および置換ヘテロアリールアルキルからなる群より選択され;
R14およびR15は、それらが結合している原子と一緒になって、非置換であるかまたは独立してハロ、メチル、およびメトキシからなる群より選択される1個、2個、もしくは3個の置換基で置換されている、N、O、またはSより選択される1個または2個の環ヘテロ原子を組み入れていてもよい5員~7員環を形成してもよく;
R18およびR19はそれぞれの場合で独立して水素およびアルキルからなる群より選択され、該アルキルは非置換であるかまたはハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、チオ、メチルチオ、-C(O)OH、-C(O)O-(アルキル)、-CONH2、アリール、およびヘテロアリールからなるリストより選択される1個の置換基で置換されており、該アリールまたはヘテロアリールは非置換であるかまたはアルキル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、およびアルコキシ、ハロアルコキシからなるリストより置換されており;
R14およびR18は、それらが結合している原子と一緒になって5員~7員環を形成してもよく;
R14およびR19は、それらが結合している原子と一緒になって5員~7員環を形成してもよく;
R15およびR18は、それらが結合している原子と一緒になって5員~7員環を形成してもよく;
R15およびR19は、それらが結合している原子と一緒になって5員~7員環を形成してもよく;
かつ、R1およびR2は独立してHまたはP2であり、R1およびR2のうち少なくとも一方はP2であり、
P2は
からなる群より選択され、
ここで、
mは1、2、3、または4であり;
R14およびR15はそれぞれの場合で独立してH、アルキル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、置換アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、置換アリール、置換ヘテロアリール、置換アリールアルキル、および置換ヘテロアリールアルキルからなる群より選択され;
R14およびR15は、それらが結合している原子と一緒になって、非置換であるかまたは独立してハロ、メチル、およびメトキシからなる群より選択される1個、2個、もしくは3個の置換基で置換されている、N、O、またはSより選択される1個または2個の環ヘテロ原子を組み入れていてもよい5員~7員環を形成してもよく;
R16およびR17はそれぞれの場合で独立してHまたはアルキルであり;
R16およびR17は、それらが結合している原子と一緒になって3員~6員環を形成してもよく;
R18およびR19はそれぞれの場合で独立して水素およびアルキルからなる群より選択され、該アルキルは非置換であるかまたはハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、チオ、メチルチオ、-C(O)OH、-C(O)O-(アルキル)、-CONH2、アリール、およびヘテロアリールからなるリストより選択される1個の置換基で置換されており、該アリールまたはヘテロアリールは非置換であるかまたはアルキル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、およびアルコキシ、ハロアルコキシからなるリストより置換されており;
R14およびR18は、それらが結合している原子と一緒になって5員~7員環を形成してもよく;
R14およびR19は、それらが結合している原子と一緒になって5員~7員環を形成してもよく;
式Iが、式Iの化合物の鏡像異性体、薬学的に許容される塩、および多形体を含む、
前記化合物。
[本発明1002]
R1がP2であり、かつR2がHである、本発明1001の化合物。
[本発明1003]
R1がHであり、かつR2がP2である、本発明1001の化合物。
[本発明1004]
R1がP2であり、かつR2がP2である、本発明1001の化合物。
[本発明1005]
P2が
からなる群より選択される、本発明1001の化合物。
[本発明1006]
P2が
からなる群より選択される、本発明1001の化合物。
[本発明1007]
P2が
からなる群より選択される、本発明1001の化合物。
[本発明1008]
P2が
からなる群より選択される、本発明1001の化合物。
[本発明1009]
P2が
からなる群より選択される、本発明1001の化合物。
[本発明1010]
P2が
からなる群より選択される、本発明1001の化合物。
[本発明1011]
P2が
からなる群より選択される、本発明1001の化合物。
[本発明1012]
P2が
からなる群より選択される、本発明1001の化合物。
[本発明1013]
P2が
からなる群より選択される、本発明1001の化合物。
[本発明1014]
P2が
からなる群より選択される、本発明1001の化合物。
[本発明1015]
P2が
からなる群より選択される、本発明1001の化合物。
[本発明1016]
R20、R21、R22、R23、R24、R25、R26、R27、R28、R29、R30、R31、R32、R33、R34、R35、およびR36がHである、本発明1001の化合物。
[本発明1017]
R20、R21、R22、R23、R24、R25、R26、R27、R28、R29、R30、R31、R32、R33、R34、R35、およびR36のうち少なくとも1つが重水素である、本発明1001の化合物。
[本発明1018]
Zが-OR11、-N(R11)R12、またはP1である、本発明1001の化合物。
[本発明1019]
ZがP1である、本発明1001の化合物。
[本発明1020]
Zが-OH、-OR11、-N(R11)R12、またはP1である、本発明1001の化合物。
[本発明1021]
Zが-OHである、本発明1001の化合物。
[本発明1022]
Zが-OHではなく、かつR11が非置換または置換ベンジルではない、本発明1001の化合物。
[本発明1023]
式(IA)
で表され、
式中、
Zは-OH、-OR11、またはP1であり;
R11はアルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、シクロヘテロアルキル、置換シクロヘテロアルキル、アルキルシクロアルキル、置換アルキルシクロアルキル、アルキルシクロヘテロアルキル、置換アルキルシクロヘテロアルキルであり;
P1は
からなる群より選択され、
ここで、
mは1、2、3、または4であり;
R14およびR15はそれぞれの場合で独立してH、アルキル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、置換アリール、置換ヘテロアリール、置換アリールアルキル、および置換ヘテロアリールアルキルからなる群より選択され;
R14およびR15は、それらが結合している原子と一緒になって5員~7員環を形成してもよく;
かつ、R1およびR2は独立してHまたはP2であり、R1およびR2のうち少なくとも一方はP2であり、
P2は
からなる群より選択され、
ここで、
R14はH、アルキル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、置換アリール、置換ヘテロアリール、置換アリールアルキル、および置換ヘテロアリールアルキルからなる群より選択され;
式IAが、式IAの化合物の鏡像異性体、薬学的に許容される塩、および多形体を含む、
本発明1001の化合物。
[本発明1024]
式(I)
に記載の化合物であって、
式中、R20、R21、R22、R23、R24、R25、R26、R27、R28、R29、R30、R31、R32、R33、R34、R35、およびR36は独立してHまたは重水素であり;
Zは-OR11、-N(R11)R12、-SR11、またはP1であり;
R11は分岐アルキル、ハロアルキル、ハロシクロアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、シクロヘテロアルキル、置換シクロヘテロアルキル、ビシクロアルキル、アルキルシクロアルキル、置換アルキルシクロアルキル、アルキルシクロヘテロアルキル、置換アルキルシクロヘテロアルキル、アルキルアリール、置換アルキルアリール、アルキルヘテロアリール、置換アルキルヘテロアリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリールであり;
R12はH、分岐アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、シクロヘテロアルキル、アルキルシクロアルキル、アルキルシクロヘテロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり;
P1は
からなる群より選択され、
ここで、
mは1、2、3、または4であり;
R14およびR15はそれぞれの場合で独立してH、アルキル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、置換アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、置換アリール、置換ヘテロアリール、置換アリールアルキル、および置換ヘテロアリールアルキルからなる群より選択され;
R14およびR15は、それらが結合している原子と一緒になって、非置換であるかまたは独立してハロ、メチル、およびメトキシからなる群より選択される1個、2個、もしくは3個の置換基で置換されている、N、O、またはSより選択される1個または2個の環ヘテロ原子を組み入れていてもよい5員~7員環を形成してもよく;
R18およびR19はそれぞれの場合で独立して水素およびアルキルからなる群より選択され、該アルキルは非置換であるかまたはハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、チオ、メチルチオ、-C(O)OH、-C(O)O-(アルキル)、-CONH2、アリール、およびヘテロアリールからなるリストより選択される1個の置換基で置換されており、該アリールまたはヘテロアリールは非置換であるかまたはアルキル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、およびアルコキシ、ハロアルコキシからなるリストより置換されており;
R14およびR18は、それらが結合している原子と一緒になって5員~7員環を形成してもよく;
R14およびR19は、それらが結合している原子と一緒になって5員~7員環を形成してもよく;
R15およびR18は、それらが結合している原子と一緒になって5員~7員環を形成してもよく;
R15およびR19は、それらが結合している原子と一緒になって5員~7員環を形成してもよく;
かつ、R1およびR2は独立してHまたはP2であり、
P2は
からなる群より選択され、
ここで、
mは1、2、3、または4であり;
R14およびR15はそれぞれの場合で独立してH、アルキル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、置換アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、置換アリール、置換ヘテロアリール、置換アリールアルキル、および置換ヘテロアリールアルキルからなる群より選択され;
R14およびR15は、それらが結合している原子と一緒になって、非置換であるかまたは独立してハロ、メチル、およびメトキシからなる群より選択される1個、2個、もしくは3個の置換基で置換されている、N、O、またはSより選択される1個または2個の環ヘテロ原子を組み入れていてもよい5員~7員環を形成してもよく;
R16およびR17はそれぞれの場合で独立してHまたはアルキルであり;
R16およびR17は、それらが結合している原子と一緒になって3員~6員環を形成してもよく;
R18およびR19はそれぞれの場合で独立して水素およびアルキルからなる群より選択され、該アルキルは非置換であるかまたはハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、チオ、メチルチオ、-C(O)OH、-C(O)O-(アルキル)、-CONH2、アリール、およびヘテロアリールからなるリストより選択される1個の置換基で置換されており、該アリールまたはヘテロアリールは非置換であるかまたはアルキル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、およびアルコキシ、ハロアルコキシからなるリストより置換されており;
R14およびR18は、それらが結合している原子と一緒になって5員~7員環を形成してもよく;
R14およびR19は、それらが結合している原子と一緒になって5員~7員環を形成してもよく;
式Iが、式Iの化合物の鏡像異性体、薬学的に許容される塩、および多形体を含む、
前記化合物。
[本発明1025]
Zが-OR11である、本発明1024の化合物。
[本発明1026]
Zが-N(R11)R12である、本発明1024の化合物。
[本発明1027]
Zが-SR11である、本発明1024の化合物。
[本発明1028]
ZがP1である、本発明1024の化合物。
[本発明1029]
ZがOR11であり、かつR11がビシクロアルキル、アルキルシクロアルキル、またはアルキルシクロヘテロアルキルである、本発明1024の化合物。
[本発明1030]
R11がハロアルキルである、本発明1024の化合物。
[本発明1031]
R11がフルオロアルキルである、本発明1024の化合物。
[本発明1032]
R1が水素であり、かつR2がP2である、本発明1024の化合物。
[本発明1033]
R1がP2であり、かつR2が水素である、本発明1024の化合物。
[本発明1034]
R1がP2であり、かつR2がP2である、本発明1024の化合物。
[本発明1035]
R1およびR2がそれぞれ水素である、本発明1024の化合物。
[本発明1036]
R20、R21、R22、R23、R24、R25、R26、R27、R28、R29、R30、R31、R32、R33、R34、R35、およびR36がHである、本発明1024の化合物。
[本発明1037]
R20、R21、R22、R23、R24、R25、R26、R27、R28、R29、R30、R31、R32、R33、R34、R35、およびR36のうち少なくとも1つが重水素である、本発明1024の化合物。
[本発明1038]
式(IAA)
に記載の化合物であって、
式中、
R100およびR200は独立してH、CONR900R1000、CR900R1000OCOP3R900R1000からなる群より選択され、R900およびR1000は独立してH、アルキル、およびシクロアルキルより選択され、
R300、R400、R500、R600、R700、およびR800は独立してHおよび重水素からなる群より選択され、
XはO、NHR1200、またはSであり、
P3はNまたはOであり、
R1100はハロアルキル、ヘテロアルキル、シクロヘテロアルキル、アルキルシクロアルキル、アルキルシクロヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリールであり;
R1200はハロアルキル、ヘテロアルキル、シクロヘテロアルキル、アルキルシクロアルキル、アルキルシクロヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリールである、
前記化合物。
[本発明1039]
R100、R200がHである、本発明1038の化合物。
[本発明1040]
R300、R400、R500、R600、R700、およびR800がHである、本発明1039の化合物。
[本発明1041]
XがOである、本発明1040の化合物。
[本発明1042]
R1100が
より選択される、本発明1041の化合物。
[本発明1043]
XがNHR1200である、本発明1039の化合物。
[本発明1044]
R1100が
より選択される、本発明1043の化合物。
[本発明1045]
XがOである、本発明1038の化合物。
[本発明1046]
R300、R400、R500、R600、R700、およびR800がHである、本発明1045の化合物。
[本発明1047]
R1100がアルキルである、本発明1046の化合物。
[本発明1048]
式II
で表される化合物であって、
式中、
R2はHおよびP2からなる群より選択され;
R20、R21、R22、R23、R24、R25、R26、R27、R28、R29、R30、R31、R32、R33、R34、R35、およびR36は独立してHおよび重水素からなる群より選択され;
L1は-O-アルキレン-C(O)-、-O-アルキレン-OC(O)-、または結合からなる群より選択され;
P2は
からなる群より選択され、
ここで、
mは1、2、3、または4であり;
R14およびR15はそれぞれの場合で独立してH、アルキル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、置換アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、置換アリール、置換ヘテロアリール、置換アリールアルキル、および置換ヘテロアリールアルキルからなる群より選択され;
R14およびR15は、それらが結合している原子と一緒になって、非置換であるかまたは独立してハロ、メチル、およびメトキシからなる群より選択される1個、2個、もしくは3個の置換基で置換されている、N、O、またはSより選択される1個または2個の環ヘテロ原子を組み入れていてもよい5員~7員環を形成してもよく;
R16およびR17はそれぞれの場合で独立してHまたはアルキルであり;
R16およびR17は、それらが結合している原子と一緒になって3員~6員環を形成してもよく;
R18およびR19はそれぞれの場合で独立して水素およびアルキルからなる群より選択され、該アルキルは非置換であるかまたはハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、チオ、メチルチオ、-C(O)OH、-C(O)O-(アルキル)、-CONH2、アリール、およびヘテロアリールからなるリストより選択される1個の置換基で置換されており、該アリールまたはヘテロアリールは非置換であるかまたはアルキル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、およびアルコキシ、ハロアルコキシからなるリストより置換されており;
R14およびR18は、それらが結合している原子と一緒になって5員~7員環を形成してもよく;
R14およびR19は、それらが結合している原子と一緒になって5員~7員環を形成してもよく;
式IIが、式IIの化合物の鏡像異性体、薬学的に許容される塩、および多形体を含む、
前記化合物。
[本発明1049]
R20、R21、R22、R23、R24、R25、R26、R27、R28、R29、R30、R31、R32、R33、R34、R35、およびR36がHである、本発明1048の化合物。
[本発明1050]
R20、R21、R22、R23、R24、R25、R26、R27、R28、R29、R30、R31、R32、R33、R34、R35、およびR36のうち少なくとも1つが重水素である、本発明1048の化合物。
[本発明1051]
L1が-O-アルキレン-C(O)-である、本発明1048の化合物。
[本発明1052]
L1が-O-アルキレン-OC(O)-である、本発明1048の化合物。
[本発明1053]
L1が結合である、本発明1048の化合物。
[本発明1054]
アルキレン基がC1~C5アルキレン基である、本発明1048の化合物。
[本発明1055]
アルキレン基がC1アルキレン基である、本発明1048の化合物。
[本発明1056]
式IIA
で表される化合物であって、
式中、L1およびR2が本発明1048と同様に定義される、
本発明1048の化合物。
[本発明1057]
式II(AA)
の化合物および式II(AA)の化合物の鏡像異性体であって、
式中、
R2000は独立してH、CONR9000R10000、CR9000R10000OCOPR9000R10000からなる群より選択され、R9000およびR10000は独立してH、アルキル、シクロアルキルより選択され、
R3000、R4000、R5000、R6000、R7000、およびR8000は独立してH、重水素からなる群より選択され、
XはO、NR12000、Sであり、
PはN、Oであり、
R12000はハロアルキル、ヘテロアルキル、シクロヘテロアルキル、アルキルシクロアルキル、アルキルシクロヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリールであり、
nは1~7の整数であり;
かつ式II(AA)が、式II(AA)の鏡像異性体、式II(a)の化合物の薬学的に許容される塩、および式II(AA)の多形体を含む、
前記化合物および前記鏡像異性体。
[本発明1058]
式III
で表される化合物であって、
式中、L2は
からなる群より選択され、
ここで、
mは1、2、3、または4であり;
XはNR14またはOであり;
R14はH、アルキル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、置換アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、置換アリール、置換ヘテロアリール、置換アリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキルからなる群より選択され;
R16およびR17はそれぞれの場合で独立してHまたはアルキルであり;
R16およびR17は、それらが結合している原子と一緒になって3員~6員環を形成してもよく; かつ
R20、R21、R22、R23、R24、R25、R26、R27、R28、R29、R30、R31、R32、R33、R34、R35、およびR36は独立してHおよび重水素からなる群より選択され;
Zは-OH、-OR11、-N(R11)R12、-SR11、またはP1であり;
R11はアルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、シクロヘテロアルキル、置換シクロヘテロアルキル、アルキルシクロアルキル、置換アルキルシクロアルキル、アルキルシクロヘテロアルキル、置換アルキルシクロヘテロアルキル、アリール、置換アリール、アルキルアリール、置換アルキルアリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アルキルヘテロアリール、または置換アルキルヘテロアリールであり;
R12はH、ハロアルキル、ヘテロアルキル、シクロヘテロアルキル、アルキルシクロアルキル、アルキルシクロヘテロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり;
P1は
からなる群より選択され、
ここで、
mは1、2、3、または4であり;
R14およびR15はそれぞれの場合で独立してH、アルキル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、置換アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、置換アリール、置換ヘテロアリール、置換アリールアルキル、および置換ヘテロアリールアルキルからなる群より選択され;
R14およびR15は、それらが結合している原子と一緒になって、非置換であるかまたは独立してハロ、メチル、およびメトキシからなる群より選択される1個、2個、もしくは3個の置換基で置換されている、N、O、またはSより選択される1個または2個の環ヘテロ原子を組み入れていてもよい5員~7員環を形成してもよく;
R18およびR19はそれぞれの場合で独立して水素およびアルキルからなる群より選択され、該アルキルは非置換であるかまたはハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、チオ、メチルチオ、-C(O)OH、-C(O)O-(アルキル)、-CONH2、アリール、およびヘテロアリールからなるリストより選択される1個の置換基で置換されており、該アリールまたはヘテロアリールは非置換であるかまたはアルキル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、およびアルコキシ、ハロアルコキシからなるリストより置換されており;
R14およびR18は、それらが結合している原子と一緒になって5員~7員環を形成してもよく;
R14およびR19は、それらが結合している原子と一緒になって5員~7員環を形成してもよく;
R15およびR18は、それらが結合している原子と一緒になって5員~7員環を形成してもよく;
R15およびR19は、それらが結合している原子と一緒になって5員~7員環を形成してもよく;
式IIIが、式IIIの化合物の鏡像異性体、薬学的に許容される塩、および多形体を含む、
前記化合物。
[本発明1059]
L2が
からなる群より選択される、本発明1058の化合物。
[本発明1060]
R20、R21、R22、R23、R24、R25、R26、R27、R28、R29、R30、R31、R32、R33、R34、R35、およびR36がHである、本発明1058の化合物。
[本発明1061]
R20、R21、R22、R23、R24、R25、R26、R27、R28、R29、R30、R31、R32、R33、R34、R35、およびR36のうち少なくとも1つが重水素である、本発明1058の化合物。
[本発明1062]
式IIIA
で表される化合物であって、
式中、ZおよびL2が本発明1058と同様に定義される、
本発明1058の化合物。
[本発明1063]
式III(AA)
を有する化合物、ならびに式III(AA)の化合物の鏡像異性体、および式III(AA)の化合物の薬学的に許容される塩、および式III(AA)の多形体であって、
式中、
R11はハロアルキル、ヘテロアルキル、シクロヘテロアルキル、アルキルシクロアルキル、アルキルシクロヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリールであり、
式中、
R03、R04、R05、R06、R07、およびR08は独立してH、重水素からなる群より選択され、
式中、
XはO、NR012、Sであり、
R012はハロアルキル、ヘテロアルキル、シクロヘテロアルキル、アルキルシクロアルキル、アルキルシクロヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリールであり、
YはC=Oである、
前記化合物、ならびに前記鏡像異性体、および前記薬学的に許容される塩、および前記多形体。
[本発明1064]
式IV
で表される化合物であって、
R1はHおよびP2からなる群より選択され;
R20、R21、R22、R23、R24、R25、R26、R27、R28、R29、R30、R31、R32、R33、R34、R35、およびR36は独立してHおよび重水素からなる群より選択され;
L1は-O-アルキレン-C(O)-、-O-アルキレン-OC(O)-、または結合からなる群より選択され;
P2は
からなる群より選択され、
ここで、
mは1、2、3、または4であり;
R14およびR15はそれぞれの場合で独立してH、アルキル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、置換アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、置換アリール、置換ヘテロアリール、置換アリールアルキル、および置換ヘテロアリールアルキルからなる群より選択され;
R14およびR15は、それらが結合している原子と一緒になって、非置換であるかまたは独立してハロ、メチル、およびメトキシからなる群より選択される1個、2個、もしくは3個の置換基で置換されている、N、O、またはSより選択される1個または2個の環ヘテロ原子を組み入れていてもよい5員~7員環を形成してもよく;
R16およびR17はそれぞれの場合で独立してHまたはアルキルであり;
R16およびR17は、それらが結合している原子と一緒になって3員~6員環を形成してもよく;
R18およびR19はそれぞれの場合で独立して水素およびアルキルからなる群より選択され、該アルキルは非置換であるかまたはハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、チオ、メチルチオ、-C(O)OH、-C(O)O-(アルキル)、-CONH2、アリール、およびヘテロアリールからなるリストより選択される1個の置換基で置換されており、該アリールまたはヘテロアリールは非置換であるかまたはアルキル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、およびアルコキシ、ハロアルコキシからなるリストより置換されており;
R14およびR18は、それらが結合している原子と一緒になって5員~7員環を形成してもよく;
R14およびR19は、それらが結合している原子と一緒になって5員~7員環を形成してもよく;
式IVが、式IVの化合物の鏡像異性体、薬学的に許容される塩、および多形体を含む、
前記化合物。
[本発明1065]
式IVA
で表される化合物であって、
式中、L1およびR1が本発明1064と同様に定義される、
本発明1064の化合物。
[本発明1066]
本発明1001~1065の少なくとも1つの化合物と、少なくとも1つの他の成分とを含む、組成物。
[本発明1067]
経皮送達用に製剤化されている、本発明1066の組成物。
[本発明1068]
パッチによる経皮送達用に製剤化されている、本発明1066の組成物。
[本発明1069]
少なくとも1つの溶媒をさらに含む、本発明1066の組成物。
[本発明1070]
本発明1001~1065の化合物の量が、ヒトの処置に有用な送達プロファイルを提供するように適合されている、本発明1063の組成物。
詳細な説明
序論
2013年1月11日出願の米国優先権仮出願第61/751,608号は、式I、式II、および式IIIを含む化学式および特許請求の範囲、ならびにスキームI~4、実施例、および14~16頁の構造の表を含んだその全体が、あらゆる目的で参照により本明細書に組み入れられる。
序論
2013年1月11日出願の米国優先権仮出願第61/751,608号は、式I、式II、および式IIIを含む化学式および特許請求の範囲、ならびにスキームI~4、実施例、および14~16頁の構造の表を含んだその全体が、あらゆる目的で参照により本明細書に組み入れられる。
トレプロスチニルを含む様々なプロスタサイクリン類似体、およびそれらの使用のための方法は公知である。例えば、血管拡張を促進し、血小板凝集および血栓形成を阻害し、血栓溶解を刺激し、細胞増殖(血管リモデリングを含む)を阻害し、細胞保護を行い、アテローム発生を予防し、血管新生を誘導する上で使用することができる。これらのプロスタサイクリン模倣機構を通じて、これらの化合物を肺高血圧症、虚血性疾患(例えば末梢血管疾患、レイノー現象、強皮症、心筋虚血、虚血性脳卒中、腎不全)、心不全(うっ血性心不全を含む)、抗凝固を必要とする状態(例えば心筋梗塞後、心臓手術後)、血栓性微小血管症、体外循環、網膜中心静脈閉塞症、アテローム性動脈硬化症、炎症性疾患(例えばCOPD、乾癬)、高血圧症(例えば子癇前症)、生殖および分娩、がんまたは他の未制御細胞増殖状態、細胞保存/組織保存、ならびにプロスタサイクリン処置が有益な役割を有するようである他の新興治療領域の処置において使用することができる。また、これらの化合物は、他の心血管薬(例えばカルシウムチャネル遮断薬、ホスホジエステラーゼ阻害薬、内皮アンタゴニスト、および抗血小板薬)との組み合わせで相加的または相乗的な利点を示しうる。
トレプロスチニルはプロスタサイクリンの化学的に安定な類似体である。トレプロスチニルナトリウム(Remodulin(登録商標))が皮下投与向けに米国食品医薬品局(FDA)に承認されているが、遊離酸としてのトレプロスチニルは著しい代謝による10%未満の絶対経口バイオアベイラビリティおよび非常に短い全身半減期を示す。
定義
本明細書において、複数の化学式で表される化学基の一覧が示される(例えばP1、P2、L1、およびL2)。本明細書において使用されるこれら基の一覧では、基の一覧における化学式の部分群の任意の組み合わせ、および基の一覧における任意の単一の式も記述される。
本明細書において、複数の化学式で表される化学基の一覧が示される(例えばP1、P2、L1、およびL2)。本明細書において使用されるこれら基の一覧では、基の一覧における化学式の部分群の任意の組み合わせ、および基の一覧における任意の単一の式も記述される。
本明細書において使用される「アルキル」という用語は、一価の飽和炭化水素基を意味する。C1~C8アルキルとは、1~8個の炭素原子を有するアルキルのことであり、例えばC1~C3アルキル、C1~C5アルキル、およびC1~C7アルキルが挙げられる。アルキルは直鎖状または分岐状でありうる。アルキル基の例としてはメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、t-ブチル、n-ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、およびn-ヘキシルが挙げられる。
本明細書において使用される「ハロアルキル」という用語は、ClおよびFより選択される1個または複数のハロゲンに結合した一価の飽和炭化水素基を意味する。具体例としては2-フルオロエチル、2,2-ジフルオロエチル、2-フルオロプロピル、および2,2-ジフルオロプロピルが挙げられる。
本明細書において使用される「ヘテロアルキル」という用語は、O、N、およびSより選択される1個または複数のヘテロ原子に結合した一価の飽和炭化水素基を意味する。C1~C8ヘテロアルキルとは、1~8個の炭素原子とそれに続くO、N、Sより選択されるヘテロ原子とを有するアルキルのことであり、例えばC1~C3-OH、C1~C5-SH、およびC1~C7-NH2が挙げられる。C1-C2-O-C3-C4-OHおよびC1-C2-NH-C3-C4-OHも挙げられる。
本明細書において使用される「シクロアルキル」という用語は、一価の単環式、二環式、または三環式飽和炭化水素環系を意味する。「C3~C14シクロアルキル」という用語は、環炭素原子の数が3~14であるシクロアルキルを意味する。C3~C14シクロアルキルの例としてはC3~C10シクロアルキルおよびC3~C6シクロアルキルが挙げられる。二環系および三環系としては縮合環系、架橋環系、およびスピロ環系が挙げられる。シクロアルキル基のより具体的な例としてはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、cis-およびtrans-デカリニル、ノルボルニル、アダマンチル、ならびにスピロ[4.5]デカニルが挙げられる。
本明細書において使用される「シクロヘテロアルキル」という用語は、1~4個の環原子が、独立してO、N、およびSからなる群より選択されるヘテロ原子である、一価の単環式、二環式、または三環式飽和環系を意味する。「3員~14員シクロヘテロアルキル」という用語は、環原子の数が3~14であるシクロヘテロアルキルを意味する。3員~14員シクロヘテロアルキルの例としては3員~10員シクロヘテロアルキルおよび3員~6員シクロヘテロアルキルが挙げられる。二環系および三環系としては縮合環系、架橋環系、およびスピロ環系が挙げられる。シクロヘテロアルキル基のより具体的な例としてはアゼパニル、アゼチジニル、アジリジニル、イミダゾリジニル、モルホリニル、オキサゾリジニル、オキサゾリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピラゾリジニル、ピロリジニル、キヌクリジニル、テトラヒドロフラニル、チオモルホリニル、およびα-メチル-1,3-ジオキソール-2-オニルが挙げられる。
本明細書において使用される「アルキルシクロアルキル」という用語は、一価の単環式、二環式、または三環式飽和炭化水素環系を意味する。「C3~C14シクロアルキル」という用語は、環炭素原子の数が3~14であるシクロアルキルを意味する。C3~C14シクロアルキルの例としてはC3~C10シクロアルキルおよびC3~C6シクロアルキルが挙げられる。二環系および三環系としては、一価の飽和炭化水素基を意味するアルキル基に結合した縮合環系、架橋環系、およびスピロ環系が挙げられる。C1~C8アルキルとは、1~8個の炭素原子を有するアルキルのことであり、例えばC1~C3アルキル、C1~C5アルキル、およびC1~C7アルキルが挙げられる。具体例としてはシクロプロピルメチル、シクロプロピルエチル、およびシクロヘキシルエチルが挙げられる。
本明細書において使用される「アルキルヘテロシクロアルキル」という用語は、一価の飽和炭化水素基を意味するアルキルを意味する。C1~C8アルキルとは、1~8個の炭素原子を有するアルキルのことであり、例えばシクロアルキルに結合したC1~C3アルキル、C1~C5アルキル、およびC1~C7アルキルが挙げられ、シクロアルキルとは、1~4個の環原子が、独立してO、N、およびSからなる群より選択されるヘテロ原子である、一価の単環式、二環式、または三環式飽和環系を意味する。「3員~14員ヘテロシクロアルキル」という用語は、環原子の数が3~14であるヘテロシクロアルキルを意味する。3員~14員ヘテロシクロアルキルの例としては3員~10員ヘテロシクロアルキルおよび3員~6員ヘテロシクロアルキルが挙げられる。二環系および三環系としては縮合環系、架橋環系、およびスピロ環系が挙げられる。具体例としてはN-エチルモルホリン、N-エチルピペリジン、4-エチルピペリジン、1-メチル-4-エチルピペリジン、およびN-エチルピペラジンが挙げられる。
本明細書において使用される「アリール」という用語は、単環系、縮合二環系、または縮合三環系でありうる一価の芳香族炭素環系を意味する。「C6~C14アリール」という用語は、6~14個の環炭素原子を有するアリールを意味する。C6~C14アリールの一例はC6~C10アリールである。アリール基のより具体的な例としてはフェニル、ナフチル、アントラシル、およびフェナントリルが挙げられる。
本明細書において使用される「ヘテロアリール」という用語は、不飽和芳香族ヘテロシクリル基を意味する。ヘテロアリール基の例としては1~4個の窒素原子を含有する不飽和3員~6員複素単環式基、例えばピロリル、ピロリニル、イミダゾリル、テトラゾリルなど; 1~5個の窒素原子を含有する不飽和縮合ヘテロシクリル基、例えばインドリル、イソインドリル、ベンゾイミダゾリル、キノリル、ベンゾトリアゾリル、テトラゾロピリダジニルなど; 1~2個の酸素原子および1~3個の窒素原子を含有する不飽和3員~6員複素単環式基、例えばオキサゾリル、オキサジアゾリルなど; 1~2個の酸素原子および1~3個の窒素原子を含有する不飽和縮合ヘテロシクリル基; 1~2個の硫黄原子および1~3個の窒素原子を含有する不飽和3員~6員複素単環式基、例えばチアゾリル、チアジアゾリルなど; ならびに1~2個の硫黄原子および1~3個の窒素原子を含有する不飽和縮合ヘテロシクリル基が挙げられる。
本明細書において使用される「アルキルアリール」という用語は、ベンジル、ジフェニルメチル、およびフェニルエチルなどのアリール置換アルキル基を意味する。
本明細書において使用される「アルキルヘテロアリール」という用語は、イミダゾイルメチル(imidazoylmethyl)、チアゾイルメチル(thiazoylmethyl)、およびピリジルエチルなどのヘテロアリール置換アルキル基を意味する。
本明細書において使用される、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アルキルシクロアルキル、アルキルヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、およびアルキルヘテロアリールなどの本明細書に記載の用語は、それらが環を形成するいくつかの任意的な態様を網羅すると理解されよう。例えば、本明細書にさらに記載のように、いくつかの場合では、R14、R15、R16、R17、R18、およびR19などの基は他の基R14、R15、R16、R17、R18、およびR19と環を形成してもよい。
置換された、という用語は、所与の構造中の1個または複数の水素基をハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロシクリル、チオール、アルキルチオ、アリールチオ、アルキルチオアルキル、アルキルスルホニル、アルキルスルホニルアルキル、アルコキシ、アルコキシ、アリールオキシ、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アルキルハロ、アミノ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルキルアミノアルキル、アリールアミノアルキル、ヒドロキシル、アルキルオキシアルキル、カルボキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アミノカルボニルアルキル、アシル、カルボニル、カルボン酸、スルホン酸、ホスホン酸、アリール、ヘテロアリール、複素環、および脂肪族を含むがそれに限定されない特定の置換基の基で置き換えることを意味する。当業者の通常の限界の範囲内で置換基をさらに置換してもよいと理解されよう。ある部分または基は置換されていてもよく、すなわち、その基は1個または複数の置換基を有しても有さなくてもよい。
本明細書において使用される「化合物」という用語は、その塩、溶媒和物、および水和物も含むように意図されている。本出願に記載の本発明の特定の局面における「塩」、「溶媒和物」、または「水和物」の特定の記載は、「化合物」という用語がこれら他の形態の記載なしに使用される本発明の他の局面におけるこれら形態の意図的な排除としては解釈されないものとする。
本発明の化合物の塩は、酸と本化合物の塩基性基、例えばアミノ官能基との間で、または塩基と本化合物の酸性基、例えばカルボキシル官能基との間で形成される。別の好ましい態様によれば、本化合物は薬学的に許容される酸付加塩である。
本明細書において使用される「薬学的に許容される」という用語は、正しい医学的判断の範囲内では、過度の毒性、刺激性、アレルギー反応などを伴わず、ヒトおよび他の哺乳動物の組織と接触させて使用するのに適しており、かつ妥当な損益比に相応している、成分を意味する。「薬学的に許容される塩」とは、レシピエントへの投与時に本発明の化合物または化合物のプロドラッグを直接的または間接的に与えることが可能な任意の無毒の塩を意味する。「薬学的に許容される対イオン」とは、レシピエントへの投与時に塩から放出される際に毒性ではない、塩のイオン性部分のことである。
薬学的に許容される塩を形成するために一般に使用される酸としては、二硫化水素、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、およびリン酸などの無機酸、ならびにp-トルエンスルホン酸、サリチル酸、酒石酸、二酒石酸、アスコルビン酸、マレイン酸、ベシル酸、フマル酸、グルコン酸、グルクロン酸、ギ酸、グルタミン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、乳酸、シュウ酸、p-ブロモフェニルスルホン酸、炭酸、コハク酸、クエン酸、安息香酸、および酢酸などの有機酸、ならびに関連する無機酸および有機酸が挙げられる。したがって、そのような薬学的に許容される塩としては硫酸塩、ピロ硫酸塩、硫酸水素塩、亜硫酸塩、亜硫酸水素塩、リン酸塩、リン酸一水素塩、リン酸二水素塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、プロピオン酸塩、デカン酸塩、カプリル酸塩、アクリル酸塩、ギ酸塩、イソ酪酸塩、カプリン酸塩、ヘプタン酸塩、プロピオール酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、ブチン-1,4-二酸塩、ヘキシン-1,6-二酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、フタル酸塩、テレフタル酸塩、スルホン酸塩、キシレンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩、フェニルプロピオン酸塩、フェニル酪酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、β-ヒドロキシ酪酸塩、グリコール酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、プロパンスルホン酸塩、ナフタレン-1-スルホン酸塩、ナフタレン-2-スルホン酸塩、マンデル酸塩、および同様の塩が挙げられる。好ましい薬学的に許容される酸付加塩としては塩酸および臭化水素酸などの鉱酸と形成される塩、および特にマレイン酸などの有機酸と形成される塩が挙げられる。
本明細書において使用される「水和物」という用語は、非共有結合的分子間力によって結合した化学量論的または非化学量論的量の水をさらに含む化合物を意味する。
本明細書において使用される「溶媒和物」という用語は、非共有結合的分子間力によって結合した化学量論的または非化学量論的量の水、アセトン、エタノール、メタノール、ジクロロメタン、2-プロパノールなどの溶媒をさらに含む化合物を意味する。
同位体および同位体存在度
合成において使用される化学物質の起源に応じて、合成された化合物において天然同位体存在度の何らかの変動が生じることが認識されよう。したがって、トレプロスチニルの製剤は少量の重水素化アイソトポローグを本来的に含有する。この変動にもかかわらず、天然に豊富な水素および炭素の安定同位体の濃度は小さく、本発明の化合物の安定同位体置換の程度に関して重要ではない。例えばWada E et al, Seikagaku 1994, 66:15; Ganes L Z et al, Comp Biochem Physiol Mol Integr Physiol 1998, 119:725を参照。本発明の化合物において、特定の位置が重水素を有すると明示される場合、その位置での重水素の存在度は、0.015%である天然重水素存在度よりも実質的に大きいと理解されよう。通常、重水素を有すると明示される位置は、前記化合物中の重水素として明示される各原子において少なくとも3000の最小同位体濃縮係数(45重水素取り込み%)を有する。
合成において使用される化学物質の起源に応じて、合成された化合物において天然同位体存在度の何らかの変動が生じることが認識されよう。したがって、トレプロスチニルの製剤は少量の重水素化アイソトポローグを本来的に含有する。この変動にもかかわらず、天然に豊富な水素および炭素の安定同位体の濃度は小さく、本発明の化合物の安定同位体置換の程度に関して重要ではない。例えばWada E et al, Seikagaku 1994, 66:15; Ganes L Z et al, Comp Biochem Physiol Mol Integr Physiol 1998, 119:725を参照。本発明の化合物において、特定の位置が重水素を有すると明示される場合、その位置での重水素の存在度は、0.015%である天然重水素存在度よりも実質的に大きいと理解されよう。通常、重水素を有すると明示される位置は、前記化合物中の重水素として明示される各原子において少なくとも3000の最小同位体濃縮係数(45重水素取り込み%)を有する。
本明細書において使用される「同位体濃縮係数」という用語は、同位体存在度と特定の同位体の天然存在度との間の比を意味する。
いくつかの態様では、本発明の化合物は、重水素として明示された各原子について少なくとも3500(重水素として明示された各原子において52.5重水素取り込み%)、少なくとも4000(60重水素取り込み%)、少なくとも4500(67.5重水素取り込み%)、少なくとも5000(75重水素取り込み%)、少なくとも5500(82.5重水素取り込み%)、少なくとも6000(90重水素取り込み%)、少なくとも6333.3(95重水素取り込み%)、少なくとも6466.7(97重水素取り込み%)、少なくとも6600(99重水素取り込み%)または少なくとも6633.3(99.5重水素取り込み%)の同位体濃縮係数を有する。
本発明の化合物において、特定の同位体として具体的に明示されていない任意の原子は、その原子の任意の安定同位体を表すように意図されている。別途記述がない限り、ある位置が「H」または「水素」として具体的に明示される場合、その位置はその天然存在度の同位体組成で水素を有するものと理解されよう。
他の態様では、本発明の化合物は合計10%未満、好ましくは6%未満、より好ましくは3%未満の、重水素を欠く形態を含むすべての他のアイソトポローグを含有する。特定の局面では、本化合物は合計「X」%未満の、重水素を欠く形態を含むすべての他のアイソトポローグを含有し、Xは0以上10以下の任意の数(例えば1、0.5、0.001)である。合計10%超のすべての他のアイソトポローグを含有する組成物は、本明細書においては「混合物」と呼ばれ、以下に記載のパラメータに適合しなければならない。同位体組成に関するこれらの限定、および本明細書における同位体組成に対するすべての言及は、式IまたはIIの化合物の活性遊離塩基形態に存在する重水素/水素の相対量にのみ関するものであり、プロドラッグの加水分解性部分の同位体組成、または対イオンの同位体組成を含まない。
「アイソトポローグ」という用語は、分子またはイオンの同位体組成のみが本発明の特定の化合物と異なる種を意味する。
式Iをさらに定義するために少なくとも2つの下位態様が提供される。
式Iの第1の下位態様では、R20、R21、R22、R23、R24、R25、R26、R27、R28、R29、R30、R31、R32、R33、R34、R35、およびR36は独立してHまたは重水素であり;
Zは-OH、-OR11、-N(R11)R12、-SR11、またはP1であり;
R11はアルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、シクロヘテロアルキル、置換シクロヘテロアルキル、アルキルシクロアルキル、置換アルキルシクロアルキル、アルキルシクロヘテロアルキル、置換アルキルシクロヘテロアルキル、アリール、置換アリール、アルキルアリール、置換アルキルアリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アルキルヘテロアリール、または置換アルキルヘテロアリールであり;
R12はH、ハロアルキル、ヘテロアルキル、シクロヘテロアルキル、アルキルシクロアルキル、アルキルシクロヘテロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり;
P1は
からなる群より選択され、
ここで、
mは1、2、3、または4であり;
R14およびR15はそれぞれの場合で独立してH、アルキル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、置換アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、置換アリール、置換ヘテロアリール、置換アリールアルキル、および置換ヘテロアリールアルキルからなる群より選択され;
R14およびR15は、それらが結合している原子と一緒になって、非置換であるかまたは独立してハロ、メチル、およびメトキシからなる群より選択される1個、2個、もしくは3個の置換基で置換されている、N、O、またはSより選択される1個または2個の環ヘテロ原子を組み入れていてもよい5員~7員環を形成してもよく;
R18およびR19はそれぞれの場合で独立して水素およびアルキルからなる群より選択され、該アルキルは非置換であるかまたはハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、チオ、メチルチオ、-C(O)OH、-C(O)O-(アルキル)、-CONH2、アリール、およびヘテロアリールからなるリストより選択される1個の置換基で置換されており、該アリールまたはヘテロアリールは非置換であるかまたはアルキル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、およびアルコキシ、ハロアルコキシからなるリストより置換されており;
R14およびR18は、それらが結合している原子と一緒になって5員~7員環を形成してもよく;
R14およびR19は、それらが結合している原子と一緒になって5員~7員環を形成してもよく;
R15およびR18は、それらが結合している原子と一緒になって5員~7員環を形成してもよく;
R15およびR19は、それらが結合している原子と一緒になって5員~7員環を形成してもよく;
かつ、R1およびR2は独立してHまたはP2であり、R1およびR2のうち少なくとも一方はP2であり、
P2は
からなる群より選択され、
ここで、
mは1、2、3、または4であり;
R14およびR15は上記定義の通りであり;
R14およびR15は、それらが結合している原子と一緒になって、非置換であるかまたは独立してハロ、メチル、およびメトキシからなるリストより選択される1個、2個、もしくは3個の置換基で置換されている、N、O、またはSより選択される1個または2個の環ヘテロ原子を組み入れていてもよい5員~7員環を形成してもよく;
R16およびR17はそれぞれの場合で独立してHまたはアルキルであり;
R16およびR17は、それらが結合している原子と一緒になって3員~6員環を形成してもよく;
R18およびR19は上記定義の通りであり;
R14およびR18は、それらが結合している原子と一緒になって5員~7員環を形成してもよく;
R14およびR19は、それらが結合している原子と一緒になって5員~7員環を形成してもよく;
式Iは、式Iの化合物の鏡像異性体、薬学的に許容される塩、および多形体を含む。この式Iでは、本明細書に記載の式II、III、およびIVとは対照的に、Z、R1、およびR2基は互いに結合していない。
Zは-OH、-OR11、-N(R11)R12、-SR11、またはP1であり;
R11はアルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、シクロヘテロアルキル、置換シクロヘテロアルキル、アルキルシクロアルキル、置換アルキルシクロアルキル、アルキルシクロヘテロアルキル、置換アルキルシクロヘテロアルキル、アリール、置換アリール、アルキルアリール、置換アルキルアリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アルキルヘテロアリール、または置換アルキルヘテロアリールであり;
R12はH、ハロアルキル、ヘテロアルキル、シクロヘテロアルキル、アルキルシクロアルキル、アルキルシクロヘテロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり;
P1は
からなる群より選択され、
ここで、
mは1、2、3、または4であり;
R14およびR15はそれぞれの場合で独立してH、アルキル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、置換アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、置換アリール、置換ヘテロアリール、置換アリールアルキル、および置換ヘテロアリールアルキルからなる群より選択され;
R14およびR15は、それらが結合している原子と一緒になって、非置換であるかまたは独立してハロ、メチル、およびメトキシからなる群より選択される1個、2個、もしくは3個の置換基で置換されている、N、O、またはSより選択される1個または2個の環ヘテロ原子を組み入れていてもよい5員~7員環を形成してもよく;
R18およびR19はそれぞれの場合で独立して水素およびアルキルからなる群より選択され、該アルキルは非置換であるかまたはハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、チオ、メチルチオ、-C(O)OH、-C(O)O-(アルキル)、-CONH2、アリール、およびヘテロアリールからなるリストより選択される1個の置換基で置換されており、該アリールまたはヘテロアリールは非置換であるかまたはアルキル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、およびアルコキシ、ハロアルコキシからなるリストより置換されており;
R14およびR18は、それらが結合している原子と一緒になって5員~7員環を形成してもよく;
R14およびR19は、それらが結合している原子と一緒になって5員~7員環を形成してもよく;
R15およびR18は、それらが結合している原子と一緒になって5員~7員環を形成してもよく;
R15およびR19は、それらが結合している原子と一緒になって5員~7員環を形成してもよく;
かつ、R1およびR2は独立してHまたはP2であり、R1およびR2のうち少なくとも一方はP2であり、
P2は
からなる群より選択され、
ここで、
mは1、2、3、または4であり;
R14およびR15は上記定義の通りであり;
R14およびR15は、それらが結合している原子と一緒になって、非置換であるかまたは独立してハロ、メチル、およびメトキシからなるリストより選択される1個、2個、もしくは3個の置換基で置換されている、N、O、またはSより選択される1個または2個の環ヘテロ原子を組み入れていてもよい5員~7員環を形成してもよく;
R16およびR17はそれぞれの場合で独立してHまたはアルキルであり;
R16およびR17は、それらが結合している原子と一緒になって3員~6員環を形成してもよく;
R18およびR19は上記定義の通りであり;
R14およびR18は、それらが結合している原子と一緒になって5員~7員環を形成してもよく;
R14およびR19は、それらが結合している原子と一緒になって5員~7員環を形成してもよく;
式Iは、式Iの化合物の鏡像異性体、薬学的に許容される塩、および多形体を含む。この式Iでは、本明細書に記載の式II、III、およびIVとは対照的に、Z、R1、およびR2基は互いに結合していない。
一態様では、R1はP2であり、R2はHである。別の態様では、R1はHであり、R2はP2である。別の態様では、R1はP2であり、R2はP2である。
一態様では、R20、R21、R22、R23、R24、R25、R26、R27、R28、R29、R30、R31、R32、R33、R34、R35、およびR36はHである。
一態様では、Zは-OR11、-N(R11)R12、またはP1である。別の態様では、ZはP1である。別の態様では、Zは-OH、-OR11、-N(R11)R12、またはP1である。別の態様では、Zは-OHである。
一態様では、Zは-OHではなく、R11は非置換または置換ベンジルではない。
式Iの第2の下位態様では、
R20、R21、R22、R23、R24、R25、R26、R27、R28、R29、R30、R31、R32、R33、R34、R35、およびR36は独立してHまたは重水素であり;
Zは-OR11、-N(R11)R12、-SR11、またはP1であり;
R11は分岐アルキル、ハロアルキル、ハロシクロアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、シクロヘテロアルキル、置換シクロヘテロアルキル、ビシクロアルキル、アルキルシクロアルキル、置換アルキルシクロアルキル、アルキルシクロヘテロアルキル、置換アルキルシクロヘテロアルキル、アルキルアリール、置換アルキルアリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アルキルヘテロアリール、置換アルキルヘテロアリールであり;
R12はH、分岐アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、シクロヘテロアルキル、アルキルシクロアルキル、アルキルシクロヘテロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり;
P1は
からなる群より選択され、
ここで、
mは1、2、3、または4であり;
R14およびR15はそれぞれの場合で独立してH、アルキル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、置換アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、置換アリール、置換ヘテロアリール、置換アリールアルキル、および置換ヘテロアリールアルキルからなる群より選択され;
R14およびR15は、それらが結合している原子と一緒になって、非置換であるかまたは独立してハロ、メチル、およびメトキシからなる群より選択される1個、2個、もしくは3個の置換基で置換されている、N、O、またはSより選択される1個または2個の環ヘテロ原子を組み入れていてもよい5員~7員環を形成してもよく;
R18およびR19はそれぞれの場合で独立して水素およびアルキルからなる群より選択され、該アルキルは非置換であるかまたはハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、チオ、メチルチオ、-C(O)OH、-C(O)O-(アルキル)、-CONH2、アリール、およびヘテロアリールからなるリストより選択される1個の置換基で置換されており、該アリールまたはヘテロアリールは非置換であるかまたはアルキル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、およびアルコキシ、ハロアルコキシからなるリストより置換されており;
R14およびR18は、それらが結合している原子と一緒になって5員~7員環を形成してもよく;
R14およびR19は、それらが結合している原子と一緒になって5員~7員環を形成してもよく;
R15およびR18は、それらが結合している原子と一緒になって5員~7員環を形成してもよく;
R15およびR19は、それらが結合している原子と一緒になって5員~7員環を形成してもよく;
かつ、R1およびR2は独立してHまたはP2であり、
P2は
からなる群より選択され、
ここで、
mは1、2、3、または4であり;
R14およびR15は上記定義の通りであり;
R14およびR15は、それらが結合している原子と一緒になって、非置換であるかまたは独立してハロ、メチル、およびメトキシからなるリストより選択される1個、2個、もしくは3個の置換基で置換されている、N、O、またはSより選択される1個または2個の環ヘテロ原子を組み入れていてもよい5員~7員環を形成してもよく;
R16およびR17はそれぞれの場合で独立してHまたはアルキルであり;
R16およびR17は、それらが結合している原子と一緒になって3員~6員環を形成してもよく;
R18およびR19は上記定義の通りであり;
R14およびR18は、それらが結合している原子と一緒になって5員~7員環を形成してもよく;
R14およびR19は、それらが結合している原子と一緒になって5員~7員環を形成してもよく;
式Iは、式Iの化合物の鏡像異性体、薬学的に許容される塩、および多形体を含む。
R20、R21、R22、R23、R24、R25、R26、R27、R28、R29、R30、R31、R32、R33、R34、R35、およびR36は独立してHまたは重水素であり;
Zは-OR11、-N(R11)R12、-SR11、またはP1であり;
R11は分岐アルキル、ハロアルキル、ハロシクロアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、シクロヘテロアルキル、置換シクロヘテロアルキル、ビシクロアルキル、アルキルシクロアルキル、置換アルキルシクロアルキル、アルキルシクロヘテロアルキル、置換アルキルシクロヘテロアルキル、アルキルアリール、置換アルキルアリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アルキルヘテロアリール、置換アルキルヘテロアリールであり;
R12はH、分岐アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、シクロヘテロアルキル、アルキルシクロアルキル、アルキルシクロヘテロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり;
P1は
からなる群より選択され、
ここで、
mは1、2、3、または4であり;
R14およびR15はそれぞれの場合で独立してH、アルキル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、置換アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、置換アリール、置換ヘテロアリール、置換アリールアルキル、および置換ヘテロアリールアルキルからなる群より選択され;
R14およびR15は、それらが結合している原子と一緒になって、非置換であるかまたは独立してハロ、メチル、およびメトキシからなる群より選択される1個、2個、もしくは3個の置換基で置換されている、N、O、またはSより選択される1個または2個の環ヘテロ原子を組み入れていてもよい5員~7員環を形成してもよく;
R18およびR19はそれぞれの場合で独立して水素およびアルキルからなる群より選択され、該アルキルは非置換であるかまたはハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、チオ、メチルチオ、-C(O)OH、-C(O)O-(アルキル)、-CONH2、アリール、およびヘテロアリールからなるリストより選択される1個の置換基で置換されており、該アリールまたはヘテロアリールは非置換であるかまたはアルキル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、およびアルコキシ、ハロアルコキシからなるリストより置換されており;
R14およびR18は、それらが結合している原子と一緒になって5員~7員環を形成してもよく;
R14およびR19は、それらが結合している原子と一緒になって5員~7員環を形成してもよく;
R15およびR18は、それらが結合している原子と一緒になって5員~7員環を形成してもよく;
R15およびR19は、それらが結合している原子と一緒になって5員~7員環を形成してもよく;
かつ、R1およびR2は独立してHまたはP2であり、
P2は
からなる群より選択され、
ここで、
mは1、2、3、または4であり;
R14およびR15は上記定義の通りであり;
R14およびR15は、それらが結合している原子と一緒になって、非置換であるかまたは独立してハロ、メチル、およびメトキシからなるリストより選択される1個、2個、もしくは3個の置換基で置換されている、N、O、またはSより選択される1個または2個の環ヘテロ原子を組み入れていてもよい5員~7員環を形成してもよく;
R16およびR17はそれぞれの場合で独立してHまたはアルキルであり;
R16およびR17は、それらが結合している原子と一緒になって3員~6員環を形成してもよく;
R18およびR19は上記定義の通りであり;
R14およびR18は、それらが結合している原子と一緒になって5員~7員環を形成してもよく;
R14およびR19は、それらが結合している原子と一緒になって5員~7員環を形成してもよく;
式Iは、式Iの化合物の鏡像異性体、薬学的に許容される塩、および多形体を含む。
一態様では、Zは-OR11である。一態様では、Zは-N(R11)R12である。一態様では、Zは-SR11である。一態様では、ZはP1である。一態様では、ZはOR11であり、R11はビシクロアルキル、アルキルシクロアルキル、またはアルキルシクロヘテロアルキルである。一態様では、ZはP1である。
一態様では、R11はハロアルキル、またはより具体的にはフルオロアルキルである。
一態様では、R1は水素であり、またはR2は水素である。一態様では、R1は水素であり、R2はP2である。一態様では、R1はP2であり、R2は水素である。一態様では、R1およびR2は水素である。一態様では、R1およびR2はP2である。
一態様では、R20、R21、R22、R23、R24、R25、R26、R27、R28、R29、R30、R31、R32、R33、R34、R35、およびR36のうち少なくとも1つは重水素である。
一態様では、R20、R21、R22、R23、R24、R25、R26、R27、R28、R29、R30、R31、R32、R33、R34、R35、およびR36は水素である。
式IA
式Iのもう1つの特定の下位態様は、式(IA)
で表される化合物であり、
式中、
Zは-OH、-OR11、またはP1であり;
R11はアルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、シクロヘテロアルキル、置換シクロヘテロアルキル、アルキルシクロアルキル、置換アルキルシクロアルキル、アルキルシクロヘテロアルキル、置換アルキルシクロヘテロアルキルであり;
P1は
からなる群より選択され、
ここで、
mは1、2、3、または4であり;
R14はH、アルキル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、置換アリール、置換ヘテロアリール、置換アリールアルキル、および置換ヘテロアリールアルキルからなる群より選択され;
かつ、R1およびR2は独立してHまたはP2であり、R1およびR2のうち少なくとも一方はP2であり、
P2は
からなる群より選択され、
ここで、
R14およびR15はそれぞれの場合で独立してH、アルキル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、置換アリール、置換ヘテロアリール、置換アリールアルキル、および置換ヘテロアリールアルキルからなる群より選択され;
R14およびR15は、それらが結合している原子と一緒になって5員~7員環を形成してもよく;
式IAは、式IAの化合物の鏡像異性体、薬学的に許容される塩、および多形体を含む。
式Iのもう1つの特定の下位態様は、式(IA)
で表される化合物であり、
式中、
Zは-OH、-OR11、またはP1であり;
R11はアルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、シクロヘテロアルキル、置換シクロヘテロアルキル、アルキルシクロアルキル、置換アルキルシクロアルキル、アルキルシクロヘテロアルキル、置換アルキルシクロヘテロアルキルであり;
P1は
からなる群より選択され、
ここで、
mは1、2、3、または4であり;
R14はH、アルキル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、置換アリール、置換ヘテロアリール、置換アリールアルキル、および置換ヘテロアリールアルキルからなる群より選択され;
かつ、R1およびR2は独立してHまたはP2であり、R1およびR2のうち少なくとも一方はP2であり、
P2は
からなる群より選択され、
ここで、
R14およびR15はそれぞれの場合で独立してH、アルキル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、置換アリール、置換ヘテロアリール、置換アリールアルキル、および置換ヘテロアリールアルキルからなる群より選択され;
R14およびR15は、それらが結合している原子と一緒になって5員~7員環を形成してもよく;
式IAは、式IAの化合物の鏡像異性体、薬学的に許容される塩、および多形体を含む。
式Iの具体的な化合物
以下は式Iの具体的な化合物である(対照であってプロドラッグではない上記で説明した化合物Aを記す)。
以下は式Iの具体的な化合物である(対照であってプロドラッグではない上記で説明した化合物Aを記す)。
化合物2
N-シクロプロピルメチル-2-[2-ヒドロキシ-1-(3-ヒドロキシ-オクチル)-2,3,3a,4,9,9a-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[b]ナフタレン-5-イルオキシ]-アセトアミド
N-シクロプロピルメチル-2-[2-ヒドロキシ-1-(3-ヒドロキシ-オクチル)-2,3,3a,4,9,9a-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[b]ナフタレン-5-イルオキシ]-アセトアミド
化合物3
[2-ヒドロキシ-1-(3-ヒドロキシ-オクチル)-2,3,3a,4,9,9a-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[b]ナフタレン-5-イルオキシ]-酢酸2-モルホリン-4-イル-エチルエステル
[2-ヒドロキシ-1-(3-ヒドロキシ-オクチル)-2,3,3a,4,9,9a-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[b]ナフタレン-5-イルオキシ]-酢酸2-モルホリン-4-イル-エチルエステル
化合物5
[2-ヒドロキシ-1-(3-ヒドロキシ-オクチル)-2,3,3a,4,9,9a-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[b]ナフタレン-5-イルオキシ]-酢酸テトラヒドロ-フラン-3-イルエステル
[2-ヒドロキシ-1-(3-ヒドロキシ-オクチル)-2,3,3a,4,9,9a-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[b]ナフタレン-5-イルオキシ]-酢酸テトラヒドロ-フラン-3-イルエステル
化合物6
2-{2-[2-ヒドロキシ-1-(3-ヒドロキシ-オクチル)-2,3,3a,4,9,9a-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[b]ナフタレン-5-イルオキシ]-アセトキシ}-プロピオン酸メチルエステル
2-{2-[2-ヒドロキシ-1-(3-ヒドロキシ-オクチル)-2,3,3a,4,9,9a-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[b]ナフタレン-5-イルオキシ]-アセトキシ}-プロピオン酸メチルエステル
化合物7
N-(2-ヒドロキシ-エチル)-2-[2-ヒドロキシ-1-(3-ヒドロキシ-オクチル)-2,3,3a,4,9,9a-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[b]ナフタレン-5-イルオキシ]-アセトアミド
N-(2-ヒドロキシ-エチル)-2-[2-ヒドロキシ-1-(3-ヒドロキシ-オクチル)-2,3,3a,4,9,9a-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[b]ナフタレン-5-イルオキシ]-アセトアミド
化合物8
N-(2-アミノ-エチル)-2-[2-ヒドロキシ-1-(3-ヒドロキシ-オクチル)-2,3,3a,4,9,9a-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[b]ナフタレン-5-イルオキシ]-アセトアミド
N-(2-アミノ-エチル)-2-[2-ヒドロキシ-1-(3-ヒドロキシ-オクチル)-2,3,3a,4,9,9a-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[b]ナフタレン-5-イルオキシ]-アセトアミド
化合物11
2-[2-ヒドロキシ-1-(3-ヒドロキシ-オクチル)-2,3,3a,4,9,9a-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[b]ナフタレン-5-イルオキシ]-N-(3-ヒドロキシ-プロピル)-アセトアミド
2-[2-ヒドロキシ-1-(3-ヒドロキシ-オクチル)-2,3,3a,4,9,9a-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[b]ナフタレン-5-イルオキシ]-N-(3-ヒドロキシ-プロピル)-アセトアミド
化合物12
{2-[2-ヒドロキシ-1-(3-ヒドロキシ-オクチル)-2,3,3a,4,9,9a-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[b]ナフタレン-5-イルオキシ]-アセチルアミノ}-酢酸メチルエステル
{2-[2-ヒドロキシ-1-(3-ヒドロキシ-オクチル)-2,3,3a,4,9,9a-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[b]ナフタレン-5-イルオキシ]-アセチルアミノ}-酢酸メチルエステル
化合物13
({2-[2-ヒドロキシ-1-(3-ヒドロキシ-オクチル)-2,3,3a,4,9,9a-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[b]ナフタレン-5-イルオキシ]-アセチル}-メチル-アミノ)-酢酸メチルエステル
({2-[2-ヒドロキシ-1-(3-ヒドロキシ-オクチル)-2,3,3a,4,9,9a-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[b]ナフタレン-5-イルオキシ]-アセチル}-メチル-アミノ)-酢酸メチルエステル
化合物14
2-[2-ヒドロキシ-1-(3-ヒドロキシ-オクチル)-2,3,3a,4,9,9a-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[b]ナフタレン-5-イルオキシ]-N-(2,2,2-トリフルオロ-エチル)-アセトアミド
2-[2-ヒドロキシ-1-(3-ヒドロキシ-オクチル)-2,3,3a,4,9,9a-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[b]ナフタレン-5-イルオキシ]-N-(2,2,2-トリフルオロ-エチル)-アセトアミド
化合物18
[2-ヒドロキシ-1-(3-ヒドロキシ-オクチル)-2,3,3a,4,9,9a-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[b]ナフタレン-5-イルオキシ]-酢酸1,2,2-トリメチル-プロピルエステル
[2-ヒドロキシ-1-(3-ヒドロキシ-オクチル)-2,3,3a,4,9,9a-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[b]ナフタレン-5-イルオキシ]-酢酸1,2,2-トリメチル-プロピルエステル
化合物19
[2-ヒドロキシ-1-(3-ヒドロキシ-オクチル)-2,3,3a,4,9,9a-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[b]ナフタレン-5-イルオキシ]-酢酸ビシクロ[2.2.1]ヘプタ-2-イルエステル
[2-ヒドロキシ-1-(3-ヒドロキシ-オクチル)-2,3,3a,4,9,9a-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[b]ナフタレン-5-イルオキシ]-酢酸ビシクロ[2.2.1]ヘプタ-2-イルエステル
化合物21
2-[2-ヒドロキシ-1-(3-ヒドロキシ-オクチル)-2,3,3a,4,9,9a-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[b]ナフタレン-5-イルオキシ]-N-(2,2,3,3,3-ペンタフルオロ-プロピル)-アセトアミド
2-[2-ヒドロキシ-1-(3-ヒドロキシ-オクチル)-2,3,3a,4,9,9a-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[b]ナフタレン-5-イルオキシ]-N-(2,2,3,3,3-ペンタフルオロ-プロピル)-アセトアミド
化合物29
3-{2-[2-ヒドロキシ-1-(3-ヒドロキシ-オクチル)-2,3,3a,4,9,9a-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[b]ナフタレン-5-イルオキシ]-アセチル}-オキサゾリジン-2-オン
3-{2-[2-ヒドロキシ-1-(3-ヒドロキシ-オクチル)-2,3,3a,4,9,9a-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[b]ナフタレン-5-イルオキシ]-アセチル}-オキサゾリジン-2-オン
化合物30
2-[2-ヒドロキシ-1-(3-ヒドロキシ-オクチル)-2,3,3a,4,9,9a-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[b]ナフタレン-5-イルオキシ]-N-(1H-テトラゾール-5-イル)-アセトアミド
2-[2-ヒドロキシ-1-(3-ヒドロキシ-オクチル)-2,3,3a,4,9,9a-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[b]ナフタレン-5-イルオキシ]-N-(1H-テトラゾール-5-イル)-アセトアミド
化合物31
[2-ヒドロキシ-1-(3-ヒドロキシ-オクチル)-2,3,3a,4,9,9a-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[b]ナフタレン-5-イルオキシ]-酢酸2,2,2-トリフルオロ-1,1-ジメチル-エチルエステル
[2-ヒドロキシ-1-(3-ヒドロキシ-オクチル)-2,3,3a,4,9,9a-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[b]ナフタレン-5-イルオキシ]-酢酸2,2,2-トリフルオロ-1,1-ジメチル-エチルエステル
化合物32
[2-ヒドロキシ-1-(3-ヒドロキシ-オクチル)-2,3,3a,4,9,9a-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[b]ナフタレン-5-イルオキシ]-酢酸1,2,2-トリメチル-プロピルエステル
[2-ヒドロキシ-1-(3-ヒドロキシ-オクチル)-2,3,3a,4,9,9a-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[b]ナフタレン-5-イルオキシ]-酢酸1,2,2-トリメチル-プロピルエステル
化合物33
[2-ヒドロキシ-1-(3-ヒドロキシ-オクチル)-2,3,3a,4,9,9a-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[b]ナフタレン-5-イルオキシ]-酢酸1,2,2-トリメチル-プロピルエステル
[2-ヒドロキシ-1-(3-ヒドロキシ-オクチル)-2,3,3a,4,9,9a-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[b]ナフタレン-5-イルオキシ]-酢酸1,2,2-トリメチル-プロピルエステル
化合物34
[2-ヒドロキシ-1-(3-ヒドロキシ-オクチル)-2,3,3a,4,9,9a-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[b]ナフタレン-5-イルオキシ]-酢酸ビシクロ[2.2.1]ヘプタ-2-イルエステル
[2-ヒドロキシ-1-(3-ヒドロキシ-オクチル)-2,3,3a,4,9,9a-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[b]ナフタレン-5-イルオキシ]-酢酸ビシクロ[2.2.1]ヘプタ-2-イルエステル
化合物35
[2-ヒドロキシ-1-(3-ヒドロキシ-オクチル)-2,3,3a,4,9,9a-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[b]ナフタレン-5-イルオキシ]-酢酸ビシクロ[2.2.1]ヘプタ-2-イルエステル
[2-ヒドロキシ-1-(3-ヒドロキシ-オクチル)-2,3,3a,4,9,9a-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[b]ナフタレン-5-イルオキシ]-酢酸ビシクロ[2.2.1]ヘプタ-2-イルエステル
化合物36
[2-ヒドロキシ-1-(3-ヒドロキシ-オクチル)-2,3,3a,4,9,9a-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[b]ナフタレン-5-イルオキシ]-酢酸ビシクロ[2.2.1]ヘプタ-2-イルエステル
[2-ヒドロキシ-1-(3-ヒドロキシ-オクチル)-2,3,3a,4,9,9a-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[b]ナフタレン-5-イルオキシ]-酢酸ビシクロ[2.2.1]ヘプタ-2-イルエステル
化合物37
[2-ヒドロキシ-1-(3-ヒドロキシ-オクチル)-2,3,3a,4,9,9a-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[b]ナフタレン-5-イルオキシ]-酢酸ビシクロ[2.2.1]ヘプタ-2-イルエステル
[2-ヒドロキシ-1-(3-ヒドロキシ-オクチル)-2,3,3a,4,9,9a-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[b]ナフタレン-5-イルオキシ]-酢酸ビシクロ[2.2.1]ヘプタ-2-イルエステル
化合物38
[2-ヒドロキシ-1-(3-ヒドロキシ-オクチル)-2,3,3a,4,9,9a-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[b]ナフタレン-5-イルオキシ]-酢酸2-イソプロピル-5-メチル-シクロヘキシルエステル
[2-ヒドロキシ-1-(3-ヒドロキシ-オクチル)-2,3,3a,4,9,9a-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[b]ナフタレン-5-イルオキシ]-酢酸2-イソプロピル-5-メチル-シクロヘキシルエステル
化合物39
[2-ヒドロキシ-1-(3-ヒドロキシ-オクチル)-2,3,3a,4,9,9a-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[b]ナフタレン-5-イルオキシ]-酢酸1,7,7-トリメチル-ビシクロ[2.2.1]ヘプタ-2-イルエステル
[2-ヒドロキシ-1-(3-ヒドロキシ-オクチル)-2,3,3a,4,9,9a-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[b]ナフタレン-5-イルオキシ]-酢酸1,7,7-トリメチル-ビシクロ[2.2.1]ヘプタ-2-イルエステル
化合物40
[2-(2-エトキシ-エトキシカルボニルオキシ)-1-(3-ヒドロキシ-オクチル)-2,3,3a,4,9,9a-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[b]ナフタレン-5-イルオキシ]-酢酸メチルエステル
[2-(2-エトキシ-エトキシカルボニルオキシ)-1-(3-ヒドロキシ-オクチル)-2,3,3a,4,9,9a-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[b]ナフタレン-5-イルオキシ]-酢酸メチルエステル
化合物41
[2-(2-ジメチルアミノ-エトキシカルボニルオキシ)-1-(3-ヒドロキシ-オクチル)-2,3,3a,4,9,9a-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[b]ナフタレン-5-イルオキシ]-酢酸メチルエステル
[2-(2-ジメチルアミノ-エトキシカルボニルオキシ)-1-(3-ヒドロキシ-オクチル)-2,3,3a,4,9,9a-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[b]ナフタレン-5-イルオキシ]-酢酸メチルエステル
化合物42
[1-(3-ヒドロキシ-オクチル)-2-(2,2,2-トリフルオロ-エトキシカルボニルオキシ)-2,3,3a,4,9,9a-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[b]ナフタレン-5-イルオキシ]-酢酸メチルエステル
[1-(3-ヒドロキシ-オクチル)-2-(2,2,2-トリフルオロ-エトキシカルボニルオキシ)-2,3,3a,4,9,9a-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[b]ナフタレン-5-イルオキシ]-酢酸メチルエステル
化合物43
3-モルホリン-4-イル-プロピオン酸1-(3-ヒドロキシ-オクチル)-5-メトキシカルボニルメトキシ-2,3,3a,4,9,9a-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[b]ナフタレン-2-イルエステル
3-モルホリン-4-イル-プロピオン酸1-(3-ヒドロキシ-オクチル)-5-メトキシカルボニルメトキシ-2,3,3a,4,9,9a-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[b]ナフタレン-2-イルエステル
化合物44
[1-(3-ヒドロキシ-オクチル)-2-(2-ピロリジン-1-イル-アセトキシ)-2,3,3a,4,9,9a-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[b]ナフタレン-5-イルオキシ]-酢酸メチルエステル
[1-(3-ヒドロキシ-オクチル)-2-(2-ピロリジン-1-イル-アセトキシ)-2,3,3a,4,9,9a-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[b]ナフタレン-5-イルオキシ]-酢酸メチルエステル
化合物45
シクロペンタンカルボン酸1-[2-(2-ヒドロキシ-5-メトキシカルボニルメトキシ-2,3,3a,4,9,9a-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[b]ナフタレン-1-イル)-エチル]-ヘキシルエステル
シクロペンタンカルボン酸1-[2-(2-ヒドロキシ-5-メトキシカルボニルメトキシ-2,3,3a,4,9,9a-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[b]ナフタレン-1-イル)-エチル]-ヘキシルエステル
化合物46
1-メチル-ピペリジン-2-カルボン酸1-[2-(2-ヒドロキシ-5-メトキシカルボニルメトキシ-2,3,3a,4,9,9a-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[b]ナフタレン-1-イル)-エチル]-ヘキシルエステル
1-メチル-ピペリジン-2-カルボン酸1-[2-(2-ヒドロキシ-5-メトキシカルボニルメトキシ-2,3,3a,4,9,9a-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[b]ナフタレン-1-イル)-エチル]-ヘキシルエステル
化合物47
4-メチル-モルホリン-2-カルボン酸1-[2-(2-ヒドロキシ-5-メトキシカルボニルメトキシ-2,3,3a,4,9,9a-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[b]ナフタレン-1-イル)-エチル]-ヘキシルエステル
4-メチル-モルホリン-2-カルボン酸1-[2-(2-ヒドロキシ-5-メトキシカルボニルメトキシ-2,3,3a,4,9,9a-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[b]ナフタレン-1-イル)-エチル]-ヘキシルエステル
化合物48
シクロプロパンカルボン酸1-[2-(2-ヒドロキシ-5-メトキシカルボニルメトキシ-2,3,3a,4,9,9a-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[b]ナフタレン-1-イル)-エチル]-ヘキシルエステル
シクロプロパンカルボン酸1-[2-(2-ヒドロキシ-5-メトキシカルボニルメトキシ-2,3,3a,4,9,9a-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[b]ナフタレン-1-イル)-エチル]-ヘキシルエステル
化合物49
2-メチル-酪酸1-[2-(2-ヒドロキシ-5-メトキシカルボニルメトキシ-2,3,3a,4,9,9a-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[b]ナフタレン-1-イル)-エチル]-ヘキシルエステル
2-メチル-酪酸1-[2-(2-ヒドロキシ-5-メトキシカルボニルメトキシ-2,3,3a,4,9,9a-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[b]ナフタレン-1-イル)-エチル]-ヘキシルエステル
化合物50
[1-(3-シクロペンチルオキシカルボニルオキシ-オクチル)-2-ヒドロキシ-2,3,3a,4,9,9a-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[b]ナフタレン-5-イルオキシ]-酢酸メチルエステル
[1-(3-シクロペンチルオキシカルボニルオキシ-オクチル)-2-ヒドロキシ-2,3,3a,4,9,9a-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[b]ナフタレン-5-イルオキシ]-酢酸メチルエステル
化合物51
{1-[3-(1-アザ-ビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イルオキシカルボニルオキシ)-オクチル]-2-ヒドロキシ-2,3,3a,4,9,9a-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[b]ナフタレン-5-イルオキシ}-酢酸メチルエステル
{1-[3-(1-アザ-ビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イルオキシカルボニルオキシ)-オクチル]-2-ヒドロキシ-2,3,3a,4,9,9a-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[b]ナフタレン-5-イルオキシ}-酢酸メチルエステル
化合物52
[2-アセトキシ-1-(3-アセトキシ-オクチル)-2,3,3a,4,9,9a-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[b]ナフタレン-5-イルオキシ]-酢酸1-アザ-ビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イルエステル
[2-アセトキシ-1-(3-アセトキシ-オクチル)-2,3,3a,4,9,9a-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[b]ナフタレン-5-イルオキシ]-酢酸1-アザ-ビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イルエステル
化合物53
[2-ヒドロキシ-1-(3-ヒドロキシ-オクチル)-2,3,3a,4,9,9a-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[b]ナフタレン-5-イルオキシ]-酢酸1-アザ-ビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イルエステル
[2-ヒドロキシ-1-(3-ヒドロキシ-オクチル)-2,3,3a,4,9,9a-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[b]ナフタレン-5-イルオキシ]-酢酸1-アザ-ビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イルエステル
化合物54
プロピオン酸1-{2-[5-メトキシカルボニルメトキシ-2-(5-メチル-2-オキソ-[1,3]ジオキソール-4-イルメトキシカルボニルオキシ)-2,3,3a,4,9,9a-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[b]ナフタレン-1-イル]-エチル}-ヘキシルエステル
プロピオン酸1-{2-[5-メトキシカルボニルメトキシ-2-(5-メチル-2-オキソ-[1,3]ジオキソール-4-イルメトキシカルボニルオキシ)-2,3,3a,4,9,9a-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[b]ナフタレン-1-イル]-エチル}-ヘキシルエステル
コア構造式IIおよびIIA
別の態様では、本発明は、式II
で表される化合物を提供し、
式中、
R2はHおよびP2からなる群より選択され;
R20、R21、R22、R23、R24、R25、R26、R27、R28、R29、R30、R31、R32、R33、R34、R35、およびR36は独立してH、重水素からなる群より選択され;
L1は-O-アルキレン-C(O)-、-O-アルキレン-OC(O)-、または結合からなる群より選択され;
P2は
からなる群より選択され、
ここで、
mは1、2、3、または4であり;
R14およびR15は上記定義の通りであり;
R14およびR15は、それらが結合している原子と一緒になって、非置換であるかまたは独立してハロ、メチル、およびメトキシからなるリストより選択される1個、2個、もしくは3個の置換基で置換されている、N、O、またはSより選択される1個または2個の環ヘテロ原子を組み入れていてもよい5員~7員環を形成してもよく;
R16およびR17はそれぞれの場合で独立してHまたはアルキルであり;
R16およびR17は、それらが結合している原子と一緒になって3員~6員環を形成してもよく;
R18およびR19は上記定義の通りであり;
R14およびR18は、それらが結合している原子と一緒になって5員~7員環を形成してもよく;
R14およびR19は、それらが結合している原子と一緒になって5員~7員環を形成してもよく;
式IIは、式IIの化合物の鏡像異性体、薬学的に許容される塩、および多形体を含む。
別の態様では、本発明は、式II
で表される化合物を提供し、
式中、
R2はHおよびP2からなる群より選択され;
R20、R21、R22、R23、R24、R25、R26、R27、R28、R29、R30、R31、R32、R33、R34、R35、およびR36は独立してH、重水素からなる群より選択され;
L1は-O-アルキレン-C(O)-、-O-アルキレン-OC(O)-、または結合からなる群より選択され;
P2は
からなる群より選択され、
ここで、
mは1、2、3、または4であり;
R14およびR15は上記定義の通りであり;
R14およびR15は、それらが結合している原子と一緒になって、非置換であるかまたは独立してハロ、メチル、およびメトキシからなるリストより選択される1個、2個、もしくは3個の置換基で置換されている、N、O、またはSより選択される1個または2個の環ヘテロ原子を組み入れていてもよい5員~7員環を形成してもよく;
R16およびR17はそれぞれの場合で独立してHまたはアルキルであり;
R16およびR17は、それらが結合している原子と一緒になって3員~6員環を形成してもよく;
R18およびR19は上記定義の通りであり;
R14およびR18は、それらが結合している原子と一緒になって5員~7員環を形成してもよく;
R14およびR19は、それらが結合している原子と一緒になって5員~7員環を形成してもよく;
式IIは、式IIの化合物の鏡像異性体、薬学的に許容される塩、および多形体を含む。
一態様では、R20、R21、R22、R23、R24、R25、R26、R27、R28、R29、R30、R31、R32、R33、R34、R35、およびR36はHである。一態様では、R20、R21、R22、R23、R24、R25、R26、R27、R28、R29、R30、R31、R32、R33、R34、R35、およびR36のうち少なくとも1つは重水素である。
一態様では、L1は-O-アルキル-C(O)-、-O-アルキル-OC(O)-からなる群より選択される。一態様では、L1は-O-アルキレン-C(O)-である。一態様では、L1は-O-アルキレン-OC(O)-である。一態様では、請求項41のアルキレン基はC1~C5アルキレン基である。一態様では、請求項41のアルキレン基はC1アルキレン基である。
式IIに記載の具体的な化合物
以下は式IIの具体的な化合物を表す。
以下は式IIの具体的な化合物を表す。
コア構造式III
1つの他の態様では、本発明はまた、式III
で表される化合物を提供し、
式中、L2は
からなる群より選択され、
ここで、
mは1、2、3、または4であり;
XはNR14またはOであり;
R14はH、アルキル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、置換アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、置換アリール、置換ヘテロアリール、置換アリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキルからなる群より選択され;
R16およびR17はそれぞれの場合で独立してHまたはアルキルであり;
R16およびR17は、それらが結合している原子と一緒になって3員~6員環を形成してもよく; かつ
R20、R21、R22、R23、R24、R25、R26、R27、R28、R29、R30、R31、R32、R33、R34、R35、およびR36は独立してH、重水素からなる群より選択され;
Zは-OH、-OR11、-N(R11)R12、-SR11、またはP1であり;
R11はアルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、シクロヘテロアルキル、置換シクロヘテロアルキル、アルキルシクロアルキル、置換アルキルシクロアルキル、アルキルシクロヘテロアルキル、置換アルキルシクロヘテロアルキル、アリール、置換アリール、アルキルアリール、置換アルキルアリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アルキルヘテロアリール、または置換アルキルヘテロアリールであり;
R12はH、ハロアルキル、ヘテロアルキル、シクロヘテロアルキル、アルキルシクロアルキル、アルキルシクロヘテロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり;
P1は
からなる群より選択され、
ここで、
mは1、2、3、または4であり;
R14およびR15はそれぞれの場合で独立してH、アルキル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、置換アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、置換アリール、置換ヘテロアリール、置換アリールアルキル、および置換ヘテロアリールアルキルからなる群より選択され;
R14およびR15は、それらが結合している原子と一緒になって、非置換であるかまたは独立してハロ、メチル、およびメトキシからなる群より選択される1個、2個、もしくは3個の置換基で置換されている、N、O、またはSより選択される1個または2個の環ヘテロ原子を組み入れていてもよい5員~7員環を形成してもよく;
R18およびR19はそれぞれの場合で独立して水素およびアルキルからなる群より選択され、該アルキルは非置換であるかまたはハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、チオ、メチルチオ、-C(O)OH、-C(O)O-(アルキル)、-CONH2、アリール、およびヘテロアリールからなるリストより選択される1個の置換基で置換されており、該アリールまたはヘテロアリールは非置換であるかまたはアルキル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、およびアルコキシ、ハロアルコキシからなるリストより置換されており;
R14およびR18は、それらが結合している原子と一緒になって5員~7員環を形成してもよく;
R14およびR19は、それらが結合している原子と一緒になって5員~7員環を形成してもよく;
R15およびR18は、それらが結合している原子と一緒になって5員~7員環を形成してもよく;
R15およびR19は、それらが結合している原子と一緒になって5員~7員環を形成してもよく;
式IIIは、式IIIの化合物の鏡像異性体、薬学的に許容される塩、および多形体を含む。
1つの他の態様では、本発明はまた、式III
で表される化合物を提供し、
式中、L2は
からなる群より選択され、
ここで、
mは1、2、3、または4であり;
XはNR14またはOであり;
R14はH、アルキル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、置換アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、置換アリール、置換ヘテロアリール、置換アリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキルからなる群より選択され;
R16およびR17はそれぞれの場合で独立してHまたはアルキルであり;
R16およびR17は、それらが結合している原子と一緒になって3員~6員環を形成してもよく; かつ
R20、R21、R22、R23、R24、R25、R26、R27、R28、R29、R30、R31、R32、R33、R34、R35、およびR36は独立してH、重水素からなる群より選択され;
Zは-OH、-OR11、-N(R11)R12、-SR11、またはP1であり;
R11はアルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、シクロヘテロアルキル、置換シクロヘテロアルキル、アルキルシクロアルキル、置換アルキルシクロアルキル、アルキルシクロヘテロアルキル、置換アルキルシクロヘテロアルキル、アリール、置換アリール、アルキルアリール、置換アルキルアリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アルキルヘテロアリール、または置換アルキルヘテロアリールであり;
R12はH、ハロアルキル、ヘテロアルキル、シクロヘテロアルキル、アルキルシクロアルキル、アルキルシクロヘテロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり;
P1は
からなる群より選択され、
ここで、
mは1、2、3、または4であり;
R14およびR15はそれぞれの場合で独立してH、アルキル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、置換アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、置換アリール、置換ヘテロアリール、置換アリールアルキル、および置換ヘテロアリールアルキルからなる群より選択され;
R14およびR15は、それらが結合している原子と一緒になって、非置換であるかまたは独立してハロ、メチル、およびメトキシからなる群より選択される1個、2個、もしくは3個の置換基で置換されている、N、O、またはSより選択される1個または2個の環ヘテロ原子を組み入れていてもよい5員~7員環を形成してもよく;
R18およびR19はそれぞれの場合で独立して水素およびアルキルからなる群より選択され、該アルキルは非置換であるかまたはハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、チオ、メチルチオ、-C(O)OH、-C(O)O-(アルキル)、-CONH2、アリール、およびヘテロアリールからなるリストより選択される1個の置換基で置換されており、該アリールまたはヘテロアリールは非置換であるかまたはアルキル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、およびアルコキシ、ハロアルコキシからなるリストより置換されており;
R14およびR18は、それらが結合している原子と一緒になって5員~7員環を形成してもよく;
R14およびR19は、それらが結合している原子と一緒になって5員~7員環を形成してもよく;
R15およびR18は、それらが結合している原子と一緒になって5員~7員環を形成してもよく;
R15およびR19は、それらが結合している原子と一緒になって5員~7員環を形成してもよく;
式IIIは、式IIIの化合物の鏡像異性体、薬学的に許容される塩、および多形体を含む。
一態様では、R20、R21、R22、R23、R24、R25、R26、R27、R28、R29、R30、R31、R32、R33、R34、R35、およびR36のうち少なくとも1つは重水素であり、またはそれらはいずれも水素である。
式IIIの化合物の具体例
以下の化合物は式IIIの化合物の具体例を表す。
以下の化合物は式IIIの化合物の具体例を表す。
式IVの化合物のコア構造
別の態様は、式IV
で表される化合物であり、式中、L1基は式IIとは異なって、R1よりもむしろR2に結合し、
R1はHおよびP2からなる群より選択され;
R20、R21、R22、R23、R24、R25、R26、R27、R28、R29、R30、R31、R32、R33、R34、R35、およびR36は独立してHおよび重水素からなる群より選択され;
L1は-O-アルキレン-C(O)-、-O-アルキレン-OC(O)-、または結合からなる群より選択され;
P2は
からなる群より選択され、
ここで、
mは1、2、3、または4であり;
R14およびR15はそれぞれの場合で独立してH、アルキル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、置換アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、置換アリール、置換ヘテロアリール、置換アリールアルキル、および置換ヘテロアリールアルキルからなる群より選択され;
R14およびR15は、それらが結合している原子と一緒になって、非置換であるかまたは独立してハロ、メチル、およびメトキシからなる群より選択される1個、2個、もしくは3個の置換基で置換されている、N、O、またはSより選択される1個または2個の環ヘテロ原子を組み入れていてもよい5員~7員環を形成してもよく;
R16およびR17はそれぞれの場合で独立してHまたはアルキルであり;
R16およびR17は、それらが結合している原子と一緒になって3員~6員環を形成してもよく;
R18およびR19はそれぞれの場合で独立して水素およびアルキルからなる群より選択され、該アルキルは非置換であるかまたはハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、チオ、メチルチオ、-C(O)OH、-C(O)O-(アルキル)、-CONH2、アリール、およびヘテロアリールからなるリストより選択される1個の置換基で置換されており、該アリールまたはヘテロアリールは非置換であるかまたはアルキル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、およびアルコキシ、ハロアルコキシからなるリストより置換されており;
R14およびR18は、それらが結合している原子と一緒になって5員~7員環を形成してもよく;
R14およびR19は、それらが結合している原子と一緒になって5員~7員環を形成してもよく;
式IVは、式IVの化合物の鏡像異性体、薬学的に許容される塩、および多形体を含む。
別の態様は、式IV
で表される化合物であり、式中、L1基は式IIとは異なって、R1よりもむしろR2に結合し、
R1はHおよびP2からなる群より選択され;
R20、R21、R22、R23、R24、R25、R26、R27、R28、R29、R30、R31、R32、R33、R34、R35、およびR36は独立してHおよび重水素からなる群より選択され;
L1は-O-アルキレン-C(O)-、-O-アルキレン-OC(O)-、または結合からなる群より選択され;
P2は
からなる群より選択され、
ここで、
mは1、2、3、または4であり;
R14およびR15はそれぞれの場合で独立してH、アルキル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、置換アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、置換アリール、置換ヘテロアリール、置換アリールアルキル、および置換ヘテロアリールアルキルからなる群より選択され;
R14およびR15は、それらが結合している原子と一緒になって、非置換であるかまたは独立してハロ、メチル、およびメトキシからなる群より選択される1個、2個、もしくは3個の置換基で置換されている、N、O、またはSより選択される1個または2個の環ヘテロ原子を組み入れていてもよい5員~7員環を形成してもよく;
R16およびR17はそれぞれの場合で独立してHまたはアルキルであり;
R16およびR17は、それらが結合している原子と一緒になって3員~6員環を形成してもよく;
R18およびR19はそれぞれの場合で独立して水素およびアルキルからなる群より選択され、該アルキルは非置換であるかまたはハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、チオ、メチルチオ、-C(O)OH、-C(O)O-(アルキル)、-CONH2、アリール、およびヘテロアリールからなるリストより選択される1個の置換基で置換されており、該アリールまたはヘテロアリールは非置換であるかまたはアルキル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、およびアルコキシ、ハロアルコキシからなるリストより置換されており;
R14およびR18は、それらが結合している原子と一緒になって5員~7員環を形成してもよく;
R14およびR19は、それらが結合している原子と一緒になって5員~7員環を形成してもよく;
式IVは、式IVの化合物の鏡像異性体、薬学的に許容される塩、および多形体を含む。
一態様では、R20、R21、R22、R23、R24、R25、R26、R27、R28、R29、R30、R31、R32、R33、R34、R35、およびR36のうち少なくとも1つは重水素であり、またはそれらはいずれも水素である。
式IIの化合物と同様のアプローチを使用して式IVの化合物を作製および使用することができる。
優先権仮出願第61/751,608号の態様
優先権仮出願の一態様は式(IAA)
に記載の化合物であり、
式中、
R100およびR200は独立してH、CONR900R1000、CR900R1000OCOP3R900R1000からなる群より選択され、R900およびR1000は独立してH、アルキル、およびシクロアルキルより選択され、
R300、R400、R500、R600、R700、およびR800は独立してHおよび重水素からなる群より選択され、
XはO、NHR1200、またはSであり、
P3はNまたはOであり、
R1100はハロアルキル、ヘテロアルキル、シクロヘテロアルキル、アルキルシクロアルキル、アルキルシクロヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリールであり;
R1200はハロアルキル、ヘテロアルキル、シクロヘテロアルキル、アルキルシクロアルキル、アルキルシクロヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリールである。
優先権仮出願の一態様は式(IAA)
に記載の化合物であり、
式中、
R100およびR200は独立してH、CONR900R1000、CR900R1000OCOP3R900R1000からなる群より選択され、R900およびR1000は独立してH、アルキル、およびシクロアルキルより選択され、
R300、R400、R500、R600、R700、およびR800は独立してHおよび重水素からなる群より選択され、
XはO、NHR1200、またはSであり、
P3はNまたはOであり、
R1100はハロアルキル、ヘテロアルキル、シクロヘテロアルキル、アルキルシクロアルキル、アルキルシクロヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリールであり;
R1200はハロアルキル、ヘテロアルキル、シクロヘテロアルキル、アルキルシクロアルキル、アルキルシクロヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリールである。
一態様では、XはNHR1200である。
一態様では、XはOである。一態様では、R300、R400、R500、R600、R700、およびR800はHである。一態様では、R1100はアルキルである。
優先権仮出願の別の態様は、下記式
で表される式II(AA)の化合物、ならびに式II(AA)の鏡像異性体、式II(AA)の化合物の薬学的に許容される塩、および式II(AA)の多形体であり、
式中、
R2000は独立してH、CONR9000R10000、CR9000R10000OCOPR9000R10000からなる群より選択され、R9000およびR10000は独立してH、アルキル、シクロアルキルより選択され、
R3000、R4000、R5000、R6000、R7000、およびR8000は独立してH、重水素からなる群より選択され、
XはO、NR12000、Sであり、
PはN、Oであり、
R12000はハロアルキル、ヘテロアルキル、シクロヘテロアルキル、アルキルシクロアルキル、アルキルシクロヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリールであり、
nは1~7の整数である。
で表される式II(AA)の化合物、ならびに式II(AA)の鏡像異性体、式II(AA)の化合物の薬学的に許容される塩、および式II(AA)の多形体であり、
式中、
R2000は独立してH、CONR9000R10000、CR9000R10000OCOPR9000R10000からなる群より選択され、R9000およびR10000は独立してH、アルキル、シクロアルキルより選択され、
R3000、R4000、R5000、R6000、R7000、およびR8000は独立してH、重水素からなる群より選択され、
XはO、NR12000、Sであり、
PはN、Oであり、
R12000はハロアルキル、ヘテロアルキル、シクロヘテロアルキル、アルキルシクロアルキル、アルキルシクロヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリールであり、
nは1~7の整数である。
優先権仮出願の別の態様は、式III(AA)
を有する化合物、ならびに式III(AA)の化合物の鏡像異性体; および式III(AA)の化合物の薬学的に許容される塩、および式III(AA)の多形体であり、
式中、
R11はハロアルキル、ヘテロアルキル、シクロヘテロアルキル、アルキルシクロアルキル、アルキルシクロヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリールであり、
式中、R03、R04、R05、R06、R07、およびR08は独立してH、重水素からなる群より選択され、
式中、XはO、NR012、Sであり、
R012はハロアルキル、ヘテロアルキル、シクロヘテロアルキル、アルキルシクロアルキル、アルキルシクロヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリールであり、
YはC=Oである。
を有する化合物、ならびに式III(AA)の化合物の鏡像異性体; および式III(AA)の化合物の薬学的に許容される塩、および式III(AA)の多形体であり、
式中、
R11はハロアルキル、ヘテロアルキル、シクロヘテロアルキル、アルキルシクロアルキル、アルキルシクロヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリールであり、
式中、R03、R04、R05、R06、R07、およびR08は独立してH、重水素からなる群より選択され、
式中、XはO、NR012、Sであり、
R012はハロアルキル、ヘテロアルキル、シクロヘテロアルキル、アルキルシクロアルキル、アルキルシクロヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリールであり、
YはC=Oである。
式Iの化合物の作製方法
有機合成を使用して本化合物を作製する。例えばMarch's Advanced Organic Chemistry, 6th Ed., Wiley, 2007を参照。
有機合成を使用して本化合物を作製する。例えばMarch's Advanced Organic Chemistry, 6th Ed., Wiley, 2007を参照。
R1 = R2 = Hである式Iの化合物は、スキーム1に従って、ZがOHであり、R1がHであり、R2がGreeneおよびWutsのProtective Groups in Organic Synthesisに記載の保護基を表すPGである式Iの化合物から出発して合成することができる。カルボン酸を、EDC、DCC、DIC、BOP、HATU、HBTU、CDI、塩化チオニル、または塩化オキサリルを含むがそれに限定されない活性化剤の使用を包含するカップリング条件を使用して活性化する。カップリング条件は、DMF、HOSu、HOBT、またはHOATを含むがそれに限定されない添加剤を含んでも含まなくてもよく、DMAP、TEA、DIPEA、N-メチルモルホリン、ピリジン、および/またはイミダゾールを含むがそれに限定されない1つまたは複数の求核性または非求核性の塩基または添加剤を含んでも含まなくてもよい。カップリング条件は、DCM、THF、DMF、ジオキサン、酢酸エチル、アセトニトリルを含むがそれに限定されない好適な溶媒または溶媒混合物中で実行してもよい。活性化された酸は単離および精製してもよく、ZHで直接処理してもよい。あるいは、ZHはカップリング条件の間に存在してもよい。カップリング条件の代表例、ならびに活性化剤、添加剤、および塩基の定義は、Handbook of Reagents for Organic Synthesis: Activating Agents and Protecting Groups, John Wiley and Sonsに見出すことができる。ZがOHではなく、R1がHであり、R2がPGである、得られた式Iの化合物を、PGで表される保護基の種類に適した脱保護条件を使用して脱保護することで、式Iの化合物を得る。好適な脱保護条件の例は、GreeneおよびWutsのProtective Groups in Organic Synthesisに見出すことができる。
R1 = R2であるかまたはR1がHである式Iの化合物は、スキーム2に従って、R1 = R2 = Hである式Iの化合物から出発して、アシル化条件、およびYがハロゲン、スルホニル、ホスホリル、またはアシルを含むがそれに限定されない脱離基である反応性分子ROHまたはRYを使用することで合成することができる。反応性分子ROHを使用する場合、アシル化条件は上記のカップリング条件と同一である。反応性分子RYを使用する場合、アシル化条件は、DMAP、TEA、DIPEA、N-メチルモルホリン、ピリジン、および/またはイミダゾールを含むがそれに限定されない1つまたは複数の求核性または非求核性の塩基または添加剤を含んでも含まなくてもよく、DCM、THF、DMF、ジオキサン、酢酸エチル、およびアセトニトリルを含むがそれに限定されない好適な溶媒または溶媒混合物中で実行してもよい。
R2がHである式Iの化合物は、スキーム3に従って、R1がHであり、R2が上記定義のPGである式Iの化合物から出発して、上記定義のROHまたはRYを使用するアシル化条件とそれに続く上記定義の脱保護条件とを使用することで合成することができる。
式IIの化合物を作製する方法
スキームIIの化合物は、スキーム4に従って、ZがOHであり、R2が上記定義のPGであるスキームIの化合物から出発して、ラクトン化条件を使用することで合成することができる。ラクトン化条件の例はChemical Reviews (2007), 107, 239およびBeilstein Journal of Organic Chemistry (2012), 8, 1344に見出すことができ、無水2,4,6-トリクロロ安息香酸、TEA、およびDMAP; 無水4-ニトロ安息香酸、TEA、およびDMAP; ヨウ化2-クロロ-1-メチルピリジニウムおよびトリブチルアミン; 2,2'-ジピリジルジスルフィドおよびトリフェニルホスフィン; ならびに上記カップリング条件およびアシル化条件におけるすべての反応が挙げられるがそれに限定されない。ラクトン化反応は、DCM、THF、DMF、ジオキサン、酢酸エチル、アセトニトリル、およびトルエンを含むがそれに限定されない好適な溶媒または溶媒混合物中で実行してもよい。
スキームIIの化合物は、スキーム4に従って、ZがOHであり、R2が上記定義のPGであるスキームIの化合物から出発して、ラクトン化条件を使用することで合成することができる。ラクトン化条件の例はChemical Reviews (2007), 107, 239およびBeilstein Journal of Organic Chemistry (2012), 8, 1344に見出すことができ、無水2,4,6-トリクロロ安息香酸、TEA、およびDMAP; 無水4-ニトロ安息香酸、TEA、およびDMAP; ヨウ化2-クロロ-1-メチルピリジニウムおよびトリブチルアミン; 2,2'-ジピリジルジスルフィドおよびトリフェニルホスフィン; ならびに上記カップリング条件およびアシル化条件におけるすべての反応が挙げられるがそれに限定されない。ラクトン化反応は、DCM、THF、DMF、ジオキサン、酢酸エチル、アセトニトリル、およびトルエンを含むがそれに限定されない好適な溶媒または溶媒混合物中で実行してもよい。
式IIIの化合物を作製する方法
式IIIの化合物は、スキーム5に従って、R1 = R2 = Hである式1の化合物から出発して、DCM、THF、DMF、ジオキサン、酢酸エチル、アセトニトリル、およびトルエンを含むがそれに限定されない好適な溶媒または溶媒混合物中、DMAP、TEA、DIPEA、N-メチルモルホリン、ピリジン、および/またはイミダゾールを含むがそれに限定されない1つまたは複数の求核性または非求核性の塩基または添加剤の存在下または非存在下で、ホスゲン、カルボニルジイミダゾール、またはクロロギ酸4-ニトロフェニルを含むがそれに限定されない活性化カルボニル等価物と反応させることで合成することができる。
式IIIの化合物は、スキーム5に従って、R1 = R2 = Hである式1の化合物から出発して、DCM、THF、DMF、ジオキサン、酢酸エチル、アセトニトリル、およびトルエンを含むがそれに限定されない好適な溶媒または溶媒混合物中、DMAP、TEA、DIPEA、N-メチルモルホリン、ピリジン、および/またはイミダゾールを含むがそれに限定されない1つまたは複数の求核性または非求核性の塩基または添加剤の存在下または非存在下で、ホスゲン、カルボニルジイミダゾール、またはクロロギ酸4-ニトロフェニルを含むがそれに限定されない活性化カルボニル等価物と反応させることで合成することができる。
組成物
本明細書に記載の化合物は単独でまたは当技術分野において公知の他の成分との組み合わせで使用することができる。特に、予防的処置および治療的処置における使用に適合した複数成分の製剤を調製することができる。組成物は例えば固体製剤、液体製剤、半固体製剤、溶液剤、懸濁液剤、または乳剤の形態でありうる。水を製剤化用剤として使用することができる。水は純粋な形態でも1つまたは複数の賦形剤との組み合わせでもよい。
本明細書に記載の化合物は単独でまたは当技術分野において公知の他の成分との組み合わせで使用することができる。特に、予防的処置および治療的処置における使用に適合した複数成分の製剤を調製することができる。組成物は例えば固体製剤、液体製剤、半固体製剤、溶液剤、懸濁液剤、または乳剤の形態でありうる。水を製剤化用剤として使用することができる。水は純粋な形態でも1つまたは複数の賦形剤との組み合わせでもよい。
一態様では、本化合物は、薬物が収容または分散されるマトリックス材料を含むマトリックス形態で製剤化される。マトリックス材料はさらに、リザーバからの薬物の溶解および/または分散を制御することで薬物の放出を制御するものであり、リザーバに貯蔵されている間の薬物分子の安定性を高めることができる。一態様では、薬物は、放出を促進するために有用な賦形剤材料、例えば、薬物をリザーバからリザーバ上の任意の組織嚢を通じて押し出すことに役立ちうる水膨潤性材料と共に製剤化される。例としては、当技術分野において公知のヒドロゲルおよび浸透圧発生剤が挙げられる。別の態様では、薬物は浸透促進剤と共に製剤化される。さらに、浸透促進剤は、薬物の皮膚を通じた局所投与部位中への輸送または全身送達を促進することで、薬物の放出を制御する。
より具体的には、さらに薬物の放出速度を制御するために、薬物をマトリックス材料に分散させることができる。このマトリックス材料は、米国特許第5,797,898号に記載の「放出系」であることができ、その分解性、溶出性、または分散性は、化学分子の放出速度を制御するための方法を提供することができる。
放出系は、例えば治療効果を高めるために血漿レベルの時間変動が望ましい場合には時間調節された放出プロファイル(例えばパルス放出)を提供することができ、あるいは、一定の血漿レベルが必要である場合にはより連続的なまたは一貫した放出プロファイルを提供することができる。パルス放出は個々のリザーバから、複数のリザーバから、またはその組み合わせから実現することができる。例えば、各リザーバが単一のパルスのみを与える場合、複数のパルス(すなわちパルス放出)は、いくつかの各リザーバからの単一のパルスの放出を時差をおいて行うことで実現される。あるいは、放出系および他の材料のいくつかの層を単一のリザーバに組み込むことで、複数のパルスを単一のリザーバから実現することができる。連続放出は、それを通じて長期間にわたって分子を分解し、溶出させ、または分散させる放出系を組み込むことで実現することができる。さらに、分子のいくつかのパルスを立て続けに放出することで(「デジタル」放出)、連続放出に似せることができる。本明細書に記載の能動放出系は、単独でまたは例えば米国特許第5,797,898号に記載の受動放出系との組み合わせで使用することができる。
薬剤を1つまたは複数の薬学的に許容される賦形剤と共に製剤化することができる。代表例としては増量剤、湿潤剤、安定剤、結晶成長阻害剤、抗酸化剤、抗菌剤、保存料、緩衝剤(例えば酸、塩基)、界面活性剤、乾燥剤、分散剤、浸透圧剤、結合剤(例えばデンプン、ゼラチン)、崩壊剤(例えばセルロース)、滑剤(例えばタルク)、希釈剤(例えば乳糖、リン酸二カルシウム)、着色料、潤滑剤(例えばステアリン酸マグネシウム、硬化植物油)、ならびにその組み合わせが挙げられる。いくつかの態様では、賦形剤はワックスまたはポリマーである。一態様では、ポリマーはポリエチレングリコール(PEG)、例えば通常は分子量約100~10,000ダルトンを有するもの(例えばPEG 200、PEG 1450)を含む。別の態様では、ポリマーはポリ乳酸(PLA)、ポリグリコール酸(PGA)、その共重合体(PLGA)、またはエチル-酢酸ビニル(EVA)ポリマーを含む。さらに別の態様では、賦形剤材料は薬学的に許容される油(例えばゴマ油)を含む。
一態様では、賦形剤材料は飽和薬物溶液を含む。すなわち、賦形剤材料は、薬物用の溶媒に溶解した薬物で形成される溶液を含む。この溶液は、溶媒が薬物の固体マトリックス形態を溶解させないように飽和している。飽和溶液は非溶媒賦形剤材料として作用し、固体マトリックス中の細孔および空隙を実質的に満たす。
別の態様では、賦形剤材料は薬学的に許容されるパーハロ炭化水素(perhalohydrocarbon)または非置換飽和炭化水素を含む。例えば、無水液体、非プロトン性液体、疎水性液体、非極性液体、例えば生体適合性パーハロ炭化水素または非置換飽和炭化水素、例えばパーフルオロデカリン、パーフルオロブチルアミン、パーフルオロトリプロピルアミン、パーフルオロ-N-メチルデカヒドロキンジン(methyldecahydroquindine)、パーフルオロ-オクトヒドロキノリジン(octohydro quinolidine)、パーフルオロ-N-シクロヘキシルピリリジン(cyclohexylpyrilidine)、パーフルオロ-N,N-ジメチルシクロヘキシルメチルアミン、パーフルオロ-ジメチル-アダマンタン、パーフルオロトリ-メチルビシクロ(3.3.1)ノナン、ビス(パーフルオロヘキシル)エテン、ビス(パーフルオロブチル)エテン、パーフルオロ-1-ブチル-2-ヘキシルエテン、テトラデカン、メトキシフルラン、およびミネラルオイルが記載されているKneppらの米国特許第6,264,990号を参照。
一態様では、薬学的に許容される賦形剤材料はジメチルスルホキシド(DMSO)、グリセリン、またはエタノールを含む。
式I、II、III、およびIVに記載の化合物の混合物を使用することができる。
さらなる態様を以下の非限定的実施例に示す。
化合物に関する4つのアッセイを以下の方法で行った。結果を表Iに示す。
(試験1)ヒト肝ミクロソーム安定性アッセイを、2% w/v炭酸水素ナトリウム中に1mL当たりミクロソームタンパク質0.5mgならびにNADPH産生系50μL(グルコース6-リン酸7.8mg、NADPH 1.7mg、およびグルコース6-リン酸脱水素酵素6U)を含む50mMリン酸カリウム緩衝液(pH 7.4)中で0.5uM試験化合物を37℃で最大45分間インキュベートすることで行った。0分、5分、15分、30分、および45分の時点でアリコートを採取し、停止溶液を含む内部標準で反応停止させた。また、45分時点で補因子不含対照を調製した。インキュベーション後、試料をLC-MS/MSで分析した。分析物対内部標準のピーク面積比を使用して固有クリアランスを計算した。固有クリアランス(CLint)は一次排出速度定数から非線形回帰により決定した。有効薬物である化合物Aの経時的な形成もLCMS/MSでモニタリングした。
(試験2)ヒト血漿安定性アッセイを、ヘパリン化ヒト血漿中で0.5uM試験化合物を37℃で最大120分間インキュベートすることで行った。0分、5分、15分、30分、60分、および120分の時点でアリコートを採取し、停止溶液を含む内部標準で反応停止させた。インキュベーション後、試料をLC-MS/MSで分析した。分析物対内部標準のピーク面積比を使用して半減期を計算した。有効薬物である化合物Aの経時的な形成もLCMS/MSでモニタリングした。
(試験3)ヒト皮膚ホモジネート安定性アッセイを、ヒト肝ミクロソーム安定性アッセイと同様にして、2% w/v炭酸水素ナトリウム中に1mL当たりヒト皮膚ホモジネートタンパク質0.5mgならびにNADPH産生系50μL(グルコース6-リン酸7.8mg、NADPH 1.7mg、およびグルコース6-リン酸脱水素酵素6U)を含む50mMリン酸カリウム緩衝液(pH 7.4)中で0.5uM試験化合物を37℃で最大45分間インキュベートすることで行った。0分、5分、15分、30分、および45分の時点でアリコートを採取し、停止溶液を含む内部標準で反応停止させた。また、45分時点で補因子不含対照を調製した。インキュベーション後、試料をLC-MS/MSで分析した。分析物対内部標準のピーク面積比を使用して固有クリアランスを計算した。固有クリアランス(CLint)は一次排出速度定数から非線形回帰により決定した。有効薬物である化合物Aの経時的な形成もLCMS/MSでモニタリングした。
(試験4)ヒト肝細胞安定性アッセイを、0.5uM試験化合物を37℃で最大240分間インキュベートすることで行った。凍結保存ヒト肝細胞をCelsis IVT(メリーランド州ボルチモア)から得た。細胞をベンダーの説明書に従って解凍し、ウィリアム培地Eに細胞50万個/mLで懸濁させた。試験化合物を細胞懸濁液中に添加して反応を開始させた。0分、10分、30分、60分、120分、および240分の時点でアリコートを採取し、停止溶液を含む内部標準で反応停止させた。インキュベーション後、試料をLC-MS/MSで分析した。分析物対内部標準のピーク面積比を使用して固有クリアランスを計算した。固有クリアランス(CLint)は一次排出速度定数から非線形回帰により決定した。有効薬物である化合物Aの経時的な形成もLCMS/MSでモニタリングした。
アッセイ結果(半減期)を表Iに示す。表Iにおいて、アッセイ試験の結果の記号は以下の通りである。
A = 15分未満
B = 15~30分
C = 31~60分
D = 60分超
A = 15分未満
B = 15~30分
C = 31~60分
D = 60分超
合成実施例
さらに、式I、II、およびIIIに記載の化合物について以下の代表的合成を示す。
さらに、式I、II、およびIIIに記載の化合物について以下の代表的合成を示す。
実施例1
2-[2-ヒドロキシ-1-(3-ヒドロキシ-オクチル)-2,3,3a,4,9,9a-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[b]ナフタレン-5-イルオキシ]-N-(2,2,2-トリフルオロ-エチル)-アセトアミドの合成
{2-ヒドロキシ-1-[3-(テトラヒドロ-ピラン-2-イルオキシ)-オクチル]-2,3,3a,4,9,9a-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[b]ナフタレン-5-イルオキシ}-酢酸(94mg、0.2mmol)、トリフルオロエチルアミン(54mg、0.6mmol)、およびDIPEA(104μl、0.6mmol)のDMF(2ml)溶液をHATUで処理し、室温で24時間攪拌した。反応混合物をMTBEで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。この得られた材料をMeOH(4ml)に溶解させ、Amberlite IR120Hで処理し、24時間攪拌した。反応混合物を濾過し、濃縮して2-[2-ヒドロキシ-1-(3-ヒドロキシ-オクチル)-2,3,3a,4,9,9a-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[b]ナフタレン-5-イルオキシ]-N-(2,2,2-トリフルオロ-エチル)-アセトアミド(46mg)を油状物として得た。
2-[2-ヒドロキシ-1-(3-ヒドロキシ-オクチル)-2,3,3a,4,9,9a-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[b]ナフタレン-5-イルオキシ]-N-(2,2,2-トリフルオロ-エチル)-アセトアミドの合成
{2-ヒドロキシ-1-[3-(テトラヒドロ-ピラン-2-イルオキシ)-オクチル]-2,3,3a,4,9,9a-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[b]ナフタレン-5-イルオキシ}-酢酸(94mg、0.2mmol)、トリフルオロエチルアミン(54mg、0.6mmol)、およびDIPEA(104μl、0.6mmol)のDMF(2ml)溶液をHATUで処理し、室温で24時間攪拌した。反応混合物をMTBEで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。この得られた材料をMeOH(4ml)に溶解させ、Amberlite IR120Hで処理し、24時間攪拌した。反応混合物を濾過し、濃縮して2-[2-ヒドロキシ-1-(3-ヒドロキシ-オクチル)-2,3,3a,4,9,9a-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[b]ナフタレン-5-イルオキシ]-N-(2,2,2-トリフルオロ-エチル)-アセトアミド(46mg)を油状物として得た。
実施例2
[2-ヒドロキシ-1-(3-ヒドロキシ-オクチル)-2,3,3a,4,9,9a-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[b]ナフタレン-5-イルオキシ]-酢酸1,2-ジメチル-プロピルエステルの合成
{2-ヒドロキシ-1-[3-(テトラヒドロ-ピラン-2-イルオキシ)-オクチル]-2,3,3a,4,9,9a-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[b]ナフタレン-5-イルオキシ}-酢酸(47mg、0.1mmol)、3-メチル-2-ブタノール(26mg、0.3mmol)、およびDMAP(12mg、0.1mmol)のDCM(1ml)溶液をEDC(26mg、0.14mmol)で処理し、室温で24時間攪拌した。反応混合物をMTBEで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。この得られた材料をMeOH/THF(4ml)に溶解させ、Amberlite IR120Hで処理し、24時間攪拌した。反応混合物を濾過し、濃縮して[2-ヒドロキシ-1-(3-ヒドロキシ-オクチル)-2,3,3a,4,9,9a-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[b]ナフタレン-5-イルオキシ]-酢酸1,2-ジメチル-プロピルエステル(16mg)を油状物として得た。
[2-ヒドロキシ-1-(3-ヒドロキシ-オクチル)-2,3,3a,4,9,9a-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[b]ナフタレン-5-イルオキシ]-酢酸1,2-ジメチル-プロピルエステルの合成
{2-ヒドロキシ-1-[3-(テトラヒドロ-ピラン-2-イルオキシ)-オクチル]-2,3,3a,4,9,9a-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[b]ナフタレン-5-イルオキシ}-酢酸(47mg、0.1mmol)、3-メチル-2-ブタノール(26mg、0.3mmol)、およびDMAP(12mg、0.1mmol)のDCM(1ml)溶液をEDC(26mg、0.14mmol)で処理し、室温で24時間攪拌した。反応混合物をMTBEで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。この得られた材料をMeOH/THF(4ml)に溶解させ、Amberlite IR120Hで処理し、24時間攪拌した。反応混合物を濾過し、濃縮して[2-ヒドロキシ-1-(3-ヒドロキシ-オクチル)-2,3,3a,4,9,9a-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[b]ナフタレン-5-イルオキシ]-酢酸1,2-ジメチル-プロピルエステル(16mg)を油状物として得た。
実施例3
トレプロスチニル2-ヒドロキシラクトンの合成
{2-ヒドロキシ-1-[3-(テトラヒドロ-ピラン-2-イルオキシ)-オクチル]-2,3,3a,4,9,9a-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[b]ナフタレン-5-イルオキシ}-酢酸(47mg、0.1mmol)およびDMAP(26mg、0.2mmol)のDCM(1ml)溶液を2,4,6-トリクロロベンゾイルクロリド(27mg、0.11mmol)で処理し、室温で24時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。この得られた材料をMeOH/THF(4ml)に溶解させ、Amberlite IR120Hで処理し、24時間攪拌した。反応混合物を濾過し、濃縮してトレプロスチニル2-ヒドロキシラクトン(8mg)を油状物として得た。
トレプロスチニル2-ヒドロキシラクトンの合成
{2-ヒドロキシ-1-[3-(テトラヒドロ-ピラン-2-イルオキシ)-オクチル]-2,3,3a,4,9,9a-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[b]ナフタレン-5-イルオキシ}-酢酸(47mg、0.1mmol)およびDMAP(26mg、0.2mmol)のDCM(1ml)溶液を2,4,6-トリクロロベンゾイルクロリド(27mg、0.11mmol)で処理し、室温で24時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。この得られた材料をMeOH/THF(4ml)に溶解させ、Amberlite IR120Hで処理し、24時間攪拌した。反応混合物を濾過し、濃縮してトレプロスチニル2-ヒドロキシラクトン(8mg)を油状物として得た。
実施例4
シクロプロパンカルボン酸1-(3-ヒドロキシ-オクチル)-5-メトキシカルボニルメトキシ-2,3,3a,4,9,9a-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[b]ナフタレン-2-イルエステルの合成
[2-ヒドロキシ-1-(3-ヒドロキシ-オクチル)-2,3,3a,4,9,9a-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[b]ナフタレン-5-イルオキシ]-酢酸メチルエステル(32mg、0.06mmol)、DIPEA(31μl、0.18mmol)およびDMAP(1結晶)のDCM(2ml)溶液をシクロプロパンカルボニルクロリド(8μl、0.08mmol)で処理し、窒素下、室温で24時間攪拌した。反応混合物をMTBEで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。この得られた材料をMeOH/THF(4ml)に溶解させ、Amberlite IR120Hで処理し、24時間攪拌した。反応混合物を濾過し、濃縮してシクロプロパンカルボン酸1-(3-ヒドロキシ-オクチル)-5-メトキシカルボニルメトキシ-2,3,3a,4,9,9a-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[b]ナフタレン-2-イルエステル(32mg)を油状物として得た。
シクロプロパンカルボン酸1-(3-ヒドロキシ-オクチル)-5-メトキシカルボニルメトキシ-2,3,3a,4,9,9a-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[b]ナフタレン-2-イルエステルの合成
[2-ヒドロキシ-1-(3-ヒドロキシ-オクチル)-2,3,3a,4,9,9a-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[b]ナフタレン-5-イルオキシ]-酢酸メチルエステル(32mg、0.06mmol)、DIPEA(31μl、0.18mmol)およびDMAP(1結晶)のDCM(2ml)溶液をシクロプロパンカルボニルクロリド(8μl、0.08mmol)で処理し、窒素下、室温で24時間攪拌した。反応混合物をMTBEで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。この得られた材料をMeOH/THF(4ml)に溶解させ、Amberlite IR120Hで処理し、24時間攪拌した。反応混合物を濾過し、濃縮してシクロプロパンカルボン酸1-(3-ヒドロキシ-オクチル)-5-メトキシカルボニルメトキシ-2,3,3a,4,9,9a-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[b]ナフタレン-2-イルエステル(32mg)を油状物として得た。
実施例5
式IIIの化合物の合成
アクリル酸1-[2-(2-アクリロイルオキシ-5-メトキシカルボニルメトキシ-2,3,3a,4,9,9a-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[b]ナフタレン-1-イル)-エチル]-ヘキシルエステル(51mg、0.1mmol)のクロロホルム(20ml)溶液を(PCy3)2Cl2Ru=CHPh(19mg、0.023mmol)のクロロホルム(3ml)溶液で処理し、室温で24時間攪拌する。TEA(1ml)を加え、溶液を減圧濃縮する。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して標記化合物を得る。
式IIIの化合物の合成
アクリル酸1-[2-(2-アクリロイルオキシ-5-メトキシカルボニルメトキシ-2,3,3a,4,9,9a-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[b]ナフタレン-1-イル)-エチル]-ヘキシルエステル(51mg、0.1mmol)のクロロホルム(20ml)溶液を(PCy3)2Cl2Ru=CHPh(19mg、0.023mmol)のクロロホルム(3ml)溶液で処理し、室温で24時間攪拌する。TEA(1ml)を加え、溶液を減圧濃縮する。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して標記化合物を得る。
さらなる合成スキームを以下に示す。
Claims (16)
- 式(I)
に記載の化合物、またはその鏡像異性体、もしくは薬学的に許容される塩;
式中、
R20、R21、R22、R23、R24、R25、R26、R27、R28、R29、R30、R31、R32、R33、R34、R35、およびR36は独立してHまたは重水素であり;
Zは-N(R11)R12であり;
R11は分岐アルキル、ハロアルキル、ハロシクロアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、シクロヘテロアルキル、置換シクロヘテロアルキル、ビシクロアルキル、アルキルシクロアルキル、置換アルキルシクロアルキル、アルキルシクロヘテロアルキル、置換アルキルシクロヘテロアルキル、アルキルアリール、置換アルキルアリール、アルキルヘテロアリール、置換アルキルヘテロアリール、ヘテロアリール、または置換ヘテロアリールであり;
ここで、ヘテロアルキルは、ヒドロキシ置換されたC1~C3アルキル、スルフヒドリル置換されたC1~C5アルキル、アミノ置換されたC1~C7アルキル、-CH2CH2OCH2CH2OH、-CH2CH2NHCH2CH2OH、または-CH2CH2OCH3であり;かつ
ここで、置換された基は、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、脂肪族、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルもしくは複素環、チオール、アルキルチオ、アリールチオ、アルキルチオアルキル、アルキルスルホニル、アルキルスルホニルアルキル、アルコキシ、アルコキシ、アリールオキシ、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アルキルハロ、アミノ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルキルアミノアルキル、アリールアミノアルキル、ヒドロキシル、アルキルオキシアルキル、カルボキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アミノカルボニルアルキル、アシル、カルボニル、カルボン酸、スルホン酸およびホスホン酸からなる群より選択される1個または複数の置換基で置換されており;
R12はH、分岐アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、シクロヘテロアルキル、アルキルシクロアルキル、アルキルシクロヘテロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり;
ここで、ヘテロアルキルは、ヒドロキシ置換されたC1~C3アルキル、スルフヒドリル置換されたC1~C5アルキル、アミノ置換されたC1~C7アルキル、-CH2CH2OCH2CH2OH、または-CH2CH2NHCH2CH2OHであり;
かつ、
R1およびR2はHである。 - R12がHである、請求項1に記載の化合物。
- R11が、ヘテロアリール、または置換ヘテロアリールである、請求項1または2に記載の化合物。
- R11が、ヘテロアルキル、または置換ヘテロアルキルである、請求項1または2に記載の化合物。
- R11がハロアルキルである、請求項1または2に記載の化合物。
- R11がフルオロアルキルである、請求項1または2に記載の化合物。
- R20~R36のそれぞれがHである、請求項1~6のいずれか一項に記載の化合物。
- R20~R36のうち少なくとも1つが重水素である、請求項1~6のいずれか一項に記載の化合物。
- 請求項1~8に記載の少なくとも1つの化合物と、少なくとも1つの他の成分とを含む、組成物。
- 経皮送達用に製剤化されている、請求項9に記載の組成物。
- パッチによる経皮送達用に製剤化されている、請求項10に記載の組成物。
- 少なくとも1つの溶媒をさらに含む、請求項9に記載の組成物。
- 請求項1~8のいずれか一項に記載の化合物を含む、肺高血圧症の処置において使用するための組成物。
- 前記肺高血圧症が、肺動脈性肺高血圧症である、請求項13に記載の組成物。
- 経皮送達用に製剤化されている、請求項13に記載の組成物。
- パッチによる経皮送達用に製剤化されている、請求項15に記載の組成物。
Applications Claiming Priority (4)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201361751608P | 2013-01-11 | 2013-01-11 | |
US61/751,608 | 2013-01-11 | ||
JP2019109190A JP7023891B2 (ja) | 2013-01-11 | 2019-06-12 | トレプロスチニルのプロドラッグ |
JP2021152794A JP7372959B2 (ja) | 2013-01-11 | 2021-09-21 | トレプロスチニルのプロドラッグ |
Related Parent Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2021152794A Division JP7372959B2 (ja) | 2013-01-11 | 2021-09-21 | トレプロスチニルのプロドラッグ |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2024010047A true JP2024010047A (ja) | 2024-01-23 |
Family
ID=50391357
Family Applications (4)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2015552854A Active JP6542128B2 (ja) | 2013-01-11 | 2014-01-13 | トレプロスチニルのプロドラッグ |
JP2019109190A Active JP7023891B2 (ja) | 2013-01-11 | 2019-06-12 | トレプロスチニルのプロドラッグ |
JP2021152794A Active JP7372959B2 (ja) | 2013-01-11 | 2021-09-21 | トレプロスチニルのプロドラッグ |
JP2023181004A Pending JP2024010047A (ja) | 2013-01-11 | 2023-10-20 | トレプロスチニルのプロドラッグ |
Family Applications Before (3)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2015552854A Active JP6542128B2 (ja) | 2013-01-11 | 2014-01-13 | トレプロスチニルのプロドラッグ |
JP2019109190A Active JP7023891B2 (ja) | 2013-01-11 | 2019-06-12 | トレプロスチニルのプロドラッグ |
JP2021152794A Active JP7372959B2 (ja) | 2013-01-11 | 2021-09-21 | トレプロスチニルのプロドラッグ |
Country Status (5)
Country | Link |
---|---|
US (5) | US9371264B2 (ja) |
EP (3) | EP2943479B1 (ja) |
JP (4) | JP6542128B2 (ja) |
ES (2) | ES2927844T3 (ja) |
WO (1) | WO2014110491A1 (ja) |
Families Citing this family (21)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US9505737B2 (en) | 2013-01-11 | 2016-11-29 | Corsair Pharma, Inc. | Treprostinil derivative compounds and methods of using same |
ES2927844T3 (es) | 2013-01-11 | 2022-11-11 | Corsair Pharma Inc | Profármacos de treprostinil |
WO2015061720A2 (en) * | 2013-10-25 | 2015-04-30 | Insmed Incorporated | Prostacyclin compounds, compositions and methods of use thereof |
WO2015138423A1 (en) * | 2014-03-11 | 2015-09-17 | Insmed Incorporated | Prostacylin compositions and methods for using the same |
WO2016010538A1 (en) * | 2014-07-16 | 2016-01-21 | Corsair Pharma, Inc. | Treprostinil derivative compounds and methods of using same |
HU231186B1 (hu) * | 2014-10-08 | 2021-06-28 | CHINOIN Gyógyszer és Vegyészeti Termékek Gyára Zrt. | Új eljárás treprostinil és sói előállítására |
ES2873873T3 (es) | 2014-11-18 | 2021-11-04 | Insmed Inc | Métodos de fabricación de treprostinilo y profármacos derivados de treprostinilo |
TWI540121B (zh) * | 2014-12-01 | 2016-07-01 | 臺灣永光化學工業股份有限公司 | 曲前列環素二乙醇胺之合成方法及新穎中間體 |
US9394227B1 (en) | 2015-06-17 | 2016-07-19 | Corsair Pharma, Inc. | Treprostinil derivatives and compositions and uses thereof |
US9643911B2 (en) * | 2015-06-17 | 2017-05-09 | Corsair Pharma, Inc. | Treprostinil derivatives and compositions and uses thereof |
WO2017223400A1 (en) * | 2016-06-24 | 2017-12-28 | Insmed Incorporated | Prostacyclin compounds and compositions for treating sarcoidosis |
US20180153847A1 (en) | 2016-09-26 | 2018-06-07 | United Therapeutics Corporation | Treprostinil prodrugs |
EP3498283A1 (en) | 2017-12-14 | 2019-06-19 | Ipsol AG | Glycosidic derivatives of treprostinil |
MX2021013329A (es) | 2019-04-29 | 2022-03-17 | Insmed Inc | Composiciones de polvo seco de los profarmacos de treprostinil y métodos de uso de las mismas. |
US11634443B2 (en) | 2019-08-23 | 2023-04-25 | United Therapeutics Corporation | Treprostinil prodrugs |
JP2023523557A (ja) | 2020-04-17 | 2023-06-06 | ユナイテッド セラピューティクス コーポレイション | 間質性肺疾患の治療における使用のためのトレプロスチニル |
US11826328B2 (en) | 2020-12-14 | 2023-11-28 | United Therapeutics Corporation | Stable treprostinil prodrugs |
EP4301372A1 (en) | 2021-03-03 | 2024-01-10 | United Therapeutics Corporation | A dry powder composition of trestinil and its prodrug thereof and further comprising comprising (e)-3,6-bis[4-(n-carbonyl-2-propenyl)amidobutyl]-2,5-diketopiperazine (fdkp) |
WO2023154705A1 (en) | 2022-02-08 | 2023-08-17 | United Therapeutics Corporation | Treprostinil iloprost combination therapy |
CN115448839A (zh) * | 2022-10-14 | 2022-12-09 | 广州楷石医药有限公司 | 一种曲前列尼尔的前体药物 |
US20240139207A1 (en) | 2022-10-31 | 2024-05-02 | United Therapeutics Corporation | Methods for treating pulmonary hypertension |
Family Cites Families (116)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3598122A (en) | 1969-04-01 | 1971-08-10 | Alza Corp | Bandage for administering drugs |
US4144317A (en) | 1975-05-30 | 1979-03-13 | Alza Corporation | Device consisting of copolymer having acetoxy groups for delivering drugs |
US4262003A (en) | 1975-12-08 | 1981-04-14 | Alza Corporation | Method and therapeutic system for administering scopolamine transdermally |
US4201211A (en) | 1977-07-12 | 1980-05-06 | Alza Corporation | Therapeutic system for administering clonidine transdermally |
US4338457A (en) * | 1980-02-28 | 1982-07-06 | The Upjohn Company | Composition and process |
US4525586A (en) | 1980-02-28 | 1985-06-25 | The Upjohn Company | Composition and process |
US4306075A (en) | 1980-03-28 | 1981-12-15 | The Upjohn Company | Composition and process |
US4420632A (en) | 1980-04-15 | 1983-12-13 | The Upjohn Company | Composition and process |
US4306076A (en) | 1980-04-23 | 1981-12-15 | The Upjohn Company | Inter-phenylene CBA compounds |
US4349689A (en) | 1980-12-22 | 1982-09-14 | The Upjohn Company | Methano carbacyclin analogs |
US4379454A (en) | 1981-02-17 | 1983-04-12 | Alza Corporation | Dosage for coadministering drug and percutaneous absorption enhancer |
DE3333240A1 (de) | 1983-09-12 | 1985-03-28 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | Mittel zur transdermalen applikation von arzneimittelwirkstoffen |
US4683330A (en) | 1984-03-08 | 1987-07-28 | The Upjohn Company | Interphenylene carbacyclin derivatives |
US4668814A (en) | 1984-03-08 | 1987-05-26 | The Upjohn Company | Interphenylene carbacyclin derivatives |
GB8824187D0 (en) | 1988-10-14 | 1988-11-23 | Wellcome Found | Compounds for use in medicine |
GB8814438D0 (en) | 1988-06-17 | 1988-07-20 | Wellcome Found | Compounds for use in medicine |
HU207220B (en) | 1988-06-17 | 1993-03-29 | Wellcome Found | Process for producing pharmaceutical composition for diminishing enhanced pressure of the pulmonary circulation |
US5088977A (en) | 1988-12-21 | 1992-02-18 | Drug Delivery Systems Inc. | Electrical transdermal drug applicator with counteractor and method of drug delivery |
GB9011588D0 (en) * | 1990-05-24 | 1990-07-11 | Wellcome Found | Prostaglandin analogues for use in medicine |
CA2056039A1 (en) | 1991-01-22 | 1992-07-23 | Philip L. Fuchs | Carbacyclin analogs |
US5869505A (en) | 1993-02-02 | 1999-02-09 | Keenan; Robert M. | Nicotine metabolites and nicotine dependence |
US5853751A (en) | 1993-06-23 | 1998-12-29 | Masiz; John J. | Molecular transdermal transport system |
US5797898A (en) | 1996-07-02 | 1998-08-25 | Massachusetts Institute Of Technology | Microchip drug delivery devices |
IN184589B (ja) | 1996-10-16 | 2000-09-09 | Alza Corp | |
AU4327300A (en) | 1999-03-31 | 2000-10-16 | United Therapeutics Corporation | Prostaglandin compounds, compositions and methods of treating peripheral vascular disease and pulmonary hypertension |
AU3104301A (en) | 2000-01-20 | 2001-07-31 | Noven Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods to effect the release profile in the transdermal administration of active agents |
US6242482B1 (en) | 2000-06-05 | 2001-06-05 | United Therapeutics Corporation | Prostaglandin compounds and derivatives thereof, compositions containing the same and method of using the same for the treatment of congestive heart failure |
US6635274B1 (en) | 2000-10-27 | 2003-10-21 | Biochemics, Inc. | Solution-based transdermal drug delivery system |
US6700025B2 (en) | 2001-01-05 | 2004-03-02 | United Therapeutics Corporation | Process for stereoselective synthesis of prostacyclin derivatives |
US20030108512A1 (en) | 2001-12-10 | 2003-06-12 | Robert Shorr | Modified prostaglandin compounds and analogs thereof, compositions containing the same useful for the treatment of cancer |
US6803386B2 (en) | 2002-01-16 | 2004-10-12 | United Therapeutics Corporation | Prostacyclin derivative containing compositions and methods of using the same for the treatment of cancer |
US8246979B2 (en) | 2002-07-30 | 2012-08-21 | Ucb Pharma Gmbh | Transdermal delivery system for the administration of rotigotine |
CN102697790A (zh) | 2003-05-22 | 2012-10-03 | 联合治疗公司 | 化合物和释放前列环素类似物的方法 |
WO2005009510A2 (en) | 2003-07-23 | 2005-02-03 | The Regents Of The University Of California | Penetration enhancer combinations for transdermal delivery |
US7375139B2 (en) | 2003-08-18 | 2008-05-20 | Aldred Katherine M | Transdermal method and apparatus |
JP2005120069A (ja) | 2003-10-13 | 2005-05-12 | Anges Mg Inc | 炎症性疾患治療薬 |
JP5190200B2 (ja) | 2003-12-16 | 2013-04-24 | ユナイテッド セラピューティクス コーポレイション | 虚血性病変の治療および予防のためのトレプロスチニルの用途 |
CA2549801C (en) | 2003-12-16 | 2012-10-16 | United Therapeutics Corporation | Use of treprostinil to improve kidney functions |
CN101287457B (zh) | 2004-04-12 | 2011-11-16 | 联合治疗公司 | Treprostinil用于治疗神经性糖尿病的足部溃疡的用途 |
WO2006015299A2 (en) | 2004-07-30 | 2006-02-09 | Microchips, Inc. | Multi-reservoir device for transdermal drug delivery and sensing |
ES2596809T3 (es) | 2004-10-08 | 2017-01-12 | Noven Pharmaceuticals, Inc. | Dispositivo de administración transdérmica de fármacos que incluye un refuerzo oclusivo |
CA2610581A1 (en) | 2005-06-02 | 2006-12-07 | The Regents Of The University Of Colorado | Uses of prostacyclin analogs |
CN102091079B (zh) | 2005-06-03 | 2014-03-12 | 艾克若克斯Dds有限公司 | 用于透皮给药的方法和组合物 |
EP1909772A4 (en) | 2005-08-05 | 2011-07-13 | Nuvo Res Inc | TRANSDERMAL DRUG FORMULATION |
CA2633588A1 (en) | 2005-12-20 | 2007-08-23 | Teikoku Pharma Usa, Inc. | Methods of transdermally administering an indole serotonin receptor agonist and transdermal compositions for use in the same |
EP3222142A1 (en) | 2006-02-28 | 2017-09-27 | Kodiak Sciences Inc. | Acryloyloxyethylphosphorylcholine containing polymer conjugates and their preparation |
US9308181B2 (en) | 2006-03-06 | 2016-04-12 | Nuvo Research Inc. | Topical formulations, systems and methods |
US9642912B2 (en) | 2006-03-06 | 2017-05-09 | Crescita Therapeutics Inc. | Topical formulations for treating skin conditions |
US8747897B2 (en) | 2006-04-27 | 2014-06-10 | Supernus Pharmaceuticals, Inc. | Osmotic drug delivery system |
WO2007134292A2 (en) | 2006-05-15 | 2007-11-22 | United Therapeutics Corporation | Treprostinil administration using a metered dose inhaler |
WO2008002929A2 (en) | 2006-06-26 | 2008-01-03 | Inverseon, Inc. | Heterologous cross-sensitization for improved agonist activity |
WO2008049000A2 (en) | 2006-10-18 | 2008-04-24 | United Therapeutics Corporation | Combination therapy for pulmonary arterial hypertension |
KR20090117781A (ko) | 2007-02-09 | 2009-11-12 | 유나이티드 세러퓨틱스 코오포레이션 | 간질성 폐질환 및 천식을 위한 트레프로스티닐 치료법 |
EP2170397A1 (en) | 2007-07-11 | 2010-04-07 | Lexicon Pharmaceuticals, Inc. | Methods and compositions for treating pulmonary hypertension and related diseases and disorders |
KR20160048222A (ko) | 2007-12-17 | 2016-05-03 | 유나이티드 세러퓨틱스 코오포레이션 | 레모둘린?의 활성 성분인 트레프로스티닐의 개선된 제조 방법 |
EP2268244B1 (en) | 2008-03-31 | 2018-07-04 | Nitto Denko Corporation | Permeant delivery system and methods for use thereof |
WO2009152160A1 (en) | 2008-06-10 | 2009-12-17 | Gilead Sciences, Inc. | Inhaled carbaprostacyclin and prostacyclin prodrugs for the treatment of pulmonary arterial hypertension |
US20110212157A1 (en) | 2008-06-26 | 2011-09-01 | Anterios, Inc. | Dermal delivery |
WO2009158010A1 (en) | 2008-06-27 | 2009-12-30 | Concert Pharmaceuticals, Inc. | Prostacyclin analogs |
CN102099026B (zh) | 2008-08-13 | 2012-08-29 | 埃科特莱茵药品有限公司 | 含美西特田的治疗组合物 |
EP2384196B1 (en) | 2008-12-30 | 2017-09-13 | Johansson, Pär | Methods of identifying critically ill patients at increased risk of development of organ failure and compounds for the treatment hereof |
WO2010129757A1 (en) | 2009-05-07 | 2010-11-11 | United Therapeutics Corporation | Solid formulations of prostacyclin analogs |
US8519178B2 (en) | 2009-06-22 | 2013-08-27 | Johnson Matthey Public Limited Company | Method for the purification of prostaglandins |
BR112012002578B8 (pt) | 2009-08-07 | 2021-05-25 | Scipharm Sarl | usos de treprostinil ou de um derivado ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para tratamento da fibrose cística |
US9327105B2 (en) | 2010-03-26 | 2016-05-03 | Itrace Biomedical Inc. | Active transdermal drug delivery system and the method thereof |
EP2552967A4 (en) | 2010-04-02 | 2014-10-08 | Amunix Operating Inc | BINDING FUSION PROTEINS, BINDING FUSION PROTEIN MEDICINAL CONJUGATES, XTEN MEDICAMENT CONJUGATES, AND METHOD FOR THEIR PREPARATION AND USE |
WO2011123830A2 (en) | 2010-04-02 | 2011-10-06 | Amunix Operating Inc. | Alpha 1-antitrypsin compositions and methods of making and using same |
EP2563369A2 (en) | 2010-04-29 | 2013-03-06 | Thrombologic APS | Methods of treatment of patients at increased risk of development of ischemic events and compounds hereof |
JP6046034B2 (ja) | 2010-06-03 | 2016-12-14 | ユナイテッド セラピューティクス コーポレイション | トレプロスチニルの製造 |
US20120010159A1 (en) | 2010-07-09 | 2012-01-12 | United Therapeutics Corporation | Combination therapies with cox-2 inhibitors and treprostinil |
CA2710726C (en) | 2010-07-22 | 2016-02-23 | Alphora Research Inc. | Synthesis of treprostinil and intermediates useful therein |
KR20140025303A (ko) * | 2010-10-01 | 2014-03-04 | 릭스하스피탈렛 | 급성 외상성 응고장애 및 소생된 심박 정지의 예방 또는 치료에 사용되는 내피 무결성을 조절/보존할 수 있는 화합물 |
CA2726599C (en) | 2010-12-30 | 2017-07-25 | Alphora Research Inc. | Process for treprostinil salt preparation |
DK2663313T3 (en) | 2011-01-13 | 2018-11-26 | Scipharm S A R L | PROCEDURE FOR IMPROVING ENGRAFTMENT OF HEMATOPOIETIC STEM CELLS |
WO2012103037A1 (en) | 2011-01-24 | 2012-08-02 | Anterios, Inc. | Oil compositions |
WO2012107364A1 (en) | 2011-02-07 | 2012-08-16 | Scipharm Sàrl | Novel composition for the treatment of cystic fibrosis |
LT2672957T (lt) | 2011-02-07 | 2017-02-10 | Scipharm Sarl | Naujoji kompozicija, skirta cistinės fibrozės gydymui |
AU2012244650A1 (en) | 2011-04-19 | 2013-11-21 | Rigshospitalet | Prostacyclin and analogs thereof administered during surgery for prevention and treatment of capillary leakage |
US9187448B2 (en) | 2011-08-05 | 2015-11-17 | Cardero Therapeutics, Inc. | Flavonoid compounds |
AU2012296955B2 (en) | 2011-08-12 | 2016-12-15 | Ascendis Pharma A/S | Carrier-linked prodrugs having reversible carboxylic ester linkages |
WO2013024051A1 (en) | 2011-08-12 | 2013-02-21 | Ascendis Pharma A/S | Sustained release composition of prostacyclin |
IN2014CN00989A (ja) | 2011-08-12 | 2015-04-10 | Ascendis Pharma As | |
US8524939B2 (en) | 2011-08-24 | 2013-09-03 | Chirogate International Inc. | Intermediates for the synthesis of benzindene prostaglandins and preparations thereof |
CN103193626B (zh) | 2012-01-10 | 2016-05-11 | 上海天伟生物制药有限公司 | 一种前列腺素类似物的晶型及其制备方法和用途 |
US9387214B2 (en) | 2012-01-13 | 2016-07-12 | United Therapeutics Corporation | Method of identifying therapies for pulmonary hypertension |
WO2013143548A1 (en) | 2012-03-30 | 2013-10-03 | Rigshospitalet | Compounds capable of modulating/preserving endothelial integrity for use in prevention or treatment of acute traumatic coagulopathy and resuscitated cardiac arrest |
AU2013254756B2 (en) | 2012-04-25 | 2017-03-30 | Ascendis Pharma A/S | Prodrugs of hydroxyl-comprising drugs |
HUE034485T2 (en) | 2012-06-15 | 2018-02-28 | Scipharm Sarl | Process for the preparation of treprostinil and its derivatives |
EP2879682B1 (en) | 2012-08-01 | 2018-03-21 | United Therapeutics Corporation | Treatment of pulmonary arterial hypertension with mesenchymal stem cells |
SG11201504430TA (en) | 2012-12-07 | 2015-07-30 | Cayman Chemical Co Inc | Methods of synthesizing a prostacyclin analog |
US10080730B2 (en) | 2013-01-09 | 2018-09-25 | United Therapeutics Corporation | Treatment of vasculopathy with prostacyclin and mesenchymal stem cells |
ES2927844T3 (es) | 2013-01-11 | 2022-11-11 | Corsair Pharma Inc | Profármacos de treprostinil |
US9203373B2 (en) * | 2013-01-11 | 2015-12-01 | Qualcomm Incorporated | Diplexer design using through glass via technology |
US9505737B2 (en) | 2013-01-11 | 2016-11-29 | Corsair Pharma, Inc. | Treprostinil derivative compounds and methods of using same |
CN105189434A (zh) | 2013-03-15 | 2015-12-23 | 联合治疗公司 | 曲前列环素的盐 |
CA2908244C (en) | 2013-03-25 | 2021-04-20 | United Therapeutics Corporation | Process of making prostacyclin compounds with linker thiol and pegylated forms |
JP6594857B2 (ja) | 2013-04-30 | 2019-10-23 | ユナイテッド セラピューティクス コーポレイション | 放出制御製剤 |
WO2014203278A2 (en) | 2013-06-19 | 2014-12-24 | Msn Laboratories Private Limited | NOVEL PROCESS FOR THE PREPARATION OF (1R,2R,3aS,9aS)-[[2,3,3a,4,9,9a-HEXAHYDRO-2-HYDROXY-1-[(3S)-3-HYDROXYOCTYL]-1H-BENZ[f]INDEN-5-YL]OXY]ACETIC ACID |
FR3008320B1 (fr) | 2013-07-15 | 2018-04-20 | Centre Hospitalier Univ Grenoble | Dispositif de prevention ou de traitement d'une ulceration cutanee |
WO2015061720A2 (en) | 2013-10-25 | 2015-04-30 | Insmed Incorporated | Prostacyclin compounds, compositions and methods of use thereof |
US9890104B2 (en) | 2013-11-13 | 2018-02-13 | Cayman Chemical Company Incorporated | Amine salts of a prostacyclin analog |
WO2015138423A1 (en) | 2014-03-11 | 2015-09-17 | Insmed Incorporated | Prostacylin compositions and methods for using the same |
TWI685348B (zh) | 2014-05-08 | 2020-02-21 | 美國禮來大藥廠 | 速效胰島素組合物 |
WO2016010538A1 (en) | 2014-07-16 | 2016-01-21 | Corsair Pharma, Inc. | Treprostinil derivative compounds and methods of using same |
US20160045470A1 (en) | 2014-08-12 | 2016-02-18 | Dr. Reddy's Laboratories Limited | Amorphous solid dispersion of treprostinil diethanolamine |
HU231186B1 (hu) | 2014-10-08 | 2021-06-28 | CHINOIN Gyógyszer és Vegyészeti Termékek Gyára Zrt. | Új eljárás treprostinil és sói előállítására |
ES2873873T3 (es) | 2014-11-18 | 2021-11-04 | Insmed Inc | Métodos de fabricación de treprostinilo y profármacos derivados de treprostinilo |
TWI540121B (zh) | 2014-12-01 | 2016-07-01 | 臺灣永光化學工業股份有限公司 | 曲前列環素二乙醇胺之合成方法及新穎中間體 |
WO2016120311A1 (en) | 2015-01-27 | 2016-08-04 | Scipharm Sàrl | Composition for the treatment of hepatic veno-occlusive disease |
US20160243064A1 (en) | 2015-02-21 | 2016-08-25 | Gavis Pharmaceuticals | Novel oral pharmaceutical compositions of treprostinil |
WO2016176555A1 (en) | 2015-04-29 | 2016-11-03 | Insmed Incorporated | Prostacyclin compounds, compositions and methods of use thereof |
US9643911B2 (en) | 2015-06-17 | 2017-05-09 | Corsair Pharma, Inc. | Treprostinil derivatives and compositions and uses thereof |
US9394227B1 (en) | 2015-06-17 | 2016-07-19 | Corsair Pharma, Inc. | Treprostinil derivatives and compositions and uses thereof |
CN110381930A (zh) | 2016-12-05 | 2019-10-25 | 康赛制药公司 | 曲前列环素及其盐的经皮和透皮施用 |
JP6556217B2 (ja) * | 2017-12-20 | 2019-08-07 | 三菱電機株式会社 | 流量検出装置 |
JP2020011957A (ja) | 2019-07-22 | 2020-01-23 | コルセア ファーマ インコーポレイテッド | トレプロスチニル誘導体化合物およびその使用方法 |
-
2014
- 2014-01-13 ES ES20166678T patent/ES2927844T3/es active Active
- 2014-01-13 EP EP14713945.5A patent/EP2943479B1/en active Active
- 2014-01-13 WO PCT/US2014/011260 patent/WO2014110491A1/en active Application Filing
- 2014-01-13 US US14/153,498 patent/US9371264B2/en active Active
- 2014-01-13 EP EP20166678.1A patent/EP3712142B1/en active Active
- 2014-01-13 EP EP22183168.8A patent/EP4137127A1/en active Pending
- 2014-01-13 ES ES14713945T patent/ES2805367T3/es active Active
- 2014-01-13 JP JP2015552854A patent/JP6542128B2/ja active Active
-
2016
- 2016-05-18 US US15/157,574 patent/US9776982B2/en active Active
-
2017
- 2017-08-25 US US15/686,422 patent/US10344012B2/en active Active
-
2019
- 2019-05-21 US US16/417,664 patent/US10752605B2/en active Active
- 2019-06-12 JP JP2019109190A patent/JP7023891B2/ja active Active
-
2020
- 2020-07-13 US US16/927,601 patent/US11339139B2/en active Active
-
2021
- 2021-09-21 JP JP2021152794A patent/JP7372959B2/ja active Active
-
2023
- 2023-10-20 JP JP2023181004A patent/JP2024010047A/ja active Pending
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
EP3712142B1 (en) | 2022-07-06 |
JP2022003059A (ja) | 2022-01-11 |
US11339139B2 (en) | 2022-05-24 |
JP2019194204A (ja) | 2019-11-07 |
ES2927844T3 (es) | 2022-11-11 |
EP3712142A1 (en) | 2020-09-23 |
JP7372959B2 (ja) | 2023-11-01 |
US20140256730A1 (en) | 2014-09-11 |
US10344012B2 (en) | 2019-07-09 |
JP7023891B2 (ja) | 2022-02-22 |
US20200407336A1 (en) | 2020-12-31 |
WO2014110491A1 (en) | 2014-07-17 |
US20180086730A1 (en) | 2018-03-29 |
EP4137127A1 (en) | 2023-02-22 |
US20190292163A1 (en) | 2019-09-26 |
US9371264B2 (en) | 2016-06-21 |
EP2943479A1 (en) | 2015-11-18 |
US10752605B2 (en) | 2020-08-25 |
JP2016510323A (ja) | 2016-04-07 |
ES2805367T3 (es) | 2021-02-11 |
US20160368889A1 (en) | 2016-12-22 |
JP6542128B2 (ja) | 2019-07-10 |
US9776982B2 (en) | 2017-10-03 |
EP2943479B1 (en) | 2020-04-15 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP7372959B2 (ja) | トレプロスチニルのプロドラッグ | |
US11958822B2 (en) | Treprostinil derivative compounds and methods of using same | |
JP6561109B2 (ja) | トレプロスチニル誘導体化合物およびその使用方法 | |
KR20150114519A (ko) | 연성 rock 저해제로서 피리딘 유도체 | |
JP2832979B2 (ja) | 不飽和カルボン酸アミド誘導体 | |
EP3752503A1 (en) | Inhibitors of trpc6 | |
KR20140094547A (ko) | 1-(5,6-다이클로로-1h-벤조[d]이미다졸-2-일)-1h-피라졸-4-카르복실산의 메글루민 염 제형 | |
CA2939012A1 (en) | Pyrrole-substituted indolone derivative, preparation method therefor, composition comprising the same and use thereof | |
EP3190111A1 (en) | Pyrazolo[3,4-c]pyridine derivatives | |
JP2020011957A (ja) | トレプロスチニル誘導体化合物およびその使用方法 | |
JPWO2018016458A1 (ja) | ピペラジン誘導体 | |
WO2021230325A1 (ja) | 1,4,5,6-テトラヒドロピリミジン-2-アミン誘導体 | |
JP7138685B2 (ja) | トレプロスチニル誘導体化合物およびその使用方法 | |
JP7458984B2 (ja) | テトラヒドロイソキノリン系誘導体、その製造方法及び用途 | |
TW201716390A (zh) | 化合物、組成物及方法 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20231113 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20231113 |