FI77020C - Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara benzamidinderivat som har antimikrobiell aktivitet. - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara benzamidinderivat som har antimikrobiell aktivitet. Download PDFInfo
- Publication number
- FI77020C FI77020C FI843061A FI843061A FI77020C FI 77020 C FI77020 C FI 77020C FI 843061 A FI843061 A FI 843061A FI 843061 A FI843061 A FI 843061A FI 77020 C FI77020 C FI 77020C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- compound
- formula
- water
- mixture
- group
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C257/00—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines
- C07C257/10—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines with replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group by nitrogen atoms, e.g. amidines
- C07C257/18—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines with replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group by nitrogen atoms, e.g. amidines having carbon atoms of amidino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
- C07C205/13—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by hydroxy groups
- C07C205/19—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by hydroxy groups having nitro groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and hydroxy groups bound to acyclic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
- C07C205/27—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by etherified hydroxy groups
- C07C205/35—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by etherified hydroxy groups having nitro groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
- C07C205/36—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by etherified hydroxy groups having nitro groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring or to carbon atoms of six-membered aromatic rings being part of the same condensed ring system
- C07C205/37—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by etherified hydroxy groups having nitro groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring or to carbon atoms of six-membered aromatic rings being part of the same condensed ring system the oxygen atom of at least one of the etherified hydroxy groups being further bound to an acyclic carbon atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C33/00—Unsaturated compounds having hydroxy or O-metal groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C33/18—Monohydroxylic alcohols containing only six-membered aromatic rings as cyclic part
- C07C33/20—Monohydroxylic alcohols containing only six-membered aromatic rings as cyclic part monocyclic
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C57/00—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C57/30—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing six-membered aromatic rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Oncology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Cosmetics (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
Description
77020
Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten bentsamidiini-johdannaisten valmistamiseksi, joilla on mikrobien vastainen vaikutus Tämä keksintö koskee menetelmää uusien benstamidii-5 ni-johdannaisten valmistamiseksi, jotka ovat seuraavan yleiskaavan mukaisia ( O )— x-a-oh (I) NH. X / 10 — nh2 jossa - A merkitsee suora- tai sivuketjuista alkyyliketjua, jossa on 3-9 hiiliatomia; ja 15 - X merkitsee happiatomia tai suoraa sidosta.
Jos X merkitsee suoraa sidosta, bensamidiini on al-kanoli-ryhmään nähden para-asemassa.
Tämä keksintö koskee myös yhdisteiden (I) farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistusta.
20 Näillä yhdisteillä on mikrobien vastainen vaikutus ja niitä voidaan käyttää, erityisesti, antiseptisinä lääkkeinä ihmisten tai eläinten tarpeisiin. Niitä voidaan käyttää myös desinfioivina aineina inerteillä pinnoilla ja suoja-aineina.
25 Joitakin kaavan (I) mukaisten yhdisteiden homologeja on kuvattu mm. julkaisussa Pharmazie, Voi. 30, No 6 (1975), :Vr pp 386-389. Nämä tunnetut yhdisteet ovat entsyymien (tryp- siini, trombiini ja plasmiini) inhibiittoreita.
Keksinnön mukaiseen menetelmään sisältyy nitrofenyy-30 lialkanolien tai nitrofenoksialkanolien (IV) käyttö lähtöaineina. Hydraamalla katalyyttisesti saadaan vastaavia ani-liini-johdannaisia (V) ja lisäämällä natriumnitriittiä hap-pamessa väliaineessa saadaan sitten diatsoniumyhdisteitä. Kuprosyanidin vaikuttaessa Sandmeyer-reaktion mukaisesti 35 muodostuu sen jälkeen bentsonitriili-johdannaisia (VI). Lopuksi syntesoidaan (I) reaktion tapahtuessa tunnetulla ta- 2 77020 valla, johon reaktioon sisältyy iminoesteri-välituotteen muodostaminen.
l l 10 °2ν~^ο^~αοη /5Vxaoh (iv)' o2tr^—/ uv)" I i
V
H 2N-/Oy-A0H (OV-XAOH
1 V
nc -{θ^- aoh —xaoh (Vi)' \ Ncr (VI)n ^ (I) ^ 25 Jos X on suora sidos, niin nitrofenyylialkoholi (IV)', jossa nitroryhmä on para-asennossa alkanoliryhmään nähden, valmistetaan lähtemällä fenyylialkanolista (II). Hydrok-syyliryhmä suojataan ennakolta asetyloimalla käyttämällä asetyylikloridia. Savuavalla typpihapolla nitraamisen jäl- 30 keen alkoholi vapautetaan antamalla reaktion tapahtua kloorivedyn metanoliliuoksen kanssa.
Kun kyseessä ovat suoraketjuiset alkoholit, fenyyli-alkanoleja on saatavissa kaupan olevina tuotteina. Muussa tapauksessa niitä voidaan valmistaa erilaisin menetelmin.
35 Esimerkiksi sekundäärisiä fenyylialkoholeja valmistetaan ti 3 77020 fenyyliasetaldehydistä antamalla tämän reagoida magnesium-johdannaisen kanssa, minkä jälkeen seuraa hydrolvysi: r h -ru -run C6H5 CH2 CH0 -i--> C.-H -CH--CH-R. (II)’ 5 2°/Hs>0 b b ' 1
OH
R^: alkvyli, jossa on 1-8 hiiliatomia.
Primäärisiä sivuketjuisia fenyylialkanoleja saadaan bentsvylisyanidista: 1
Cf-H -CH -CN > c6H5-C"CN
6 5 2 2°/R.Br R.
o Rl 1 /OH , glykoli^ C6H-C-C02H (VII) 2°/H+ R.
15 i i°/soci2 R1 —-:> C^H^-C-CO-Et (VIII) 2°/C,Hc-0H 6 5 2
R
oyridiini _ 2Q K1 seka-anhydridi S6H5-C-CH2OH (II)" R1
Reaktion tapahduttua natriumhydridin kanssa kuivassa väliaineessa voidaan lisätä alkyylihaloidia, esimerkiksi 25 alkvylibromidia, jolloin saadaan symmetrisesti dialkvloitua fenvvliasetonitriiliä. Tämä yhdiste muutetaan hapoksi antamalla sen reagoida emäksen kanssa alkoholipitoisessa väliaineessa, minkä jälkeen seos tehdään happameksi.
Suorittamalla reaktio tionyylikloridin kanssa 30 sitten etyylialkoholin kanssa kuivassa väliaineessa katalyytin, esimerkiksi pyridiinin tai dimetyyliaminopyridiinin läsnäollessa, voidaan saada etyvliesteriä (VIII). Vastaavaa alkoholia (III1 valmistetaan sitten pelkistämällä seka-an-hydridin kanssa kuivassa liuottimessa.
35 Jos X merkitsee happea, nitrofenoksialkanolia (IV) 4 77020 valmistetaan nitrofenolista (III). Alkyylihaloidin reaktio yhdisteen (III) kanssa emäksisessä väliaineessa mahdollistaa nitrofenoksialkyylihaloidin (IX) saamisen. Tämä tuote asetyloidaan happamessa väliaineessa ja yhdiste (IV) va-5 pautetaan sitten saippuoimalla.
no2 no2 N' (III) <ιχ) CHoCOONa /VV\ -„θ 15 -1-> (QV-OAOCOCH3 _°H-> (IV) CH3COOH y\ / N02 (X)
Seuraavat esimerkit valaisevat keksintöä sitä kuiten-20 kaan rajoittamatta. Jos saatu tuote on öljyn muodossa, se on karakterisoitavissa ydinmagneettisen resonanssispektrin-sä (NMR) avulla. Tämä tallennetaan 60 MHz:n kohdalla deu-teroklorotörmissä, käyttämällä sisäisenä standardina heksa-metyylidisiloksaania.
25 Spektrin selityksessä käytetään seuraavia lyhenteitä: S: singletti D: dubletti T: tripletti Q: kvadrupletti 30 M: multipletti J: kytkentävakio.
Esimerkki 1 4-(3-hydroksipropyyli)bentsamidiini-hydrokloridi: 5 77020 SR 41326 A.
a] 3^- (4-^nitrofenyyli)propan—1 -oli, 95 ml asetyylikloridia lisätään 171,5 grammaan 3-fenyylipropan~l^-olia tunnin aikana sekoittaen. Seosta 5 lämmitetään kiehuttaen 2 tuntia ja kehittynyt kloorivety ja ylimääräinen asetyylikloridi poistetaan.
Reaktioväliaineen palauduttua ympäristön lämpötilaan, se lisätään sekoittaen tiputtamalla 800 ml:aan savuavaa typpihappoa (tiheys = 1,49), joka on jäähdytettynä -25°C:seen; 10 lisäys kestää tunnin ajan, jona aikana lämpötila pidetään välillä -15°C - 20°C. Sen jälkeen seos kaadetaan 1,5 litraan vettä, johon on lisätty murskattuja jäitä, sitten uutetaan 3 kertaa eetterillä ja uutteet pestään 3 kertaa vedellä, 3 kertaa 10-prosenttisella natriumkarbonaatti-15 liuoksella ja sitten 3 kertaa vedellä. Eetterifaasit kuivataan magnesiumsulfaatilla ja sitten haihdutetaan kuiviin vakuumissa. Jäännös liuotetaan 800 mlraan metanolia, sitten seoksen läpi johdetaan kuplina kloorivetyä tunnin ajan 0°C:ssa ja sen jälkeen seosta lämmitetään kiehuttaen 14 tuntia.
20 Liuottimen haihduttamisen jälkeen jäännös liuotetaan vesi/ etteri-seokseen, vesifaasi dekantoidaan pois ja orgaaninen faasi pestään kahdesti vedellä, 3 kertaa kyllästetyllä natriumvetykarbonaatti-liuoksella ja sitten 3 kertaa vedellä; sen jälkeen eetterifaasi kuivataan maanesiumsulfaatilla ja 25 sitten haihdutetaan kuiviin vakuumissa.
Näin saadaan 259 g oranssinväristä öljyä, joka puhdistetaan kromatografioimalla 3 kg:11a silikageeliä kloroformissa" saadaan talteen 218 g oranssinväristä öljyä; saanto: 95 %. b) 4- (3-hydroksipropvyli)aniliini 30 218 g 3-(4-nitrofenvyli)propan-l-olia liuotetaan 500 ml:aan metanolia, ja lisätään 10 g 10-prosenttista palladium-puuhiiltä, joka on kostutettu etukäteen 10 ifil:lla vettä. Hydraus suoritetaan 40 baarin paineessa sekoittaen, ja se kestää tunnin ja 30 minuuttia. Sitten seos suodate-35 taan Cellite'ä käyttäen, suodattimena oleva aine puhdiste- 6 77020 taan metanolilla ja suodos haihdutetaan kuiviin vakuumissa, jolloin saadaan 168 g ruskeata öljyä. Tämä puhdistetaan kromatografioimalla 3 kertaa peräkkäin kaikkiaan 6 kg :11a aluminiumoksidia, käyttämällä eluenttina metyleenikloridia.
5 Näin saadaan 49.2 g vaaleanruskeata jauhetta; sp. (c) = 43-45°C; saanto: 27 %.
c) 4-(3-hydroksipropyyli)bentsonitriili 49,07 g edellisestä vaiheesta saatua tuotetta kaadetaan 87 mitään väkevää kloorivetyhappoa, johon on lisätty 400 g 10 murskattuja jäitä. Pitämällä lämpötila välillä 0°C - 5°C lisätään tiputtamalla liuos, jossa on 23,15 g natriumnit-riittiä 80 ml:ssa vettä ja sitten 10 minuutin sekoittamisen jälkeen, seos neutraloidaan 300 ml :11a 10-prosenttista natriumkarbonaattiliuosta.
15 Valmistetaan erikseen kuprosyanidiliuosta: 40,35 g kuprokloridia suspendoidaan 150 mitään vettä, ja lisätään liuos, jossa on 54 g natriumsyanidia 80 mltssa vettä. Havaitaan lämmön kehittymistä, kuprokloridi liukenee ja liuos tulee värittömäksi. Tämä liuos jäähdytetään 0°C:seen 20 ja lisätään 200 ml bentseeniä, minkä jälkeen lisätään tiputtamalla diatsoniumliuos, joka on jäähdytetty 0°C:seen, 40 minuutin aikana voimakkaasti sekoittaen. Edelleenkin 40 minuutin sekoittamisen jälkeen seoksen annetaan palautua ympäristön lämpötilaan, jatkuvasti sekoittaen, ja sitten 25 lämmitetään, sekoittamatta, 50°C:seen ja annetaan jäähtyä takaisin ympäristön lämpötilaan.
Uutetaan kolme kertaa eetterillä ja uutteet pestään kahdesti vedellä ja sitten kyllästetyllä natriumkloridi-liuoksella . Eetterifaasit kuivataan magnesiumsulfaatilla 30 ja haihdutetaan kuiviin vakuumissa. Näin saadaan 51 g tummanruskeata öljyä, joka puhdistetaan kromatografioimalla 1500 grammalla silikageeliä, joka kolonni on preparoitu tolueenia käyttäen, ja käyttämällä eluenttina tolueeni/eet-teri-seosta (tilavuussuhde 9/1). Näin saadaan 41,6 g puh-35 dasta tuotetta punaisena öljynä; saanto: 79 %.
7 77020
Tuotetta karakterisoi sen NMR-spektri: 2H välillä 1,7 ja 2,2 ppm (M, -CH2-CH2-CH2-OH) 1H kohdalla 2,4 ppm (S-OH) 2H kohdalla 2,8 ppm (T, J=7 Hz, CN-CgH4-CH2-CH2-) 5 2H kohdalla 3,6 ppm (T, J=6 Hz, -CH2CH2-OH) 2H kohdalla 7,3 ppm (D, J=9 Hz, H orto-asemassa CH2:n suhteen) 2H kohdalla 7,6 ppm (D, J=9 Hz, H orto-asemassa CN:n suhteen).
10 d) Etyyli-4-(3-hydroksipropyyli)fenyyliformimidaatti- hydrokloridi 30,6 g edellisestä vaiheesta saatua tuotetta liuotetaan 300 ml:aan absoluuttista alkoholia, liuoksen läpi johdetaan kuplina kloorivetyä 0°C:ssa 5 tunnin ajan, sit-15 ten seoksen annetaan olla paikoillaan 24 tuntia ympäristön lämpötilassa, liuottimet haihdutetaan pois vakuumissa ja jäännös saostetaan litrassa eetteriä. Seosta sekoitetaan tunnin ajan 0°C:ssa ja sitten suodatetaan ja suodattimena oleva aine pestään eetterillä ja kuivataan vakuumieksik-20 kaattorissa fosforipentoksidin päällä. Näin saadaan 40 g ruusunpunaista jauhetta; sp. (k) = 104-105°C hajoten; saanto 86 %.
e) SR 41326 A
40 g edellisestä vaiheesta saatua tuotetta liuote-25 taan 400 ml:aan absoluuttista alkoholia. Ammoniakki-kaasua johdetaan kuplina liuoksen läpi 0°C:ssa 5 tuntia ja sitten seosta sekoitetaan ympäristön lämpötilassa ja annetaan olla paikoillaan 48 tuntia. Sitten liuottimet haihdutetaan pois vakuumissa ja jäännös liuotetaan 500 ml:aan tislattua 30 vettä. Seosta sekoitetaan tunnin ajan 450 ml:n kanssa ase-taattimuodossa olevassa Amberlite IRA 400-hartsia, ja sitten suodatetaan ja suodattimena oleva aine pestään 3 kertaa 300 ml:11a vettä. Sen jälkeen suodoksia sekoitetaan 300 ml:n kanssa happomuodossa olevaa Bio-Rex 70-hartsia, 35 ja sitten suodatetaan, ja suodattimena oleva aine pestään 3 kertaa 500 ml:11a vettä.
β 77020
Amidiini eluoidaan hartsista 50Q ml;n erillg 5-prosenttista kloorivetyhapon vesiliuosta. Sitten liuotin haihdutetaan pois vakuumissa, jolloin saadaan keltaisia kiteitä, nämä otetaan alkoholiin ja alkoholi 5 haihdutetaan sitten pois (toistetaan 3 kertaa). Jäännös otetaan litraan eetteriä ja trituroidaan kylmänä, jolloin saadaan keltaista jauhetta, joka suodatetaan erilleen, pestään eetterillä ja kuivataan vakuumieksikkaattorissa fosforipentoksidin päällä. Näin saadaan 20,1 g odotettua 10 tuotetta vaaleankeltaisena jauheena; sp. (c) = 195-20^C; saanto: 57 %.
Esimerkki 2 4- (2-hydroksibutyvli)bentsamidiini-hvdrokloridi: CM 41092 A.
15 a) l-fenyylibutan-2-oli
Liuos, jossa on 7,5 ml etyylibromidia 50 mlrssa kuivaa etteriä, lisätään tiputtamalla, typen suojaamana, 2,92 gramman joukkoon magnesiumlastuja niin riittävällä nopeudella, että kiehuminen saadaan pysymään lievänä.
20 Seosta sekoitetaan edelleen typen suojaamana 2 tuntia ympäristön lämpötilassa, sitten lisätään tiputtamalla 9,4 ml fenyyliasetaldehydiä ja seosta sekoitetaan 2 tuntia ympäristön lämpötilassa.
Sitten seos kaadetaan 200 mlraan 20-prosenttista 25 ammoniumkloridiliuosta, joka on jäähdytettynä 0°C:seen, ja uutetaan 3 kertaa eetterillä. Sen jälkeen kun eetteri-faasit on pesty kolme kertaa vedellä, ne kuivataan magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan kuiviin vakuumissa.
Näin saadaan 12,2 g lievästi keltaista öljyä.
3Q b) 4-(2-hydroksibutvyli)bentsonitriili.
Noudattamalla esimerkin 1 a) menetelmää valmistetaan sitten 1- (4-nitrofenyyli) butan^-2-olia, jota karakterisoi sen NMR-spketri: 3H kohdalla 0,9 ppm (asymmetrinen T, J = 7 Hz, -CH3) 35 3H välillä 1,2 ja 1,8 ppm (erottumattomat piikit, -ch(oh)-ch2-ch3)
II
9 77020 2H välillä 2,6 ja 2,9 ppm (M, CN-C6H4-CH2)
1ΙΓ välillä 3,4 ja 3,9 ppm (M, CH2-CH (OH) -CH2J
2H kohdalla 7,3 ppm (D, J = 9 Hz, H orto-asemassa Cff2:een nähden) 5 2H kohdalla 8,1 ppm (D, J = 9 Hz, H orto-asemassa CN: ään nähden)’ .
Sitten valmistetaan 4-(2-hydroksibutvyli)bentsonitriiliä kuten esimerkissä 1 b) ja c) ja jota myöskin karakterisoi sen NTlR-spketri: IQ 3H kohdalla 0,9 ppm (asymmetrinen T, J = 6 Hz, -CH^CH^) 2H kohdalla 1,25 (O, J = 6 Hz, -CH(OH-CH2~CH3) 2H välillä 2,5 ja 2,8 ppm (M, CH-CgH4-CH2) 1H välillä 3,2 ja 3,8 ppm (M, CH2CH(OH)-CH2) 1H kohdalla 4,5 ppm (D, J = 6 Hz, -OH) 15 2H kohdalla 7,4 ppm (D, J = 9 Hz, H orto-asemassa CH2:een nähden) 2H kohdalla 7,7 ppm (D, J = 9 Hz, H orto-asemassa CN:ään nähden).
c) etyyli-4-(2-hydroksibutyyli)fenyyliformimidaatti- 20 hydrokloridi.
Tätä tuotetta valmistetaan esimerkissä 1 d) seloste-tiliä menetelmällä ja se kiteytetään uudelleen etanoli/eet-teri-seoksesta; sp. (c) = 118-122°C hajoten.
d) Cfl 41092 Λ.
25 Toivottua tuotetta valmistetaan esimerkin 1 e) mukai sesti; sp. (c) = 159-161°C:, uusintakiteytysliuotin: etanoli/eetteri.
Esimerkki 3 30 4- (2-hydroksi-l, l-di-n^-propyylietyyli) bentsamidiini- hydrokloridi: SR 41946 A.
a) 1,1-di-n-propyylifenyyliasetonitriili.
Valmistetaan suspansio, jossa on 52,4 q natriumhyd-ridiä 250 ml:ssa dimetyyliformamidia. Typen suojaamana ja 35 jatkuvasti mekaanisesti sekoittaen lisätään 47 ml bentsyvli-* 10 77020 syanidia, 35 minuutin kuluttua seos jäähdytetään jäähau-teessa ja sitten lisätään hyvin hitaasti 145 ml n-propyyli-bromidia. Sekoittamista jatketaan sitten 3 tuntia ympäristön lämpötilassa.
5 Seos kaadetaan 2 litraan vettä, johon on sekoitettu jäitä, sen jälkeen uutetaan kaksi kertaa eetterillä ja eetterifaasit pestään 3 kertaa vedellä ja kuivataan magnesiumsulfaatilla. Eetterin haihduttamisen jälkeen jäännös tislataan vakuumissa; kp = 72-80°C, 0,01 mmHg:n vakuumissa: 10 Näin saadaan 50,4 g keltaista öljyä; saanto: 63 %.
b) 1,1-di-n-propyylifenyylietikkahappo 25,1 g edellisestä vaiheesta saatua tuotetta liuotetaan 65 ml:aan glykolia, ja lisätään 15,5 g kaliumhydrok-sidi-rakeita. Lämmittämällä, sekoittaen tislataan aluksi 15 pois 2 ml vettä, sitten lämmittämistä jatketaan kiehuttaen 40 tuntia, sekoittaen ja siihen kaadetaan, 1,5 litraa vettä, johon on lisätty jäitä. Uutetaan kaksi kertaa heksaa-nilla, vesifaasi suodatetaan Cellite'ä käyttäen ja suodos tehdään happameksi pH-arvoon 1 väkevällä suolahapolla. Muo-20 dostuneen valkean sakan annetaan olla jääkaapissa 48 tuntia, suodatetaan erilleen, pestään vedellä ja kiteytetään uudelleen metanoli/vesiseoksesta (til.suhde 50/50). Muodostuneet kiteet suodatetaan erilleen, pestään vedellä ja kuivataan vakuumissa.
25 Näin saadaan 18,75 g harmahtavan valkeita kiteitä; sp. (c) = 97-100°C; saanto: 68 %.
c) Etyyli-1,1-di-n-propyylifenyyliasetaatti
Seuraava reaktio suoritetaan typen suojaamana. 10 ml tionyylikloridia lisätään tiputtamalla sekoittaen 8,8 gram-30 maan edellisestä vaiheesta saatua tuotetta. Sekoittamista jatketaan 2 tuntia ympäristön lämpötilassa, sitten seos jäähdytetään ja ylimääräinen tionyylikloridi karkoitetaan vakuumissa. Sitten lisätään 0°C:ssa 50 ml absoluuttista alkoholia ja 3,5 ml kuivaa pyridiiniä, tunnin sekoittamisen 35 jälkeen seosta lämmitetään kiehuttaen 15 tuntia ja sitten jäähdytetään, alkoholi haihdutetaan pois ja jäännös liuote- 77020 taan vesi/eetteri-seokseen, uutetaan 3 kertaa eetterillä ja uutteet pestään kaksi kertaa kyllästetyllä natriumvetv-karbonaattiliuoksella, kerran vedellä kaksi kertaa 1-norm, suolahapolla ja sitten 3 kertaa vedellä. Sitten 5 eetterifaasit kuivataan magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan kuiviin vakuumissa.
Näin saadaan 9,82 g oranssinväristä öljyä; saanto: 9.9. %. Tuotetta karakterisoi sen NMR-spektri: 13 H välillä 0,6 ja 1,4 ppm (erottumattomat) piikit, 1Q -co2-ch2-ch3, (-ch2-ch2-ch3)2) 4H välillä 0,8 ja 2,2 ppm (erottumattomat piikit, (-COj-CKj-C^l 2) 2H kohdalla 4,1 opm (Q, J = 7 Hz, -ΟΙ,-ΟΗ,-ΟΗ,) 5H kohdalla 7,3 ppm (S, aromaattinen H).
15 dl 1,1-di-n-propyylifenyylietanoli.
3,2 g litiumaluminiumhydridiä suspendoidaan 50 ml:aan kuivaa tetrahydrofuraania typen suojaamana. Lisätään tiputtamalla, pitämällä seos lievästi kiehuvana, liuos, jossa on 9,8 g kohdassa c} saatua tuotetta 50 ml:ssa tetrahydro-2Q furaania, ja sitten seosta lämmitetään kiehuttaen 4 tuntia, edelleen typen suojaamana. Jäähdyttämisen jälkeen tuote hajoitetaan 10 ml:11a vettä ja 100 ml:11a 15-prosent-tista rikkihappoa. Uutetaan 3 kertaa eetterillä ja eetterifaasit pestään 3 kertaa vedellä, kuivataan magnesium-25 sulfaatilla ja haihdutetaan kuiviin vakuumissa.
Näin saadaan 8,30 g keltaista öljyä, joka puhdistetaan kromatografioimalla 250 grammalla silikageeliä, käyttämällä eluenttina kloroformiheksaani-seosta (til,suhde 50/50). Näin kerätään 7,91 g lievästi kellertävää öljyä; 30 saanto 97 %. Tuotetta karakterisoi sen NMR-spektri: 15H välillä 0,5 ja 1,8 ppm (erottumattomat piikit, alifaattisten ketjujen 14H + OH) 2H kohdalla 3,7 ppm (S, -CH2-OH) 5H kohdalla 7,25 ppm (S, aromaattinen H).
35 e) -SR 41946 A.
12 77020 SR 41946 A:n valmistamiseksi suoritetaan sitten esimerkissä 1 selostetut synteesivaiheet; sp, (c) = 110-115°C; uusintakitevtysliuotin: etanoli/eetteri-seos.
Esimerkki 4 5 4-(4-hydroksibutoksi)bentsamidiini: CM 40847 A.
a] 1- (4-nitrofenoksi)-4-bromibutaani.
83 ml 1,4-dibromibutaania lisätään liuokseen, jossa on 4-nitrofenolia 275 ml:ssa vettä, ja sitten lisätään tiputtamalla, sekoittaen, 49,5 ml 10-norm. natriumhvdroksi-10 diliuosta. Seosta lämmitetään kiehuttaen 24 tuntia sekoittaen. Jäähdyttämisen jälkeen uutetaan 3 kertaa eetterillä ja uutteet pestään 6 kertaa 1-norm. natriumhvdroksidi-liuoksella ja sitten 3 kertaa vedellä. Eetterifaasit kuivataan natriumsulfaatilla ja liuos väkevöidään ja liukenematon 15 aine suodatetaan pois.Suodos haihdutetaan kuiviin ja jäännöstä imetään vakuumissa (0,05 mmHg). Heksaanissa trituroi-misen jälkeen saadaan kiteitä, jotka suodatetaan erilleen, pestään heksaanilla ja kuivataan vakuumieksikkaattorissa.
Näin saadaan 75 g pastamaista kermanväristä tuotetta; 20 saanto: 55 %.
bl 1- (4-nitrofenoksi)-4-asetvylioksibutaani.
75 g aikaisemmin saatua tuotetta liuotetaan 80 mlraan jääetikkahappoa, lisätään 45 g kuivaa natriumasetaattia ja sitten seosta lämmitetään kiehuttaen, ja sekoittaen 25 15 tuntia. Reaktioseos kaadetaan litraan jääkylmää vettä, johon on lisätty 500 ml eetteriä, ja neutraloidaan pH-arvoon 7,5 kiinteällä natriumkarbonaatilla, 3 kertaa eetterillä suoritetun uuttamisen ja uutteiden 3 kertaa vedellä pesemisen jälkeen eetterifaasit kuivataan magnesiumsulfaa-30 tiliä ja haihdutetaan kuiviin ja jäännöstä imetään vakuumissa.
Näin saadaan 70 g oranssinväristä öljyä; saanto: 100 %.
c) 1-(4-nitrofenoksi)butan-4-oli.
70 g aikaisemmin saatua tuotetta liuotetaan 300 mlraan 35 metanolia, lisätään 30 ml 10-norm. natriumhydroksidiliuosta
II
13 77020 ja sitten seosta lämmitetään kiehuttaen ja sekoittaen 4 tuntia. Sen jälkeen metanoli on haihdutettu pois, jäännös liuotetaan vesi/eetteri-seokseen, uutetaan 3 kertaa eetterillä ja uutteet pestään 3 kertaa kyllästetyllä natriumkloridi-5 liuoksella.
Sitten eetterifaasit kuivataan magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan kuiviin. Muodostuneita kiteitä trituroidaan heksaanissa, ne suodatetaan erilleen, pestään heksaanilla ja kuivataan vakuumieksikaattorissa, Näin saadaan 48,8 g 10 lievästi kellertäviä kiteitä; sp. (c) = 53-55°C.
d) CM 40847.
Esimerkin 1 menetelmällä valmistetaan sitten seuraa-via yhdisteitä: - 4-(4-hydroksibutoksi)aniliini, sp. (c) = 56-58°C.
15 ^ 4-(4-hydroksibutoksi)bentsonitriili, sp. (c) = 54-58°C, - sitten yhdistettä CM 40847 A, sp. (c) = 210-213°C. Keksinnön mukaisia yhdisteitä, joita on selostettu alla olevassa taulukossa 1 valmistetaan käyttämällä analogi-2Q siä valmistusmenetelmiä. Niitä karakterisoi hvdrokloridin sulamispiste, joka on määritetty etanoli/eetteri-seoksesta suoritetun uusintakiteytyksen jälkeen.
Taulukko 1 25 HN = C-/qV X - A - OH (I) 30 NH ' 14 77020
Taulukko (jatkuu]
Tuote Asema X A-OH Valmistettu Sulamis- ilro kuten esimer-piste kissa 5 -_____J___
SR 41613 A p - (CH2)a0H 1 178-180°C
SR 41947 A p - (CH2)50H 1 210-215°C
10 SR 41149 A p - :H2-CH(OH)nC3H7 2. 85-90°C
CM 40721 A p 0 -(CH^OH 4 161-163°C
CM 40940 A p 0 -(CH^OH 4 180-185°C
SR 41579 A m 0 -(CH^OH 4 141-143°C
SR 41616 A o 0 -(CH^OH 4 152-154°C
20 :
SR 42748 A p -C(CH3)2CH2OH 3 181°C
Keksinnön mukaisten tuotteiden bakteereja tuhoavaa 25 vaikutusta tutkittiin eri kantojen suhteen alla selostetulla menetelmällä:
Bakteeri-istute saatetaan kosketuksiin rajoitetuksi ajaksi kokeiltavan tuotteen erilaisten laimennusten kanssa. Kontaktiajän päätyttyä näyte bakteerisuspension 30 ja tuotteen sekoksesta pannaan hyytelömäisen elatus aineen pinnalle, jossa on tuotteen bakteerinvastaisen vaikutuksen neutraloijaa.
Valittu bakteereja tuoava konsentraatio on tuotteen minimikonsentraatio, jossa bakteerit eivät enää lisäänny. 35 Tämä konsentraatio ilmoitetaan yksikkömä^ug/ml.
15 77020
Tutkimukseen valitut bakteerikannat ovat: 1 - Escherichia coli CNCM 54125; 2 - Capsular Klebsiella pneumoniae RO30; 3 ^ Pesudomonas aeruginosa CNSM A22; 5 4 - Streptococcus faecalis CNCM 5855; 5 - Staphylococcus aureus ANCM 53154.
Toista kantaa pidetään Worgel Fergusson-alustalla ja muita Tryptic Soy Agar-Difco (TSA)-alustalla.
24 tunnin viljelyn jälkeen mikrobikasvu korjataan 10. käyttämällä lasihelmiä ja 10 ml laimenninta, jossa on 1 g trypronia ja 8,5 g natriumkloridia 1000 ml:ssa tislattua vettä. Muodostunutta suspensiota sekoitetaan ja spektro-fotometrilla mitataan valon läpäisy-prosentti kohdalla 620 nm: 15 - kanta 1 : 70 %; - kanta 2 : 80 %; - kanta 3 : 70 %; - kanta 3: 70 %; - kanta 4; 60 %; 20 - kanta 5: 60 %.
Bakteeri-istute vastaa suspensiota, jonka konsentraatio on 1/20 tämän bakteerisuspension konsentraatiosta.
Levyihin, joissa on kuoppia, pannaan tutkittavan tuotteen erilaisia laimennuksia. Nämä tutkittavan tuotteen 25 laimennukset saatetaan kosketuksiin erilaisten bakteerisus-pensioiden kanssa käyttämällä Steers-tyyppistä "multiple site"-ymppäyslaitetta. 20 minuutin kontaktiajän jälkeen näytteet siirretään tällä ymppäyslaitteella hyytelömäisen alustan (TSAl pinnan, joka on pantu Petri-maljoihin, joissa 30 on aktiivisuuden neutraloijaa, nimittäin 20 g lubrol W:tä 2,5 g tuotetta TWeen 80 ja 2,5 g natriumtiosulfaattia 1000 ml:ssa RSA:ta (Difco), Neutraloijan tehokkuuden kontrolli preparoidaan kunkin tutkittavan tuotteen osalta asettamalla elatusaineen pinnalla näyte tutkittavan tuotteen 35 laimennuksesta. Kuivaamisen jälkeen vastaava istute pannaan _________ ΊΓΖ — ie 77020 samaan paikkaan. Istute-kontrolli preparoidaan hyytelö-mäiselle alustalle, neutraloijan kanssa ja ilman sitä.
Tulokset arvioidaan 48 tunnin hautumisen jälkeen 37°C:ssa.
Tuloksia on verrattu alla olevassa taulukossa 2.
5
Taulukko 2
Pienin bakteereja tuhoava konsentraatio (MBC) yksikköinä ug/ml.
Tuote Nro Bakteerikannat 10 ----—-- __1__2__3__4__5 SR 41613 A 10000 10000 15000 10000 5000 SR 41946 A 4QQQ 5000 4000 2000 2000 SR 42748 A 10000 10000 ^5000 20000 10000 15 SR 41149 A 5000 6000 6000 20000 20000 CM 40721 A S000 8000 8000 8000 8000 CM 4084 7 -A 5000 5000 5000 5000 5000 SR 41616 A 7500 5000 5000 15000 15000 20 CM 40940 A 16000 15000 15000 20000 15000 SR 41579 A 8000 8000 8000 10000 15000
Tulokset osoittavat, että keksinnön mukaisilla tuotteilla on vertailukelpoinen aktiivisuustaso kokeil-25 tujen bakteerikantojen alueella kokonaisuudessaan.
Verrattuna fenyylietyylialkoholiin, joka on bakteereja tuhoava tuote, jota on käytetty antiseptisenä ja suoja-aineena, keksinnön mukaisten tuotteiden keskimääräinen aktiivisuustaso on korkeampi ja ne ovat lisäksi vesiliukoisia, 30 mikä tekee ne paljon helppokäyttöisemmiksi, erityisesti galeenisissa resepteissä.
Keksinnön mukaisten tuotteiden sietokykyä tutkittiin marsuilla. Eläimiltä ajetaan karvat selän keskiviivan kummaltakin nuolelta ja ajelu uusitaan joka toinen päivä.
35 6:n eläimen ryhmien eläinten ajelluille pinnoille pannaan 17 77020 0,2 ml keksinnön mukaisen tuotteen yesi^ tai alkoholi-liuosta, Jos tuotteet ovat alkoholiliuoksessa, kontrolliryhmän eläimiin pannaan alkoholia toisella puolelle.
Ihon sietokyvyn alustavaksi tutkimiseksi käsittely 5 annetaan kerran päivässä, kuutena päivänä seitsemästä, kolmen viikon aikana. Ihon tarkkailun kohteena on punoituksen, ihon vihottumisen tai liikasarvesitumisen esiintyminen. Joiden intensiteetti luokitellaan kiinteän asteikon mukaisesti.
10 Ihon herkkyyskoe suoritetaan samoilla eläimillä kahden viikon lepoajan jälkeen. Käsittely kestää viikon ja on identtinen aikaisemman käsittelyn kanssa. Arviointi saman kriteerin mukaan ja samaa asteikkoa käyttäen, joita on käytetty paikallisen sietokyvyn tutkimuksen yhteydessä.
15 Keksinnön mukaisia tuotteita tutkittiin myös jotta saataisiin määritetyksi oliko niillä fototoksista tai foto-allergista vaikutusta marsuihin. Käytetty menetelmä on menetelmä, jonka ovat esittäneet J. UNKOVIC, G. MAZUE ja J. GIFARD, Sciences et Techniques de 1'Animal de laboratoire, 20 volume 8 (3), 149-160 (1083). Tämä on menetelmän sovellutus, jota ovat selostaneet L.C. HARBER ym., Arch, Dermatol., 1967, volume 96, s. 646-656, ja L.J. VINSON yms., J. Soc. Cosm. Chem. 1966, volume 17, s. 123-130.
Minkään tutkitun tuotteen yhteydessä ei marsuilla 25 ei ilmennyt huonoa sietokykyä, herkistymisvaikutusta tai .·. . fototoksista tai fotoallergista vaikutusta.
Keksinnön mukaisisa tuotteita, joilla on hyvä mikrobien vastainen vaikutus ja jotka ovat hyvin siedettävissä, voidaan käyttää monin tavoin antiseptisinä aineina, suoja-ai-30 neina tai desinfiointiaineina ihmisten tarkoituksiin, kosmetiikassa ja terapiassa, tai eläinlääkintäopillisiin tarkoituksiin tai ravintokasvi-sektorilla.
Erityisesti niitä voidaan käyttää antiseptisinä aineina valmisteissa, jotka on tarkoitettu hoitotarkoituk-35 siin, esimerkiksi hoidettaessa märkärupea, finnejä, ihotau- ιβ 77020 tien tartuntamuotoja, infektoituneita avohaavoja, umpi-infektioita kuten äkämiä, sormimärkimää, märkärupista syyhyä, jne. Mahdollista on myös kuvitella niitä käytettäviksi suojaustarkoituksiin, esimerkiksi kirurgisen alueen 5 preparointiin tai kirurgisen tai sairaala-apulaisten käsien preparointiin.
Keksinnön mukaisia tuotteita voidaan käyttää kotieläintaloudessa joko antiseptisinä aineina (esimerkiksi nisätulehduksen estämiseksi) tai desinfiointiaineina (lait-10 teiston, pilttuiden tai tallien jne. desinfiointiin), ja myös ravintokasvi-sektorilla.
Lopuksi niiden hyvä siedettävyys ja alhainen toksisuus mahdollistavat niiden käytön suoja-aineina ei ainoastaan farmasian ja kosmetologian aloilla vaan myös ravinto-15 kasvi-sektorilla.
Valitun käytön mukaisesti voidaan valmistaa erilaisia keksinnön mukaisten tuotteiden galeenisia seosmuotoja. Esimerkki 5
Vaahtoava, puhdistava, antiseptinen nestemäinen val- 20 miste: SR 41613 A 3 g
Alkyylidimetyylikarboksimetyyliamiini (30 %:nen liuos) 15 g
Dinatrium-tetrasemaatti 0,1 g 25 Propyleeniglykoli 10 g
Natriumhydroksidi tai maitohappo q.s. pH 5,8
Puhdistettu vesi q.s. 100 g
Esimerkki 6 30 Vaahtoava, puhdistava, antiseptinen nestemäinen val miste : SR 41946 A 2 g
Natrium-paraffiinisulfonaatti 15 g
Natriumhydroksidi tai 35 maitohappo q.s. pH 5,2
Puhdistettu vesi q.s. 100 g i9 770 2 0
Esimerkki-7
Desinfiointiaine neutraalille pinnalle; SR 41579 A 5 g
Dodekyylidimetyylikarboksidimetyyliamiini 20 g
Dinatrium-tetrasemaatti 2 g 5 Maitohappo q.s. pH 3,5
Puhdistettu vesi q.s. 100 g
Esimerkki 8
Antiseptinen alkoholiliuos: SR 41946 A 2 g 10 Alkyylidimetyylikarboksimetyyliamiini (30 %:nen liuos) 0,5 g
Etyleenioksidi/propyleeniglykoli- kondensaatti L 62 1 g
Natriumhydroksidi q.s. pH 6,5 15 70° etyylialkoholi q,s. 100 g
Esimerkki 9
Keksinnön mukaista tuotetta voidaan käyttää suoja-aineena tukanpesuaineessa:
Kaliumin ja aminohappojen palmitaatti 20 g 20 Natriumalkyylisulfaatteja 2 g
Kopra-öljyn dietanoliamidi 5 g
Linolyyliasetaatti 0,200 g SR 41946 A 0,150 g
Natriumhydroksidi q.s. pH 7 25 Puhdistettu vesi q.s. 100 g
Esimerkki 10
Keksinnön mukaista tuotetta voidaan käyttää suoja-aineena emulsio-ihovoiteessa;
Paksu^-vaseliiniöljy 6 g 30 Setostearyylialkoholin ja metoksvloidun setostearyylialkoholin seos 9 g
Vedetön mononatriumfosfaatti 0,300 g
Dinatrium-tetrasemaatti 0,010 g
Vaseliini 15 g 35 SR 41946 A 0,150 g 20 7 7 0 2 0
Fosfonihappo q.s. pH 4,5
Puhdistettu vesi q.s. 100 g
Esimerkki 11
Keksinnön mukaista tuotetta voidaan käyttää suoja-ai-5 neena ihovoiteessa, joka on tarkoitettu kosmetologiseen käyttöön:
Kollageeni 0,500 g
Karboksipolvmetyleeni 934 0,400 g
Hydratti lanoliini 4 g 10 Perhydoskvaleeni 20 g
Polymetoksiloitu sorbitoli- monopalmitaatti 2 g SR 41946 A 0,150 g
Maitohappo tai natrium-15 hydroksidi q.s. pH 6,5
Puhdistettu vesi q.s. 100 g,
Claims (5)
- 2i 77020
- 1. Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten bents-amidiinijohdannaisten valmistamiseksi, joiden yleiskaava on 5 N% j(o)-x~Ä‘OH (I’ ? nh2 10 jossa - A tarkoittaa 3-9 hiiliatomia sisältävää, suoraket-juista tai haarautunutta alkyyliryhmää; ja - X on happiatomi tai suora sidos, sillä edellytyksellä, että kun X on suora sidos, bentsamidiini on alkano- 15 liryhmään nähden para-asemassa, sekä niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että: 1. yhdiste, jonka kaava on (IV) (IV) jossa X ja A tarkoittavat samaa kuin edellä, hydrataan ka- 25 talyyttisesti vastaavaan aniliinijohdannaisen muodostamiseksi; 2. aniliinijohdannaiseen lisätään natriumnitriittiä happamessa väliaineessa vastaavan diatsoniumyhdisteen muodostamiseksi; 30 3) diatsoniumyhdiste muutetaan bentsonitriiliksi reaktiolla kuprosyanidin kanssa; 4. muodostunut bentsonitriili muutetaan iminoesteri-hydrokloridiksi saattamalla reagoimaan etanolin ja kloori-vetyhapon kanssa ja saatu iminoesteri saatetaan sitten rea- 35 goimaan ammoniumhydroksidin kanssa kaavan I mukaisen yhdisteen saamiseksi ja 22 7 7 0 2 0 5. näin saatu yhdiste muutetaan tarvittaessa farmaseuttisesti hyväksyttäväksi suolaksi.
- 2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että X on suora sidos ja A-OH on ryhmä 5 -(CH2)3OH; -CH2-CHOH-C2H5; -C(CH3H7)2CH2OH; -(CH2)4OH; -(CH2)5OH; CH2-CH(OH)nC3H7 tai -C(CH3)2CH2OH.
- 3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että X on happi ja A-OH on ryhmä -(CH2)3OH; -(CH2)4OH tai -(CH2)5OH. 23 7 7 0 2 0
- 1. Förfarande för framställning av terapeutiskt an-vändbara bensamidinderivat med den allmänna formeIn (I) 5 NH ( C^) )-X-A-OH (I) i nh2 10 väri - A betecknar en 3-9 kolatomer innehällande alkyl-grupp med rak eller förgrenad kedja; och - X är en syreatom eller en direkt bindning, med villkor att, ifall X betecknar en direkt bindning, bensami- 15 den är belägen i para-ställningen i förhällande tili alka-nolgruppen, samt av deras farmaceutiskt godtagbara salter, kännetecknat därav, att 1. en förening med formeln (IV) 20 —XAOH (IV) väri X och A har ovan angivna betydelse, hydreras kataly-25 tiskt för bildande av det motsvarande anilinderivatet; 2. tili anilinderivatet sättes natriumnitril i ett surt medium för bildande av en motsvarande diazoniumföre-ning; 3. diazoniumföreningen omvandlas tili en bensonitril 30 genom omsättning med kuprocyanid; . . 4) den bildade bensonitrilen omvandlas tili en imino- esterhydroklorid genom omsättning med etanol och klorväte-- ' syra och den erhällna iminoestern omsätts sedan med ammo- niumhydroxid för erhällande av en förening med formeln I 35 och
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR8312824 | 1983-08-03 | ||
| FR8312824A FR2550192B1 (fr) | 1983-08-03 | 1983-08-03 | Nouveaux derives de la benzamidine a activite antimicrobienne, leur procede de preparation, leur utilisation en tant que medicaments desinfectants ou conservateurs |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI843061A0 FI843061A0 (fi) | 1984-08-02 |
| FI843061A FI843061A (fi) | 1985-02-04 |
| FI77020B FI77020B (fi) | 1988-09-30 |
| FI77020C true FI77020C (fi) | 1989-01-10 |
Family
ID=9291379
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI843061A FI77020C (fi) | 1983-08-03 | 1984-08-02 | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara benzamidinderivat som har antimikrobiell aktivitet. |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4720581A (fi) |
| EP (1) | EP0136195B1 (fi) |
| JP (1) | JPS6054351A (fi) |
| KR (1) | KR920000373B1 (fi) |
| AR (1) | AR242556A1 (fi) |
| AT (1) | ATE27952T1 (fi) |
| AU (1) | AU563648B2 (fi) |
| CA (1) | CA1238922A (fi) |
| CS (1) | CS246088B2 (fi) |
| DD (1) | DD220025A5 (fi) |
| DE (1) | DE3464362D1 (fi) |
| DK (1) | DK158662C (fi) |
| ES (1) | ES8504112A1 (fi) |
| FI (1) | FI77020C (fi) |
| FR (1) | FR2550192B1 (fi) |
| GR (1) | GR82449B (fi) |
| HU (1) | HU192567B (fi) |
| IL (1) | IL72480A (fi) |
| MA (1) | MA20180A1 (fi) |
| NO (1) | NO157618C (fi) |
| NZ (1) | NZ209092A (fi) |
| PT (1) | PT79003B (fi) |
| SU (1) | SU1319784A3 (fi) |
| YU (1) | YU127684A (fi) |
| ZA (1) | ZA845682B (fi) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2504361Y2 (ja) * | 1990-12-14 | 1996-07-10 | 大和ハウス工業株式会社 | 建物の配管固定構造 |
| DE4447361A1 (de) * | 1994-12-21 | 1996-06-27 | Schuelke & Mayr Gmbh | Biozide Alkohole, ihre Herstellung und ihre Verwendung |
| CN100439336C (zh) * | 2003-02-19 | 2008-12-03 | 卫材R&D管理有限公司 | 制备环状苯甲脒衍生物的方法 |
| WO2006004368A1 (en) * | 2004-07-05 | 2006-01-12 | Dong Wha Pharmaceutical. Ind. Co., Ltd. | AN IMPROVED PROCESS FOR PREPARING N-HYDROXY-4-{5- [4- (5-ISOPROPYL-2-METHYL-l, 3-THIAZOL-4-YL) -PHENOXY] -PENTOXY }-BENZAMIDINE |
| CN111362834B (zh) * | 2020-02-26 | 2021-04-02 | 湖南大学 | 一种具有抗耐药性的抗菌脒类低聚物及其制作方法和用途 |
| CN114773250A (zh) * | 2021-08-02 | 2022-07-22 | 湖南大学 | 具有抗耐药性的抗菌脒类低聚物及其制作方法和用途 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2934438A (en) * | 1958-03-20 | 1960-04-26 | Michener Harold David | Preservation process with alkyl guanidines |
| US3769427A (en) * | 1970-10-01 | 1973-10-30 | Armour Pharma | Pharmaceutical compositions and methods of using same |
| IT1153988B (it) * | 1981-10-05 | 1987-01-21 | Medea Res Srl | Composizioni ad attivita' antimicrobica |
-
1983
- 1983-08-03 FR FR8312824A patent/FR2550192B1/fr not_active Expired
-
1984
- 1984-07-13 DE DE8484401494T patent/DE3464362D1/de not_active Expired
- 1984-07-13 AT AT84401494T patent/ATE27952T1/de not_active IP Right Cessation
- 1984-07-13 EP EP84401494A patent/EP0136195B1/fr not_active Expired
- 1984-07-17 US US06/631,753 patent/US4720581A/en not_active Expired - Fee Related
- 1984-07-17 CA CA000459095A patent/CA1238922A/en not_active Expired
- 1984-07-18 AU AU30790/84A patent/AU563648B2/en not_active Ceased
- 1984-07-19 YU YU01276/84A patent/YU127684A/xx unknown
- 1984-07-20 IL IL72480A patent/IL72480A/xx unknown
- 1984-07-20 MA MA20404A patent/MA20180A1/fr unknown
- 1984-07-23 ZA ZA845682A patent/ZA845682B/xx unknown
- 1984-07-24 DK DK362384A patent/DK158662C/da not_active IP Right Cessation
- 1984-07-30 CS CS845841A patent/CS246088B2/cs unknown
- 1984-07-31 GR GR75458A patent/GR82449B/el unknown
- 1984-07-31 PT PT79003A patent/PT79003B/pt not_active IP Right Cessation
- 1984-07-31 DD DD84265830A patent/DD220025A5/de not_active IP Right Cessation
- 1984-08-01 KR KR1019840004587A patent/KR920000373B1/ko active IP Right Grant
- 1984-08-01 JP JP59160306A patent/JPS6054351A/ja active Pending
- 1984-08-01 HU HU842938A patent/HU192567B/hu not_active IP Right Cessation
- 1984-08-02 NO NO843114A patent/NO157618C/no unknown
- 1984-08-02 NZ NZ209092A patent/NZ209092A/en unknown
- 1984-08-02 ES ES534828A patent/ES8504112A1/es not_active Expired
- 1984-08-02 AR AR84297437A patent/AR242556A1/es active
- 1984-08-02 FI FI843061A patent/FI77020C/fi not_active IP Right Cessation
- 1984-08-03 SU SU843781801A patent/SU1319784A3/ru active
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI77020C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara benzamidinderivat som har antimikrobiell aktivitet. | |
| AU601565B2 (en) | Aromatic derivatives, their preparation and their use as antimicrobial agents | |
| US4877789A (en) | Eicosatriynoic acid esters and amides and their application in pharmaceutical and cosmetic practice | |
| FI82237C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av antimikrobiella bensoesyraderivat. | |
| NZ209109A (en) | Monohydroxy-benzoyl peroxide and compositions for the treatment of acne | |
| US5910513A (en) | Substituted benzyl derivatives of polyalkylene polyamines and their use in cosmetic and pharmaceutical compositions | |
| JPS58128340A (ja) | フェニルエチレン誘導体及びその製法 | |
| EP0033095A1 (de) | 5-Amino-tetrazol-Derivate von Retinsäuren, ihre Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zubereitungen | |
| US5871755A (en) | Dehydroalanine derivatives for protecting the skin, the mucous membranes and/or the hair from oxidative stress, cosmetic or dermatological compositions containing them | |
| JPS62116545A (ja) | 殺菌性ωアミノアルカノ−ル置換芳香族誘導体、その製造方法およびそれを含む組成物 | |
| PT796841E (pt) | Esteres bis alcanoilo de carnitina com actividade bactericida fungicida e anriprotozoaria | |
| US8729312B2 (en) | Derivatives of novel peroxides, method of preparation thereof and use thereof in human medicine as well as in cosmetics for the treatment or prevention of acne | |
| CA1243682A (en) | Pharmaceutical addition compound between econazole and acexamic acid | |
| CA1175356A (en) | Chlorhexidine salts and compositions of same | |
| JPH0558971A (ja) | アミノエステル化合物塩及び消毒薬 | |
| JPH0585992A (ja) | ジアミン系化合物塩及び消毒薬 | |
| JPS6149289B2 (fi) |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed |
Owner name: SANOFI |