NO158622B - Analogifremgangsm te for fremstilling av benzosyrederivater med antimikrobiell aktivitet. - Google Patents

Analogifremgangsm te for fremstilling av benzosyrederivater med antimikrobiell aktivitet. Download PDF

Info

Publication number
NO158622B
NO158622B NO843296A NO843296A NO158622B NO 158622 B NO158622 B NO 158622B NO 843296 A NO843296 A NO 843296A NO 843296 A NO843296 A NO 843296A NO 158622 B NO158622 B NO 158622B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
ppm
carbon atoms
derivatives
aforementioned
ether
Prior art date
Application number
NO843296A
Other languages
English (en)
Other versions
NO158622C (no
NO843296L (no
Inventor
Henri Demarne
Robert Filhol
Madeleine Mosse
Original Assignee
Sanofi Sa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sanofi Sa filed Critical Sanofi Sa
Publication of NO843296L publication Critical patent/NO843296L/no
Publication of NO158622B publication Critical patent/NO158622B/no
Publication of NO158622C publication Critical patent/NO158622C/no

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A61K31/235—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids having an aromatic ring attached to a carboxyl group
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N37/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic compounds containing a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most two bonds to halogen, e.g. carboxylic acids
    • A01N37/36—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic compounds containing a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most two bonds to halogen, e.g. carboxylic acids containing at least one carboxylic group or a thio analogue, or a derivative thereof, and a singly bound oxygen or sulfur atom attached to the same carbon skeleton, this oxygen or sulfur atom not being a member of a carboxylic group or of a thio analogue, or of a derivative thereof, e.g. hydroxy-carboxylic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N39/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing aryloxy- or arylthio-aliphatic or cycloaliphatic compounds, containing the group or, e.g. phenoxyethylamine, phenylthio-acetonitrile, phenoxyacetone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
    • C07C205/13—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by hydroxy groups
    • C07C205/19—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by hydroxy groups having nitro groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and hydroxy groups bound to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
    • C07C205/27—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by etherified hydroxy groups
    • C07C205/35—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by etherified hydroxy groups having nitro groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C07C205/36—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by etherified hydroxy groups having nitro groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring or to carbon atoms of six-membered aromatic rings being part of the same condensed ring system
    • C07C205/37—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by etherified hydroxy groups having nitro groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring or to carbon atoms of six-membered aromatic rings being part of the same condensed ring system the oxygen atom of at least one of the etherified hydroxy groups being further bound to an acyclic carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C33/00—Unsaturated compounds having hydroxy or O-metal groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C33/18—Monohydroxylic alcohols containing only six-membered aromatic rings as cyclic part
    • C07C33/20—Monohydroxylic alcohols containing only six-membered aromatic rings as cyclic part monocyclic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C63/00—Compounds having carboxyl groups bound to a carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C63/04—Monocyclic monocarboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C65/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C65/01—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing hydroxy or O-metal groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C65/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C65/21—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/76—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/76—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C69/78—Benzoic acid esters
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/76—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C69/84—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of monocyclic hydroxy carboxylic acids, the hydroxy groups and the carboxyl groups of which are bound to carbon atoms of a six-membered aromatic ring
    • C07C69/92—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of monocyclic hydroxy carboxylic acids, the hydroxy groups and the carboxyl groups of which are bound to carbon atoms of a six-membered aromatic ring with etherified hydroxyl groups

Description

Den foreliggende oppfinnelse vedrører en fremgangsmåte for fremstilling av derivater av benzosyre med den generelle formel
hvor
A er en rett eller forgrenet alkylkjede med 5-10 karbonatomer substituert med alkoholfunksjonen ved enden av kjeden;
X er oksygen eller en direkte binding; og
R er hydrogen eller en alkylgruppe med 2-6 karbonatomer, eventuelt substituert med en hydroksylgruppe;
eller følgende generelle formel:
hvor Alk er en rett eller forgrenet alkylkjede med 3-
8 karbonatomer; og
R er som definert ovenfor.
Oppfinnelsen vedrører likeledes dannelse av passende
salter av forbindelser av formel (I) og (I').
Disse forbindelser viser antimikrobiell aktivitet, de kan særlig anvendes som antiseptiske medikamenter til human eller veterinær bruk eller som desinfiserende midler på inerte overflater. De kan likeledes anvendes som konserveringsmidler.
Forbindelsene (I) hvor X representerer en direkte binding, kan fremstilles i henhold til metoden beskrevet i J. Med. Chem., 1983, vol. 26, side 335-341 ut fra toluensyre.
Man kan på samme måte fremstille dem ut fra nitrofenyl-alkanoler eller nitrofenoksyalkanoler (IV). Ved katalytisk hydrogenering av (IV) får man de tilsvarende anilinderivater (V) , og så, ved tilsetning av natriumnitritt i syremiljø, diazoniumene. Virkning av kobbercyanid leder videre til, ved Sandmeyer-reaksjonen, benzonitrilderivatene (VI). Til slutt blir forbindelsene (I) syntetisert ved hjelp av kjente reaksjoner og eventuelt overført til et passende salt.
Det henvises forøvrig til patentkravene.
Når X representerer en direkte binding, fremstiller man nitrofenylalkanol (IV) ut ifra fenylalkanol (II). På forhånd beskytter man hydroksylgruppen ved acetylering ved hjelp av acetylklorid. Etter nitrering ved hjelp av rykende salpetersyre blir alkoholen frigjort ved hjelp av metanol-klorhydrin.
Fenylalkanolene (II) er tilgjengelige i handelen når det er lineære alkoholer. Hvis ikke,, kan de fremstilles via mange meto-der. For eksempel blir sekundære fenylalkanoler fremstilt ut ifra et fenylacetaldehyd ved virkning av et magnesiumderivat fulgt av en hydrolyse:
R-^ : alkyl på 1 - 8 karbonatomer.
De forgrenede primære fenylalkanolene fås ut ifra benzyl-cyanid:
Etter å ha fått natriumhydrid til å reagere i vannfritt miljø, kan man tilsette alkylhalogenid, f.eks. bromid, for å få et symmetrisk dialkylert fenylacetonitril. Overføringen av denne forbindelse til syre utføres ved hjelp av en base i alkoholisk miljø, fulgt av en surgjøring.
Virkning av tionylklorid, deretter av etylalkohol i vannfritt miljø i nærvær av en katalysator, f.eks. pyridin eller di-metylaminopyridin, tillater dannelsen av etylester (VII). Man fremstiller så den tilsvarende alkohol (II)" ved reduksjon ved hjelp av et blandet hydrid i et vannfritt løsningsmiddel.
Når X representerer oksygen, fremstiller man nitrofenoksy-alkanol (IV) ut ifra nitrofenol (III). Virkning på (III) av et alkyldihalogenid i basisk miljø tillater dannelsen av et nitro-fenoksyalkylhalogenid (IX). Dette produkt blir acetylert i syremiljø, deretter blir (IV) frigjort ved såpedannelse.
I alle tilfellene fås forbindelsene (I) hvor R = alkyl eller hydroksyalkyl ut ifra forbindelsene (I) hvor R = H ved hjelp av vanlige fremgangsmåter for forestring og spesielt ved virkning av alkoholen R - OH på syren i nærvær av sterk syre som katalysator eller ved virkning av et halogenid R Hal på natriumsal-tet av syren.
Det skal nå bringes eksempler for å illustrere oppfinnelsen, men de forbindelser som fremstilles i henhold til eksemplene 1-5 er kjente.
Når det oppnådde produkt er i oljeform, blir det karakterisert ved sitt nukleærmagnetiske resonansspektrum (NMR). Dette blir registrert ved 60 MHz i deutrokloroform, idet man som indre standard tar heksametyldisiloksan.
For å beskrive spekteret er følgende forkortelser brukt:
S : singlett
D : dublett
T : triplett
Q : kvadruplett
M : multiplett
J : koblingskonstant.
EKSEMPEL 1
4-( 3- hydroksypropyl)- benzosyre : SR 41323
^a) - 3-(4-nitrofenyl)-1-propanol
Til 171,5 g 3-fenyl-l-propanol tilsetter man i løpet av
1 time under røring 9 5 ml acetylklorid. Man varmer det 2 timer under tilbakeløp, hydrogenklorid som utvikles og overskudd av acetylklorid blir eliminert. Når reaksjonsmiljøet er kommet tilbake til romtemperatur, heller man det dråpe for dråpe, idet man rører, i 800 ml rykende salpetersyre (d = 1,49), avkjølt til
-2 5°C, tilsetningen varer i 1 time, hvor temperaturen oppretthol-des mellom -15°C og -20°C. Man heller det videre på 1,5 1 vann tilsatt knust is, så ekstraherer man 3 ganger med eter, vasker
3 ganger med vann, 3 ganger med en løsning 10% natriumkarbonat, så 3 ganger med vann. Eterfåsene blir tørket på magnesiumsulfat, så avdampet til tørrhet under redusert trykk. Resten blir tatt igjen i 800 ml etanol, så bobler man med hydrogenkloridgass i 1 time ved 0 C, man varmer deretter i 14 timer under tilbakeløp. Etter avdampning av løsningsmiddelet tar man igjen blandingen i vann-eter, heller av den vandige fasen, vasker 2 ganger i vann, 3 ganger med en mettet løsning natriumdikarbonat, så 3 ganger med vann; eterfasen blir deretter tørket på magnesiumsulfat, så avdampet til tørrhet under redusert trykk.
Man får 259 g av en orange olje som man renser ved kromato-grafering på 3 kg silisiumdioksydgel i kloroform; man gjenvinner 218 g av en orange olje; utbytte 95%.
b) - 4-(3-hydroksypropyl)-anilin
218 g 3-(4-nitrofenyl)-1-propanol blir løst i 500 ml metanol, man tilsetter 10 g 10% palladium på karbon som på forhånd er vætet med 10 ml vann. Hydrogeneringen blir utført under et trykk på 40 bar og under røring, den varer i lh time. Man filtrerer videre på celite, renser i metanol, avdamper til tørrhet under redusert trykk for å få 168 g av en brun olje. Denne blir renset ved 3 påfølgende kromatograferinger på totalt 6 kg alu-miniumoksyd, idet man som elueringsmiddel bruker diklormetan.
Man får 49,2 g av et lysebrunt pulver; Sm.p. = 43 - 45°C; utbytte: 27%.
c) 4- (3-hydroksypropyl)-benzonitril.
49,07 g av det foregående oppnådde produkt blir helt i
87 ml konsentrert hydrogenklorid tilsatt 400 g knust is. Idet man opprettholder temperaturen mellom 0°C og 5°C,tilsetter man dråpe for dråpe en løsning på 23,15 g natriumnitritt i 80 ml vann, så, etter 10 min røring, nøytraliserer man med 300 ml av en løsning 10% natriumkarbonat.
Man lager også til en løsning av kobbercyanid: 40,35 g kobberklorid blir suspendert i 150 ml vann, man tilsetter en løs-ning av 54 g natriumcyanid i 80 ml vann. Man observerer en var-meutvikling, kobberkloridet løser seg, løsningen blir avfarget. Til denne løsning avkjølt til 0°C og tilsatt 200 ml benzen, tilsetter man dråpe for dråpe i 40 min under voldsom røring, diazo-niumløsningen avkjølt til 0°C. Etter 40 min tilleggsrøring lar man det komme tilbake til romtemperatur, under røring, så varmer man til 50°C uten å røre og man bringer det tilbake til romtemperatur .
Man ekstraherer 3 ganger med eter, vasker 2 ganger med vann, så med en mettet løsning natriumklorid. Eterfasene blir tørket på magnesiumsulfat og avdampet til tørrhet under redusert trykk. Man får 51 g av en mørkebrun olje. Denne blir renset ved kroma-tograf ering på 1500 g silisiumdioksydgel, kolonnen blir tillaget i toluen og elueringsmiddelet er en blanding av toluen-eter (9/1 i volum). Man får 41,6 g rent produkt i form av en rød olje; utbytte: 79%.
Produktet er karakterisert ved sitt NMR-spektrum:
2H mellom 1,7 og 2,2 ppm (M, -CH2-CH2"CH2-OH)
1H ved 2,4 ppm (S, -0H)
2H ved 2,8 ppm (T, J = 7 Hz, CN-C,H.-CH--CH--)
b 1 £ l
2H ved 3,6 ppm (T, J = 6 Hz, -CH2-CH2-OH)
2H ved 7,3 ppm (D, J = 9 Hz, H orto CH2)
2H ved 7,6 ppm (D, J = 9 Hz, H orto CN)
d) - SR 41323 41 g av det foregående produkt blir løst i 150 ml 95% alkohol, man tilsetter 15 g natriumhydroksyd, så varmer man under tilbakeløp i 17 timer under røring, etter avkjøling avdamper man til tørrhet under redusert trykk, resten blir tatt igjen i vann og surgjort til pH rundt 1 ved hjelp av konsentrert hydrogenklorid. Man ekstraherer 2 ganger med eter, vasker 2 ganger med vann, så med en mettet løsning natriumklorid. Eterfasene blir så tørket på magnesiumsulfat og avdampet til tørrhet under redusert trykk. De oppnådde gule krystaller blir omkrystallisert i en blanding eter-heksan.
Man får 33,7 g av et fløtefarvet pulver; Sm.p. = 138 - 141°C.
EKSEMPEL 2
Etyl- 4-( 3- hydroksypropyl)- benzoat : SR 41324
13,5 g av det foregående oppnådde produkt (SR 41323) blir løst i 200 ml absolutt etanol, man tilsetter dråpe for dråpe under røring, 6 ml tionylklorid. Når reaksjonsblandingen er kommet tilbake til romtemperatur, varmer man under tilbakeløp i 6
timer under røring, så lar man det stå en natt ved romtemperatur. Løsningsmidlene blir avdampet under redusert trykk, så ekstraherer man 3 ganger med eter, vasker 2 ganger med en mettet løsning natriumbikarbonat, 2 ganger med vann, så med en mettet løsning natriumklorid. Eterfasene blir så tørket på magnesiumsulfat og avdampet til tørrhet under redusert trykk.
Man får 15,43 g som svarer til det forventede produkt karakterisert ved sitt NMR-spektrum.
3H ved 1,3 ppm (T, J = 7 Hz, -C02-CH2-CH3)
3H mellom 1,5 og 2,2 ppm (massiv, HO-CH2-C<H>2~C<H>2)
2H ved 2,7 ppm (T, J = 7 Hz, HO-CH2-CH2-CH2" CgH4)
2H ved 3,6 ppm (T, J = 6 Hz, HO-CH2-CH2"CH2-)
2H ved 4,3 ppm (Q, J = 7 Hz, -C02-CH2"CH3)
2H ved 7,2 ppm (D, J = 9 Hz, H orto CH2)
2H ved 7,9 ppm (D, J = 9 Hz, H orto C02)
EKSEMPEL 3
4-( 2- hydroksybutyl)- benzosyre : CM 41074
a) 1-fenyl-2-butanol.
Til 2,92 g magnesiumspon tilsetter man under nitrogen,
dråpe for dråpe, ved en hastighet tilstrekkelig for å opprett-holde et svakt tilbakeløp, en løsning av 7,5 ml etylbromid i 60 ml vannfri eter. Hele tiden under nitrogen, rører man i 2 timer ved romtemperatur, så tilsetter man dråpe for dråpe 9,4 ml fenylacetaldehyd, lar det stå i 2 timer ved romtemperatur under røring. Man løser det så i 200 ml 20% ammoniumklorid avkjølt til 0°C, og man ekstraherer 3 ganger med eter. Etter 3 vaskinger med vann blir eterfasene tørket på magnesiumsulfat og avdampet til tørrhet under redusert trykk. Man får 12,2 g av en svakt gul olje. b) - CM 41074.
Idet man videre anvender fremgangsmåtene beskrevet i eksempel 1, fremstiller man CM 41074 som blir omkrystallisert i en blanding eter-heksan; sm.p. = 103 - 106°C.
EKSEMPEL 4
Etyl- 4 ( 2- hydroksybutyl)- benzoat : CM 41075
Dette produkt blir fremstilt ut ifra syren CM 41074, den er karakterisert ved sitt NMR-spektrum.
3H ved 0,9 ppm (T, J = 7 Hz, CH-j- CH2~ CH(OH)-CH2")
6H mellom 1,1 og 1,7 ppm (massiv, CH3-CH2-CH(OH), -C02-CH2~CH3) 2H mellom 2,6 og 2,9 ppm (M, CH(OH)-CH2-C6H4~)
1H mellom 3,5 og 3,9 ppm (M, -CH2-CH(OH)-CH2)
2H ved 4,3 ppm (Q, J = 7 Hz, -C02~CH2-CH3)
2H ved 7,3 ppm (D, J = 9 Hz, H orto CH2)
2H ved 8 ppm (D, J = 9 Hz, H orto C02)
EKSEMPEL 5
4-( 4- hydroksybutyloksy)- benzosyre : CM 40841
a) - 1-(4-nitrofenoksy)-4-brombutan.
Til en løsning av 4-nitrofenol i 275 ml vann tilsetter man 83 ml 1,4-dibrombutan, deretter dråpe for dråpe, 49,5 ml 10 N natriumhydroksyd under røring. Man varmer under tilbakeløp under røring i 2 4 timer.
Etter avkjøling ekstraherer man 3 ganger med eter, vasker
6 ganger med normal hydroksyd, deretter 3 ganger med vann. Eterfasene blir tørket på natriumsulfat og avdampet, man filtrerer av det uoppløste. Filtratet blir avdampet til tørrhet og resten blir tørket under vakuum (0,05 mm Hg). Etter utgnidning i heksan får man krystaller som man filtrerer, vasker med heksan og tørker under vakuum i eksikator.
Man får 75 g av et fløtefarget pasta-aktig produkt; utbytte 55%.
b) - 1-(4-nitrofenoksy)-4-acetyloksybutan.
75 g av det foregående produkt blir løst i 80 ml iseddik-syre, man tilsetter 45 g vannfri natriumacetat, så varmer man under tilbakeløp i 15 timer under røring. Reaksjonsblandingen blir helt på 1 1 isvann tilsatt 500 ml eter, og man nøytralise-rer til pH 7,5 ved hjelp av natriumkarbonat i fast form. Etter 3 ekstraheringer med eter og 3 vaskinger med vann blir eterfasene tørket på magnesiumsulfat og avdampet til tørrhet, resten blir tørket under vakuum.
Man får m = 70 g av en orange olje; utbytte: 100%.
c) - 1-(4-nitrofenoksy)-4-butanol.
70 g av det foregående oppnådde produkt blir oppløst i
300 ml metanol, man tilsetter 30 ml 10 N natriumhydroksyd, så varmer man under tilbakeløp i 4 timer under røring. Etter å ha avdampet metanolen blir resten tatt igjen i en blanding vann-eter, man ekstraherer 3 ganger med eter, vasker 3 ganger med en mettet løsning natriumklorid.
Eterfasene blir så tørket på magnesiumsulfat og avdampet til tørrhet. De dannede krystaller blir gnidd ut i heksan, fil-trert, vasket med heksan, og tørket under vakuum i eksikator.
Man får 48,8 g krystaller, svakt gule; sm.p. = 53 - 55°C.
d) - CM 40841.
Idet man opererer som i eksempel 1, fremstiller man videre
de følgende forbindelser:
4-(4-hydroksybutyloksy)-anilin.
Sm.p. = 56 - 58°C.
4- (4-hydroksybutyloksy)-benzonitril.
Sm.p. = 54 - 58°C.
CM 40841.
Sm.p. = 143 - 145°C etter omkrystallisering i eter.
Idet man anvender analoge fremgangsmåter for fremstilling, fremstiller man de nye forbindelser som er beskrevet i tabell I nedenfor. De er karakterisert ved sitt NMR-spektrum eller ved sitt smeltepunkt målt etter omkrystallisering i en blanding etanol-heksan.
- SR 41709: 9H mellom 1,1 og 1,9 ppm (massiv, H0-CH2~(CH2)3"CH2 og C02-CH2-CH3)
2H ved 2,6 ppm (T, J = 7 Hz, -CH2-CH2-C6H4)
2H ved 3,6 ppm (T, J = 6 Hz, HO-O^^CH^)
2H ved 4,3 ppm (Q, J = 7 Hz, -CO^H^CH^
2H ved 7,2 ppm (D, J = 9 Hz, H orto CH2)
2H ved 8 ppm (D, J = 9 Hz, H orto C02).
- SR 41094: 11H mellom 0,7 og 1,7 ppm (massiv, CH^-CH_-CH„-CH(OH),
-C02-CH2-CH3)
2H mellom 2,6 og 2,9 ppm (M, -CH(OH)-CH2-C6H4)
1H mellom 3,6 og 4 ppm (M, -CH2~CH(OH)-CH2)
2H ved 4,3 ppm (Q, J = 7 Hz, -C02-CH2-CH3)
2H ved 7,3 ppm (D, J = 9 Hz, H orto~CH2)
2H ved 8 ppm (D, J = 9 Hz, H orto C02).
- CM 4 0939:
3H ved 1,3 ppm (T, J = 7 Hz, -C02"CH2-CH3)
6H mellom 1,4 og 1,9 ppm (massiv, HO-CH^CH^CH^CH^ CH -0-)
2H ved 3,6 ppm (T, J = 6 Hz, -CH2-CH2-0-C6H^~)
2H ved 4 ppm (T, J = 6 Hz, HO-CH^CPLJ-)
2H ved 4,3 ppm (Q, J = 7 Hz, CO^H^.H^
2H ved 6,9 ppm (D, J = 9 Hz, H meta C02)
2H ved 8 ppm (D, J = 9 Hz, H orto C02).
Den baktericide virkning av forbindelser fremstilt ved oppfinnelsen er blitt studert på forskjellige stammer ved hjelp av metoden beskrevet nedenfor: Et bakterie-inokulum blir bragt i kontakt med forskjellige fortynninger av produktet som skal testes, under en begrenset tid. Mot slutten av kontakten blir en alikvot del av suspensjons-blandingen bakterie/produkt avsatt på overflaten av et agarkul-turmedium som inneholder et nøytraliseringsmiddel med antibakte-riell virkning overfor produktet.
Den fastholdte baktericide konsentrasjon er den minimale konsentrasjon av utgangsproduktet ved hvilken bakteriene ikke lenger vokser. Denne konsentrasjon er uttrykt i ug/ml.
Bakteriestammene valgt for studiet er:
1 - Escherichia coli CNCM 54125; 2 - Innkapslet Klebsiella pneumoniae RO30; 3 - Pseudonomas aeruginosa CNCM A22; 4 - Streptococcus faecalis CNCM 5855;
5 - Staphylococcus aureus CNSM 53154.
Den andre blir ernært i Worgel Ferguson-medium, de andre
på tryptisk soya-agar-difco (TSA).
Etter 24 timer i kultur ved 37°C høster man bakterieveks-ten ved hjelp av glasskuler og 10 ml fortynningsmiddel som inneholder 1 g trypton og 8,5 g natriumklorid i 1000 ml destillert vann. Man rører den dannede suspensjon og man måler i spektro-fotometer prosenten av lystransmisjon ved 620 nm: - Stamme 1: 70%; - Stamme 2: 80%; - Stamme 3: 70%; - Stamme 4: 60%;
- Stamme 5: 50%.
Bakterieinokulatet tilsvarer en suspensjon på 1/20 av denne bakteriesuspensjon.
Platene som det er små groper i, mottar forskjellige fortynninger av produktet som skal studeres. Disse fortynninger av produktet som skal studeres, blir bragt i kontakt med forskjellige bakteriesuspensjoner ved hjelp av en multippelinokulator type Steers. Etter 20 min kontakt blir alikvote deler overført ved hjelp av denne inokulator til overflaten av et agarmedium (TSA) plassert i petriskåler, som inneholder et nøytraliserings-middel for aktiviteten, dvs. 20 g lubrol W, 2,5 g Tween 80 og 2,5 g natriumtiosulfat i 1000 ml TSA (Difco). En kontroll for effektiviteten av nøytraliseringsmiddelet blir laget for hvert studert produkt ved å avsette på overflaten av kulturmediet en alikot del av fortynningen av produktet som skal studeres. Etter tørking blir det tilsvarende inokulat avsatt på samme sted. Et kontrollinokulat blir laget til i agarmedium og uten nøytralisa-tor. Avlesningen gjøres etter 48 timers inkubering ved 37°C.
Resultatene er samlet i tabell II nedenfor.
Resultatene viser at produktene fremstilt ved oppfinnelsen viser et stort aktivitetsspektrum på de testede bakteriestammene.
Antisoppvirkningen av produktene fremstilt ved oppfinnelsen er også blitt bestemt i henhold til seriedilusjonsmetoden i agarmedium.
Morløsninger av de forskjellige produkter blir laget ved hjelp av 20% tetraglykol. Ut ifra disse morløsninger lager man en skala av fortynninger i henhold til en geometrisk stigning i forholdet 1/2. 2 ml av hver av disse fortynninger blir fordelt i petriskålene og man tilsetter 1,8 ml av agarmediet "Sabouraud Dextrose Agar" (Difco).
Inokulatet består av gjær i en fortynnelse på 1/20 av en kultur i 48 timer ved 27°C i Sabourauds væskemedium. For dermatofyttene og kontaminantene blir inokulatet fremstilt fra inn-høstingen, ved hjelp av 5 ml av Sabourauds væskemiljø, av en kultur i Sabourauds agarmiljø.
Inokulatet blir avsatt på overflaten av petriskåler ved hjelp av en multippel-inokulator. Innhøstingen gjøres etter 48 timers inkubering ved 27°C for gjæren, etter 7 timers inkubering ved 27°C for dermatofyttene og etter 4 timers inkubering ved 27°C for kontaminantene. Den minimale inhibisjonskonsentrasjon eller MIK uttrykt i pg/ml, representerer den minste konsentrasjon ved hvilken ingen vekst produseres.
Tabell III samler resultatene oppnådd med forskjellige produkter i henhold til oppfinnelsen.
Forsøkene ble utført med 22 gjærstammer, 18 dermatofytt-stammer og 8 kontaminantstammer. Resultatene (MIK i yg/ml) representerer de ekstreme verdiene for hver kategori.
Disse resultater viser at produktene fremstilt ved oppfinnelsen har en god virkning overfor de studerte sopper.
Toleransen av produktene fremstilt ved oppfinnelsen er blitt studert hos marsvin. Disse dyrene ble klippet på begge si-der av medianlinjen på ryggen, klippingen ble foretatt annenhver dag. Grupper på 6 mus mottok på den klippede sone 0,2 ml av en vandig eller alkoholisk løsning av produktet i henhold til oppfinnelsen. Når produktene er i alkoholisk løsning, mottar en gruppe kontrolldyr alkohol på én side.
For studiet av den foreløpige hudtoleranse blir behandlingen påført én gang om dagen, 6 dager av 7, i løpet av 3 uker. Observasjonene av hudflaten dreier seg om nærvær av erytem, hud-utslett eller hyperkeratose hvis intensitet er gradert i henhold til en bestemt tabell.
Hudsensibiliserings-forsøket blir utført på de samme dyr etter 2 ukers pause. Behandlingen varer i én uke, den er iden-tisk med den foregående. Evalueringen gjøres ut ifra de samme kriterier og etter den samme tabell som den som ble anvendt for den lokale toleranse.
Man har likeledes undersøkt om produktene fremstilt ved oppfinnelsen viser en fototoksisk eller fotoallergisk virkning hos marsvin. Teknikken som er benyttet, er den til UNKOVIC J. MAZUE G. et GIRARD J., i Sciences et Techniques de 1'Animal de laboratoire vol. 8 (3), 149 - 160, (1983). Det er en tilpasning av teknikkene beskrevet av HARBER L.C. et al., Arch. Dermatol., 1967, vol. 96, s. 646 - 656 og VINSON L.J. et al., J. Soc. Cosm. Chem. , 1966, vol. 17, s. 123 - 130.
Ingen av de studerte produkter har vist hverken dårlig toleranse, sensibiliseringseffekt eller fototokisk eller fotoallergisk effekt hos marsvin.
En evaluering av den akutte toksisitet via oral vei ble gjort hos mus. Dette studium ble utført på hann-mus av stamme CDl som kom i fra oppdrett Charles River. Hver gruppe besto av 5 dyr av en kroppsvekt som varierte fra 2 4 til 30 g opprettholdt i samme bur.
Dyrene ble holdt fastende i 6 timer før behandlingen. For hvert studium ble produktet, bragt i supsensjon i en 10% løsning arabisk gummi, administrert ved tvangsf6ring ved hjelp av en magesonde.
Maten ble på nytt fordelt til dyrene 4 timer etter tvangs-foringen og dyrene ble holdt i observasjon under en periode på 14 dager etter administrering.
I løpet av denne perioden legger man merke til mortalite-ten i hver av forsøksgruppene og når det er mulig, bestemmer man den letale dose 50 (LD 50) ved å bruke metoden til Litchfield og Wilcoxon.
De følgende resultater, uttrykt i mg stoff festet pr. kg kroppsvekt, er oppnådd.
Forbindelsene fremstilt ved oppfinnelsen viser et interes-sant aktivitetsnivå, som på en fordelaktig måte kan sammenlignes med det til de antiseptiske hovedfamilier anvendt i praksis.
Dessuten viser produkter fremstilt ved oppfinnelsen en homogen aktivitet overfor forskjellige studerte bakteriearter. Dessuten er de utstyrt med en svak toksisitet, de viste en god toleranse og var blottet for sensibiliserende virkning og fototoksisk eller fotoallergisk virkning.
Følgelig kan produkter fremstilt ved oppfinnelsen under-kastes multiple anvendelser som antiseptika eller desinfiser-ingsmidler.
Spesielt kan de anvendes som antiseptika i preparater til terapeutiske formål, f.eks. i behandling av impetigo, acne, infiserte dermatoser, åpne, infiserte sår, lukkede infeksjoner slik som furunkler, neglebetennelser, skabbutslett etc. Man kan likeledes overveie en anvendelse til preventivt formål, f.eks. til preparat på det kirurgiske område, et preparat til kirurgens eller pleiepersonalets hender.
I veterinær-anvendelse kan produktene fremstilt ved oppfinnelsen anvendes enten som antiseptika (f.eks. i forebyg-gelse av mastitt) eller som desinfiserende midler (desinfeksjon av arbeidsbord, utstyr) likesom på det jordbruksernæringsmessige område.
Forskjellige galeniske utforminger av de her beskrevne nye produkter kan fremstilles som funksjon av den valgte anvendelse.
EKSEMPEL 6
Antiseptisk alkoholisk oppløsning
EKSEMPEL 7
Skummende antiseptisk væskedetergent preparat:
EKSEMPEL 8
Skummende antiseptisk væskedetergentpreparat
EKSEMPEL 9
Desinfiseringsmiddel for inert overflate:

Claims (5)

1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av benzosyrederivater med antimikrobiell aktivitet med den generelle formel: hvor A er en rett eller forgrenet alkylkjede med 5-10 karbonatomer substituert med alkoholfunksjonen ved enden av kjeden; X er oksygen eller en direkte binding; og R er hydrogen eller en alkylgruppe med 2-6 karbonatomer, eventuelt substituert med en hydroksylgruppe, eller med følgende formel: hvor Alk er en rett eller forgrenet alkylkjede med 3-8 karbonatomer; og R er som definert ovenfor; og saltene av de nevnte derivater, karakterisert ved at:
1) man underkaster forbindelser av formel (IV) en katalytisk hydrogenering hvor X og A er slik som definert ovenfor, for å danne de tilsvarende anilinderivater;
2) man til de nevnte anilinderivater tilsetter natriumnitritt i syremiljø for å danne de tilsvarende diazoniumer;
3) man overfører de nevnte diazoniumer til benzonitriler ved virkning av kobbercyanid;
4) man overfører de oppnådde benzonitriler til forbindelser av formel (I); og
5) man overfører eventuelt den nevnte oppnådde forbindelse til et av dens salter.
2. Fremgangsmåte i henhold til krav 1, karakterisert ved at det fremstilles en forbindelse hvor X er en direkte binding, R er hydrogen eller en etylgruppe, og A-OH er valgt blant gruppene (CH2)^OH og CH2CH(OH)-nC3H7.
3. Fremgangsmåte i henhold til krav 1, karakterisert ved at det fremstilles en forbindelse hvor X er oksygen, R er hydrogen eller en etylgruppe og A-OH er gruppen (CH2)^OH.
NO843296A 1983-08-18 1984-08-17 Analogifremgangsmaate for fremstilling av benzosyrederivater med antimikrobiell aktivitet. NO158622C (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR8313445A FR2550785B1 (fr) 1983-08-18 1983-08-18 Nouvelles compositions a activite antimicrobienne contenant des derives de l'acide benzoique, leur procede de preparation, leur utilisation en tant que medicaments desinfectants ou conservateurs

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO843296L NO843296L (no) 1985-02-19
NO158622B true NO158622B (no) 1988-07-04
NO158622C NO158622C (no) 1988-10-12

Family

ID=9291688

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO843296A NO158622C (no) 1983-08-18 1984-08-17 Analogifremgangsmaate for fremstilling av benzosyrederivater med antimikrobiell aktivitet.

Country Status (24)

Country Link
US (2) US4946868A (no)
EP (2) EP0135433B1 (no)
JP (2) JPS60120801A (no)
KR (1) KR910007365B1 (no)
AT (1) ATE34662T1 (no)
AU (2) AU562423B2 (no)
CA (2) CA1254226A (no)
CS (1) CS244825B2 (no)
DD (1) DD222005A5 (no)
DE (2) DE3476160D1 (no)
DK (2) DK387884A (no)
ES (1) ES535694A0 (no)
FI (1) FI82237C (no)
FR (1) FR2550785B1 (no)
GR (1) GR80119B (no)
HU (1) HU191944B (no)
IL (2) IL72668A (no)
MA (1) MA20205A1 (no)
NO (1) NO158622C (no)
NZ (2) NZ209264A (no)
PT (1) PT79105B (no)
SU (1) SU1296005A3 (no)
YU (1) YU143184A (no)
ZA (2) ZA846424B (no)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3500972A1 (de) * 1985-01-14 1986-07-17 Henkel Kgaa Sebosuppressive kosmetische mittel, enthaltend alkoxy- oder alkylbenzyloxy-benzoesaeuren oder deren salze
EP0610444B1 (en) 1991-10-31 2003-01-29 ELFORD, Howard L. Use of a polyhydroxybenzamide or a derivative thereof in the manufacture of a medicament for treating viral infectious diseases
DE4225794C2 (de) * 1992-07-31 1994-12-08 Schuelke & Mayr Gmbh Tb-wirksame Carbonsäuren
DE4301295C2 (de) * 1993-01-15 1999-04-08 Schuelke & Mayr Gmbh Wäßriges Desinfektionsmittelkonzentrat und Desinfektionsmittel auf Aldehyd- und Alkoholbasis und deren Verwendung
DE4447361A1 (de) * 1994-12-21 1996-06-27 Schuelke & Mayr Gmbh Biozide Alkohole, ihre Herstellung und ihre Verwendung
EP1534070A4 (en) * 2002-08-20 2008-07-09 Doren M Pinnel METHODS FOR TREATING FUNGAL INFECTIONS
US9578879B1 (en) 2014-02-07 2017-02-28 Gojo Industries, Inc. Compositions and methods having improved efficacy against spores and other organisms
JP2017505324A (ja) 2014-02-07 2017-02-16 ゴジョ・インダストリーズ・インコーポレイテッド 胞子及び他の生物に対する効力を有する組成物及び方法
AU2017397235B2 (en) 2017-01-31 2023-09-21 Kimberly-Clark Worldwide, Inc. Antibacterial composition including benzoic acid ester and methods of inhibiting bacterial growth utilizing the same

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1050136A (no) *
IL45396A0 (en) * 1973-08-23 1974-11-29 Beecham Group Ltd Pharmaceutical compositions containing aryl aralkyl ether and thioether derivatives,certain such novel compounds and their preparation
US4016186A (en) * 1973-11-27 1977-04-05 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. β-Phenoxy or substituted phenoxy ethanol compounds
GB1511645A (en) * 1974-05-31 1978-05-24 Univ Ife Sickle cell anaemia treatment
US4433161A (en) * 1982-03-08 1984-02-21 Ethicon, Inc. Methyl p-(ω-acetoxyalkoxy) benzoate and method of preparation

Also Published As

Publication number Publication date
EP0135433A1 (fr) 1985-03-27
FI82237C (fi) 1991-02-11
KR910007365B1 (ko) 1991-09-25
AU3194784A (en) 1985-02-21
FR2550785B1 (fr) 1985-12-06
ATE34662T1 (de) 1988-06-15
EP0135433B1 (fr) 1989-01-18
HUT34947A (en) 1985-05-28
FI843264A0 (fi) 1984-08-17
HU191944B (en) 1987-04-28
NZ209265A (en) 1986-12-05
AU3194884A (en) 1985-02-21
NO158622C (no) 1988-10-12
ZA846425B (en) 1985-03-27
NZ209264A (en) 1987-02-20
ES8505332A1 (es) 1985-05-16
PT79105B (fr) 1986-07-17
EP0135432B1 (fr) 1988-06-01
FI82237B (fi) 1990-10-31
US4946868A (en) 1990-08-07
FR2550785A1 (fr) 1985-02-22
JPS60166645A (ja) 1985-08-29
DK387884A (da) 1985-02-19
DE3476160D1 (en) 1989-02-23
DD222005A5 (de) 1985-05-08
DE3471587D1 (en) 1988-07-07
GR80119B (en) 1984-12-14
YU143184A (en) 1986-10-31
DK390384A (da) 1985-02-19
IL72669A (en) 1988-12-30
FI843264A (fi) 1985-02-19
CS244825B2 (en) 1986-08-14
PT79105A (fr) 1984-09-01
CA1271416A (en) 1990-07-10
ES535694A0 (es) 1985-05-16
IL72668A0 (en) 1984-11-30
US4691043A (en) 1987-09-01
KR850001722A (ko) 1985-04-01
AU565899B2 (en) 1987-10-01
CA1254226A (en) 1989-05-16
IL72669A0 (en) 1984-11-30
AU562423B2 (en) 1987-06-11
NO843296L (no) 1985-02-19
JPS60120801A (ja) 1985-06-28
DK387884D0 (da) 1984-08-10
EP0135432A1 (fr) 1985-03-27
MA20205A1 (fr) 1985-04-01
IL72668A (en) 1988-03-31
SU1296005A3 (ru) 1987-03-07
DK390384D0 (da) 1984-08-14
ZA846424B (en) 1985-03-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP2907640B2 (ja) 尋常性ざ瘡用皮膚外用剤
EP0288352B1 (fr) Dérivés aromatiques, leur préparation et leur utilisation comme antimicrobiens
NO158622B (no) Analogifremgangsm te for fremstilling av benzosyrederivater med antimikrobiell aktivitet.
CH629077A5 (en) Plant growth regulators
CH664359A5 (de) Indanderivate und deren salze.
EP0136195B1 (fr) Dérivés de la benzamidine à activité antimicrobienne, procédé d&#39;obtention et application à titre de médicaments désinfectants ou conservateurs
DD221456A5 (de) Verfahren zur herstellung von neuen derivaten von hydroxylamine
DE3002545A1 (de) 5-amino-tetrazol-derivate von retinsaeuren, ihre herstellung und diese enthaltende pharmazeutische zubereitungen
FR2588556A1 (fr) Derives du naphtalene substitues par un groupement (omega-amino) alcanol a activite antimicrobienne, leur preparation et les compositions les contenant
FR2528840A1 (fr) N-(3-(4-(3-fluorobenzyloxy) phenoxy)propyl) morpholine, son procede de preparation et son application en therapeutique
JP3650199B2 (ja) 抗真菌剤及びそれを含有する組成物
JPS6045175B2 (ja) 新規なヒドロキシ安息香酸エステルおよびこれを有効成分とする工業製品の防腐防バイ剤
JPS6160658A (ja) ピラゾ−ル誘導体およびそれを有効成分とする除草剤
JPS63238068A (ja) ４−アニリノ−５−トリフルオロメチルピリミジン誘導体及びそれを有効成分とする農園芸用殺菌、殺ダニ剤
JPS61140521A (ja) 乾癬およびアレルギ−反応の治療に有用なアルフア−アルキルポリオレフイン系カルボン酸およびその誘導体
JPS6045176B2 (ja) 新規なオキシ安息香酸エステルおよびこれを有効成分とする工業製品の防腐防バイ剤