DE69006647T2 - 5,6,7,8-Tetrahydro-1-naphthalenolderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Antioxidationsmittel in kosmetischen und pharmazeutischen Zusammensetzungen. - Google Patents
5,6,7,8-Tetrahydro-1-naphthalenolderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Antioxidationsmittel in kosmetischen und pharmazeutischen Zusammensetzungen.Info
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Description
- Die vorliegende Erfindung erstreckt sich auf neue Derivate des 5,6,7,8-Tetrahydro-1-naphthols, Verfahren zu deren Herstellung und ihre Verwendung sowohl in kosmetischen Zubereitungen als auch in Arzneimitteln zur vorbeugenden Behandlung von Entzündungen und Hautallergien sowie gewissen Krebsformen.
- In unerwarteter Weise hat sich herausgestellt, daß die neuen erfindungsgemäßen Derivate des 5,6,7,8-Tetrahydro-1-naphthols gegenüber der Peroxidation von mehrfach ungesättigten Lipiden wie auch in gleicher Weise gegenüber solchen Substanzen, die für wärme- oder photoinduzierte Reaktionen anfällig sind (seien es Proteine, Zucker, Pigmente Vitamine oder Polymere...), ausgezeichnete antioxidative Eigenschaften aufweisen.
- Man weiß nun allerdings, daß die Peroxidation von Lipiden die Bildung freier intermediärer Radikale zur Folge hat, welche die sich u.a. aus Phospholipiden zusammensetzenden Zellmembranen schädigen, wobei jene Radikale insbesondere für die Phänomene der Hautalterung verantwortlich sind (A.L.Tappel in "Federation Proceedings", Bd.32, Nr.8, Aug.1973).
- Aufgrund ihrer antioxidativen Eigenschaften sind die neuen Derivate des 5,6,7,8-Tetrahydro -1-naphthols in die Lage versetzt, die infolge der Peroxidation von Hautlipiden verfrühte Hautalterung zu bekämpfen.
- In gleicher Weise ermöglichen sie es, eine bessere Konservierung von kosmetischen oder pharmazeutischen Zubereitungen mit einem Gehalt an einer Fettphase unter Vermeidung des Ranzigwerdens darin enthaltener ungesättigter Lipide sicherzustellen, welche tierischen Ursprungs sein können wie das Lanolin, Cetin (ölige Hauptsubstanz aus dem weißen Walrat), Bienenwachs, Perhydrosqualen, Schildkrötenöl oder Lipide pflanzlichen Ursprungs wie Oliven-, Rizinus-, Mais-, süßes Mandel- oder Avocadoöl, Öl aus Butyrospermum paradoxum (Karitéöl), Tournesol-, Soya- oder Erdnußöl sowie Kopra- oder hydrierte Palmöle, essentielle Fettsäuren wie Vitamin F und bestimmte in Parfüms hauptsächlich anwesende Öle wie Zitronen- oder Lavendelöl.
- Jene neuen Derivate ermöglichen es in gleicher Weise, den oxidativen Abbau von Wirkstoffen, welche in pharmazeutischen Zusammensetzungen (Vitamin A, Carotinoid...) enthalten sind, zu vermeiden.
- In völlig überraschender Weise wurde auch festgestellt, daß die erfindungsgemäßen Derivate des 5,6,7,8-Tetrahydro-1-naphthols auch bei der Behandlung von Entzündungen und Hautallergien sowie zur Vorbeugung bestimmter Krebsarten verwendet werden können.
- Abgesehen von ihren guten antioxidativen Eigenschaften besitzen die neuen Derivate des 5,6,7,8-Tetrahydro -1-naphthols einen ausgezeichneten fettlöslichen Charakter und auch eine sehr gute Hitzestabilität. Andererseits weisen sie auch den Vorteil auf, weder toxisch zu sein noch Reizungen zu verursachen und darüber hinaus völlig ungiftig für die Haut zu sein.
- Diese neuen Derivate des 5,6,7,8-Tetrahydro -1-naphthols sind durch die folgende allgemeine Formel darstellbar:
- in der
- R&sub1;, R&sub2;, R&sub3; und R&sub4; einen Niedrigalkylrest,
- R&sub5; und R&sub6; ein Wasserstoffatom oder einen Niedrigalkylrest, R ein Wasserstoffatom, einen C&sub1;-C&sub1;&sub8;-Alkylrest, einen durch eine oder mehrere Hydroxylgruppen substituierten C&sub2;-C&sub1;&sub8;-Alkylrest, einen C&sub3;-C&sub1;&sub8;-Alkenylrest, einen C&sub2;-C&sub1;&sub8;-Acylrest, einen Benzylrest, einen Benzoylrest, einen Carboxylrest oder die Carbonsäuresalze eines Alkali- oder Erdalkalimetalles oder eines organischen Amins
- bedeuten.
- Unter einem Niedrigalkylrest ist ein Rest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen zu verstehen.
- Unter den Niedrigalkylresten und solchen mit bis zu 18 Kohlenstoffatomen können insbesondere der Methyl-, Ethyl-, Isopropyl-, Isobutyl-, Butyl-, t-Butyl-, 2-Ethylhexyl-, Isooctyl-, Dodecyl-, Hexadecyl- und Octadecylrest genannt werden.
- Unter den durch eine oder mehrere Hydroxylgruppen substituierten C&sub2;-C&sub1;&sub8;-Alkylresten können insbesondere der 1-Hydroxyethyl, 2-Hydroxypropyl-, 1-Hydroxypropyl-, 1-Hydroxybutyl-, 1-Hydroxyhexyl-, 1-Hydroxy-1-ethylhexyl- oder der 2,3-Dihydroxypropylrest angeführt werden.
- Unter den C&sub3;-C&sub1;&sub8;-Alkenylresten können insbesondere der Propenyl-, Butenyl-, Hexenyl-, Octenyl-, Dodecenyl- oder der octadecenylrest genannt werden.
- Unter den C&sub2;-C&sub1;&sub8;-Acylresten können insbesondere der Acetyl-, Propionyl-, Butyryl-, Isobutyryl-, Hexanoyl-, Octanoyl-, Dodecanoyl- und der Octadecanoylrest genannt werden.
- Falls R ein Benzyl- oder Benzoylrest ist, kann er durch folgende Formel dargestellt werden:
- worin
- Z -CO-, -CHOH- oder -CH&sub2;- und
- Y ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, vorzugsweise Chlor, einen Alkoxy-, vorzugsweise Methoxy- oder den Trifluormethylrest bedeuten.
- Die Salze der Verbindungen gemäß Formel (I), in welcher R = -COOH bedeutet, sind vorzugsweise ein Natrium-, Kalium- oder Magnesiumsalz oder ein organisches Amin wie das Triethanolamin.
- Unter den in besonderer Weise bevorzugten Derivaten des 5,6,7,8-Tetrahydro-1-naphthols sind die folgenden, der allgemeinen Formel (I) entsprechenden Abkömmlinge hervorzuheben:
- - 4-Methoxy-5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-1-naphthol,
- - 2-Acetyl-4-methoxy-5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-1- naphthol,
- - 2-(1-Hydroxyethyl)-4-methoxy-5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8- tetrahydro-1-naphthol,
- - 2-(2-Hydroxy-2-propyl)-4-methoxy-5,5,8,8-tetramethyl- 5,6,7,8-tetrahydro-1-naphthol,
- - 2-(2-Propenyl)-4-methoxy-5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-1-naphthol,
- - 1-Hydroxy-4-methoxy-5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro- 1-naphthalincarbonsäure,
- - 1,4-Dihydroxy-5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-1- naphthalin,
- - 2-Benzoyl-4-methoxy-5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro- 1-naphthol und
- - 2-Benzyl-4-methoxy-5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro- 1-naphthol.
- Ferner betrifft die Erfindung auch ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß der obenstehend definierten Formel (I).
- Das Verfahren ist durch das folgende Reaktionsschema darstellbar: Alkyl
- Das Verfahren ist im wesentlichen dadurch gekennzeichnet, daß man ein 2,5-Dichloralkan (1) auf ein 4-Alkoxyphenol (2) (R'= H) oder ein 1,4-Dialkoxybenzol (2) (R'= Alkyl) in einem organischen Lösungsmittel wie Nitromethan oder einem dichlorierten Lösungsmittel wie 1,2-Dichlorethan oder Methylenchlorid, vorzugsweise jedoch 1,2-Dichlorethan in Anwesenheit einer Lewis- Säure, vorzugsweise Aluminiumchlorid, einwirken läßt. Diese Reaktion ist selbstverständlich nur dann möglich, wenn es der Charakter der Substituenten R und R&sub6; zuläßt.
- Wenn die Ausgangsverbindung (2) ein 1,4-Dialkoxybenzol ist, wird das 1,4-Dialkoxyderivat der Formel (I') (R'= Alkyl) unter Gewinnung des Phenols gemäß (I') (R'=H) einer Behandlung in Anwesenheit von Jod- oder Bromwasserstoffsäure unterzogen.
- Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform sind die Verbindungen der Formel (I) ausgehend von Stoffen der Formel (I'), in denen R = H bedeutet, nach den folgenden Reaktionsschemata, erhältlich: Alkyl
- Durch Acylieren der Verbindung der Formel (I'), in welcher R und R'= H bedeuten, erhält man in Anwesenheit von Aluminiumchlorid mit Hilfe eines Säurehalogenids oder eines Säureanhydrids das Keton der Formel (3) in sehr guter Ausbeute.
- Dieses Keton (3) kann mittels Natriumborhydrid in einem Alkohol als Lösungsmittel wie Methanol oder Ethanol oder in einem Ether wie Tetrahydrofuran oder einer Mischung dieser Lösungsmittel reduziert werden.
- Das Keton (3) kann ferner in einen tertiären Alkohol (4) in direkter Reaktion mittels Magnesiumalkylhalogenid unter den klassischen Bedingungen der magnesiumorganischen Reaktionen überführt werden.
- Dieser in saurem Milieu behandelte tertiäre Alkohol (4) führt in guter Ausbeute zum entsprechenden Alken (5).
- Die Verbindung der Formel (I'), in der R = H und R'= Alkyl bedeuten, kann durch Einwirkung von Acetylchlorid in Anwesenheit von Aluminiumchlorid unter Darstellung des Ketons (6) acyliert werden.
- Jenes wiederum kann danach durch Oxidation mittels Natriumhypochlorit oder Natriumhypobromit in die entsprechende Säure (7) überführt werden.
- Diese mittels Jod- oder Bromwasserstoffsäure in einer organischen Säure wie beispielsweise Essigsäure behandelte Säure (7) führt sodann zur Säure (8).
- Je nach Dauer der Behandlung mit Jod- oder Bromwasserstoffsäure muß die Säure (8) aufgrund ihres Restgehalts an der Ausgangsverbindung (7), einem Derivat des Hydrochinons [Verbindung der Formel (8), in der R&sub5; = H ist] gereinigt werden.
- Die vorliegende Erfindung hat auch noch eine kosmetische Zusammensetzung zum Gegenstand, welche eine wirksame Menge mindestens eines Derivats des 5,6,7,8-Tetrahydro-1-naphthols der obenstehend definierten Formel (I) in einem kosmetisch verträglichen Träger umfaßt, der mindestens eine Fettphase enthält.
- Das erfindungsgemäße kosmetische Mittel kann auch als eine die menschliche Epidermis oder die Haare schützende Zusammensetzung oder als Sonnenschutzmittel verwendet werden.
- Erfindungsgemäß ist die Verbindung der Formel (I) im allgemeinen in einem Verhältnis zwischen 0,05 und 10%, bezogen auf das Gesamtgewicht der kosmetischen Zusammensetzung enthalten, vorzugsweise zwischen 0,1 und 5%.
- In den erfindungsgemäßen Mitteln wirkt die Verbindung der Formel (I) als Antioxidans. Diese Zusammensetzungen können vorliegen als Haarpflegemittel, Haarlacke, als Lotionen für die Wasserwelle (Einlegemittel) oder eventuell als Lotionen zur Behandlung oder zum Schlichten (Glätten oder Entwirren) der Haare, als Shampoos, Färbeshampoos, Haarfärbemittel, Schminke sowie als Nagellacke, Cremes oder Öle zur Epidermisbehandlung, Make-up-Cremes, Lippenstifte, Hautpflegemittel wie auch Badeöle und Badecremes sowie jede andere kosmetische Zubereitung, welche aufgrund ihrer Bestandteile Stabilitätsprobleme in Bezug auf Oxidation im Verlauf der Lagerung ergeben können.
- Wie bereits obenstehend im einzelnen ausgeführt wurde, weisen die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) eine interessante pharmakologische Wirkung auf dem Gebiet der Vorbeugung von Entzündungen und Hautallergien auf und können auch bei der Prophylaxe von gewissen Krebsformen eingesetzt werden.
- Die Erfindung hat auch noch bei der Verwendung als Arzneimittel eine Verbindung der Formel (I) zum Gegenstand.
- Die Erfindung hat ferner ein Arzneimittel zum Gegenstand, welches eine wirksame Menge mindestens einer Verbindung der Formel (I) in ihrer Eigenschaft als Wirkstoff in einem nichttoxischen Träger oder Exzipiens enthält.
- Das erfindungsgemäße Arzneimittel ist sowohl peroral als auch äußerlich verabreichbar.
- Für die perorale Verabreichung kann das Arzneimittel in Form von Tabletten, Gelatinekapseln, Dragées, Sirup, Suspensionen, Lösungen, Emulsionen usw vorliegen.
- Für die äußerliche Verabreichung kann das erfindungsgemäße Arzneimittel in Form von Salben, Cremes, Pomaden, Lösungen, Lotionen, Gelen, Sprays, Suspensionen usw vorliegen.
- Diese arzneiliche Zubereitung kann inerte Zusatzstoffe oder pharmakodynamische Wirkstoffe und insbesondere hydratisierende Substanzen, Antibiotika, steroidale oder nichtsteroidale Entzündungshemmer, Carotenoide oder Antipsoriasismittel enthalten.
- Dieses Mittel kann darüber hinaus Geschmacksverbesserer, Konservierungsmittel, Stabilisatoren, Feuchtigkeitsregulatoren, pH-Regulatoren, Stoffe zur Einstellung des osmotischen Drucks, Emulgiermittel, Lokalanaesthetika oder Tampons usw enthalten.
- Sie kann auch auf die retardierte Form oder beschleunigte Freisetzung zugeschnitten sein.
- Die erfindungsgemäße Verbindung der Formel (I) ist im allgemeinen in den Arzneimitteln in einem Verhältnis zwischen 0,01 und 20 % in Bezug auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung und vorzugsweise in einer Menge von 0,1 bis 5 Gew.% vorhanden.
- Bei der therapeutischen Anwendung wird die Behandlung vom praktizierenden Arzt vorgeschrieben und ist in Abhängigkeit vom Alter, Gewicht und den Reaktionen des Patienten wie auch von der Schwere der Symptome variierbar.
- Im Falle einer peroralen Verabreichung der Verbindungen der Formel (I) bewegt sich die Dosierung im allgemeinen zwischen 0,1 und 50 mg/Kg/Tag und vorzugsweise zwischen 0,2 und 20 mg/Kg/Tag. Die Behandlungsdauer schwankt je nach Schwere der Symptome und kann sich von 1 Woche bis auf 25 Wochen mit oder ohne Unterbrechungen erstrecken.
- Die äußerlich verabreichbaren Mittel enthalten vorzugsweise zwischen 0,25 und 4 Gew.% einer Verbindung der Formel (I). Als Träger oder Exzipiens kann man für das Arzneimittel jede herkömmliche ungiftige Trägersubstanz oder entsprechendes Exzipiens verwenden.
- Zur Erläuterung des Patents werden nunmehr im Folgenden ohne jegliche Beschränkung Herstellungsbeispiele der Verbindungen der Formel (I) wie auch Verwendungsbeispiele dieser Verbindungen auf den Gebieten der Kosmetik und Pharmazie gegeben.
- Eine Suspension von 14,6 g 2,5-Dimethyl-2,5-hexandiol in 150 cm³ konzentrierter Salzsäure wird eine Stunde lang bei einer Temperatur von ca. 5ºC geschüttelt. Der Feststoff wird anschließend abgepreßt, reichlich mit Wasser gewaschen und dann bei Raumtemperatur über Kalium unter verringertem Druck getrocknet. Man erhält 16,5 g 2,5-Dichlor-2,5-dimethylhexan in Form weißer Kristalle, die bei 65ºC schmelzen.
- Bei einer Temperatur zwischen 0ºC und 5ºC fügt man unter einer Inertgasatmosphäre 10,8 g wasserfreies Aluminiumchlorid zu einer Suspension von 49,7 g 4-Hydroxyanisol und 73,2 g gemäß obenstehendem Abschnitt (a) gewonnenen 2,5-Dichlor-2,5-dimethylhexans in 230 cm³ wasserfreiem 1,2-Dichlorethan.
- Fünf Minuten nach Einbringen des Aluminiumchlorids wird der Ansatz homogen und verfärbt sich fortschreitend nach rotbraun. Dann wird die Mischung fünf Stunden lang bei Raumtemperatur geschüttelt, wonach der größte Teil des Ausgangsprodukts umgesetzt ist. Daraufhin fügt man 200 cm³ Eiswasser hinzu, schüttelt die Mischung eine 1/4 Stunde lang und dekantiert anschliessend die organische Phase. Die wäßrige Phase wird zweimal mit 150 cm³ Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wird unter verringertem Druck abgedampft. Das Rohprodukt wird sodann in Hexan umkristallisiert. Es werden 50 g 4-Methoxy-5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-1-naphthol in Form weißer Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 127ºC erhalten.
- Elementaranalyse: C&sub1;&sub5;H&sub2;&sub2;O&sub2;
- Berechn.: C: 76,88 H: 9,46 O: 13,65
- Gef. : 76,87 9,50 13,73
- Zu einer bei einer Temperatur zwischen 0º und 5ºC unter Inertgasatmosphäre gerührten Mischung aus 20,4 g gemäß Beispiel I erhaltenem 4-Methoxy-5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-1- naphthol und 6,18 cm³ Acetylchlorid in 80 cm³ 1,2-Dichlorethan fügt man in kleinen Anteilen im Verlauf von etwa 1/2 Stunde 17,4 g wasserfreies Aluminiumchlorid bei einer Temperatur von nicht mehr als 5ºC hinzu. Nach Beeendigung des Eintrags wird die Mischung bei dieser Temperatur noch eine Stunde lang weitergerührt, dann bei Raumtemperatur noch eine weitere Stunde. Die Lösung wird daraufhin in 100 cm³ Eiswasser verbracht. Man erhält in diesem Stadium eine Emulsion, die dreimal mittels 100 cm³ Methylenchlorid extrahiert wird. Die organischen Phasen werden vereinigt, mit Wasser bis zur Neutralität des pH des Waschwassers gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wird durch Abdampfen unter Vakuum entfernt.
- Das erhaltene Rohprodukt wird durch Silikagelchromatographie gereinigt. Das gewünschte Acylderivat wird mit einer Mischung aus Hexan und Methylenchlorid im Verhältnis von 60:40 eluiert. Nach dem Abdampfen der Elutionsphasen erhält man nach Umkristallisation aus Ethanol 12 g 2-Acetyl-4-methoxy-5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-1-naphthol in Form hellgelber Nadeln mit einem Schmelzpunkt von 90ºC.
- Elementaranalyse: C&sub1;&sub7;H&sub2;&sub4;O&sub3;
- Berechn. : C: 73,88 H: 8,75 O: 17,37
- Gef. : 73,87 8,84 17,20
- In den letzten chromatographierten Fraktionen wird ein Nebenprodukt infolge O-Acylierung mitgeschleppt. Es handelt sich dabei um das 1-Acetoxy-4-methoxy-5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8- tetrahydro-1-naphthalin in Form weißer Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 90ºC.
- Zu einer Lösung von 2,9g nach Beispiel II erhaltenem 2-Acetyl- 4-methoxy-5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-1-naphthol in einer Mischung aus 40 cm³ Methanol und 5 cm³ Tetrahydrofuran fügt man unter Rühren bei Raumtemperatur in einer Inertgasatmosphäre innerhalb von ungefähr 20 Minuten in kleinen Portionen 1,5 g Natriumborhydrid hinzu. Nach Beendigung der Zugabe wird die Lösung noch 1 Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt, dann bis auf ca. 5ºC abgekühlt, bei welcher Temperatur man 100 cm³ Wasser einrührt. Die Mischung wird unter Rühren angesäuert, wobei 45 cm³ 1N-Salzsäure hinzugegeben werden und danach dreimal mit Ethylether extrahiert wird. Die Etherphasen werden vereinigt, mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet, worauf bis zur Trockne eingeengt wird.
- Man erhält 3 g eines gelben Feststoffes, der durch Laufenlassen über eine Silikagelsäule, welche man mit Methylenchlorid eluiert, gereinigt wird.
- Nach Abdampfen des Elutionsmittels erhält man 2,4 g eines hellgelben Pulvers mit einem Schmelzpunkt von 99ºC.
- Elementaranalyse: C&sub1;&sub7;H&sub2;&sub6;O&sub3;
- Berechn. : C: 73,35 H: 9,41 O: 17,24
- Gef. : 73,25 9,40 17,44
- Zu einer Lösung von 7,3g nach Beispiel II erhaltenem 2-Acetyl- 4-methoxy-5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-1-naphthol in 120 cm³ wasserfreiem Ethylether fügt man unter Rühren bei einer Temperatur von -25ºC in einer Inertgasatmosphäre innerhalb von ungefähr 1/4 Stunde 19 cm³ einer 3 molaren Lösung von Methylmagnesiumbromid in Ether hinzu.
- Man beobachtet die Bildung eines gelben Niederschlags, wobei die Temperatur nach Beendigung des Eintrags der Magnesiumverbindung -15 ºC beträgt. Das Rühren wird eine weitere 1/2 Stunde fortgesetzt, dann noch eine Stunde bei 10ºC. Danach ist der Großteil des Ausgangsprodukts umgesetzt. Das Gemisch wird bei 0ºC durch Zugabe von 25 cm³ Wasser hydrolysiert, dann durch Zugabe von 60 cm³ 1N-Salzsäure. Die etherische Phase wird dekantiert und die wäßrige Phase zweimal mittels 100 cm³ Ethylether extrahiert.
- Die vereinigten organischen Phasen werden mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet und dann eingeengt. Der so erhaltene weiße Feststoff wird in Hexan unter Anwesenheit einer Spur Aceton umkristallisiert. Man erhält 7g 2-(2-Hydroxy-2-propyl)-4-methoxy-5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-1-naphthol in Form weißer Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 140ºC.
- Elementaranalyse: C&sub1;&sub8;H&sub2;&sub8;O&sub3;
- Berechn. : C: 73,93 H: 9,65 O: 16,41
- Gef. : 74,02 9,62 16,30
- Man fügt tropfenweise bei Raumtemperatur 30 cm³ einer 50%igen Schwefelsäurelösung zu 2 g von nach Beispiel IV erhältlichem 2-(2-Hydroxy-2-propyl)-4-methoxy-5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8- tetrahydro-1-naphthol, welches in 30 cm³ Methylenchlorid aufgelöst wurde. Die Mischung wurde eine Nacht bei Raumtemperatur belassen. Die Methylenchloridphase wird dekantiert, mit Wasser bis zum neutralem pH des Waschwassers gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und anschließend eingeengt. Das erwünschte Produkt wird zwecks Reinigung über eine Silikagelchromatographiesäule laufengelassen. Dann wird es mit einer Mischung aus Methylenchlorid und Hexan im Verhältnis von 50:50 eluiert.
- Nach Abdampfen des Elutionsmittels erhält man 1,3g einer hellgelben Flüssigkeit, dessen ¹H-NMR-80MHz-Spektrum der erwarteten Struktur entspricht.
- Zu einer Lösung von 165,5g 1,4-Dimethoxybenzol und 218,7g nach Beispiel I(a) erhaltenem 2,5-Dichlor-2,5-dimethylhexan in 750 cm³ wasserfreiem 1,2-Dichlorethan fügt man unter Rühren bei einer Temperatur von 0ºC in einer Inertgasatmosphäre die gesamte Menge an 31,9g wasserfreiem Aluminiumchlorid in Pulverform auf einmal hinzu. Daraufhin wird das Gemisch eine Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt, danach wird es eine Nacht lang sich selbst überlassen. Am darauffolgenden Tag werden nach vierstündigem Rühren bei dieser Temperatur 600 cm³ Eiswasser hinzugefügt. Die organische Phase wird dekantiert und die wäßrige Phase dreimal mit 400 cm³ Methylenchlorid extrahiert. Die organischen Phasen wurden vereinigt, mit Wasser bis zum neutralem pH des Waschwassers gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und anschließend eingeengt. Das so erhaltene Rohprodukt wird in kochendem Ethanol mit Tierkohle behandelt und dann in diesem Lösemittel umkristallisiert. Man erhält 195g 1,4-Dimethoxy-5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin in Form weißer Nadeln mit einem Schmelzpunkt von 195 ºC.
- Zu einer Lösung von 74,4g gemäß obenstehendem Abschnitt (a) erhaltenem 1,4-Dimethoxy-5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-1-naphthalin und 21,3 cm³ Acetylchlorid in 380 cm³ 1,2- Dichlorethan fügt man unter Rühren bei ungefähr -10ºC in kleinen Anteilen 48g wasserfreies Aluminiumchlorid innerhalb von ca. einer 3/4 Stunde hinzu. Nach Beendigung der Zugabe wird die Mischung eineinhalb Stunden bei 0ºC gerührt, durch Hinzufügen von 700 cm³ Eiswasser verdünnt, wonach die organische Phase dekantiert, mehrere Male mit Wasser bis zur pH-Neutralität des Waschwassers gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet wird. Nach Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum durch Destillation wird das erhaltene Rohprodukt in Ethanol umkristallisiert. Man erhält 76g 2-Acetyl-1,4-dimethoxy-5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8- tetrahydronaphthalin in Form weiser Nadeln mit einem Schmelzpunkt von 97 ºC.
- Elementaranalyse: C&sub1;&sub8;H&sub2;&sub6;O&sub3;
- Berechn. : C: 74,45 H: 9,02 O: 16,53
- Gef. : 74,42 8,99 16,62
- Man stellt im ersten Schritt eine Natriumhypobromitlösung in der Weise her, daß man tropfenweise 77 cm³ Brom zu einer Lösung von 192,7g Soda in 890 cm³ Wasser, das auf 0 ºC bis 5 ºC abgekühlt wurde, hinzugibt. Die Lösung wird unter Rühren bei 0 ºC gehalten.
- Im zweiten Schritt fügt man diese Hypobromitlösung unter Rühren zu einer auf ca. 5 ºC abgekühlten Lösung von 43g nach vorstehendem Abschnitt (b) erhaltenem 2-Acetyl-1,4-dimethoxy-5,5,8,8- tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin in 500 cm³ Dioxan hinzu. Die Geschwindigkeit der Zugabe ist derart, daß die Temperatur 15ºC nicht übersteigt. Das Reaktionsgemisch wird über Nacht stehen gelassen, mit 300 cm³ Wasser verdünnt, dann der Hypobromitüberschuß bei einer Temperatur von weniger als 20ºC durch allmählichen Zusatz einer wäßrigen, 25%igen Natriumbisulfitlösung zersetzt. Die gewünschte Säure wird anschließend durch Ansäuern des Gemisches mittels Zusatzes von 380 cm³ 6N-Salzsäure ausgefällt. Das Präzipitat wird abgepreßt, mit Wasser gewaschen und unter verringertem Druck getrocknet. Man erhält 40,8g 1,4-Dimethoxy-5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-carbonsäure in Form eines weißen Feststoffes mit einem Schmelzpunkt von 187ºC.
- Elementaranalyse: C&sub1;&sub7;H&sub2;&sub4;O&sub4;
- Berechn.: C: 69,84 H: 8,27 O: 21,89
- Gef. : 69,56 8,29 21,64
- Man fügt bei Normaltemperatur zu einer Lösung von 30g gemäß obenstehendem Abschnitt (c) erhältlicher 1,4-Dimethoxy-5,5,8,8- tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-carbonsäure in 150 cm³ Essigsäure rasch 300 cm³ einer 57%igen Jodwasserstoffsäure hinzu. Darauf wird die Mischung 1/2 Stunde lang unter Rückfluß gehalten und dann die Temperatur auf 30ºC herabgesetzt und bei dieser Temperatur in 1250 cm³ Eiswasser gegeben. Das so gebildete Präzipitat wird abgenutscht, mehrere Male bis zum neutralen pH des Waschwassers gewaschen und schließlich getrocknet.
- Man erhält 27g 1-Hydroxy-4-methoxy-5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8- tetrahydronaphthalin-2-carbonsäure mit dem Gehalt an einer geringen Menge 1,4-Dihydroxy-5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-carbonsäure.
- Dieses Gemisch wird durch Chromatographie auf einer Silikagelsäule gereinigt. Das Hauptprodukt wird mit einer Mischung aus Essigsäure, Dioxan und Toluol im Verhältnis von 2:8:90 eluiert. Nach Abdampfen des Elutionsmittels und Umkristallisieren in Toluol erhält man 10g 1-Hydroxy-4-methoxy-5,5,8,8-tetramethyl- 5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-carbonsäure in Form weißer Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 213 ºC.
- Elementaranalyse: C&sub1;&sub6;H&sub2;&sub2;O&sub4;
- Berechn. : C: 69,04 H: 7,97 O: 22,99
- Gef. : 69,14 8,01 23,08
- In den folgenden Elutionsfraktionen wird die 1,4-Dihydroxy- 5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-carbonsäure mitgeschleppt. Nach Abdampfen des Elutionsmittels erhält man 3g beiger Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 215ºC.
- Elementaranalyse:C&sub1;&sub5;H&sub2;&sub0;O&sub4;
- Berechn.: C: 68,16 H: 7,63 O: 24,21
- Gef. : 68,20 7,61 24,32
- Falls man die letztgenannte Säure als Hauptprodukt zu erhalten wünscht, beläßt man das Reaktionsgemisch mindestens 3 Stunden unter Rückfluß.
- Zu einer auf +5ºC abgekühlten Lösung von 17,42g (0,07 Mol) gemäß Beispiel VIa) erhaltenem 1,4-Dimethoxy-5,5,8,8-tetramethyl- 5,6,7,8-tetrahydronaphthalin in 340 cm³ Dioxan fügt man unter Rühren 34,7g (0,28 Mol) Silberoxid Ag(II)O hinzu, danach fügt man tropfenweise in rascher Folge 70 cm³ (0,42 Mol) 6N-Salpetersäure hinzu.
- Die Kühlung wird gestoppt und das Rühren bis zum vollständigen Verbrauch des Silberoxids (10 bis 15 Min) fortgesetzt, wonach 500 cm³ Dichlormethan und 200 cm³ Wasser hinzugefügt werden.
- Die organische Phase wird durch Dekantieren abgetrennt, mit 200 cm³ Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und bis zur Trockne eingedampft. Das so erhaltene rote Öl wird auf Silikagel mit einem Elutionsgemisch aus Hexan und Dichlormethan im Verhältnis von 60:40 chromatographiert.
- Nach dem Evaporieren und Trocknen werden 2,7g 5,5,8,8-Tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-1,4-naphthochinon in Form eines roten Öls erhalten.
- Das NMR-¹H-80Hz-Spektrum entspricht der erwarteten Struktur.
- Elementaranalyse: C&sub1;&sub4;H&sub1;&sub8;O&sub2;
- Berechn. : C: 77,03 H: 8,31 O: 14,66
- Gef. : 76,87 8,28 14,68
- Zu einer auf +5ºC abgekühlten Suspension von 40mg ( 1mMol) Lithiumaluminiumhydrid in 2 cm³ wasserfreiem Ethylether wird tropfenweise unter einer Inertgasatmosphäre eine Lösung von 0,22g ( 1mMol) gemäß vorstehendem Abschnitt a) erhaltenen 5,5,8,8-Tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-1,4-naphthochinon in 2 cm³ wasserfreiem Ethylether hinzugefügt. Nach 30 minütigem Schütteln wird Tropfen für Tropfen Wasser zur Zersetzung überschüssigen Hydrids eingetragen, danach werden 30 cm³ Ethylether und am Schluß einige Tropfen 1N-Salzsäure bis zur sauren pH-Reaktion hinzugegeben.
- Die Etherphase wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat gewaschen und unter einer Inertgasatmosphäre bis zur Trockne abgedampft.
- Man erhält 0,2g 1,4-Dihydroxy-5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8- tetrahydronaphthalin in Form eines beigen Feststoffs mit einem Schmelzpunkt von 114ºC.
- Das NMR-¹HCDCl&sub3;-80Hz-Spektrum unter Inertgasatmosphäre entspricht der erwarteten Struktur (δ=1,25ppm,s,12H,4CH&sub3;; δ=1,64ppm,s,4H,CH&sub2;; δ=6,90ppm,2H/aromat.).
- Da die Lösung in Deuterochloroform unter Inertgas nicht haltbar ist, beobachtet man die Anwesenheit von parasitären Signalen, welche dem Quinon entsprechen (δ=1,29ppm,s,CH&sub3;; δ=1,51ppm,s, CH&sub2;; H v. Quinon). Nach 5 Stunden in Lösung ist kein Quinon mehr zu beobachten.
- Elementaranalyse:C&sub1;&sub4;H&sub2;&sub0;O&sub2;
- Berechn. : C: 76,32 H: 9,15 O: 14,52
- Gef. : 76,37 8,98 14,60
- Zu einer auf +5ºC abgekühlten Lösung von 23,44g (0,1Mol) gemäß Beispiel I erhaltenem 4-Methoxy-5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8- tetrahydro-1-naphthol in 400 cm³ wasserfreiem 1,2-Dichlorethan und 11,7 cm³ (14,06g-0,1Mol) Benzoylchlorid fügt man in Anteilen 16g (0,12Mol) wasserfreies Alumiumchlorid innerhalb von ca. 30 Minuten hinzu.
- Nach Beendigung der Zugabe wird das Gemisch 2 Stunden gerührt, wobei man es wieder Raumtemperatur annehmen läßt.
- Danach wird die Lösung in 250 cm³ Eiswasser gegossen. Die wäßrige Phase wird durch Dekantieren abgetrennt und wiederholt, d.h. 3 mal mit 200 cm³ Dichlormethan extrahiert. Die organischen Phasen werden vereinigt, mit Wasser bis zur pH-Neutralität des Waschwassers gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck bis zur Trockne eingeengt.
- Das erhaltene Rohprodukt (32,2g) wird durch Chromatographie über Kieselgel mit einem Elutionsgemisch aus Heptan/Dichlormethan im Verhältnis von 90:10 gereinigt.
- Nach Abdampfen der Elutionsphasen und Trocknen im Vakuum bei 60ºC erhält man 19,95g 2-Benzoyl-4-methoxy-5,5,8,8-tetramethyl- 5,6,7,8-tetrahydro-1-naphthol in Form eines gelben Feststoffs mit einem Schmelzpunkt von 85ºC.
- Das NMR-1H-80Hz-Spektrum entspricht der erwarteten Struktur.
- Zu einer Suspension von 30 Millimol Natriumhydrid in 5 cm³ Toluol fügt man unter Rühren bei Raumtemperatur langsam eine Lösung von 7,22g (30mMol) gemäß Beispiel I erhaltenem 4-Methoxy-5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-1-naphthol in ungefähr 20 cm³ Toluol unter Aufrechterhaltung einer Temperatur von 20ºC unter Inertgasatmosphäre hinzu. Die so erhaltene Lösung wird unter dem Rückfluß erhitzt, danach läßt man tropfenweise 4,33g (33,9mMol) Benzylchlorid während etwa 30 Minuten einfließen. Der Rückfluß wird für 5 Stunden aufrechterhalten. Nach Abkühlung auf die Umgebungstemperatur fügt man langsam 40 cm³ ¹N-Salzsäure hinzu, schüttelt 15 Minuten lang und trennt die beiden Phasen durch Dekantieren ab. Die wäßrige Phase wird wiederholt, d.h. zweimal mit 200 cm³ Toluol ausgezogen. Die organischen Phasen werden vereinigt, mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Das erhaltene Öl wird durch Chromatographie über Kieselgel mit einem Elutionsgemisch aus Heptan/Dichlormethan im Verhältnis von 90:10 gereinigt und anschliepend bei 96ºC in Ethylalkohol umkristallisiert.
- Nach dem Abschleudern und Trocknen unter Vakuum bei 60ºC erhält man 2,2g 2-Benzyl-4-methoxy-5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-1-naphthol in Form eines weißen Feststoffs mit einem Schmelzpunkt von 80ºC.
- Das NMR-¹H-250Hz-Spektrum entspricht der erwarteten Struktur.
- Elementaranalyse: C&sub2;&sub2;H&sub2;&sub8;O&sub2;
- Berechn.: C: 81,44 H: 8.70 O: 9,86
- Gef. : 81,48 8,63 10,03
- 2-(1-Hydroxyethyl)-4-methoxy-5,5,8,8-tetramethyl- 5,6,7,8-tetrahydro-1-naphthol... 0, 12
- Carboxyvinylpolymer der Firma GOODRICH mit der Verkaufsbezeichnung "Carbopol 934"... 0,80
- Glycerin... 12,00
- Ethanol... 15,00
- Konservierungsmittel... 0,20
- Parfüm... 0,20
- Triethanolamin q.s... bis zum pH 5,3
- Entmineralisiertes Wasser q.s... ad 100,00g
- 4-Methoxy-5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro- 1-naphthol... 0,60
- C&sub1;&sub2;-C&sub1;&sub5;-Alkoholbenzoat der Firma FINETEX mit der Verkaufsbezeichnungg "FINSOLV TN"... 30,00
- Raffiniertes, stabilisiertes Tournesolöl... 20,00
- Parfüm... 1,00
- Silikonöl der Firma UNION CARBIDE mit der Verkaufsbezeichnung "Volatile 7207" q.s... ad 100,00
- 2-(2-Hydroxy-2-propyl)-4-methoxy-5,5,8,8- tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-1-naphthol... 0,25
- Benzylidencampher... 2,00
- Gemisch von Fettsäureestern, Polyglycerolestern und oberflächenaktiven Silikonen der Firma GOLDSCHMIDT mit der Verkaufsbezeichnung "ABIL WSO8"... 5,00
- Weiße Vaseline... 2,00
- Bienenwachs... 2,50
- C&sub1;&sub2;-C&sub1;&sub5;-Alkoholbenzoat der Firma FINETEX mit der Verkaufsbezeichnungg "FINSOLV TN"... 19,00
- Glycerin... 5,00
- Natriumchlorid... 2,00
- Parfüm... 0,40
- Konservierungsmittel... 0,20
- Entmineralisiertes Wasser q.s. ad 100,00g
- 2-(1-Hydroxyethyl)-4-methoxy-5,5,8,8-tetramethyl- 5,6,7,8-tetrahydro-1-naphthol... 1,50
- 2-Ethylhexyl-p-hydroxycinnamat (Sonnenschutzfilter)... 3,50
- 2-Hydroxy-4-methoxybenzophenon (Sonnenschutzfilter)... 1,00
- Cetylalkohol... 1,00
- Oleocetylalkohol der Firma HENKEL (30 Mol OE) mit der Verkaufsbezeichnung "MERGITAL OC30"... 5,00
- Stearylalkohol... 4,00
- 1-Hexadecanoyloxy-3-(2'-ethylhexylether)-2-propanol... 2,00
- Gemisch aus Cetostearyl-2-ethylhexanoat und Isopropylmyristat im Verhältnis 90:10 der Firma CREATIONS AROMATIQUE mit der Verkaufsbezeichnung "CERAMOLL"... 2,00
- Vaselinöl... 8,00
- Propylenglykol... 4,00
- Konservierungsmittel... 0,20
- Parfüm... 0,40
- Entmineralisiertes Wasser q.s... ad 100,00
- 4-Methoxy-5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro- 1-naphthol... 1,00
- Ozokerit... 20,00
- Bienenwachs... 7,00
- Oleylalkohol... 12,00
- Hydriertes Lanolin... 8,00
- Lanolinöl... 8,00
- Carnaubawachs... 1,00
- C&sub1;&sub2;-C&sub1;&sub5;-Alkoholbenzoat der Firma FINETEX mit der Verkaufsbezeichnungg "FINSOLV TN"... 17,00
- Octamethylcyclotetrasiloxan der Firma GOLDSCHMIDT mit der Verkaufsbezeichnung "ABIL K4"... 3,00
- Vaselinöl q.s... ad 100,00g
- 2-(1-Hydroxyethyl)-4-methoxy-5,5,8,8-tetramethyl- 5,6,7,8-tetrahydro-1-naphthol... 0,50
- 4-Methyl-(2-Oxo-3-bornyliden)-phenyl-trimethylammoniummethylsulfat... 4,00
- Natriumlaktat... 1,00
- Oxyethylene der Firma SINNOVA mit der Verkaufsbezeichnung "SINNOWAX AO"... 7,50
- Nichtemulgierbares Gemisch aus Glycerolmono- und Distearat... 2,10
- Cetylalkohol... 1,00
- Myristylalkohol... 0,60
- 70%iges Sorbit... 3,00
- Isopropylpalmitat... 10,00
- Vaselinöl... 7,00
- Konservierungsmittel... 0,20
- Parfüm... 0,60
- Entmineralisiertes Wasser q.s... ad 100,00g
- 4-Methoxy-5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro- 1-naphthol... 2,00
- Dünnflüssiges Vaselinöl... 9,10
- Siliziumdioxid der Firma DEGUSSA mit der Verkaufsbezeichnung "AEROSIL 200"... 9,20
- Isopropylmyristat q.s... ad 100,00g
- In diesem Beispiel kann der Wirkstoff durch dieselbe Menge an 2-Benzyl-4-methoxy-5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-1- naphthol ersetzt werden.
- 2-(1-Hydroxyethyl)-4-methoxy-5,5,8,8-tetramethyl- 5,6,7,8-tetrahydro-1-naphthol... 3,00
- Natriumdodecylsulfat... 0,80
- Glycerin... 2,00
- Stearylalkohol... 20,00
- Caprin/Caprylsäuretriglyceride der Firma DYNAMIT NOBEL mit der Verkaufsbezeichnung "MIGLYOL 812"... 20,00
- Konservierungsmittel... q.s.
- Entmineralisiertes Wasser q.s... ad 100,00g
- In diesem Beispiel kann der Wirkstoff durch dieselbe Menge an 2-Benzyl-4-methoxy-5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro- 1-naphthol ersetzt werden.
- 2-(2-Hydroxy-2-propyl)-4-methoxy-5,5,8,8- tetramethyl-5 ,6,7,8-tetrahydro-1-naphthol... 1,00
- Hydroxypropylcellulose der Firma HERCULES mit der Verkaufsbezeichnung "KLUCEL HF"... 2,00
- Ethanol... 70,00
- Wasser q.s... ad 100,00g
- In diesem Beispiel kann der Wirkstoff durch 0,5g 2-Benzyl-4- methoxy-5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-1-naphthol ersetzt werden.
Claims (19)
1. Derivate von 5,6,7,8-Tetrahydro-1-naphthol der allgemeinen Formel
in der:
R&sub1;, R&sub2;, R&sub3; und R&sub4; einen Niedrigalkylrest,
R&sub5; und R&sub6; ein Wasserszoffatom oder einen Niedrigalkylrest,
R ein Wasserstoffatom, einen C&sub1;-C&sub1;&sub8;-Alkylrest, einen durch eine
oder mehrere Hydroxylgruppen substituierten C&sub2;-C&sub1;&sub8;-Alkylrest,
einen C&sub3;-C&sub1;&sub8;-Alkenylrest, einen C&sub2;-C&sub1;&sub8;-Acylrest, einen Benzylrest,
einen Benzoylrest, einen Carboxylrest, oder die Carbonsäuresalze eines
Alkali- oder Erdalkalimetalles oder eines organischen Amins bedeuten.
2. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die
Niedrigalkylreste und die mit bis zu 18 Kohlenstoffatomen aus den Methyl-, Ethyl-,
Isopropyl-, Isobutyl-, Butyl-, tert.-Butyl-, 2-Ethylhexyl-, Isooctyl-,
Dodecyl-, Hexadecyl- und Octadecyl-Gruppen ausgewählt sind.
3. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die C&sub2;-C&sub1;&sub8;-
Alkylgruppen, die durch eine oder mehrere Hydroxylgruppen substituiert sein
können, aus den 1-Hydroxyethyl-, 2-Hydroxypropyl-, 1-Hydroxypropyl-,
1-Hydroxybutyl-, 1-Hydroxyhexyl-, 1-Hydroxy 1-Ethylhexyl oder
2,3-Dihydroxypropyl-Gruppen ausgewählt sind.
4. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die
Alkenylgruppen aus den Propenyl-, Butenyl-, Hexenyl-, Octenyl-, Dodecenyl- und
Octadecenyl-Gruppen ausgewählt sind.
5. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Acylreste
aus den Acetyl-, Propionyl-, Butyryl-, Isobutyryl-, Hexanoyl-, Octanoyl-,
Dodecanoyl- und Octadecanoyl-Gruppen ausgewählt sind.
6. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R ein Benzyl-
oder Benzoylrest der allgemeinen Formel ist:
in der,
Z -CO-, -CHOH- oder -CH&sub2;- und
Y ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, vorzugsweise Chlor, einen Alkoxy-,
vorzugsweise Methoxy oder den Trifluormethylrest bedeuten.
7. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie als
Natrium-, Kalium-, Magnesium- oder Triethanolaminsalz vorliegen, wenn
R = -COOH bedeutet.
8. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet,
daß sie aus folgender Gruppe ausgewählt sind:
- 4-Methoxy-5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-1-naphthol,
- 2-Acetyl-4-methoxy-5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-1-naphthol,
- 2-(2-Hydroxyethyl)-4-methoxy-5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-1-
naphthol,
- 2-(2-Hydroxy-2-propyl)-4-methoxy-5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-
1-naphthol,
-
2-(2-Propenyl)-4-methoxy-5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-1-naphthol,
-
1-Hydroxy-4-methoxy-5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphahalincarbonsäure,
- 1,4-Dihydroxy-5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin,
- 2-Benzoyl-4-methoxy-5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-1-naphthol und
- 2-Benzyl-4-methoxy-5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-1-naphthol.
9. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen nach den Ansprüchen 1 bis 8,
dadurch gekennzeichnet, daß man in einem organischen Lösungsmittel in
Gegenwart einer Lewis-Säure ein 2,5-Dichloralkan der Formel:
in der
R&sub1;, R&sub2;, R&sub3; und R&sub4; einen Niedrigalkylrest bedeuten, und ein
4-Alkoxyphenol oder ein 1,4-Dialkoxybenzol der Formel:
zur Umsetzung bringt, in der
R, R&sub5; und R&sub6; die gleiche Bedeutung wie in Anspruch 1 haben, und R' ein
Wasserstoffatom oder einen Niedrigalkylrest bedeutet, und daß man das
erhaltene 1,4-Dialkoxy-Derivat (wenn R' einen Alkylrest bedeutet) einer
Behandlung in Gegenwart von Jodwasserstoff- oder Bromwasserstoffsäure unterwirft.
10. Verfahren nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß das organische
Lösungsmittel 1,2-Dichlorethan und die Lewis-Säure Aluminiumchlorid ist.
11. Kosmetische Zubereitung, dadurch gekennzeichnet, daß sie eine wirksame
Menge mindestens einer Verbindung der Formel (1) gemäß einem der Ansprüche
1 bis 8 enthält, in einem kosmetisch verträglichen Träger, der mindestens
eine Fettphase enthält.
12. Zubereitung nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß sie mindestens
eine Verbindung aus folgender Gruppe enthält:
- 4-Methoxy-5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tezrahydro-1-naphthol,
- 2-Acetyl-4-methoxy-5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-1-naphthol,
- 2-(1-Hydroxyethyl)-4-methoxy-5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-1-
naphthol,
- 2-(2-Hydroxy-2-propyl)-4-methoxy-5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-
1-naphthol,
-
2-(2-Propenyl)-4-methoxy-5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-1-naphthol,
-
1-Hydroxy-4-methoxy-5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalincarbonsäure,
- 1,4-Dihydroxy-5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin,
- 2-Benzoyl-4-methoxy-5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-1-naphthol,
und
- 2-Benzyl-4-methoxy-5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-1-naphthol.
13. Zubereitung nach einem der Ansprüche 11 und 12, dadurch gekennzeichnet,
daß sie die Verbindung der Formel (I) in einem Verhältnis zwischen 0,05 und
10 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zubereitung, enthält.
14. Verfahren zum Schutz einer kosmetischen Zubereitung gegen Oxidation,
dadurch gekennzeichnet, daß man der Zubereitung eine wirksame Menge
mindestens einer Verbindung der Formel (I) einverleibt.
15. Pharmazeutische Zubereitung, dadurch gekennzeichnet, daß sie eine
therapeutisch wirksame Menge mindestens einer Verbindung der Formel (I) nach
den Ansprüchen 1 bis 8 in einem pharmazeutischen Träger oder Exzipienten
enthält.
16. Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet,
daß sie die aktive Verbindung der Formel (I) in einem Verhältnis zwischen
0,01 und 20 Gew.-%, vorzugsweise zwischen 0,1 und 5 Gew.-%, bezogen auf
das Gesamtgewicht der Zubereitung, enthält.
17. Pharmazeutische Zubereitung nach einem der Ansprüche 15 und 16, dadurch
gekennzeichnet, daß die aktive Verbindung der Formel (I) aus folgender
Gruppe ausgewählt ist:
- 4-Methoxy-5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-1-naphthol,
- 2-Acetyl-4-methoxy-5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-1-naphthol,
- 2-(1-Hydroxyethyl)-4-methoxy-5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-1-
naphthol,
- 2-(2-Hydroxy-2-propyl)-4-methoxy-5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-
1-naphthol,
-
2-(2-Propenyl)-4-methoxy-5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-1-naphthol,
-
1-Hydroxy-4-methoxy-5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalincarbonsäure,
- 1,4-Dihydroxy-5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin,
- 2-Benzoyl-4-methoxy-5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-1-naphthol und
- 2-Benzyl-4-methoxy-5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-1-naphthol.
18. Verwendung einer Verbindung der Formel (I) nach den Ansprüchen 1 bis
8 zur Herstellung einer pharmazeutischen Zubereitung für die präventive
Behandlung von Entzündungen und Allergien der Haut.
19. Verwendung einer Verbindung der Formel (I) nach den Ansprüchen 1 bis
8 zur Herstellung einer pharmazeutischen Zubereitung für die Prävention
bestimmter Krebsarten.
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