CS244825B2 - Production method of benzoic acid with antimicrobial effect - Google Patents

Production method of benzoic acid with antimicrobial effect Download PDF

Info

Publication number
CS244825B2
CS244825B2 CS846115A CS611584A CS244825B2 CS 244825 B2 CS244825 B2 CS 244825B2 CS 846115 A CS846115 A CS 846115A CS 611584 A CS611584 A CS 611584A CS 244825 B2 CS244825 B2 CS 244825B2
Authority
CS
Czechoslovakia
Prior art keywords
ppm
compound
solution
benzoic acid
water
Prior art date
Application number
CS846115A
Other languages
English (en)
Inventor
Henri Demarne
Robert Filhol
Madeleine Mosse
Original Assignee
Sanofi Sa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sanofi Sa filed Critical Sanofi Sa
Publication of CS244825B2 publication Critical patent/CS244825B2/cs

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A61K31/235—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids having an aromatic ring attached to a carboxyl group
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N37/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic compounds containing a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most two bonds to halogen, e.g. carboxylic acids
    • A01N37/36—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic compounds containing a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most two bonds to halogen, e.g. carboxylic acids containing at least one carboxylic group or a thio analogue, or a derivative thereof, and a singly bound oxygen or sulfur atom attached to the same carbon skeleton, this oxygen or sulfur atom not being a member of a carboxylic group or of a thio analogue, or of a derivative thereof, e.g. hydroxy-carboxylic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N39/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing aryloxy- or arylthio-aliphatic or cycloaliphatic compounds, containing the group or, e.g. phenoxyethylamine, phenylthio-acetonitrile, phenoxyacetone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
    • C07C205/13—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by hydroxy groups
    • C07C205/19—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by hydroxy groups having nitro groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and hydroxy groups bound to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
    • C07C205/27—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by etherified hydroxy groups
    • C07C205/35—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by etherified hydroxy groups having nitro groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C07C205/36—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by etherified hydroxy groups having nitro groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring or to carbon atoms of six-membered aromatic rings being part of the same condensed ring system
    • C07C205/37—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by etherified hydroxy groups having nitro groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring or to carbon atoms of six-membered aromatic rings being part of the same condensed ring system the oxygen atom of at least one of the etherified hydroxy groups being further bound to an acyclic carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C33/00—Unsaturated compounds having hydroxy or O-metal groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C33/18—Monohydroxylic alcohols containing only six-membered aromatic rings as cyclic part
    • C07C33/20—Monohydroxylic alcohols containing only six-membered aromatic rings as cyclic part monocyclic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C63/00—Compounds having carboxyl groups bound to a carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C63/04—Monocyclic monocarboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C65/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C65/01—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing hydroxy or O-metal groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C65/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C65/21—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/76—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/76—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C69/78—Benzoic acid esters
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/76—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C69/84—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of monocyclic hydroxy carboxylic acids, the hydroxy groups and the carboxyl groups of which are bound to carbon atoms of a six-membered aromatic ring
    • C07C69/92—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of monocyclic hydroxy carboxylic acids, the hydroxy groups and the carboxyl groups of which are bound to carbon atoms of a six-membered aromatic ring with etherified hydroxyl groups

Description

X-A-OH /IV/, ve kterém X a A mají definovaný význam, khtalyticky hydrogenuje, na vzniklý derivát anilinu se působí dusitanem sodným v kyselém prostředí, vzniklý diazoniový derivát se působením kyanidu mščnatého přemění v benzonitril a získaný benzonitril se přemění ve sloučeninu obecného vzorce I, načež se popřípadě tato sloučenina obecného vzorce I přemění v jednu ze svých solí.
Vynález se týká způsobu výroby derivátů kyseliny benzoové obecného vzorce i
ve kterém
A znamená přímý nebo rozvětvený alkylový řetězec s 5 až 10 atomy uhlíku,
X znamená atom kyslíku nebo přímou vazbu a
R znamená vodík nebo alkylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou hydroxylovou skupinou.
Vynález se rovněž týká způsobu přípravy vhodných solí sloučenin obecného vzorce I.
Tyto sloučeniny se vyznačují antimikrobiální účinností; lze jich používat zejména jako antiseptik v humánní a veterinární medicíně nebo jako desinfekčních látek v inertním prostředí. Mohou být rovněž používány jako konzervační, činidla.
Sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém X znamená přímou vazbu, se mohou připravit postupem popsaným v časopisu J. Med. Chem., 1983, č. 26, str. 335 až 341 z některé kyseliny odyozené z toluenu.
Způsobem podle vynálezu se tyto sloučeniny připravují z nitrofenylalkanolů nebo nitrofenoxyalkanolů /IV/. Katalytickou hydrogenací nitrofenylalkanolů nebo nitrofenoxyalkanolů /IV/ se získají příslušné deriváty anilinu /V/ a z nich přidáním dusitanu sodného v kyselém prostředí diazoniové deriváty.
Působením kyanidu mědného se pak Sandroeyerovou reakcí připraví deriváty benzonitrilu /VI/. Z těchto se posléze připraví sloučeniny /I/ o sobě známými postupy, které se pak popřípadě přemění ve vhodné soli.
/II/
/VI/ /III/ /IV/ /V/ /V
Když X znamená přímou vazbu, připraví se nitrofenylalkanol /IV/ z fenylalkanolu /II/. Předenjse chrání hydroxylové skupina acetylací působením acetylchloridu. Po nitraci dýmavou kyselinou dusičnou se alkohol uvolní působením methanolového roztoku chlorovodíku.
Fenylalkanoly /II/ jsou komerčně dostupné, jde-li o alkoholy s přímým řetězcem· V opačném případě je možno je připravit různými postupy. Například sekundární fenylalkanoly se připraví z fenylacetaldehydu působením organohořečnaté sloučeniny a následnou hydrolýzou:
1/ R1MgBr
CeH5 - CH2 - CHO ------------> C6H5 - CH2 - СИ - R
2/ H20 OH /R1 alkylová skupina s 1 až 8 atomy uhlíku/
Primární fenylalkanoly s rozvětveným řetězcem se připraví z benzylkyanidu:
1/ NaOH C6H5 - CH 2 CN -----------?
2/ RXBr
СсНс - i - CN ss M — ........» c-H- - c - cooh
2/ H* 65 A1 /VII/
1/. 7 ,-, I .> CgHg f - COOC2H5 /VIII/
2/ C2H5OH R1 ra ^míčený a^tiydrld <
------- ----------> СбН5 - C - CH2OH /IIя/ R1
Po působení hydridu sodného v bezvodém prostředí je možno přidat alkylhalogenid, například bromid, к získání symetrického dialkylfenylacetonitrilu. Přeměna této sloučeniny v kyselinu /VII/ se uskutečnil působením zásady v alkoholickém prostředí s následným okyselením·
Působením nejprve thionylchloridu, pak ethylalkoholu v bezvodém prostředí v přítomnosti katalyzátoru, například pyridinu nebo dimethylaminopyridinu, se získá ethylester /VIII/j příslušný alkohol /II*/ se připraví redukcí smíšeným anhydridem v bezvodém rozpouštědle.
Když X znamená kyslík, vychází se při přípravě nitrofenoxyalkanolu /IV/ z nitrofenolu /III/. Působením alkyldihalogenidu na nitrofenol /III/ v zásaditém prostředí se získá nitrofenoxyalkylhalogenid /IX/. Tento produkt se acetyluje v kyselém prostředí za vzniku ' sloučeniny /X/, z níž se zmýdelněním připraví sloučenina /IV/.
/q\-OH /hal/f * >· Zq\—OAhal 0H /III/ /IX/
CH^COONa ---i------CH3COOH
ÓAOCOCH
/IV/ /hal z halogen/
Ve všech případech se sloučeniny u nichž R znamená alkylovou nebo hydroxyalkylovou* skupinu, získají ze sloučenin /I/, u nichž R znamená vodík, obvyklými esterifikačními postupy, zejména působením alkoholu R-OH na kyselinu /I/ v přítomnosti silné kyseliny jakožto kAtalyzátoru, nebo působením halogenidu R-hal na sodnou sůl kyseliny.
Dále uvedené příklady vynález blíže objasňují, aniž by vynález byl na né omezen. Je-li získaný produkt v podobě oleje, je charakterizován svým nukleárním magnetickým resonančním spektrem NMR. Toto spektrum se získá při 60 MHz v deuterochloroformu, přičemž se jako vnitřního standardního rotzoku použije hexamethyldisiloxanu.
Při popisu spektra je v následujících příkladech použito těchto zkratek:i s: singlet’ d: dublet .‘ t: tripletí q: kvadrupletf m: multiplet!
J: interakční, konstanta
Přikladl í
Kyselina 4-/3-hydroxypropyl/benzoová /SR 41323/ a/ 3-/4-Nitrofenyl/-l-propanol !
Ke 171,5 g 3-fenyl-l-propanolu se během 1 hodiny za míchání přidá 95 ml acetylchloridu.
Směs se zahřívá 2 hodiny pod zpětným chladičem, přičemž se vznikající chlorovodík a nadbytek acetylchloridu odstraní..
Jakmile teplota reakční směsi klesne na teplotu místnosti, přikape se reakční směs za míchání do 800 ml dýmavé kyseliny dusičné o hustotě 1,49, ochlazené na teplotu -25 °C. Přidávání trvá 1 hodinu, během níž se teplota udržuje v rozmezí -15 až -20 °C. Pak se reakční směs vlije na 1,5 litru směsi vody s ledovou drží a extrahuje třikrát etherem.
Extrakt se třikrát promyje vodou, třikrát 10% roztokem uhličitanu sodného a znovu třikrát vodou. Etherické fáze se vysuší síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku do sucha. Zbytek se vyjme 800 ml methanolu.
Vzniklým roztokem se nechá při teplotě O °C probublávat 1 hodinu plynný chlorovodík, načež se reakční směs zahřívá 14 hodin pod zpětným chladičem. Po odpaření rozpouštědla se zbytek vyjme směsí vody s etherem, vodná fáze se dekantuje, promyje dvakrát vodou, třikrát nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a opět třikrát vodou; etherická fáze se pak vysuší síranem hořečnatým a odpaří do sucha za sníženého tlaku.
Získá se 259 g oranžově zbarveného oleje, který se chromatografuje k vyčištění na 3 - kg silikagelu v chloroformu. Tím se získá 218 g oranžově zbarveného oleje. Výtěžek 95 %.
b/ 4-/3-Hydrooχyoovyl/·/atilin
218 g 3-/4-nitrofenyl/-l~roopanolu se rozpustí v 500 ml methanolu» k roztoku se přidá 10 g aktivního uhlí obsah^ícího 10 % palladia, předem ovlhčeného 10 ml vody. Hydrogenuje se za míchání za tlaku 4 MPa po dobu 1,5 hodiny.
Pak se reakční směs sfiltruje /přes filtrační pomůcku propláchne míthanolem a odpeďí do sucha za sníženého tlaku, čímž se získá 168 ' · g kaštanově hnědě zbarveného oleje. Ten se předčetí průchodem postupně třemi chromtografickými kolonami s celkem 6 kg oxidu hlinitého, přičemž se jako elučního činidla pouuije dichlormethanu. Získá se 49,2 g světle kaštanově hnědého prášku o teplotě tání 43 až 45 °C. Výtěžek: 27 %.
c/ 4-/3iHydrooyypropl//eenooittil
49,07 g výše z^kaného produktu se vnese do směsi 87 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové se 400 g ledové drti. Teplota se udržuje v rozmzí 0 až 5 °C a při kape se roztok 23,15 g dusitanu sodného v 80 ml vody a po 10 minutách míchání se reakční směs zneuuralizuje 300 ml 10% roztoku uhličitanu sodného.
Pak se připraví roztok kyanidu měčného: 40,35 g se suspenduje ve 150 ml vody, přidá se roztok 54 g kyanidu sodného v 80 ml vody. Uvolněným· teplem se vzniklý chlorid měčný rozpuusí a roztok se odbarví.
Pak se roztok ochladí na teplotu 0 · °C, přidá se 200 ml benzenu a pak se během 40 minut za intenzivního míchání-přikape roztok diazoniové soli, ochlazený na teplotu 0 °c. Po dalších. 40 minutách míclhání se teplota roztoku nechá klesnout na teplotu místnoosi, načež se za mXcltaánlí zahřeje na teplotu 50 °C a pak se ochladí znovu na teplotu místtioosi.
Poté se reakční směs extrahuje třikrát etherem, promyje dvakrát vodou a pak nasyceným roztokem chloridu sodného. Etherické fáze se vysuší síranem hořečnatým a odpaří zá sníženého tlaku do sucha, získá - se 51 g tmavě kaštanově hnědého oleje, který se chromaograficky přečistí na 1 500 g silika^to, který - se do kolony vnese v suspenzi y toluenu.
Elučn^m činidlem je směs toluenu s etherem /9 : 1 objemově/. Získá se 41,6 g čistého produktu- v podobě červeně zbarveného oleje. Výtěžek: 79 %.
Produkt je charakterizován svým nukleárním mgnetickým resonančním spektrem:
2H mezi 1,7 a 2,2 ppm /m, -CH2-CH2-CH2-OH/
1H při 2,4 Ppm /s. -OH/
2H při 2,8 Ppm /t, J l 7 Hz, СК-Сг^-СНз-С^-/
2H Při 3,6 ppm /t. J l 6 HZ, iCH2iCH2iOH/
2H při 7,3 Ppm /d, J l 9 Hz, H ortho CH?/
2H při 7,6 Ppm /г, J l 9 Hz, H ortho CN/
d/ Kysslina 4-/3-hyrroxypropyl/-benzooěá /SR 41323/ g výše uvedeného produktu se rozpuutí ve 150 ml 95% alkoholu, k němuž se přidá g hydroxidu sodného, načež se za míchání zahřívá 17 hodin pod zpětným chladičem. Po ochlazení se reakční směs odpaří do sucha za sníženého tlaku a zbytek se rozpětí - ve vodě, okyselené na pH přibližně 1 koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou.
Roztok se dvakrát, extrahuje etherem, promyje dvakrát vodou a pak nasyceným roztokem б
chloridu sodného. Etherické fáze se vysuší síranem hořečnatým a odpaří do sucha za sníženého tlaku. Vzniklé žluté krystaly se překrystalují ze směsi etheru s hexanem.
Získá se 33,7 g krémově zbarveného prášku o teplotě tání 138 až 141 °c.
Příklad 2
Ethylester kyseliny 4-/3-hydroxypropyl/benzoové /fíR 41324/
13,5 g produktu připraveného v příkladu 1 /SR 41323/ se rozpustí ve 200 ml bezvodého ethanolu а к roztoku se za míchání přikape 6 ml thionylchloridu. Jakmile se teplota reakční směsi vyrovná teplotě místnosti, začne se reakční směs zahřívat pod zpětným chladičem.
V zahřívání se za míchání pokračuje 6 hodin. Reakční směs se pak ponechá přes noc při teplotě místnosti. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Reakční směs se pak třikrát extrahuje etherem, promyje dvakrát nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, dyakrát vodou a posléze nasyceným roztokem chloridu sodného. Etherické fáze se pak vysuší síranem hořečnatým a odpaří do sucha za sníženého tlaku.
Získá se 15,43 g v záhlaví uvedeného produktu, charakterizovaného svým nukleárním magnetickým resonančním spektrem.
ЭН při 1,3 ppm /t, J = 7 Hz, -COO-CHg-CHg/
3H mezi . l,í > a 2,2 ppm /spojitý, HO-CHg-CHg-CHg/
2H při 2,7 ppm /t, J S 7 Hz, НО-СН2-СН2-СН2-С6Нд/
2H při 3,6 ppm /t, J Я 6 Hz, HO-CH2-CH2-CH2-/
2H při 4,3 ppm /q, J s 7 Hz, -COO-CH2-CH3/
2H Při 7,2 ppm /d, J s 9 Hz, H ortho CH2/
2H Při 7,9 ppm /d, J - 9 Hz, H ortho С00-/
Příklad 3
Kyselina 4-/2-hydroxybutyl/benzoová /СМ 41074/ a/ J-Fenyl-2-butanol
К 2,92 g krouženek hořčíku se v atmosféře dusíku přikape rychlostí, postačující к udržení mírného zpětného toku, roztok 7,5 ml ethylbromidu v 50 ml bezvodého etheru. Stále V atmosféře dusíku se směs míchá 2 hodiny při teplotě místnosti, načež se přikape 9,4 ml fenylacetaldehydu a směs se ponechá za míchání 2 hodiny při teplotě místnosti.
Pak se reakční směs rozloží přidáním 200 ml 20% roztoku chloridu amonného, ochlazeného na teplotu 0 °C, a extrahuje třikrát etherem. Po trojím promytí vodou se etherické fáze vysuší síranem hořečnatým a odpaří do sucha za sníženého tlaku. Získá se 12,2 g nažloutlého oleje.
b/ Kyselina 4-/2-hydroxybutyl/benzoová
Postupem popsaným v příkladu 1 se připraví v záhlaví uvedená kyselina, které se překrystaluje ze směsi etheru s hexanem. Teplota tání 103 až 106 °c.
Příklad 4
Ethylester kyseliny 4-/2-hydroxybutyl/benzoové /СМ 41075/
Tato, sloučenina se připraví z kyseliny 4-/2-hydroxybutyl/benzoové /СМ Л1О74/. Je charakterizována svým NMR spektrem.
3H při 0,9 ppm /t, J 7 Hz, CH3-CH2-CH/OH/-CH2-/
I 6H mezi 1,1 a 1,7 ppm /spojitý, CH3-CH2-CH/OH·/, -COO-CH2-CH3/ ί 2H mzi 2,8 a 2,9 ppm /m, CH/OHAC^-C^-/ ; 1H mezi 3,5 a 3,9 ppm /m, -CH2-CH/OH/-CH2/ i 2H při 4,3 ppm J s 7 Hz, -COO-^-CHg/
I 2H při 7,3 ppm /d, J · 9 Hz, H ortho CH2/
2H při 8 ppm /dt J = 9 Hz, H ořtho C02/ í P říkl a d 5 i . .
ί Kyselina 4-/4-hydroxybutyloxy/benzoová /CM 40841/ j
j a/ l-/4-Nitoofnoxsy/44bboombutan ; K roztoku 4-nitroffnolu vf 275 ml · vody ef přidá 83 ml 1,4-dibrombutanu, načfž sf za mí’ cháni přikapf 49,5 ml 10 N roztoku hydroxidu sodného. Směs ef zahřívá 24 hodiny za míchání j pod zpětným chladičem.
I i Po ochlazfní sf tfakčni směs třikrát fxttahujf fthfrem a šestkrát ptomyja 1 N roztokem ; hydroxidu sodného,, pak třikrát vodou. Etherické fázf sf vysuší-siranem sodným a odppří, : nerozpustné podíly sf oddOltrují. Filtrát sf odpaří- do sucha a zbytfk sf odsajo za snížfného : tlaku 8,87 Pa. Po tozftřsní v hfxanu vzniknou krystaly, ktfté sf odssjí, ptomyyí hfxanem a vysuuí za sníženého ·tlaku v fxisikátotu.
Získá sf 75 g kTémově zbatvaného pastovitého produktu. Výtěžfk 55 %.
b/ l-/4Nitoofenoxs/-4a=c:eSyjoxsbštan g produktu připraveného podlf odstavcf a/ sf tozpuutí v 80 ml lfdové kyseliny octoyé, přidá sf 45 g bozvodého octanu sodného a směs sf zahřívá za míchání 15 hodin pod zpětným chladičem. Pak sf tfakční směs vlije na směs 1 1 lfdové vody s 500 ml s^ftu a zneutralizuj^ sf na pH 7,5 tuhým uhličitanm sodným.
Po třfch fxtrtkcích fthfrem a , 3 promytích vodou sf ethetické fázf vysuší síranem hořfčnatým a cddaaí do sucha, zbytfk sf odsajf za snížfaého tlaku.
Získá sf 70 g otanžově zbarveného olejf. Výtěžfk 100%.
c/ l-/4·Nitroeenoxy//4-buttaol g produktu připraveného podlf odstavcf b/ sf tozpuutí vs 300 ml methanolu, přidá sf 30 ml·10 N roztoku hydroxidu sodného a směs sf pak za míchání zahřívá 4 hodiny pod zpětným chladičem.
Po,odpaření methanolu sf zbytfk vyjmf směsí vody s fthfrem, roztok sf pak třiktát extrthuje fthfrem a promyje třitoát aαssceným roztokem chlotidu sodného.
Etherické. fázf sf vysuuí síranem hořfčnatým a odpaří do sucha. Vvnnklé krystaly sf tozftřou s hfxanfm, zfilmují, promy^í hextnfm a vysuší za enížfaého tlaku v exsikátoru.
Získá sf 48,8 g nažloutlých krystalů o tfplotě tání 53 až 55 °c.
d/·, Kκsseina 4-/4-hsdlroxybutyloxy/Ьeazoová
Postupem podlf příkladu 1 sf připraví tyto sloščeniay:
4-/4-hydroxybutyloxy/anilin. o teplotě tání 56 až 58 °c, 4-/4-hydraKybutyloxy/'benzonitril o . teplotě . tání 54 až 58 °C, kyselina 4-b4-hydrχyybutyloyy/-benzxová o teplotě tání 143 až 145 °C, po překrystalování o etheru.
Analogickými postupy se připraví opůsobem podle vynáleot sloučeniny uvedené v dále oařaoené tabulce I. Jsou charakterizcwány svým nukleární magnetickým resonančním spektrem nebo svou teplotou tání., měřenou po překrystalování oe směsi ethanolu s hexanem.
Tabulka I označení produktu
SR 41945
CM 41093
CM 40937
SR 41709
CM 41094
CM 40939
poloha X
A - OH /I/
R připraveno teplota podle tání’°C příkladu
P
P
P
P
P
P
- /СН2/5ОН H 1
- CHjjCT/OHH-nCjH? H 3
0 /СН2/5ОН H 5
- /СН2/5ОН C2H5 2
- C^CH/OtV“^^ C2H5 4
0 /СН2/5ОН C2H5 5
104 - 106
128 - 130
105 - 115
NMR
NMR NMR
NMR spektra sloučenin vyrobených způsobem podle vynálezu: -SR 41709:
í !
i í
i·.
Ϊ;;
9H mezi 1,1 a 1,9 ppm /spojitý/, H0-CH2-/CH2/3~CH2 a COO-CR-CHjb
2H při 2,(> ppm /t, J · 7 Hz, -CR-C^-CgR/
2H při 3,6 ppm //t J * 6 Hz, HO-CH2-CH2-/
2H při 4,3 ppm /q, J- 7 Hz, -COO-CH2-CH3/
2H při 7,2 ppm /d, J « 9 Hz, H ortho CR/
2H při В ppm /d, , « 9 Ho, H ortho CO2/.
- SR 41094:
í
11H mezi 0,7 a 1,7 ppm /spooitý, CH3-CH2~CH2-CH/OH/, -CO2-CH2-CH3/
2H mezi 2,6 a 2,9 ppm /m, -CH/OH/-CH2“CgH4/
1H mezi 3,6 a 4 ppm /m, -^CH2-^CH/OH//-^CH2/
2H při 4,3 ppm /q, J s 7 Hz, -CO2-CH2-CH3/
2H při 7,3 ppm /d, J s 9 Hz, H ortho CR/
2H při 8 ppm /d, J e 9 Hz, H ortho CťR/.
- CM 40939:
3H při 1,3 ppm /t, J » 7 Hz, -COO-CC2-CH3/
6H mezi 1,4 a 1,9 ppm /spojitý, HO-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-0-/
2H př 3,6 ppm /t, J a 6 Hz, -CR-CR-O-C,^/·
2H při 4 ppm /t, J * 6 Hz, HO-CH2-CH2-/
2H při 4,3 ppm /q, J « 7 Hz/ COj-CR-CR/
2H při 6,9 ppm /d, J a 9 Hz/ H meta C02/
2H při 8 ppm /d, J s 9 Hz, И ortho C02/.
Baattricidni účinnost sloučenin podle vynálezu byla zjišťována na různých kmenech bUcttrrí níže popsanou metodou:
Bakttriální inokultm se ponechá po určitou dobu ve styku s různými zředěními zkoumaného produktu. Po skončení doby styku se alitvotní podíl směsi bakteriální suspenze s produktem vnese na povrch želatiiového kultivačního prostředí, obsahujícího látku neutralizující · aitibakkeriální účinnost produktu. .
Βα^^ΐοίάηί konncirtrací je minimáání koncentrace produktu, počínaje kterou se bakterie již neroz^nž^!. Tato koncentrace je vyjtóřena vyu^ml-1.
BB^telální kmeny vybrané pro testování jsou:
- Escherichia co li CNCM 54125,
- Klebbsella pnrumniar R030, ,
- Pseudomonas aeruginosa CNCM A22,
- Streptococcus faecalis CNCM 5855,
- Stapeylžcoccus aereus CNCM 53154.
Druhý z těchto kmenů se kultivuje na Woogge-Fergusonově živné půdě, ostatní· na půdě Tryptic Soy Aggr-Difco /TSA/.
Po 24 hodinách kultivace při teplotě 37 °C se nárůst · bájení sklidí pomocí skleněných kuliček a 10 ml , ředidla obsah^ícího 1 g tryptonu a 8,5 g chloridu sodného v 1 OOO ml destilované vody. · Vzniklá suspenze se míchá a spektrofotometri-ccky se stanoví procento transmlse světla při 620 nm:
- kmen 1 : 70 %
- kmen 2 : · 80 Ϊ
- kmen 3 : 70 %
- kmen 4 : 60 % .
- kmen 5 : '60 %
Baakeriálním inokulem je suspenze o konccenraci 1/20 této bakkeriální suspenze.
Do desek s mističkovými prohlubněmi se vnesou různá zředění testovaného prodUcku. Tato zředění se · pomcí inokulátoru /kypu Slteers/ uvedou ve styk s jednotlivými suspenzemi bakterí. Po 20 minutách styku se ali-kvotní podíly přenesou pomocí tohoto inokulátoru na povrch želativnové živné půdy /TSA/ v Petriho miskách, která obsahuje látku neutralizující aktivitu testovaného produktu /20 g lubrolu W, 2,5 g Tweenu 80 a 2,5 g thiosulfátu sodného v 1 000 ml živné půdy TSA /Difco/ .
Kontrola účinnosti neutralizující látky sé provede u každého testovaného produktu tím, že se na povrch kultivační půdy vnese alikvotní podíl zředění testovaného produktu. Po zaschnutí se na totéž místo vnese příslušné inoku1um.
Kontrolní inokulum se připraví na želatinové půdě jednak s neutralizující látkou, jednak bez ní. Výsledky se zjišťují po uplynutí 48 hodin inkubace při teplotě 37 °C.
Výsledky jsou shrnuty v níže uvedené tabulce II.
Tabulka II
Minimální bakterieidní koncentraceyug.ml“1
označení kmeny bakterií 5
produktu 1 2 3 4
SR 41945 500 750 250 500 500
CM 40937 600 200 400 800 600
CM 40939 500 800 1 000 1 000 1 000
SR 41709 250 100 600 400 100
Z výsledků vyplývá, že produkty podle vynálezu vykazují Široké spektrum účinnosti na na testované kmeny bakterií.
Fungicidní účinnost produktů podle vynálezu byla rovněž zjišťována metodou postupných zředění na želatinové půdě.
Základní roztoky jednotlivých produktů se připraví pomocí 20% tetraglykolu. Z těchto základních roztoků se připraví řady zředěné s geometrickou progresí 1 : 2. 2 ml každého z těchto zředění se vnesou do Petriho misky a přidá se 1,8 ml želatinové půdy Sabouraud Dextrose Agar“ /DifcoQ.
Inokulum je u kvasinek tvořeno zředěním /1 : 20/ kultury po uplynutí 48 hodin při teplotě 27 °C v kapalném prostředí /Sabouraud/. U dermatofytů a kontaminantů se inokulum připraví z kultury na želatinové půdě /Sabouraud pomocí 5 ml kapalného prostředí Sabouraud/.
Inokulum se pomocí inokulátoru /typu Steers/ vnese na povrch Petriho misek, výsledky se zjišťují po inkubaci v trvání 48 hodin při teplotě 27 °C u kvasinek, po 7 dnech inkubace při teplotě 27 °C u dermatofytů a po 4 dnech inkubace při teplotě 27 °C u kontaminantů. Minimální inhibiční koncentrací, .vyjádřenou v^um.ml1, je nejnižší koncentrace, při níž nedochází к růstu.
V tabulce III jsou uvedeny výsledky získané s některými produkty podle vynálezu.
Pokusy byly provedeny s 22 kmeny kvasinek, 18 kmeny dermatofytů a 8 kmeny kontaminantů. Výsledky /minimální inhibiční koncentrace v/íg.ml”1/ představují extrémní hodnoty získané u každé z uvedených kategorií.
Tabulka III
Fungicidní účinnost
označení kvasinky dermatofyty kontaminanty
produktu
SR 41709 150 - 750 19 - 75 750
SR 41945 750 9-75 750
CM 40939 200 - 500 25 200 - 500
CM 40937 100 - 500 50 - 100 100 - 500
Z těchto výsledků vyplývá, že produkty podle vynálezu mají dobrou účinnost vůči zkoumaným houbám.
Snáěeelivost produktů podle vynálezu byla zjišťována na morčatech. Tato zvířata se oholí po obou stranách podél střední čáry hřbetu'a oholení se obnovuje každé dva dny. Skupinám po 6 zvířatech se na oholené místo nanese 0,2 ml vodného nebo alkoholického roztoku produktu podle, vynálezu. .
Když se použije produktů podle vynálezu v alkoholickém roztoku, aplikuje se skupině kontrolních zvířat na jednu stranu alkohol.
Pro zkoumání předběžné kožní slášenlivorti se uvedený postup aplikuje jednou denně, Še.st dnů ze 7 po dobu 3 týdnů. Na kožní ploše se zjišťuje přítomnost zarudnutí kůže, kožní vyrážky nebo hyoerkeratózy, jejichž intenzita se hodnotí podle předem stanovené stupnice.
Zkouška zaplivání pokožky se provádí na týchž ‘ pokusných zvířatech po dvoutýdenním odpočinku. Trvá 1 týden a je shodná s předcházzjící. Výsledky se vyhodnnoují podle týchž kriterií a téže stupnice, jako při určování lokální sláSeelivorti.
Bylo rovněž zkoumáno, zda sloučeniny podle vynálezu se vyznaauúí fototoxickým či fotoalergickým účinkem na morče. Bylo použito postupu, popsaného J. Unkovicem. G. Mazuem a J. Girardem v časopisu Sciences et Technlques de 1” Animal de laboratoire, sv. 8/3/, str. 149 až ' 160 /1983/. :
Tento postup je modifikovaným postupem metody popsané L. C. Harberem a spolupracovníky V časopisu Arch, ^яШок, 1967, č. 96, str. 646 až 656 a L. J. Vinsonem a spolupracovníky V· časopisu J. S<řc. Coam. Chem, 1966, č. 17, str. 123 až 130.
žádný z testovaných produktů nevykazuje při pokusech na mooččei špatnou snášenlivost, zcitlivuící účinek ani fototoxický či frtrjlečiický účinek.
Zjišťování akutní toxicity při orální aplikaci se provádělo na myyi. K tomuto testu bylo použito samečků · myyi CD1 z chovu Chaales River. Každá skupina sestávala z 5 o tělesné hmonnoti v rozmezí 24 až 30 i, chovaných v téže kleci.
Pokusná zvířata byla před započetím testu ponechána 6 hodin bez potravy. Při každém pokusu byla testovaná látka, suspendovaná v 10% roztoku arabské·gumy, aplikována orálně pomocí jícnové sondy.
Zvířatům byla opět podána potrava po uplynutí 4 hodin od podání testované látky a zvířata byla ponechána pro sledování dalších 14 dnů.
Během tohoto období byla zjišťována .©ort^lta v každé ze skupin pokusných zvířat a pokud· to bylo možné, · byla metodou L^itchEiel^da a WllTOxona určena lethální dávka 50 ZDL50/. Byly získány tyto výsledky, vyjádřené v mg testované látky na 1 kg tělesné hmonnoti:
CM 40937 DL 0 >3 000
SR 41709 DL 0 > 3 000
CM 40939 DL 0 > 3 000
Sloučeniny podle vynálezu výkazují výhodnou hladinu účinnosti, která se jeví příznivá při porovnání t ύ^ηκ^!. hlavních Skup±n antiseptik používaných v praxi.
Sloučeniny podle vynálezu se kromě toho vyznačují-homogenním účineJm vůči jednotlivým zkoumaným druhům bakkerií. Vykkzuuí jen slabou toxicitu, dobrou snášenlivost a nemají zcitliyující účinek ani fototoxický či fotoalergický účinek.»
Proto bude možno sloučenin podle vynálezu pouuít jako aotiseptik, konzervačních látek nebo desiofektaotů.
Zejména budou sloučeniny podle vynálezu moci být použity jako zotiseptika v preparátech určených pro terapii, například pro léčení povrchního puchýřovitého onemocnění kůže, trudovioy, infekčních dermatÓz, zanícených otevřených rzo, uzavřených infekcí jako jsou nežity, vidlák, ioopeiginózní svrab zpod.
Je možno rovněž předvídat jejich pouužtí pro prevenci, například pro desiofekci ' chirurgických pracovišč, pro desiofekci rukou chirurga či ošetřujícího personálu.
Při aplikaci ve veterinární lékařství mohou být sloučeniny podle vynálezu použity buď jako antiseptika /například pro prevenci zánětu prsních bradavek/, nebo jako desinfekční prostředky /desiofekce stájí, chlévů, různých maeriálů ztd./, jakož i v oblasti agroalimentační.
Konečně je jejich dobrá snášenlivost a jejich nízká toxicita předurčil k pouužtí jako konzervační látky, nejen ve farmaceutické ' oblasti a kosmtologické sЫajSi, nýbrž i v oblasti agroalimeitaíčoí.
\ r
Podle zam^leného pouužtí je možno připravit různé galenické prostředky obsahuuící sloučeniny podle vynálezu. ·
Příklad 6
AnOiseptický alkoholický roztok
SR 41945
0,5 g alkyldioetuylkarboxyoothylí i· amin /30% roztok/ 0,5 g kondenzát ethylenoxidu s propylengiykolem L62 1 g kyselina mléčná nebo hydroxid sodný /pro dosažení pH 6,5, dle potřeby/ 70% etty^lkotol /k doplnění oa 100 g/
Příklad 7
Šampón obsah^uící sloučeninu podle vynálezu jako látku
paleitan draselný 20 g
a aminokyseliny
natriimalky1 sulfáty 2 g
diethanolomid z kopry 5 g
linolylacetát 0,2 g
CM 40937 0,15 g
hydroxid sodný
/pro dósažoní pH 7, dle potřeby/
destilcwaná voda
/ k doplnění na 100 g/
! Příklad 8 i .
! ; ' I Krémová emulze obsahující jako konzervační činidlo sloučeninu podle vynálezu :
1 i hustý vazelínový olej 6 g
> . směs ketostearylalkoUolu
s oxymetUslenovaným
ketostearyaalOohotee 9 g
bezvodý dihydrogeifosforečnan
sodný 0,300 g
tetracemát dvojsodný 0,010 g
vazelína 15 g
CM 40937 0,100 g kyselina fosforečná /k dosažení pH 4,5, dle potřeby/ destilovaná voda /k doplnění na 100 g/
Přiklaď 9
Kosmetický krém obsahující, jako konzervační činidlo sloučeninu podle vynálezu i I
i kolagen 0,500 g
karboxypclymethyltn 934 0,400 g
hydrogenovaný lanolln 4 g
perhydíroskv-alen 20 g
polsoxsmthsltnovaný 2 g
ennppamitan so^it-olu
; SR 41709 0,150 g
kyšelina mléčná nebo hydroxid sodný /k dosažení pH 6,5, dle potřeby/ destilovaná voda' /k doplnění na 100 g/
Příklad 10
Pěnivý detergentní kapalný antiseptický prostředek
CM 40939 alkyldettUylkaιrbcжyethylamin /30% roztok/.
tetracemát dvojsodný propylenglykol hydroxid sodný /k dosažení pH 5,8, dle potřeby/
0,3 g g
0,1 g g
destilovaná voda /k doplnění na 100 g/
Příklad11
Pěnivý detergentní kapalný antiseptický prostředek
SR 419450,2 g parafinsulřonát sodný15 g hydroxid sodný nebo kyselina mléčná /k dosažení pH 5,2, dle potřeby/ destilovaná voda /k doplnění na 10O g/
Příklad . 12
Desinfekční prostředek pro inertní povrch
SR 417090,5 g dodecyldimethylkarboxydimethylamin20 g tetracemát dvojscdtoý2 g kyselina mléčná /k dosažení pH. 3,5, dle potřeby/ destUcwamá voda /k doplnění na 100 g/
Příklad 13
Koonsxma&inlL prostředek pro ovocně š£ávy nebo zavařeniny
SR 41945 . /velmL jťmně rozmělněný/ 0,05 «
P^'íklad 14
Krnnservační prostředek pro krámy
CM 40939 /velmi jemně rozvlněný/ 0,05 «
PŘEDMĚT VYNÁLEZU

Claims (1)

1. ZpAsolb výroby derivátů kyseliny benzoové s antibakteriální účinností, obecného vzorce I ye kter<m
A znamená přmý orbo rozvětvený alkylový řetězec t 5 až 10 atomy uhlíku,
X znamená atom kyslíku nebo přmou vazbu a
R znamená vodík nebo alkylovou skupinu te 2 až 6 atomy uhlíku,'popřípadě substituovanou hydroxylovou skupinou, ‘ jakož i jejich solí, vyznačující te tm, že te sloučenina obecného vzorce IV
XAOH /IV/, ve keer<m
X a A mají výše uvedený význam, katalyticky hydrogenuue, na vzniklý derivát anilinu te působí dusitanem sodným v kyselém prostředí, vzniklý diazoniový derivát se působením kyanidu měrného přemění v bentzstteil a získaný ^πομΟ^Ι se převede na sloučeninu obecného vzorce I, načež se popřípadě tato sloučenina obecného vzorce I přemění v jednu ze svých solí.
CS846115A 1983-08-18 1984-08-13 Production method of benzoic acid with antimicrobial effect CS244825B2 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR8313445A FR2550785B1 (fr) 1983-08-18 1983-08-18 Nouvelles compositions a activite antimicrobienne contenant des derives de l'acide benzoique, leur procede de preparation, leur utilisation en tant que medicaments desinfectants ou conservateurs

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CS244825B2 true CS244825B2 (en) 1986-08-14

Family

ID=9291688

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS846115A CS244825B2 (en) 1983-08-18 1984-08-13 Production method of benzoic acid with antimicrobial effect

Country Status (24)

Country Link
US (2) US4946868A (cs)
EP (2) EP0135433B1 (cs)
JP (2) JPS60120801A (cs)
KR (1) KR910007365B1 (cs)
AT (1) ATE34662T1 (cs)
AU (2) AU562423B2 (cs)
CA (2) CA1254226A (cs)
CS (1) CS244825B2 (cs)
DD (1) DD222005A5 (cs)
DE (2) DE3476160D1 (cs)
DK (2) DK387884A (cs)
ES (1) ES535694A0 (cs)
FI (1) FI82237C (cs)
FR (1) FR2550785B1 (cs)
GR (1) GR80119B (cs)
HU (1) HU191944B (cs)
IL (2) IL72668A (cs)
MA (1) MA20205A1 (cs)
NO (1) NO158622C (cs)
NZ (2) NZ209264A (cs)
PT (1) PT79105B (cs)
SU (1) SU1296005A3 (cs)
YU (1) YU143184A (cs)
ZA (2) ZA846424B (cs)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3500972A1 (de) * 1985-01-14 1986-07-17 Henkel Kgaa Sebosuppressive kosmetische mittel, enthaltend alkoxy- oder alkylbenzyloxy-benzoesaeuren oder deren salze
EP0610444B1 (en) 1991-10-31 2003-01-29 ELFORD, Howard L. Use of a polyhydroxybenzamide or a derivative thereof in the manufacture of a medicament for treating viral infectious diseases
DE4225794C2 (de) * 1992-07-31 1994-12-08 Schuelke & Mayr Gmbh Tb-wirksame Carbonsäuren
DE4301295C2 (de) * 1993-01-15 1999-04-08 Schuelke & Mayr Gmbh Wäßriges Desinfektionsmittelkonzentrat und Desinfektionsmittel auf Aldehyd- und Alkoholbasis und deren Verwendung
DE4447361A1 (de) * 1994-12-21 1996-06-27 Schuelke & Mayr Gmbh Biozide Alkohole, ihre Herstellung und ihre Verwendung
EP1534070A4 (en) * 2002-08-20 2008-07-09 Doren M Pinnel METHODS FOR TREATING FUNGAL INFECTIONS
US9578879B1 (en) 2014-02-07 2017-02-28 Gojo Industries, Inc. Compositions and methods having improved efficacy against spores and other organisms
JP2017505324A (ja) 2014-02-07 2017-02-16 ゴジョ・インダストリーズ・インコーポレイテッド 胞子及び他の生物に対する効力を有する組成物及び方法
AU2017397235B2 (en) 2017-01-31 2023-09-21 Kimberly-Clark Worldwide, Inc. Antibacterial composition including benzoic acid ester and methods of inhibiting bacterial growth utilizing the same

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1050136A (cs) *
IL45396A0 (en) * 1973-08-23 1974-11-29 Beecham Group Ltd Pharmaceutical compositions containing aryl aralkyl ether and thioether derivatives,certain such novel compounds and their preparation
US4016186A (en) * 1973-11-27 1977-04-05 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. β-Phenoxy or substituted phenoxy ethanol compounds
GB1511645A (en) * 1974-05-31 1978-05-24 Univ Ife Sickle cell anaemia treatment
US4433161A (en) * 1982-03-08 1984-02-21 Ethicon, Inc. Methyl p-(ω-acetoxyalkoxy) benzoate and method of preparation

Also Published As

Publication number Publication date
EP0135433A1 (fr) 1985-03-27
FI82237C (fi) 1991-02-11
KR910007365B1 (ko) 1991-09-25
AU3194784A (en) 1985-02-21
FR2550785B1 (fr) 1985-12-06
ATE34662T1 (de) 1988-06-15
EP0135433B1 (fr) 1989-01-18
HUT34947A (en) 1985-05-28
FI843264A0 (fi) 1984-08-17
HU191944B (en) 1987-04-28
NZ209265A (en) 1986-12-05
AU3194884A (en) 1985-02-21
NO158622C (no) 1988-10-12
ZA846425B (en) 1985-03-27
NZ209264A (en) 1987-02-20
ES8505332A1 (es) 1985-05-16
PT79105B (fr) 1986-07-17
EP0135432B1 (fr) 1988-06-01
FI82237B (fi) 1990-10-31
US4946868A (en) 1990-08-07
FR2550785A1 (fr) 1985-02-22
JPS60166645A (ja) 1985-08-29
DK387884A (da) 1985-02-19
DE3476160D1 (en) 1989-02-23
DD222005A5 (de) 1985-05-08
DE3471587D1 (en) 1988-07-07
GR80119B (en) 1984-12-14
YU143184A (en) 1986-10-31
DK390384A (da) 1985-02-19
IL72669A (en) 1988-12-30
FI843264A (fi) 1985-02-19
PT79105A (fr) 1984-09-01
NO158622B (no) 1988-07-04
CA1271416A (en) 1990-07-10
ES535694A0 (es) 1985-05-16
IL72668A0 (en) 1984-11-30
US4691043A (en) 1987-09-01
KR850001722A (ko) 1985-04-01
AU565899B2 (en) 1987-10-01
CA1254226A (en) 1989-05-16
IL72669A0 (en) 1984-11-30
AU562423B2 (en) 1987-06-11
NO843296L (no) 1985-02-19
JPS60120801A (ja) 1985-06-28
DK387884D0 (da) 1984-08-10
EP0135432A1 (fr) 1985-03-27
MA20205A1 (fr) 1985-04-01
IL72668A (en) 1988-03-31
SU1296005A3 (ru) 1987-03-07
DK390384D0 (da) 1984-08-14
ZA846424B (en) 1985-03-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR100541271B1 (ko) 국소적 사용을 위한 항균조성물
EP0577356B1 (en) Topical composition for preventing or treating acne vulgaris
FR2648133A1 (fr) Lauramides n-substitues, leur preparation et compositions les contenant
CS244825B2 (en) Production method of benzoic acid with antimicrobial effect
US4916156A (en) Aromatic derivatives, their preparation and their use as antimicrobial agents
EP0136195B1 (fr) Dérivés de la benzamidine à activité antimicrobienne, procédé d&#39;obtention et application à titre de médicaments désinfectants ou conservateurs
JP2003055314A (ja) ヒドロキシけい皮酸誘導体及びこれを用いた抗酸化剤
KR20060014203A (ko) 여드름용 유효성분으로서의 마그놀롤 (magnolol)과 호노키올(honokiol)
JPH0967225A (ja) 皮膚外用剤
JPH02268192A (ja) Ｄ―デソサミンのレチノイン酸エステル、その製法、ヒトまたは獣医用薬および化粧用組成物
JPH0930920A (ja) 尋常性ざ瘡用皮膚外用剤
JPH11310528A (ja) 抗菌剤