KR20140034876A - 고용량 디케토피페라진 미세입자 - Google Patents
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Abstract
본원에 개시된 것은 약물 또는 활성제의 흡착 용량이 높은 디케토피페라진 미세입자이다. 특히, 디케토피페라진 미세입자는 푸마릴 디케토피페라진을 사용하여 형성되며, 경구 흡입을 통한 폐 전달에 의한 질환 또는 장애의 치료를 위하여 약물을 큰 용량으로 포함할 수 있다.
Description
본원에 개시된 것은 의약 물질의 담지 및 전달 용량이 높은 디케토피페라진 미세입자이다. 특히, 본 미세입자는 예를 들어 통증, 당뇨병 및 비만을 비롯하여 전신 또는 내분비 기원의 것을 비롯한 질환 및 장애의 치료를 위하여 큰 용량의 약물 또는 활성제를 필요로 하는 질환 또는 장애의 치료를 위한 폐 약물 전달 시스템으로서 사용될 수 있는 푸마릴 디케토피페라진(FDKP)을 포함한다.
다년간 약물의 전달은, 특히 전달될 화합물이 대상체에게 경구 투여될 때 그의 표적화된 위치에 도달하기 이전에 위장관에서 조우되는 조건 하에서 불안정할 경우 중요한 문제가 되어 왔다. 예를 들어, 많은 경우, 특히 투여의 용이함, 환자 순응성 및 비용 감소의 면에서 약물을 경구 투여하는 것이 바람직하다. 그러나, 작은 유기 분자, 펩티드 및 단백질을 비롯한 많은 화합물은 경구 투여될 때 무효하거나 또는 낮은 또는 가변적인 효력을 나타낸다. 아마도, 이것은 약물이 소화관 내의 조건에 대하여 불안정하거나 또는 약물이 비효율적으로 흡수되기 때문이다.
경구 약물 전달과 결부된 문제로 인하여, 폐로의 약물 전달이 탐구되었다. 예를 들어, 전형적으로, 폐로 전달되는 약물, 예를 들어 독감 또는 다른 호흡기 질병을 위한 백신, 화학요법제, 계면활성제 또는 혈관 확장제는 폐조직에 영향을 주도록 설계된다. 뉴클레오티드 약물을 비롯한 다른 약물이 폐로 전달되었으며, 그 이유는 상기 약물이 예를 들어 낭포성 섬유증에서의 유전자 요법에 있어서 치료에 특히 적절한 조직을 대표하기 때문인데, 여기서 결함 아데노신 데아미나아제를 발현하는 레트로바이러스는 상기 결함 유전자를 보정하기 위하여 폐에 투여된다.
전신 효과를 갖는 에이전트(agent)의 경우 폐로의 약물 전달이 또한 수행될 수 있다. 전신 에이전트의 전달에 있어서의 폐의 이점은 큰 표면적 및 폐의 점막 표면에 의한 흡수의 용이함을 포함한다. 폐 약물 전달의 이들 형태 전부와 결부된 1가지 문제점은 기관 내벽의 섬모와 같은 천연 장벽 모두를 지나는데 있어서의 그리고 균일한 체적 및 중량의 약물을 투여하려고 시도하는 데 있어서의 문제로 인하여 약물을 폐 내로 전달하는 것이 어렵다는 것이다. 게다가, 폐로 전달될 분말의 양의 감소는 기침이 감소되고 폐기능의 임의의 손실이 방지되도록 치료되는 대상체에게 유리하여야 하며, 이는 적절한 용량의 또는 증가된 용량의 활성제를 전달하는 데 필요한 증가된 양의 분말에서 잠재적인 문제가 될 수 있다. 따라서, 치료 및 환자 순응성을 개선시키기 위하여 폐 전달에 있어서 많은 양 또는 용량의 활성제를 필요로 하는 제약 제형을 설계하고 제공하는 데 있어서의 개선의 여지가 있다.
본 발명은 폐로의 약물 전달을 개선시키는 흡입 시스템, 미세입자 및 방법을 제공한다. 본원에 개시된 실시양태는 고 약물 흡착 용량을 갖는, 그리고 고 약물 함량을 갖는 분말을 생성하는 디케토피페라진 미세입자를 제공함으로써 향상된 전달을 달성한다. 본 발명의 미세입자로 만들어진 분말은 더욱 적은 양의 분말 용량으로 증가딘 약물 내용물을 전달할 수 있으며, 이는 환자에게의 약물 전달을 용이하게 할 수 있다.
일 실시양태에서, 복수개의 구조 도메인을 갖는 본원의 디케토피페라진 미세입자가 형성되는데, 각각의 구조 도메인은 다공성 결정성 재료의 층으로 둘러싸인 핵을 포함하며, 여기서, 상기 핵 또는 코어는 X선 단층 촬영을 이용하여 측정할 경우 1 내지 약 850개의 3D 화소(voxel)를 포함한다. 특정 실시양태에서, 미세입자는 평균적으로 도메인당 1,000개 초과의 3D 화소, 또는 도메인당 2,000개 초과의 3D 화소를 포함한다. 각각의 3D 화소는 각각의 에지에서 약 33 nm인 규정된 입방 체적 요소를 포함하며, 약 3.6 x 10-23 m3의 체적을 포함한다. 일부 실시양태에서, 디케토피페라진 미세입자는 1개 이상의 구조 도메인을 포함하며; 각각의 도메인은 약 2,000개의 3D 화소 또는 2,000개 초과의 3D 화소를 포함하며; 미세입자의 크기는 약 0.5 내지 약 4 ㎛의 범위의 기하학적 크기를 갖는 입자의 경우 약 2,000개의 3D 화소 내지 약 680,000개의 3D 화소의 범위이다. 이 실시양태에서, 입자는 중량 가중 평균 입자 크기가 약 33,000개의 3D 화소 내지 약 216,000개의 3D 화소이다.
또 다른 실시양태에서, 디케토피페라진의 미세입자를 포함하는 분말이 제공되며, 여기서, 본 미세입자는 개수 가중 평균 크기가 약 500개의 3D 화소 내지 약 125,000개의 3D 화소이다. 일 실시양태에서, 개수 가중 평균 입자 크기는 약 2,000개의 3D 화소 내지 100,000개의 3D 화소; 또는 약 40,000개의 3D 화소 내지 약 85,000개의 3D 화소의 범위이다.
일 실시양태에서, 고용량 입자는 비스-3,6-(N-푸마릴-4-아미노부틸)-2,5-디케토피페라진 (푸마릴 디케토피페라진) 미세입자, FDKP로 형성되며, 복수개의 구조 도메인을 포함하며; 여기서, 각각의 입자는 1개 이상의 구조 도메인을 포함한다. 이 실시양태에서, 폐 전달용의 전형적인 디케토피페라진 미세입자는 약 1개의 도메인 내지 약 1,000개의 도메인; 2 내지 약 800개의 도메인; 또는 약 50 내지 약 250개의 도메인을 포함한다. 특정 실시양태에서, 입자당 도메인의 수는 평균적으로 약 3 내지 160개의 도메인이며, 여기서, 입자는 기하학적 직경이 약 0.5 내지 4 ㎛이다.
일 실시양태에서, FDKP 미세입자는 약 250개의 3D 화소 내지 약 1370개의 3D 화소의 범위의 개수 가중 도메인 크기 평균을 포함한다.
일부 실시양태에서, 고용량 FDKP 미세입자는 도만 회전 반경(radius of doman gyration)에 의해 측정할 경우 약 300 nm 내지 약 450 nm; 또는 약 310 nm 내지 약 445 nm의 범위의 물리적 평균 크기를 갖는 도메인의 3D 화소 가중 크기 분포를 포함한다.
일부 실시양태에서, 디케토피페라진 미세입자는 약물 또는 활성제를 포함하며, 여기서, 상기 약물 또는 활성제는 작은 유기 분자, 펩티드 또는 단백질이다. 내분비 호르몬의 예는 인슐린, 부갑상선 호르몬, 칼시토닌, 글루카곤, 글루카곤-유사 펩티드 1, 옥신토모듈린, 옥시토신, CCK-8, PYY3-36, 그렐린 및 VIP(혈관작용성 소장 펩티드(vasoactive intestinal peptide)), 내분비 호르몬의 유사체 또는 활성 단편을 포함한다. 작은 유기 분자의 예는 신경 전달 물질 작동제, 신경 전달 물질 길항제, 모르핀 및 모르핀 유도체를 포함하는 통증 억제제, 및 트립탄, 예를 들어 수마트립탄 및 리자트립탄, 백신, 소염제, 항암제, 세포 수용체 작동제 분자, 또는 세포 수용체 길항제 분자를 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 푸마릴 디케토피페라진의 형성 방법이 제공되며, 여기서, 형성된 미세입자는 복수개의 구조 도메인을 갖고, 각각의 구조 도메인은 다공성 결정성 재료의 층으로 둘러싸인 핵을 포함하며, 도메인은 X선 단층 촬영을 이용하여 측정할 때 500개 초과의 3D 화소를 포함한다. 본 방법은 푸마릴 디케토피페라진의 2.75 중량% 용액을 제공하는 단계; 동일 질량의 약 11 중량% 내지 약 12 중량%의 아세트산 및 약 2.75 중량%의 푸마릴 디케토피페라진 용액으로서 고전단 혼합기를 통하여 약 17℃ 내지 약 22℃의 온도에서 0.05 중량%의 농도의 계면활성제를 함유하는 것을 공급하는 단계, 및 푸마릴 디케토피페라진 미세입자를 수집하는 단계를 포함한다. 일부 실시양태는 푸마릴 디케토피페라진 미세입자의 합성 방법을 포함하며, 이는 고전단 혼합기를 통하여 전구체 용액을 공급하는 생성물인 푸마릴 디케토피페라진 미세입자를 수집하는 단계를 포함하고, 여기서, 상기 전구체 용액은 약 11 중량% 내지 약 12 중량%의 아세트산을 포함하는 제1 용액, 약 2.75 중량%의 푸마릴 디케토피페라진을 포함하는 제2 용액을 포함하며, 상기 전구체 용액은 약 0.05 중량%의 농도의 계면활성제를 포함한다. 일 실시양태에서, 사용되는 계면활성제는 예를 들어 폴리소르베이트 80일 수 있다. 특정한 실시양태에서, 본 방법은 상기 현탁액(suspension)을 탈이온수로 세척하여 여분의 산을 제거하는 단계를 추가로 포함할 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 본 방법은 펩티드 또는 소분자를 포함하는 활성 성분을 포함하는 용액을 현탁액 상태의 미세입자에 첨가하는 단계, 및 상기 용액의 pH를 암모니아 수용액을 이용하여 약 4.5로 조정하여 활성 성분의 입자에의 흡착을 촉진하는 단계를 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 활성제를 질환 또는 장애를 가진 환자에게 전달하는 방법이 개시되며, 이는 이의 치료를 필요로 하는 환자에게 활성제를 포함하는 제형을 투여하여 상기 질환 또는 장애를 치료하는 단계를 포함하는데, 이는 본원에 개시된 미세입자에 흡착된다.
일 실시양태에서, 치료 방법은 폐 전달용으로 표적화된다. 구체적인 실시양태에서, 본 방법은 당뇨병 치료용이며, 이는 치료를 필요로 하는 환자에게 디케토피페라진의 형성된 미세입자에 흡착된 인슐린을 포함하는 건조 분말 제형을 투여하는 단계를 포함하고, 여기서, 디케토피페라진은 푸마릴 디케토피피레진이며, 미세입자는 복수개의 구조 도메인을 갖고, 각각의 구조 도메인은 다공성 결정성 재료의 층으로 둘러싸인 핵을 포함하며, 상기 핵은 X선 단층 촬영을 이용하여 측정할 때 500개 초과의 3D 화소를 포함하고, 미세입자는 환자에 의한 상기 건조 분말 제형의 흡입에 의해 폐 심부에 전달된다. 이 실시양태 및 다른 실시양태에서, 제형은 고저항성 흡입 시스템을 이용하여 전달하는 데 사용된다.
일 실시양태에서, 디케토피페라진 미세입자는 복수개의 구조 도메인을 가지며, 각각의 구조 도메인은 다공성 결정성 재료의 층으로 둘러싸인 핵을 포함하고, 여기서, 상기 핵은 X선 단층 촬영을 이용하여 측정할 때 500개 초과의 3D 화소를 포함한다. 디케토피페라진 미세입자의 비표면적은 35 m2/g 초과일 수 있다. 특정한 실시양태에서, 70 m2/g 초과의 큰 비표면적을 갖는 디케토피페라진 미세입자가 제공된다. 구체적인 실시양태에서, 비스-3,6-(N-푸마릴-4-아미노부틸)-2,5-디케토피페라진(FDKP)으로 형성된 미세입자의 비표면적은 약 72 m2/g 내지 약 94 m2/g이다. 72 m2/g 내지 약 94 m2/g의 범위의 큰 비표면적을 갖는 미세입자는 약물 또는 활성 물질을 담지하는 향상된 용량과 같은 폐로의 전달에 유익한 특징을 나타낼 수 있는데, 이는 약물 흡착성이 개선되고 탁월한 공기역학적 성능을 유지한다. 본 입자는 또한 향상된 안정성을 나타낸다.
또 다른 실시양태에서, 디케토피페라진 미세입자는 약물과 결부된다. 이 실시양태에서, 약물은 인슐린, 부갑상선 호르몬, 글루카곤, 글루카곤-유사 펩티드 1 등을 비롯한 호르몬과 같은 펩티드 또는 단백질이다. 또 다른 실시양태에서, 약물 또는 활성제는 국소 또는 전신 전달용으로 표적화된 약물일 수 있으며, 이는 소분자, 예컨대 신경 전달 물질, 통증 완화제, 혈관 작용제, 면역억제제, 항암제, 백신, 핵산 분자 및/또는 예방제(prophalactive agent)를 포함한다. 특정한 실시양태에서, 전달될 약물은 수마트립탄, 리자트립탄 및 이들의 염을 비롯한 트립탄을 포함할 수 있다.
추가의 실시양태에서, 디케토피페라진 미세입자는 질환 및 장애 치료용 약물 또는 활성제의 폐 전달을 위한 건조 분말 제형 형태의 비스-3,6-(N-푸마릴-4-아미노부틸)-2,5-디케토피페라진(푸마릴 디케토피페라진) 미세입자이며, 여기서, 상기 약물 또는 활성제는 예비형성된 입자 상에 흡착된다. 미세입자에 의해 흡착되는 약물의 양은 제형화되는 약물에 의존적이다.
일부 실시양태에서, 디케토피페라진 미세입자는 인슐린과 같은 펩티드를 포함하며, 여기서, 예를 들어 FDKP로 만들어진 미세입자의 경우 인슐린 함량은 4 U/mg 초과이다. 구체적인 실시양태에서, FDKP 미세입자는 분말 제형 1 mg당 6 U/mg의 인슐린 또는 이보다 더 많은 양의 인슐린을 포함할 수 있다. 이 실시양태에서, 약 5 U/mg의 인슐린을 함유하는 FDKP 미세입자는 비표면적이 약 28 m2/g 내지 약 71 m2/g의 범위이며, 약 6 U/mg의 인슐린을 함유하는 FDKP 미세입자는 예를 들어 비표면적이 약 19 m2/g 내지 약 57 m2/g의 범위이다.
추가의 실시양태는 흡입기, 단위 용량의 건조 분말 의약용 용기, 및 본원에 개시된 미세입자 및 활성제를 포함하는 분말을 포함하는 약물 전달 시스템에 관한 것이다.
본원에 개시된 또 다른 실시양태는 인슐린을 이를 필요로 하는 환자에게 전달하는 방법을 포함하며, 이는 본원에 개시된 디케토피페라진 미세입자를 포함하는 건조 분말을 환자에 의한 건조 분말의 흡입에 의해 폐 심부에 투여하는 단계를 포함한다. 이 실시양태의 측면들에서, 흡입기 시스템의 특정한 특징이 특정된다.
FDKP 미세입자의 다양한 실시양태에서, 약물은 예를 들어 인슐린, 글루카곤-유사 펩티드-1(GLP-1), 글루카곤, 엑센딘, 부갑상선 호르몬, 칼시토닌, 옥신토모듈린 등을 비롯한 펩티드일 수 있다. FDKP 미세입자의 또 다른 실시양태에서, 펩티드 함량은 하류 가공 조건에 따라 달라질 수 있다. 구체적인 예에서, FDKP 미세입자는 표적화되거나 전달될 용량에 따라 달라질 수 있는 약물/펩티드 함량을 갖도록 제조될 수 있다. 예를 들어, 약물이 인슐린인 경우, 인슐린 성분은 환자에게 전달될 분말 함량의 감소를 위하여 분말 제형 중 4 U/mg 초과일 수 있다.
추가의 실시양태는 흡입기, 단위 용량 건조 분말 의약용 용기, 예를 들어 카트리지, 및 본원에 개시된 미세입자 및 활성제를 포함하는 분말을 포함하는 약물 전달 시스템에 관한 것이다. 일 실시양태에서, 건조 분말에서 사용하기 위한 전달 시스템은 분말을 탈응집화하여 분배하기 위하여 도관을 통한 기류에 대하여 높은 저항성을 부여하는 공기 도관을 갖는 고 저항성 흡입기를 포함하는 흡입 시스템을 포함한다. 일 실시양태에서, 흡입 시스템은 예를 들어 분당 대략 0.065 내지 약 0.200 (√kPa)/리터의 저항값을 갖는다. 특정한 실시양태에서, 건조 분말은 흡입 시스템을 이용한 흡입에 의해 효과적으로 전달될 수 있으며, 여기서, 최고 흡입 압력차는 약 2 내지 약 20 kPa의 범위일 수 있고, 이는 분당 대략 7 내지 70 리터의 생성된 최고 유량을 생성할 수 있다. 특정한 실시양태에서, 흡입 시스템은 연속 유동물로서, 또는 환자에게 전달될 분말의 1회 이상의 펄스로서 흡입기로부터 분말을 배출함에 의해 단회 용량을 제공하도록 구성된다. 본원에 개시된 일부 실시양태에서, 건조 분말 흡입기 시스템은 흡입기 내에서 소정의 질량 유량 균형을 포함한다. 예를 들어, 흡입기에 존재하여 환자 내로 들어가는 총 유동물 중 대략 10% 내지 70%의 유동 균형이 1개 이상의 분배구에 의해 전달되며, 상기 기류는 분말 제형을 포함하는 영역을 통과하고, 대략 30% 내지 90%의 기류가 흡입기의 다른 도관으로부터 생성된다. 게다가, 우회 유동물, 또는 카트리지를 통한 것과 같은 분말 봉쇄 영역에 유입되어 상기 영역에서 유출되는 것이 아닌 유동물은 흡입기 내의 분말 분배구에서 유출되는 유동물과 재배합되어 희석되고, 유동 분말을 가속화하고 궁극적으로 탈응집화한 후 마우스피스에서 유출될 수 있다. 일 실시양태에서, 분당 약 7 내지 70 리터의 범위의 유량은 용기 또는 카트리지 내용물의 75% 초과가 1 내지 30 mg의 충전 질량으로 분배되게 한다. 특정한 실시양태에서, 상기에 기술된 흡입 시스템은 40% 초과, 50% 초과, 60% 초과, 또는 70% 초과의 백분율의 분말 용량의 호흡성 분획/충전물을 방출할 수 있으며, 단회 흡입에 있어서 최대 약 90%, 95%, 99%일 수 있거나 또는 거의 100%일 수 있다.
구체적인 실시양태에서, 건조 분말 흡입기, 푸마릴 디케토피페라진의 미세입자를 포함하는 건조 분말 제형을 포함하는 흡입 시스템이 제공되며, 여기서, FDKP 미세입자는 복수개의 구조 도메인을 갖고, 각각의 구조 도메인은 다공성 결정성 재료의 층으로 둘러싸인 핵을 포함하며, 도메인은 X선 단층 촬영을 이용하여 측정할 때 500개 초과의 3D 화소를 포함한다. 흡입 시스템의 이 실시양태의 일부 측면에서, 건조 분말 제형은 재사용가능한 흡입기에서의 사용을 위하여 단위 용량 카트리지 내에 제공된다. 대안적으로, 건조 분말 제형은 단회 사용용 일회용 흡입기 내에 사전 로딩될 수 있다. 이 실시양태에서, 흡입 시스템의 구조적 구성은 흡입기의 탈응집 기작이 50% 초과의 흡입가능한 분획을 생성하게 하며; 즉, 흡입기(카트리지) 내에 함유된 분말의 절반 초과가 5.8 ㎛ 미만의 입자로 방출된다. 흡입기는 투약 동안 용기 내에 함유된 분말형 의약의 85% 초과를 배출할 수 있다. 특정한 실시양태에서, 흡입기는 단회 흡입에서 함유된 분말형 의약의 85% 초과를 배출할 수 있다. 일 실시양태에서, 흡입기는 2 내지 5 kPa의 압력차에서 3초 미만의 시간 내에 카트리지 내용물 또는 용기 내용물의 약 90% 초과, 또는 약 97% 초과 내지 거의 100%를 배출할 수 있으며, 이때 충전 질량은 최대 30 mg이거나 또는 이보다 더 많은 범위의 것이다.
구체적인 실시양태에서, 복수개의 구조 도메인을 갖는 FDKP 미세입자의 합성 방법이 개시되는데, 각각의 구조 도메인은 다공성 결정성 재료의 층으로 둘러싸인 도메인을 포함하며, 여기서, 상기 도메인은 X선 단층 촬영을 이용하여 측정할 때 500개 초과의 3D 화소를 포함한다. 본 방법은, 0.001 in2(약 1 cm2)의 오리피스를 통하여 2000 psi에서 이중 공급 소노레이터(SONOLATOR)TM와 같은 고전단 혼합기를 통하여 약 17℃ 내지 약 22℃에서 동일한 질량의 약 11 중량% 내지 약 12 중량%의 아세트산 및 약 2.75 중량%의 FDKP 용액을 공급하여 현탁액을 형성하는 단계를 포함한다. 본 방법은 용액에서 미세입자를 침전시키고, 대략 동일한 질량 및 온도의 탈이온수 저장부에서 형성된 미세입자를 수집하는 단계를 추가로 포함할 수 있다. 특정한 실시양태에서, 본 방법은 미세입자를 예를 들어 탈이온수에서 접선 유동 여과 기술을 이용하여 세척함으로써 미세입자 현탁액을 농축시키는 단계를 추가로 포함한다. 이러한 실시양태 및 다른 실시양태에서, 침전물을 먼저 약 4% 고형물로 농축시키고 그 후 탈이온수로 추가로 세척할 수 있다. 일부 실시양태에서, 전형적으로 현탁액은 사용되는 FDKP 조성물의 초기 질량을 기준으로 약 10% 고형물로 농축될 수 있다. 농축된 현탁액은 오븐 건조법에 의해 고형물 함량에 대하여 분석될 수 있다. 본원에 개시된 실시양태에서, 본 방법은 입자의 건조 후 입자의 표면적을 결정하는 단계를 추가로 포함한다.
구체적인 실시양태에서, 각각의 구조 도메인이 다공성 결정성 재료의 층으로 둘러싸인 핵을 포함하는 복수개의 구조 도메인을 갖는 디케토피페라진 미세입자의 제조 방법이 개시되며, 여기서, 상기 도메인은 X선 단층 촬영을 이용하여 측정될 때 500개 초과의 3D 화소를 포함하고, 화학식 3,6-비스(N-X-4-아미노부틸)-2,5-디케토피페라진을 갖는 디케토피페라진을 이용하는데, 상기 화학식에서 X는 푸마릴, 숙시닐, 말레일, 및 글루타릴로 이루어진 군으로부터 선택된다. 예시적인 실시양태에서, 디케토피페라진은 화학식 비스-3,6-(N-푸마릴-4-아미노부틸)-2,5-디케토피페라진, 또는 2,5-디케토-3,6-비스(N-푸마릴-4-아미노-부틸)피페라진을 갖는다.
본원에 개시된 또 다른 실시양태는 각각의 구조 도메인이 다공성 결정성 재료의 층으로 둘러싸인 핵을 포함하는 복수개의 구조 도메인을 갖는 FDKP 미세입자 및 약물 또는 활성제를 포함하는 건조 분말 제형의 제조 방법을 포함하며, 여기서, 상기 도메인은 X선 단층 촬영을 이용하여 측정될 때 500개 초과의 3D 화소를 포함하고, 상기 미세입자는 크기가 약 2,000개의 3D 화소 내지 약 680,000개의 3D 화소의 범위이며 질량 가중 평균 입자 크기가 약 33,000개의 3D 화소 내지 약 216,000개의 3D 화소이다. 일 실시양태에서, 미세입자는 평균 크기가 약 500개의 3D 화소 내지 약 125,000개의 3D 화소; 약 2,000개의 3D 화소 내지 약 100,000개의 3D 화소; 약 50,000개의 3D 화소 내지 약 80,000개의 3D 화소; 약 60,000개의 3D 화소 내지 약 70,000개의 3D 화소; 또는 약 60,000개의 3D 화소 내지 약 65,000개의 3D 화소의 범위일 수 있다. 이 실시양태에서, 본 방법은 트립탄을 포함하는 소분자 또는 인슐린, 글루카곤, 글루카곤-유사 펩티드-1, 옥신토모듈린, 펩티드 YY(3-36), 그렐린, 혈관작용성 소장 펩티드, 옥시토신, CCK 등을 포함하는 펩티드와 같은 활성제를 포함하는 용액을 미세입자 현탁액에 첨가하는 단계; 수성 암모니아를 상기 현탁액에 첨가하여 현탁액의 pH를 4.5로 상승시키는 단계; 및 생성된 현탁액을 액체 질소에서 순간 냉동시키고, 형성된 펠렛을 동결건조시켜 FDKP 미세입자를 포함하는 건조 분말을 생성하는 단계를 포함한다.
추가의 실시양태는 상기에 기술된 건조 분말을 이를 필요로 하는 사람에게 투여하는 단계를 포함하는, 인슐린 관련 장애를 치료하는 방법을 포함한다. 다양한 실시양태에서, 인슐린 관련 장애는 특정적으로 임의의 또는 모든 전당뇨병, 제1형 진성당뇨병(밀월기, 밀월기 후 또는 이들 둘 모두), 제2형 진성당뇨병, 임신성 당뇨병, 저혈당증, 고혈당증, 인슐린 저항성, 분비성 기능장애, 인슐린 초기 방출 손상, 췌장 β-세포 기능의 손실, 췌장 β-세포의 손실 및 대사 장애를 포함하거나 배제할 수 있다.
일 실시양태에서,내분비 관련 질환 또는 장애의 치료를 포함하는 질환 또는 장애의 치료 방법이 개시되며, 이는 이를 필요로 하는 사람에게 각각의 구조 도메인이 다공성 결정성 재료의 층으로 둘러싸인 핵을 포함하는 복수개의 구조 도메인을 갖는 FDKP 미세입자 및 상기 질환 또는 장애를 치료하기에 적합한 약물을 포함하는 건조 분말 제형을 투여하는 단계를 포함하고, 여기서, 상기 도메인은 X선 단층 촬영을 이용하여 측정할 때 500개 초과의 3D 화소를 포함하며, 상기 미세입자는 크기가 약 2,000개의 3D 화소 내지 약 400,000개의 3D 화소의 범위이고 질량 가중 평균 입자 크기가 약 33,000개의 3D 화소 내지 약 216,000개의 3D 화소이다. 일 실시양태에서, 미세입자는 평균 크기가 약 500개의 3D 화소 내지 약 125,000개의 3D 화소; 2,000개의 3D 화소 내지 100,000개 또는 50,000개의 3D 화소 내지 80,000개의 3D 화소의 범위일 수 있다.
일 실시양태는 인슐린 관련 장애를 치료하는 방법을 포함하며, 이는 상기에 기술된 FDKP의 미세입자를 포함하는 건조 분말을 이를 필요로 하는 사람에게 투여하는 단계를 포함한다. 다양한 실시양태에서, 인슐린 관련 장애는 특정적으로 임의의 또는 모든 전당뇨병, 제1형 진성당뇨병(밀월기, 밀월기 후 또는 이들 둘 모두), 제2형 진성당뇨병, 임신성 당뇨병, 저혈당증, 고혈당증, 인슐린 저항성, 분비성 기능장애, 인슐린 초기 방출 손상, 췌장 β-세포 기능의 손실, 췌장 β-세포의 손실 및 대사 장애를 포함하거나 배제할 수 있다. 일 실시양태에서, 건조 분말은 인슐린을 포함한다. 다른 실시양태에서, 건조 분말은 글루카곤, 엑센딘 또는 GLP-1을 포함한다.
하기 도면은 본 명세서의 일부를 형성하며, 본원에 개시된 실시예의 특정한 측면을 추가로 보여주기 위하여 포함된다. 본 개시 내용은 본원에 제시된 특정한 실시양태들의 상세한 설명과 조합된 이들 도면들 중 하나 이상을 참조함으로써 더욱 잘 이해될 수 있다.
도 1a 및 도 1b는 표준적인 종래 기술의 방법(도 1b)에 의해 생성된 입자와 비교하여 고용량 입자(도 1a)의 X선 단층 촬영 연구로부터 수집한 데이터로부터 생성된 입자의 개수 가중 크기 분포를 나타내는 그래프를 도시한다.
도 2a 및 도 2b는 표준적인 종래 기술의 방법(도 2b)에 의해 생성된 입자와 비교하여 고용량 입자(도 2a)의 X선 단층 촬영 연구로부터 수집한 데이터로부터 생성된 입자의 3D 화소 가중 크기 분포를 나타내는 그래프를 도시한다.
도 3a 및 도 3b는 표준적인 종래 기술의 방법(도 3b)에 의해 생성된 입자와 비교하여 고용량 입자(도 3a)의 X선 단층 촬영 연구로부터 수집한 데이터로부터 생성된 도메인의 개수 가중 크기 분포를 나타내는 그래프를 도시한다.
도 4a 및 도 4b는 표준적인 종래 기술의 방법(도 4b)에 의해 생성된 입자와 비교하여 고용량 입자(도 4a)의 X선 단층 촬영 연구로부터 수집한 데이터로부터 생성된 도메인의 3D 화소 가중 크기 분포를 나타내는 그래프를 도시한다.
도 5a는 회전 반경에 의해 계산된, 표준적인 종래 기술의 FDKP 미세입자(도 5b)와 비교한 고용량 FDKP 미세입자의 물리적 도메인 크기의 3D 화소 가중 분포의 그래프를 도시한다. 도 5c는 고용량 입자의 크기 분포와 표준 입자의 크기 분포 사이의 차이를 나타내는, 고용량 미세입자(실선)와 종래 기술의 입자(파선)의 오버레이(overlay)이다.
도 6은 6 U/mg을 함유하는 고용량 FDKP 미세입자 및 표준 FDKP 미세입자의 경우 3 U/mg 및 4 U/mg의 상이한 인슐린 함량을 갖는 벌크 분말에 있어서의 기하학적 입자 크기 분포의 그래프를 도시한다.
도 1a 및 도 1b는 표준적인 종래 기술의 방법(도 1b)에 의해 생성된 입자와 비교하여 고용량 입자(도 1a)의 X선 단층 촬영 연구로부터 수집한 데이터로부터 생성된 입자의 개수 가중 크기 분포를 나타내는 그래프를 도시한다.
도 2a 및 도 2b는 표준적인 종래 기술의 방법(도 2b)에 의해 생성된 입자와 비교하여 고용량 입자(도 2a)의 X선 단층 촬영 연구로부터 수집한 데이터로부터 생성된 입자의 3D 화소 가중 크기 분포를 나타내는 그래프를 도시한다.
도 3a 및 도 3b는 표준적인 종래 기술의 방법(도 3b)에 의해 생성된 입자와 비교하여 고용량 입자(도 3a)의 X선 단층 촬영 연구로부터 수집한 데이터로부터 생성된 도메인의 개수 가중 크기 분포를 나타내는 그래프를 도시한다.
도 4a 및 도 4b는 표준적인 종래 기술의 방법(도 4b)에 의해 생성된 입자와 비교하여 고용량 입자(도 4a)의 X선 단층 촬영 연구로부터 수집한 데이터로부터 생성된 도메인의 3D 화소 가중 크기 분포를 나타내는 그래프를 도시한다.
도 5a는 회전 반경에 의해 계산된, 표준적인 종래 기술의 FDKP 미세입자(도 5b)와 비교한 고용량 FDKP 미세입자의 물리적 도메인 크기의 3D 화소 가중 분포의 그래프를 도시한다. 도 5c는 고용량 입자의 크기 분포와 표준 입자의 크기 분포 사이의 차이를 나타내는, 고용량 미세입자(실선)와 종래 기술의 입자(파선)의 오버레이(overlay)이다.
도 6은 6 U/mg을 함유하는 고용량 FDKP 미세입자 및 표준 FDKP 미세입자의 경우 3 U/mg 및 4 U/mg의 상이한 인슐린 함량을 갖는 벌크 분말에 있어서의 기하학적 입자 크기 분포의 그래프를 도시한다.
진술된 바와 같이, 폐로의 약물 전달은 많은 이점을 제공한다. 그러나, 약물을 천연의 물리적 장벽을 지나서 약물의 균일한 체적 및 중량으로 수송하는 데 있어서의 문제로 인하여, 약물을 폐 내로 전달하는 것은 어렵다. 본원에 개시된 것은 약물 전달 에이전트로서의 디케토피페라진 미세입자이며, 이는 작은 분자, 핵산 및 펩티드를 포함하는 활성제의 흡착에 있어서 고용량을 갖는다. 일 실시양태에서, 본 미세입자는 비표면적이 약 70 m2/g 초과이다. 미세입자의 제조 방법 및 미세입자의 사용 방법이 개시된다. 예시적인 실시양태에서, 본 발명의 미세입자는 폐 흡입용 펩티드, 예를 들어 인슐린을 4 IU/mg 초과의 농도로 전달할 수 있다. 일부 실시양태에서, 미세입자는 약 18 중량% 내지 약 25 중량%, 약 20 중량% 내지 약 25 중량%, 또는 약 21 중량% 내지 약 25 중량%의 인슐린을 포함할 수 있다.
본원에 사용되는 바와 같이, "미세입자"라는 용어는 정확한 외부 또는 내부 구조와 관계 없이 직경이 0.5 내지 약 1000 ㎛인 입자를 나타낸다. 직경이 10 마이크로미터 미만인 미세입자는 대부분의 천연 장벽을 성공적으로 통과하여 폐에 도달할 수 있다. 약 10 마이크로미터 미만의 직경이 목의 턴(turn)을 항행하는 데 필요하다. 가장 효율적인 흡수가 일어날 것으로 생각되는 폐 심부(또는 폐포 영역)에 도달하기 위하여, "호흡성 분획(respirable fraction)"(RF)에 함유되는 입자의 비율을 최대화하는 것이 바람직한데, 상기 RF는, 표준 기술을 이용하여, 예를 들어 안데르센 캐스케이드 임팩터(Andersen Cascade Impactor)를 이용하여 측정할 때 일부 참고 문헌에서 다소 상이한 범위가 사용되기는 하지만, 5.8 마이크로미터 미만의 공기역학적 직경을 갖는 입자인 것으로 용인된다. 다른 임팩터, 예컨대 넥스트 제너레이션 임팩터(NEXT GENERATION IMPACTOR)TM(NGITM, 엠에스피 코포레이션(MSP Corporation))를 사용하여 공기역학적 입자 크기를 측정할 수 있는데, 이 경우 호흡성 분획은 유사한 공기역학적 크기, 예를 들어 < 6.4 ㎛에 의해 정의된다. 일부 실시양태에서, 레이저 회절 장치, 예를 들어 2010년 3월 18일에 출원된 미국 특허 출원 제12/727,179호에 개시된 레이저 회절 장치를 사용하여 입자 크기를 결정하는데, 상기 미국 특허 출원은 그의 관련 교시를 위하여 그 전체가 본원에 포함되며, 여기서, 입자의 체적 중위 기하학적 직경(volumetric median geometric diameter; VMGD)을 측정하여 흡입 시스템의 성능을 평가한다. 예를 들어, 다양한 실시양태에서, ≥80%, 85%, 또는 90%를 비우는 카트리지 및 ≤12.5 ㎛, ≤ 7.0 ㎛, 또는 ≤ 4.8 ㎛의 방출 입자의 VMGD는 점진적으로 더욱 우수한 공기역학적 성능을 나타낼 수 있다. 본원에 개시된 실시양태는 각각의 구조 도메인이 다공성 결정성 재료의 층으로 둘러싸인 핵을 포함하는 복수개의 구조 도메인을 갖는 FDKP 미세입자를 보여주며, 여기서, 상기 도메인은 X선 단층 촬영을 사용하여 측정할 때 500개 초과의 3D 화소를 포함한다. 특정한 실시양태에서, 본원에 개시된 FDKP 미세입자는 비표면적이 36 m2/g 초과 또는 70 m2/g 초과이며, 개선된 공기역학적 성능을 비롯하여 약물을 페에 전달하는 데 유익한 특성을 나타낸다.
충전재 상의 호흡성 분획(respirable fraction on fill; RF/충전재)은 용량으로서 사용하기 위하여 충전되는 분말 내용물의 방출시에 흡입기로부터 방출되는 용량 중의 분말의 분율 또는 백분율, 즉, 폐 전달에 적합한 크기로 방출되는 충전된 용량으로부터의 입자의 퍼센트를 나타내며, 이는 미세입자의 공기역학적 성능의 척도이다. 본원에 기술된 바와 같이, 40% 또는 40% 초과의 RF/충전재 값은 허용되는 공기역학적 성능 특성을 반영한다. 본원에 개시된 특정한 실시양태에서, 충전재 상의 호흡성 분획은 50% 초과일 수 있다. 예시적인 실시양태에서, 충전재 상의 호흡성 분획은 약 80% 이하일 수 있으며, 여기서, 충전재의 약 80%가 방출되며, 이때 표준 기술을 사용하여 측정할 때 입자 크기는 <5.8 ㎛이다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "건조 분말"이라는 용어는 분사제, 담체 또는 다른 액체에 현탁되지 않거나 용해되지 않는 미세 미립자 조성물을 나타낸다. 이것은 반드시 모든 물 분자의 완전한 부재를 시사함을 의미하는 것은 아니다.
특정한 RF/충전재 값은 분말 전달에 사용되는 흡입기에 의존적일 수 있음을 이해해야 한다. 일반적으로 분말은 응집되는 경향이 있으며, 결정성 DKP 미세입자는 특히 응집성인 분말을 형성한다. 건조 분말 흡입기의 기능들 중 1가지는 분말을 탈응집화하여서, 생성된 입자가 흡입에 의해 용량을 전달하는 데 적합한 호흡성 분획을 포함하게 하는 것이다. 그러나, 응집성 분말의 탈응집화는 전형적으로 불완전하여서, 흡입기에 의해 전달되는 호흡성 분획을 측정할 때 관찰되는 입자 크기 분포는 일차 입자의 크기 분포와 매칭되지 않으며, 즉, 당해 프로파일은 더욱 큰 입자 쪽으로 이동된다. 흡입기 디자인은 그의 탈응집 효율에 있어서 다양하며 따라서 상이한 디자인들을 이용하여 관찰한 RF/충전재의 절대값도 다양하다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "약"이라는 용어는 소정의 값이, 그 값을 결정하는 데 이용되는 기구 또는 방법에 있어서 측정치의 표준 편차를 포함함을 나타내기 위하여 사용된다.
본원에 사용되는 바와 같이, "3D 화소"라는 용어는 체적 요소를 정의하기 위하여 X선 단층 촬영에서 사용되는 측정 단위이다. 각각의 3D 화소의 함량은 흡수성으로 나타내며, 이는 각각의 체적 요소에서 당해 물질의 선형 흡수 계수(linear absorption coefficient; LAC)에 비례한다. 물에 있어서의 선형 흡수 계수는 대략 0.1 ㎛-1(3.3x10-3/3D 화소)이다. 3D 화소는 각각의 측면 또는 에지에서 약 33 nm로 측정되는 입방형 체적 요소로서 정의되며, 약 3.6 x10-23 m3의 체적을 포함한다.
디케토피페라진
본원에 사용되는 바와 같이, 디케토피페라진은 치환 또는 디케토피페라진 및 관련 화합물을 포함한다. 약물 불안정성 및/또는 불량한 흡수성과 같은, 의약품 분야에서의 문제를 극복하는 데 사용되었던 약물 전달 에이전트의 1가지 부류로는 2,5-디케토피페라진이 있다. 2,5-디케토피페라진은 하기에 나타낸 화학식 1의 화합물로 대표되며, 화학식 1에서, E1 및 E2는 독립적으로 N이거나 더 구체적으로는 NH이다. 다른 실시양태에서, E1 및/또는 E2는 독립적으로 산소 또는 질소여서, E1 및 E2의 치환기들 중 어느 하나가 산소이고 다른 하나가 질소일 경우 화학식은 치환 유사체 디케토모르폴린을 생성하거나, 또는 E1 및 E2 둘 모두가 산소일 때 화학식은 치환 유사체 디케토디옥산을 생성하게 된다.
[화학식 1]
이들 2,5 디케토피페라진, 특히 예를 들어 발명의 명칭이 "자기 조립성 디케토피페라진 약물 전달 시스템(Self Assembling Diketopiperazine Drug Delivery System)인 미국 특허 제5,352,461호; 발명의 명칭이 "자기 조립성 디케토피페라진 약물 전달 시스템의 제조 방법(Method For Making Self-Assembling Diketopiperazine Drug Delivery System"인 미국 특허 제5,503,852호; 발명의 명칭이 "디케토피페라진을 포함하는 폐 전달용 미세입자(Microparticles For Lung Delivery Comprising Diketopiperazine)"인 미국 특허 제6,071,497호; 및 발명의 명칭이 "탄소 치환된 디케토피페라진 전달 시스템(Carbon-Substituted Diketopiperazine Delivery System)"인 미국 특허 제6,331,318호에 기술된 바와 같이 산성 R1 및 R2 기를 지닌 것이 약물 전달에서 유용한 것으로 밝혀졌으며, 상기 미국 특허 각각은 디케토피페라진 및 디케토피페라진 매개된 약물 전달과 관련하여 그가 교시하는 모든 것을 위하여 그 전체가 본원에 참고로 포함된다. 일부 실시양태에서, 2,5-디케토피페라진은 3,6-디(4-아미노부틸)-2,5-디케토피페라진, 3,6-디(숙시닐-4-아미노부틸)-2,5-디케토피페라진, 3,6-디(말레일-4-아미노부틸)-2,5-디케토피페라진, 3,6-디(시트라코닐-4-아미노부틸)-2.5-디케토피페라진, 3,6-디(글루타릴-4-아미노부틸)-2,5-디케토피페라진, 3,6-디(말로닐-4-아미노부틸)-2,5-디케토피페라진, 3,6-디(옥살릴-4-아미노부틸)-2,5-디케토피페라진, 또는 3,6-디(푸마릴-4-아미노부틸)-2,5-디케토피페라진일 수 있다.
디케토피페라진은 약물이 흡착될 수 있는 미세입자로 또는 약물이 혼입된 미세입자로 형성될 수 있다. 약물과 디케토피페라진의 배합물은 개선된 약물 안정성 및/또는 흡수 특성을 부여할 수 있다. 이러한 미세입자는 다양한 투여 경로에 의해 투여될 수 있다. 이 미세입자는 건조 분말로서 폐를 비롯한 호흡기계의 특정한 영역에 흡입에 의해 전달될 수 있다.
전형적으로 그러한 미세입자는 유리 산(또는 염기)의 pH 기반의 침전에 의해 수득되며, 이는 응집된 결정성 판을 포함하는 자기 조립된 미세입자를 생성한다. 상기 입자의 안정성은 입자가 침전되는 DKP 용액 중의 소량의 계면활성제, 예컨대 폴리소르베이트-80에 의해 향상될 수 있다(예를 들어, 발명의 명칭이 "활성제에 대한 결정성 미세입자 표면의 친화성의 증가를 기반으로 한 약물 제형화 방법(Method of drug formulation based on increasing the affinity of crystalline microparticle surfaces for active agents)"인 미국 특허 공개 제2007/0059373호를 참조하는데, 이는 DKP 미세입자 및 이의 건조 분말의 형성 및 로딩에 관하여 그가 교시하는 모든 것을 위하여 본원에 그 전체가 참고로 포함됨). 궁극적으로 용매는 건조 분말이 수득되도록 제거될 수 있다. 적절한 용매 제거 방법은 동결건조 및 분무 건조를 포함한다(예를 들어, 발명의 명칭이 "디케토피페라진 및 활성제를 포함하는 미세입자의 제약적 특성을 개선시키는 방법(A method for improving the pharmaceutic properties of microparticles comprising diketopiperazine and an active agent)"인 미국 특허 공개 제2007/0196503호 및 발명의 명칭이 "펩티드 및 단백질 의약 에이전트의 정제 및 안정화(Purification and stabilization of peptide and protein pharmaceutical agents)"인 미국 특허 제6,444,226호를 참조하는데, 상기 미국 특허 공개 및 미국 특허 각각은 DKP 미세입자 및 이의 건조 분말의 형성 및 로딩에 관하여 그가 교시하는 모든 것을 위하여 본원에 그 전체가 참고로 포함됨). 본원에 개시된 미세입자는 DKP 염으로 구성된 미세입자와는 구별된다. 그러한 입자는 전형적으로 분무 건조에 의해 형성되며(건조되는 것과는 반대임), 이는 무정형 염(유리 산 또는 염기와는 반대됨)의 구형 및/또는 붕괴된 구형을 생성하여서, 입자는 화학적으로, 물리적으로, 그리고 형태적으로 특유한 엔티티(entity)가 된다. 본 발명의 개시 내용은 유리 산 또는 용해된 음이온으로서 이해되는 FDKP를 나타낸다.
디케토피페라진의 합성 방법은 예를 들어 문헌[Katchalski, et al., J. Amer. Chem. Soc. 68, 879-880 (1946)] 및 문헌[Kopple, et al., J. Org. Chem. 33(2), 862-864 (1968)]에 기술되어 있으며, 이의 교시 내용은 그 전체가 본원에 참고로 포함된다. 2,5-디케토-3,6-디(아미노부틸)피페라진(카찰스키(Katchalski) 등은 이를 라이신 무수물로 나타냄)은 또한 코플법(Kopple method)과 유사하게, 용융 페놀 중에서의 N-ε-P-L-라이신의 시클로이량체화, 이어서 적절한 시약 및 조건을 이용한 차단 (P)-기의 제거를 통하여 제조될 수 있다. 예를 들어, CBz 보호기는 아세트산 중 4.3 M HBr을 사용하여 제거될 수 있다. 이 경로가 바람직할 수 있으며, 그 이유는 이것이 상업적으로 입수가능한 출발 재료를 사용하고, 이것이 생성물에서 출발 재료의 입체화학적 특성을 보존하는 것으로 보고된 반응 조건을 포함하며, 모든 단계가 제조를 위하여 용이하게 구호 확대될 수 있기 때문이다. 디케토피페라진의 합성 방법은 또한 발명의 명칭이 "디케토피페라진 합성의 촉매 작용(Catalysis of Diketopiperazine Synthesis)"인 미국 특허 제7,709,639호에 기술되어 있는데, 상기 미국 특허도 상기와 같은 것에 관한 그 교시를 위하여 본원에 참고로 포함된다.
푸마릴 디케토피페라진(비스-3,6-(N-푸마릴-4-아미노부틸)-2,5-디케토- 디케토피페라진; FDKP)은 폐 적용을 위한 1가지 바람직한 디케토피페라진이다:
FDKP는 유익한 미세입자 매트릭스를 제공하며, 그 이유는 이것이 산 중에서의 용해도가 낮지만 중성 또는 염기성 pH에서는 쉽게 용해되기 때문이다. 이러한 특성들은 산성 조건 하에서 FDKP가 결정화되게 하고, 결정이 자기 조립되어 미세입자를 형성하게 한다. 본 입자는 pH가 중성인 생리학적 조건 하에서 쉽게 용해된다. 주지되는 바와 같이, 직경이 약 0.5 내지 약 10 마이크로미터인 미세입자는 대부분의 천연 장벽을 성공적으로 통과하여 폐에 도달할 수 있다. 이 크기 범위의 입자는 FDKP로부터 쉽게 제조될 수 있다.
상기에 나타낸 바와 같이, 직경이 약 0.5 내지 약 10 마이크로미터인 미세입자는 대부분의 천연 장벽을 성공적으로 통과하여 폐에 도달할 수 있다. 이 크기 범위의 입자는 (X가 숙시닐, 글루타릴, 또는 말레일인 2,5-디케토-3,6-디(4-X-아미노부틸)피페라진과 같은 관련 분자에서 뿐만 아니라) FDKP에 있어서도 카르복실레이트기와 같은 산성 기를 갖는 디케토피페라진으로부터 쉽게 제조될 수 있다. 산 침전시에, 결정성 판의 응집물로 구성된 자기 조립 입자가 수득된다. 이 판의 구조 및 크기는 미세입자의 합성 동안 반응 조건에 의해 조절될 수 있으며, 따라서 입자의 비표면적에 관련될 수 있고, 이는 다시 입자의 구조, 로딩 용량, 및 공기역학적 성능에 대한 영향에 연루된다.
DKP 미세입자의 SSA는 평균 결정 크기의 척도이며, 결정의 핵화 및 미세입자로의 성장의 특성의 상대적인 기여도를 측정하는 데 사용될 수 있다. SSA는 미세입자 매트릭스의 밀도(ρ) 및 미세입자 결정의 크기에 의존적이며, 결정의 특징적인 크기, L에 반비례한다. 본원에 개시된 실시양태는 비표면적이 36 m2/g 초과인 미세입자가, 발명의 명칭이 "단위 용량 카트리지 및 건조 분말 흡입기(Unit Dose Cartridge and Dry Powder Inhaler)"인 미국 특허 제7,464,706호에 개시된 메드톤(MEDTONE)® 흡입기와 같은 중간 정도로 효율적인 흡입기를 이용하여, 개선된 공기역학적 성능과 같은, 폐로의 약물 전달을 위한 표준 미세입자보다 훨씬 더 유익한 특성을 나타냄을 보여주는데, 상기 미국 특허는 상기에 관한 그의 교시를 위하여 본원에 참고로 포함된다. 일부 실시양태에서, 디케토피페라진 미세입자는 비표면적이 약 70 m2/g 초과일 수 있으며, 공기역학적 성능이 증가되고 약물 흡착 용량이 향상될 수 있다.
일 실시양태에서, 각각의 구조 도메인이 다공성 결정성 재료의 층으로 둘러싸인 핵을 포함하는 복수개의 구조 도메인을 갖는 본원의 디케토피페라진 미세입자가 형성되며, 여기서, 상기 도메인 또는 코어는 X선 단층 촬영을 이용하여 측정할 때 500개 초과의 3D 화소를 포함한다. 구체적인 실시양태에서, 미세입자는 중간값으로서 도메인당 1,000개 초과의 3D 화소, 또는 도메인당 2,000개 초과의 3D 화소를 포함한다. 일부 실시양태에서, 디케토피페라진 미세입자는 약 2,000개의 3D 화소, 또는 2,000개 초과의 3D 화소를 포함하는 1개 이상의 코어를 포함하며; 여기서, 미세입자는 크기가 약 2,000개의 3D 화소 내지 약 680,000개의 3D 화소의 범위이며, 질량 가중 평균 입자 크기가 약 33,000 내지 약 216,000개의 3D 화소이다. 일 실시양태에서, 미세입자는 평균 크기가 약 500개의 3D 화소 내지 약 125,000개의 3D 화소; 약 2,000개의 3D 화소 내지 약 100,000개의 3D 화소, 약 50,000개의 3D 화소 내지 약, 80,000개의 3D 화소, 약 60,000개의 3D 화소 내지 약 70,000개의 3D 화소, 또는 약 60,000개의 3D 화소 내지 약 65,000개의 3D 화소의 범위일 수 있다. 구체적인 실시양태에서, 질량 가중 평균 입자 크기, 또는 질량의 척도로서의 평균 입자 크기는 약 62,000 내지 63,000개의 3D 화소이다. 일부 실시양태에서, 미세입자는 3D 화소 가중 입자 크기가 약 50,000개의 3D 화소 내지 약 200,000개의 3D 화소, 약 75,000개의 3D 화소 내지 약 150,000개의 3D 화소, 약 100,000 내지 약 150,000개의 3D 화소, 또는 약 120,000개의 3D 화소 내지 약 130,000개의 3D 화소일 수 있다.
예시적인 실시양태에서, FDKP 미세입자는 각각의 구조 도메인이 다공성 결정성 재료의 층으로 둘러싸인 도메인 또는 코어를 포함하는 복수개의 구조 도메인을 포함하며, 여기서, 상기 도메인은 X선 단층 촬영을 이용하여 측정할 때 500개 초과의 3D 화소를 포함하고, 각각의 입자는 2,000개 초과의 3D 화소이다. 이 실시양태 및 다른 실시양태에서, 입자는 도메인 수가 다양할 수 있다. 일부 실시양태에서, 미세입자 및 각각의 도메인은 크기가 다양할 수 있다. 일부 실시양태에서, 각각의 도메인은 개수 가중 평균 크기가 약 250개의 3D 화소 내지 약 1400개의 3D 화소, 약 500개의 3D 화소 내지 약 1000개의 3D 화소, 약 700개의 3D 화소 내지 약 900개의 3D 화소, 약 800개의 3D 화소 내지 약 900개의 3D 화소, 약 800개의 3D 화소 내지 약 850개의 3D 화소, 또는 약 810개의 3D 화소 내지 약 820개의 3D 화소의 범위일 수 있다. 이 실시양태 및 다른 실시양태에서, 각각의 도메인은 3D 화소 가중 크기가 약 500 내지 약 2,000개의 3D 화소, 약 800개의 3D 화소 내지 약 1500개의 3D 화소, 약 900개의 3D 화소 내지 약 1300개의 3D 화소, 약 1000개의 3D 화소 내지 약 1300개의 3D 화소, 약 1100개의 3D 화소 내지 약 1200개의 3D 화소, 또는 약 1150개의 3D 화소 내지 약 1200개의 3D 화소일 수 있다.
본원에 기술된 실시양태에서, 미세입자는 복수개의 구조 도메인을 가질 수 있다. 일부 실시양태에서, 폐 전달용 미세입자는 1 내지 약 1000개의 구조 도메인을 포함할 수 있다.
또 다른 실시양태에서, 디케토피페라진의 미세입자를 포함하는 분말이 제공되며; 여기서, 미세입자는 개수 가중 평균 크기가 약 500개의 3D 화소 내지 약 125,000개의 3D 화소의 범위이다. 일 실시양태에서, 개수 가중 평균 입자 크기는 약 2,000개의 3D 화소 내지 100,000개의 3D 화소; 약 40,000개의 3D 화소 내지 약 85,000개의 3D 화소; 약 60,000개의 3D 화소 내지 약 70,000개의 3D 화소, 또는 약 60,000개의 3D 화소 내지 약 65,000개의 3D 화소의 범위이다.
일 실시양태에서, 복수개의 구조 도메인을 포함하는 디케토피페라진의 고용량 입자가 제공되며, 여기서, 각각의 입자는 1개 이상의 구조 도메인을 포함한다. 이 실시양태에서, 전형적인 디케토피페라진 미세입자는 약 1 내지 약 1000개의 도메인을 포함하며, 각각의 도메인은 크기가 약 250 내지 약 2,000개의 3D 화소; 약 500 내지 약 1800개의 3D 화소, 또는 약 500개의 3D 화소 내지 약 1 ,800개의 3D 화소의 범위이다. 이 실시양태에서, 입자당 도메인의 개수는 평균 약 75 내지 80개의 도메인이며, 여기서, 입자는 약 0.5 ㎛ 내지 4 ㎛이다. 일부 실시양태에서 미세입자는 3D 화소 가중 평균 도메인 크기가 약 300 nm 내지 약 400 nm, 약 350 nm 내지 약 400 nm, 또는 약 370 nm 내지 약 390 nm일 수 있다.
활성제, 예를 들어 당뇨병을 치료하는 제형을 제조하기 위한 인슐린을 포함하는 FDKP 미세입자, 인슐린 로딩된 FDKP 미세입자를 형성하기 위하여, 인슐린은 미세입자 상에 직접적으로 흡착될 수 있는 한편, 미세입자는 인슐린 원액을 FDKP 미세입자 현탁액에 첨가함으로써 현탁액 형태로 존재한다(즉, 냉동 건조 이전). 일 실시양태에서, pH 조절 단계가 또한 인슐린 원액의 첨가 후에 수행될 수 있다. 이 단계는 추가의 가공 이전에 현탁액 형태의 미세입자 상에의 인슐린 흡착을 촉진할 수 있다. 현탁액의 pH를 4.5로 증가시키면 입자 매트릭스로부터의 FDKP의 과도한 용해 없이 현탁액 형태의 미세입자 상에의 완전한 인슐린 흡착이 촉진되며, 또한 벌크 약물 제품 중 인슐린의 안정성이 개선된다. 현탁액을 액체 질소에서 적가식으로 순간 냉동시키고(즉, 저온 펠렛화함), 동결건조시켜 용매를 제거하고 건조 분말을 수득할 수 있다. 대안적인 실시양태에서, 현탁액을 분무 건조시켜 건조 분말을 수득할 수 있다.
인슐린을 함유하는 FDKP 미세입자의 제조를 위한 제조 방법이 제공된다. 0.001 in2(약 1 cm2)의 오리피스를 통하여 2000 psi에서 이중 공급 소노레이터TM와 같은 고전단 혼합기를 사용하여, 또는 예를 들어 2010년 11월 2일에 출원된 미국 특허 출원 제12/917,611호(미국 특허 공개 제2011/0105719호)에 개시된 고전단 혼합기를 이용하여, 16℃ ± 약 2℃의 동일 질량의 약 10.5 중량%의 아세트산 및 약 2.5 중량%의 FDKP 용액(표 1 및 표 2)을 0.001 in2(약 1 cm2)의 오리피스를 통하여 2000 psi에서 공급할 수 있는데, 상기 미국 특허 출원의 개시 내용은 그 전체가 본원에 참고로 포함된다. 침전물을 대략 동일한 질량 및 온도의 탈이온수(DI water)의 저장부에 수집할 수 있다. 생성된 현탁액은 약 0.8%의 고형물을 포함한다. 침전물은 접선 유동 여과에 의해 농축 및 세척할 수 있다. 침전물은 먼저 약 4% 고형물로 농축시키고, 그 후 탈이온수로 세척할 수 있다. 현탁액은 마지막으로 FDKP의 초기 질량을 기준으로 약 10% 고형물로 농축될 수 있다. 농축된 현탁액은 오븐 건조법에 의해 고형물 함량에 대하여 분석될 수 있다.
활성제의 선택 및 혼입
본원에 기술된 미세입자가 36 m2/g 초과의 필요한 비표면적을 보유하기만 한다면, 본 미세입자는 폐로의 전달 및/또는 약물 흡착에 유익한 다른 추가의 특성을 채용할 수 있다. 발명의 명칭이 "폐 시스템으로의 약물 전달 방법(Method for Drug Delivery to the Pulmonary System)"인 미국 특허 제6,428,771호에는 폐로의 DKP 입자의 전달이 기술되어 있으며, 이는 상기에 관한 그의 교시를 위하여 본원에 참고로 포함된다. 발명의 명칭이 "펩티드 및 단백질 의약 에이전트의 정제 및 안정화(Purification and Stabilization of Peptide and Protein Pharmaceutical Agents)"인 미국 특허 제6,444,226호에는 약물을 미세입자 표면 상에 흡착시키는 유익한 방법이 기술되어 있으며, 이것도 상기에 관한 그의 교시를 위하여 본원에 참고로 포함된다. 미세입자 표면 특성은 발명의 명칭이 "활성제를 위한 결정성 미세입자 표면의 친화성 증가를 기반으로 한 약물 제형화 방법(Method of Drug Formulation based on Increasing the Affinity of Crystalline Microparticle Surfaces for Active Agents)"인 미국 특허 제7,799,344호에 기술된 바와 같이 요망되는 특성이 성취되도록 조작될 수 있으며, 상기 미국 특허는 상기에 관한 그의 교시를 위하여 본원에 참고로 포함된다. 발명의 명칭이 "결정성 미세입자 표면을 위한 활성제의 친화성 증가를 기반으로 한 약물 제형화 방법(Method of Drug Formation based on Increasing the Affinity of Active Agents for Crystalline Microparticle Surfaces)"인 미국 특허 제7,803,404호에는 활성제의 미세입자 상으로의 흡착을 촉진하는 방법이 기술되어 있다. 미국 특허 제7,803,404호도 상기에 관한 그의 교시를 위하여 본원에 참고로 포함된다.
본원에 개시된 미세입자는 1가지 이상의 활성제를 포함할 수 있다. 본원에 사용되는 바와 같이, "활성제"는 "약물"과 상호교환가능하게 사용되는 것으로서, 의약 물질을 나타내는데, 상기 물질은 소분자형 의약품, 생물학적 물질 및 생체활성제를 포함한다. 활성제는 천연 활성제, 재조합 활성제 또는 합성 기원의 것일 수 있는데, 이는 단백질, 폴리펩티드, 펩티드, 핵산, 유기 거대분자, 합성 유기 화합물, 다당류 및 다른 당류, 지방산 및 지질, 및 인간화 또는 키메라 항체, F(ab), F(ab)2, 단독의 또는 다른 폴리펩티드에 융합된 단쇄 항체 또는 치료적 또는 진단적 단클론 항체(암 항원에 대한 것)를 포함하지만 이로 한정되는 것은 아닌 항체 및 이의 단편을 포함한다. 활성제, 예컨대 혈관작용성 에이전트, 신경작용성 에이전트, 호르몬, 혈액 응고 방지제, 면역조절제, 세포독성제, 항생제, 항바이러스제, 항원, 감염성 에이전트, 염증 매개자, 호르몬, 및 세포 표면 항원이 다양한 생물학적 활성 및 클래스 하에 있을 수 있다. 더 구체적으로, 활성제는 비제한적인 방식으로 사이토카인, 리포카인, 엔케팔린, 알킨, 시클로스포린, 항-IL-8 항체, ABX-IL-8을 포함하는 IL-8 길항제; PG-12를 포함하는 프로스타글란딘, LY29311, BIIL 284 및 CP105696을 포함하는 LTB 수용체 차단제; 트립탄, 예컨대 수마트립탄 및 팔미톨레에이트, 인슐린 및 이의 유사체, 성장 호르몬 및 이의 유사체, 부갑상선 호르몬(PTH) 및 이의 유사체, 부갑상선 호르몬 관련 펩티드(PTHrP), 옥시토신, 류프롤리드, 인터페론-알파, RGD 펩티드, DDAVP 펩티드, GHR 펩티드, 데티렐렉스 인간 성장 호르몬, 알부민, 면역글로불린 G, 시클로스포린, 그렐린, 오베스타틴, 엔테로스타틴, 과립구 대식세포 콜로니 자극 인자(granulocyte macrophage colony stimulating factor; GM-CSF), 과립구 콜로니 자극 인자(granulocyte colony stimulating factor; GCSF), 아밀린, 아밀린 유사체, 글루카곤-유사 펩티드 1(GLP-1), 클로피도그렐, PPACK(D-페닐알라닐-L-프롤릴-L-아르기닌 클로로메틸 케톤), 옥신토모듈린(OXM), 펩티드 YY(3-36)(PYY), 아디포넥틴, 콜레시스토키닌(CCK), 세크레틴, 가스트린, 글루카곤, 모틸린, 소마토스타틴, 뇌 나트륨 이뇨 펩티드(brain natriuretic peptide; BNP), 심방 나트륨 이뇨 펩티드(atrial natriuretic peptide; ANP), IGF-1, 성장 호르몬 방출 인자(growth hormone releasing factor; GHRF), 인테그린 베타-4 전구체(integrin beta-4 precursor; ITB4) 수용체 길항제, 노시셉틴, 노시스타틴, 오르파닌 FQ2, 칼시토닌, CGRP, 안지오텐신, 물질 P, 뉴로키닌 A, 췌장 폴리펩티드, 신경펩티드 Y, 델타-수면 유도 펩티드 및 혈관작용성 소장 펩티드를 포함할 수 있다.
특정한 실시양태에서, 입자의 약물 함량은 전달될 약물의 형태 및 크기에 따라 달라질 수 있다. 전형적으로, 전달될 약물의 로딩 범위는 전달될 약물의 형태 및 크기에 따라 약 0.01% 내지 약 20%, 약 25%이거나 또는 이보다 더 많다. 인슐린의 경우, 바람직한 로딩은 15% 초과, 약 18% 내지 약 25%, 약 20% 내지 약 25%, 또는 약 21% 내지 약 25%일 수 있다. 구체적인 실시양태에서, 인슐린은 폐 전달용 건조 분말 제형 1 mg당 4 U 초과의 양으로 FDKP 미세입자에 로딩될 수 있다. 일부 실시양태에서, 본 발명의 FDKP 미세입자의 인슐린 함량은 흡입용 건조 분말 제형에서 5 U/mg, 6 U/mg이거나 이보다 더 클 수 있다. 구체적인 실시양태에서, 환자에게 투여될 수 있는 인슐린의 용량은 본원에 기술된 흡입 시스템을 사용한 단회 흡입에서 약 60 U 이상일 수 있다.
실시예
개시된 미세입자의 실시양태를 보여주기 위하여 하기 실시예를 포함시킨다. 당업계의 숙련자라면 하기의 실시예에 개시된 기술은 본 개시 내용의 실시에서 잘 기능하는 것으로 본 발명자에 의해 발견된 기술을 대표하며 따라서 그 실시예 바람직한 방식을 구성하는 것으로 간주될 수 있음을 알아야 한다. 그러나, 당업계의 숙련자라면, 본 발명의 개시 내용을 고려하여 개시된 실시양태에서 많은 변화가 이루어져서 그와 같은 또는 그와 유사한 결과가 여전히 수득될 수 있음을 알아야 한다.
실시예
1
인슐린을 포함하는 그리고 인슐린을 포함하지 않는 표준
FDKP
미세입자의 제조를 위한 제조 절차
FDKP 미세입자의 제조에 있어서의 제1 단계는 FDKP의 pH 유도된 결정화 및 FDKP 결정의, 전체적인 구형 형태를 갖는 미세입자로의 자기 조립에 의한 미세입자의 형성이다. 따라서, 미세입자의 제조는 본질적으로 결정화 공정이다. 여분의 용매는 정용여과에 의해, 또는 반복된 원심분리, 경사 분리 및 재현탁에 의해 상기 현탁액을 세척함으로써 제거할 수 있다. FDKP 미세입자의 표준 합성 방법의 예는 상기에 그리고 국제 특허 출원 제PCT/US2010/038298호(국제 특허 공개 제WO 2010/144789호)에 기술되어 있으며, 상기 국제 특허 출원의 개시 내용은 그 전체가 본원에 참고로 포함된다.
미세입자를 FDKP 및 인슐린으로부터 제조하였다. FDKP를 수성 NH4OH에 용해시켜 용액을 형성하였다. 이 용액의 공급 스트림을 고전단 혼합기에서 수성 HOAc 용액의 공급 스트림과 합하여 미세입자의 수성 현탁액을 형성하였다.
FDKP 공급 용액을 약 2.5 중량%의 FDKP, 약 1.6 중량%의 진한 NH4OH(약 28 내지 약 30 중량%의 NH3) 및 약 0.05 중량%의 폴리소르베이트 80을 이용하여 제조하였다. 아세트산 공급 용액을 약 10.5 중량%의 빙초산 및 약 0.05 중량%의 폴리소르베이트 80으로 제조하였다. 상기 둘 모두의 공급 용액을 약 0.2 ㎛ 막을 통하여 여과한 후 사용하였다.
동일한 양(질량 기준)의 각각의 공급물 용액을 5번 오리피스(0.0011 in2(약 1 cm2))를 갖춘 이중 공급 소노레이터TM를 통하여 펌핑하였다. 부 펌프를 각각의 공급물 스트림의 동일한 유량을 위하여 50%로 설정하였으며, 공급물 압력은 약 2000 psi였다. 수용 용기는 어느 하나의 공급물 용액의 질량과 동일한 DI수를 포함하였다(예를 들어, 4 kg의 FDKP 공급물 용액 및 4 kg의 HOAc 공급물 용액을 4 kg의 DI수를 포함하는 수용 용기 내로 소노레이터TM를 통하여 펌핑한다).
생성된 현탁액을 0.2 m2 PES 막을 이용하여 접촉 유동 여과에 의해 농축 및 세척하였다. 상기 현탁액을 먼저 약 4% 고형물로 농축시키고, 그 후 DI수로 정용여과하고, 마지막으로, 16%의 명목상 고형물로 농축시켰다. 세척된 현탁액의 실제 고형물 퍼센트를 "건조시 솔실"에 의해 결정하였다. 2011년 5월 4일에 출원되고 발명의 명칭이 "라만 분광법을 이용한 현탁액 중 고형물의 퍼센트의 결정(Determining Percent Solids in Suspension Using Raman Spectroscopy)"인 국제 특허 출원 제PCT/US2011/035112(국제 특허 공개 제WO 2011/140175호)호에 개시된 것과 같이 현탁액 중 고형물 퍼센트를 측정하기 위하여 대안적인 방법을 사용할 수 있는데, 상기 국제 특허 출원의 개시 내용은 그의 교시를 위하여 본원에 참고로 포함된다.
DI수 중 약 2 중량%의 HOAc를 포함하는 용매 중 약 10 중량%의 인슐린(수령한 대로의 것임)을 함유하는 인슐린 원액들을 제조하였다. 현탁액의 고형물 함량에 기초하여, 적절한 양의 원액을 혼합된 현탁액에 첨가하였다. 그 후, 생성된 미세입자/인슐린을 암모니아 용액을 이용하여 약 3.6의 pH 내지 약 4.5의 pH로 조정하였다.
인슐린을 함유하는 FDKP 미세입자를 포함하는 현탁액을 예를 들어 미국 특허 출원 제12/917,623호(미국 특허 공개 제2011/0100028호)에 개시된 바와 같이, 저온과립화기/펠렛화기로 옮기고, 액체 질소에서 순간 냉동시켰는데, 상기 미국 특허 출원의 개시 내용은 본원에 관한 교시로서 참고로 본원에 포함된다. 아이스 펠렛을 동결건조시켜 건조 분말을 생성하였다.
B. 고용량
FDKP
미세입자 제형
FDKP의 미세입자를 2개의 세트의 조건 하에 A에 그리고 국제 특허 공개 제WO 201/144789호에 기술된 바와 같이 유사하게 제조하였다(표 1).
표 1, 조건 1에 나타낸 바와 같이 표준 조건을 이용하여 표준 FDKP 미세입자를 만들었다. 조건 2의 예시적인 고용량 FDKP 미세입자를 표 1에 나타낸 바와 같이 제조 공정 사용에 있어서 2가지의 공급물 용액을 사용하여 조건 1과 유사하게 제조하였다. 조건 2에서, 제조 공정은 현탁액이 형성되도록 0.001 in2(약 1 cm2)의 오리피스를 통하여 2000 psi에서 고전단 혼합기(이중 공급 소노레이터TM)를 통하여 22℃의 온도에서 동일한 질량의 약 11.5 중량%의 아세트산 및 약 2.75 중량%의 FDKP 용액을 공급하는 단계를 포함한다. FDKP 미세입자가 용액에서 침전되며, 형성된 미세입자를 대략 동일한 질량 및 온도의 탈이온수 저장부에 수집하였다. 입자를 헹구어 여분의 산을 제거하고, 건조시키고, 분말의 샘플을 X선 단층 촬영에 의해 분석하였다.
표준 입자 및 고용량 입자를 X선 단층 촬영에 의해 특성화하였다. 입자를 3차원으로 나타낸 것을 각각의 변이 33 nm인 입장 체적 요소로 나누었다. 체적 요소는 화소에 대하여 픽셀과 유사하게 명명한 3D 화소로 불리운다. 각각의 3D 화소의 함량은 흡수성으로 나타내며, 이는 각각의 체적 요소에서 재료의 선형 흡수 계수(LAC)에 비례한다. 물의 선형 흡수 계수는 대략 0.1 ㎛-1(3.3x10-3/3D 화소)이며, 밀도가 1.4 g/cm3인 FDKP 결정의 계산된 선형 흡수 계수는 1.3 ㎛-1(43x10-3/3D 화소)이다.
입자는 먼저 LAC < 14x10-3/3D 화소인 임의의 3D 화소(대략 33%의 FDKP 고형물에 상응함)를 배제함으로써 확인하였다. 임의의 나머지 3D 화소에서 출발하여, LAC≥14x10-3/3D 화소인 인접 3D 화소들을 부가하였다. 그 후, 이들 3D 화소에 인접한 3D 화소를 모든 연접 3D 화소들이 입자 내에 혼입될 때까지 다시 부가하였다. 이 과정을 다른 3D 화소로 반복하여 후속 입자를 정의하였다.
입자의 구조는 "코어" 및 "쉘"로 이루어진 인접 도메인들의 콜렉션(collection)으로서 해석하였다. 코어는 3D 화소 밀도(LAC)가 국소적 최대인 영역 내의 연접 3D 화소로 이루어지는 반면, 쉘은 코어를 둘러싸고 있는 더욱 낮은 밀도의 3D 화소이다. 1개 초과의 "코어" 및 2000개 이상의 3D 화소를 함유하는 입자만을 분석에 포함시켰다.
도 1a 및 도 1b는 표준적인 종래 기술의 방법(도 1b)에 의해 생성된 입자와 비교하여 고용량 입자(도 1a)의 X선 단층 촬영 연구로부터 수집한 데이터로부터 생성된 입자의 개수 가중 크기 분포를 나타내는 그래프를 도시한다. 상기 데이터는, 고용량 입자의 거의 2배만큼 큰, 표준 편차를 140,444개의 3D 화소로 한, 평균 크기가 108,135개인 표준 입자와 비교하여, 고용량 입자가 62,347개의 3D 화소의 개수 가중 평균 크기를 가지며 이때 표준 편차는 62,702개의 3D 화소임을 예시한다.
또한 입자를 그의 엔벨로프(envelope) 밀도의 면에서 특성화하였다. 입자를 둘러싸은 엔벨로프는 입자를 완전히 봉입하는 볼록한 쉘이다. 각각의 엔벨로프의 고형물 분율은 입자 크기(입자를 구성하는 3D 화소의 체적)를 엔벨로프의 체적으로 나눔으로써 계산하였다. 도 2a 및 도 2b는 데이터를 수득하고 이 입자 특성의 상관성에 대하여 분석한 것을 예시하며, 여기서, 도 2b는 조건 1의 표준 조건을 이용하여 제조한 미세입자의 결과를 도시하며, 도 2a는 조건 2를 사용하여 제조한 미세입자에서 생긴 데이터를 예시한다. 그 결과는, 고용량 입자가 표준 입자보다 더 콤팩트하거나 덜 오목함을 보여주었다. 부가적으로, 상기 데이터는 측정된 고용량 미세입자가 X선 단층 촬영 절차에 의해 측정할 때 체적 기준올 종래 기술의 표준 미세입자보다 대략 1/2 내지 1/3 더 작음을 예시하였다. 또한 본 발명의 미세입자는 표준 입자와 비교하여 입자당 대략 1/4 더 적은 도메인을 가졌다.
도 2a 및 도 2b는 표준적인 종래 기술의 방법(도 2b)에 의해 생성된 입자와 비교하여 고용량 입자(도 2a)의 X선 단층 촬영 연구로부터 수집한 데이터로부터 생성된 입자의 3D 화소/질량 가중 크기 분포를 나타내는 그래프를 도시한다. 상기 데이터는 분포가 개수 가중되든지 질량(3D 화소) 가중되든지 간에(도 2a 및 도 2b) 표준 입자(도 1b)가 고용량 입자(도 1a)보다 평균적으로 더 크다는 것을 예시하였다.
표 2 및 도 3a 및 도 3b는 표준적인 종래 기술의 방법(도 3b)에 의해 생성된 FDKP 입자와 비교하여 고용량 FDKP 입자(도 3a)의 X선 단층 촬영 연구로부터 수집한 데이터로부터 생성된 도메인의 개수 가중 크기 분포를 나타내는 그래프를 도시한다. 도 4a 및 도 4b는 표준적인 종래 기술의 방법(도 4b)에 의해 생성된 FDKP 입자와 비교하여 고용량 FDKP 입자(도 4a)의 X선 단층 촬영 연구로부터 수집한 데이터로부터 생성된 도메인의 질량(3D 화소) 가중 크기 분포를 나타내는 그래프를 도시한다. 도 3a 및 도 4a의 대표적인 데이터는 또한 고용량 입자가 더 작으며, 그 이유는 1) 고용량 입자를 구성하는 도메인이 표준 입자(도 3b 및 도 4b) 내의 것보다 더 작고, 2) 더 적은 도메인이 고용량 입자를 구성하기 때문이다(표 2). 동일한 크기의 입자, 예를 들어 직경이 2 ㎛인 입자의 비교에 있어서, 고용량 입자는 평균 크기가 780개의 3D 화소인 대략 158개의 도메인을 포함하는 반면, 표준 입자는 평균 크기가 1050개의 3D 화소인 대략 112개의 도메인을 포함하였다.
둘 모두의 FDKP 입자 유형을 또한 그의 회전 반경 면에서 특성화하였다. 회전 반경, 
은 도메인의 물리적 크기의 척도이다. 샘플 입자 집단에 있어서, 각각의 도메인을 하기 식을 사용하여 계산하였다:
상기 식에서, (xi,yi,zi)는 3D 화소 i의 중심이며, (xc,yc,zc)는 도메인의 중심이며, c는 3D 화소의 크기이다(33 nm). 도 5a, 5b, 및 5c는 고용량 입자(도 5a) 및 표준 입자(도 5b)로부터 수득된 데이터를 나타내는 그래프이다. 고용량 입자의 도메인은 평균적으로 더 작으며(378 nm), 312 nm 내지 444 nm 범위의 평균 크기 분포를 갖는데, 이는 표준 입자의 것보다 더 좁다. 표준 입자의 도메인은 평균 크기가 426 nm이며, 평균 크기 분포가 340 nm 내지 512 nm의 범위이다. 이는 핵화와 성장 사이의 균형이 표준 입자의 경우보다 고용량 입자의 경우에 핵화에 더 가깝게 있음을 시사한다.
실시예
2
체적 중위 기하학적
직경
(
VMGD
) 특성화에 의한 방출된 제형의 기하학적 입자 크기 분석
건조 분말 흡입기로부터 방출된 건조 분말 제형의 레이저 회절은 분말에 가해지는 탈응집의 수준을 특성화하는 데 이용되는 일반적인 방법이다. 상기 방법은 산업계 표준 압축 방법에서 제공되는 공기역학적 크기라기보다는 오히려 기하학적 크기의 척도를 나타낸다. 전형적으로, 방출된 분말의 기하학적 크기는 중위 입자 크기, VMGD에 의해 특성화되는 체적 분포를 포함한다. 중요하게는, 방출된 입자의 기하학적 크기는 압축 방법에 의해 제공되는 공기역학적 크기와 비교하여 높아진 해상도로 식별된다. 더욱 작은 크기가 바람직하며, 이는 개별 입자가 폐관으로 전달되는 가능성이 더 커지게 한다. 따라서, 흡입기의 탈응집성 및 최종 성능의 차이는 회절에 의해 더욱 용하게 해상될 수 있다. 이들 실험에서, 흡입기를 실제 환자 흡기 용량과유사한 압력에서 레이저 회절에 의해 시험하여 흡입 시스템이 분말 제형을 탈응집시키는 유효성을 결정하였다. 구체적으로, 제형들은 응집성 디케토피페라진 분말을 포함하였으며, 이는 활성 인슐린 로딩된 성분을 포함하는 것 및 이를 포함하지 않는 것이었다. 조건 1을 사용하여 제조한 FDKP 미세입자에 3 U/mg 및 4 U/mg의 인슐린 내용물을 로딩하고(폐 전달에 있어서 공기역학적 성능의 손실 없이 인슐린에 대한 최대 용량), 조건 2를 사용하여 제조한 FDKP 미세입자를 또한 준비하여 시험하였다. 도 6에 보고된 것은 미국 특허 출원 제12/484,129호(미국 특허 공개 제2009/0308391호)에 기술된 바와 같이 건조 분말 흡입기를 사용하여 시험한 다양한 분말들의 VMGD를 나타내는 그래프이다.
도 6은 6 U/mg을 함유하는 고용량 FDKP 미세입자 및 표준 FDKP 미세입자의 경우 3 U/mg 및 4 U/mg(최대)의 상이한 인슐린 함량을 갖는 벌크 분말에 있어서의 기하학적 입자 크기 분포를 나타내는 그래프를 도시한다. 도 6에서의 데이터는 인슐린 함량이 6 U/mg인 미세입자가 VMGD의 약간의 증가를 나타내지만 VMGD의 증가는 3 U/mg 또는 4 U/mg 분말에 비하여 폐 전달의 성능을 변화시키지 못하였음을 나타낸다. 이는 표 3에서의 증거이며, 여기서, 임상 실험에서 건강한 정상 지원자에게 분말을 투여하였다.
상기 데이터는 조건 2를 사용하여 제조한 6 U/mg FDKP/인슐린 분말 제형이 미세 입자 용량(fine particle dose; FPD) 및 다양한 용량에서의 곡선 하 면적(area under the curve; AUC)에 의해 측정할 때 표준 입자(3 U/mg 및 4 U/mg)보다 더 많은 용량의 인슐린의 전달을 효과적으로 수행하였음을 예시한다. 고용량 입자는 또한 활성제, 예를 들어 인슐린의 더욱 적은 용량의 전달에도 사용할 수 있으며, 따라서 더 적은 분말을 환자에게 전달하는 데 사용할 수 있다.
상기 데이터는 조건 2 하에 제조한 입자가 조건 1 하에 제조한 입자보다 유의하게 더 높은, 용액으로부터의 인슐린의 흡착 용량을 나타냄을 입증한다.
달리 지시되지 않으면, 본 명세서 및 특허청구범위에서 사용되는 성분의 양, 특성, 예컨대 분자량, 반응 조건 등을 표현하는 모든 수는 모든 경우에 "약"이라는 용어로 수식되는 것으로 이해되어야 한다. 따라서, 반대로 지시되지 않으면, 하기 명세서 및 첨부된 특허청구범위에 나타낸 수치 파라미터는 본 발명에 의해 수득하고자 추구되는 요망되는 특성에 따라 달라지 수 있는 근사치이다. 적어도, 그리고 특허청구범위의 범주와 등가인 교지의 적용을 제한하려는 것이 아닌, 각각의 수치 파라미터는, 적어도 보고된 유효 숫자의 개수를 고려하여 그리고 통상적인 반올림 기법의 적용에 의해 해석되어야 한다. 본 발명의 넓은 범주를 나타내는 수치 범위 및 파라미터가 근사치임에도 불구하고, 특정 실시예에 나타낸 수치 값들은 가능한한 정확한 것으로 보고된다. 그러나, 임의의 수치 값은 그의 각각의 시험 측정치에서 발견되는 표준 편차에서 핀연적으로 생기는 특정한 오차를 내재적으로 포함한다.
본 발명을 기술하는 문맥에서(특히, 하기 특허청구범위의 문맥에서) 사용되는 단수형 용어 및 유사한 지시 대상은, 본원에서 달리 지시되거나 또는 그 문맥에 의해 명확하게 반박되지 않으면, 단수형 및 복수형 둘 모두를 포함하는 것으로 해석되어야 한다. 본원에서 값의 범위의 언급은 단순히 그 범위 내에 있는 각각의 개별 값을 개별적으로 언급하는 속기법으로서의 역할을 하는 것으로 의도된다. 본원에서 달리 지시되지 않으면, 각각의 개별 값은 마치 이것이 본원에서 개별적으로 언급되는 것처럼 본 명세서 내에 포함된다. 본원에서 기술된 모든 방법은 본원에서 달리지 지시되거나 문맥에 의해 달리 명백하게 반박되지 않으면 임의의 적합한 순서로 수행될 수 있다. 본원에 제공된 예시적인 언어(예를 들어, "예컨대"), 또는 임의의 그리고 모든 예의 사용은 단순히 본 발명을 더욱 잘 밝히기 위한 것이며, 달리 청구되는 본 발명의 범주에 대한 제한을 나타내는 것은 아니다. 본 명세서 내의 어떠한 언어도 본 발명의 실시에 필수적인 임의의 청구되지 않은 요소를 나타내는 것으로 해석되어서는 안된다.
특허청구범위에서의 "또는"이라는 용어의 사용은, 명백하게 단지 대안을 나타내는 것으로 지시되지 않거나 또는 대안이 상호 배타적이지 않다면, "및/또는"을 의미하도록 사용되지만, 본 개시 내용은 단지 대안 및 "및/또는"을 나타내는 정의를 지지한다.
본원에 개시된 본 발명의 대안적인 요소 또는 실시양태의 그룹화는 제한하는 것으로 해석되어서는 안된다. 각각의 그룹의 구성원은 개별적으로 또는 본원에서 발견되는 다른 요소 또는 이 군의 다른 구성원과 임의로 조합되어 지칭되고 청구될 수 있다. 소정의 그룹의 1가지 이상의 구성원은 편리함 및/또는 특허성의 이유로 그룹 내에 포함되거나 그룹에서 삭제할 수 있는 것으로 예상된다. 임의의 그러한 포함 또는 삭제가 일어날 때, 본원에서 본 명세서는 변형된 그룹을 포함하는 것으로 여겨지며, 따라서 이는 첨부된 특허청구범위에서 사용되는 모든 마쿠시(Markush) 그룹에 대한 성문화된 설명을 충족시키게 된다.
본 발명을 실시하기 위한, 본 발명자에게 공지된 최상의 방식을 포함하여 본 발명의 바람직한 실시양태가 본원에 기술되어 있다. 물론, 상기 바람직한 실시양태의 변이형은 전술한 설명을 읽을시에 당업계의 숙련자에게 자명하게 된다. 본 발명자는 당업계의 숙련자라면 적절할 경우 이러한 변이형을 이용할 것으로 기대하며, 본 발명자는 본 발명이 본원에 구체적으로 기술된 것과 달리 실시될 것을 의도한다. 따라서, 본 발명은 적용가능한 법이 허용할 경우 본원에 첨부된 특허청구범위에서 언급된 요지의 모든 변형 및 등가물을 포함한다. 게다가, 본원에서 달리 지시되거나 문맥에 의해 달리 명백하게 반박되지 않으면, 모든 가능한 변이형의 상기 요소들의 임의의 조합이 본 발명에 포함된다.
언어로 이루어지거나 또는 본질적으로 언어로 이루어진 것을 이용한, 본원에 개시된 구체적인 실시양태는 특허청구범위에서 추가로 한정될 수 있다. 특허청구범위에서 사용될 때, 출원된 대로이든지 보정서에 따라 부가되든지 간에, "이루어진"이라는 과도적 용어는 특허청구범위에서 특정되지 않은 임의의 요소, 단계 또는 성분을 배제한다. "본질적으로 이루어진"이라는 과도적 용어는 특허청구범위의 범주를 특정된 재료 또는 단계에 한정하며 기본적인 그리고 신규한 특성(들)에 실질적으로 영향을 주지 않는 것으로 한정한다. 이렇게 청구된 본 발명의 실시양태들은 본원에서 내재적으로 또는 명백하게 기술되고 가능해진다.
더욱이, 본 명세서 전체에 걸쳐 특허 및 인쇄된 간행물을 다수 참조하였다. 상기에 열거된 참고 문헌 및 인쇄된 간행물 각각은 본원에 개별적으로 그 전체가 참고로 포함된다.
또한, 본원에 개시된 실시양태는 본 발명의 원리를 예시하는 것으로 이해되어야 한다. 이용될 수 있는 다른 변형이 본 발명의 범주 이내이다. 따라서, 제한적인 것이 아닌 예로서, 본 발명의 대안적인 구성이 본원의 교시에 따라 이용될 수 있다. 따라서, 본 발명은 정확하게 예시되고 기술된 것에 한정되지 않는다.
Claims (23)
- 복수개의 디케토피페라진 미세입자 및 약물 또는 활성제를 포함하는 조성물로서, 디케토피페라진 미세입자 각각은 복수개의 구조 도메인을 포함하며, 상기 디케토피페라진 미세입자의 질량 가중 평균 입자 크기는 기하학적 직경이 약 0.5 ㎛ 내지 약 4 ㎛로 측정되는 입자 크기의 경우 X선 단층 촬영으로 측정할 때 약 33,000 내지 약 216,000개의 3D 화소(voxel)인 조성물.
- 제1항에 있어서, 디케토피페라진 미세입자는 약 140 내지 약 170개의 구조 도메인을 포함하는 것인 조성물.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 디케토피페라진 미세입자는 개수 가중 크기가 약 250개의 3D 화소 내지 약 1,400개의 3D 화소의 범위인 구조 도메인을 포함하는 것인 조성물.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 디케토피페라진 미세입자는 3D 화소 가중 크기가 약 500개의 3D 화소 내지 약 2,000개의 3D 화소의 범위인 구조 도메인을 포함하는 것인 조성물.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 디케토피페라진 미세입자 각각의 비표면적은 35 m2/g 초과인 조성물.
- 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 디케토피페라진 미세입자 각각의 비표면적은 70 m2/g 초과인 조성물.
- 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 복수개의 구조 도메인의 평균 크기는 회전 반경으로 측정할 때 약 300 nm 내지 약 450 nm인 조성물.
- 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약물 또는 활성제는 작은 유기 분자, 펩티드 또는 단백질, 또는 핵산 분자 또는 이들의 조합인 조성물.
- 제8항에 있어서, 상기 펩티드는 내분비 호르몬인 조성물.
- 제8항에 있어서, 상기 펩티드 또는 단백질은 인슐린, 부갑상선 호르몬, 칼시토닌, 글루카곤, 글루카곤-유사 펩티드 1, 옥신토모듈린, 옥시토신, CCK-8, PYY3-36, 그렐린, 혈관작용성 소장 펩티드(vasoactive intestinal peptide), 류프롤리드, 성장 호르몬, RGD(Arg-Gly-Assp) 펩티드, 성장 호르몬 방출 펩티드, DDAVP(데사미노-Cys-1,D-arg8)바소프레신 펩티드, 시클로스포린, 데티렐렉스, 소마토스타틴, 인터페론-α, 과립구 콜로니 자극 인자, IgG, 이들의 유사체 또는 활성 단편인 조성물.
- 제8항에 있어서, 작은 유기 분자는 신경 전달 물질 작동제, 신경 전달 물질 길항제, 통증 억제제, 백신, 소염제, 항암제, 세포 수용체 작동제 분자, 세포 수용체 길항제 분자, 면역억제제, 스타틴 또는 항감염제인 조성물.
- 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 디케토피페라진은 푸마릴 디케토피페라진 (비스-3,6-(N-푸마릴-4-아미노부틸)-2,5-디케토-디케토피페라진; 또는 이의 염인 조성물.
- 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 건조 분말의 형태의 조성물.
- 제13항에 있어서, 인슐린을 건조 분말 1 mg당 4 단위 초과의 양으로 추가로 포함하는 조성물.
- 제14항에 있어서, 인슐린의 양은 건조 분말 1 mg당 6 단위인 조성물.
- 제15항에 있어서, 건조 분말은 건조 분말 흡입기를 사용하여 단회 흡입으로 환자에게 전달하기 위한 60 단위 이상의 인슐린을 포함하는 인슐린 용량을 포함하는 것인 조성물.
- 푸마릴 디케토피페라진 미세입자를 합성하는 방법으로서, 고전단 혼합기를 통하여 약 17℃ 내지 약 22℃의 온도에서 동일 질량의, 약 11 중량% 내지 약 12 중량%의 아세트산을 포함하는 제1 용액 및 약 2.75 중량%의 푸마릴 디케토피페라진 용액을 포함하고 계면활성제를 0.05 중량%의 농도로 함유하는 제2 용액을 공급하는 단계, 및 푸마릴 디케토피페라진 미세입자를 수집하는 단계를 포함하는 방법.
- 고전단 혼합기를 통하여 전구체 용액을 공급하는 생성물인 푸마릴 디케토피페라진 미세입자를 수집하는 단계를 포함하는 푸마릴 디케토피페라진 미세입자를 합성하는 방법으로서, 상기 전구체 용액은 약 11 중량% 내지 약 12 중량%의 아세트산을 포함하는 제1 용액, 약 2.75 중량%의 푸마릴 디케토피페라진을 포함하는 제2 용액을 포함하며, 상기 전구체 용액은 약 0.05 중량%의 농도의 계면활성제를 포함하는 방법.
- 제17항 또는 제18항에 있어서, 상기 계면활성제는 폴리소르베이트 80인 방법.
- 제17항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 현탁액(suspension)을 탈이온수로 세척하여 여분의 산을 제거하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
- 제17항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 활성제를 포함하는 용액을 상기 현탁액에 첨가하고 상기 용액의 pH를 암모니아 수용액을 이용하여 pH 4.5로 조정하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
- 인슐린의 전달을 필요로 하는 환자에게 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항의 조성물인 건조 분말 조성물을 상기 환자에 의한 상기 건조 분말 제형의 흡입에 의해 폐 심부에 투여하는 단계를 포함하는, 상기 환자에게 인슐린을 전달하는 방법.
- 복수개의 구조 도메인을 포함하며, 기하학적 크기가 약 0.5 ㎛ 내지 약 4 ㎛로 측정되는 입자 크기의 경우 X선 단층 촬영으로 측정할 때 질량 가중 평균 입자 크기가 약 33,000 내지 약 216,000개의 3D 화소인 디케토피페라진 미세입자.
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