DE69312953T2

DE69312953T2 - Cyclohexanol-derivate enthaltende mischungen als mittel zur übertragung eines angenehm kühlen gefühls, verfahren zur herstellung dieser derivate sowie benötigte zwischenprodukte

Info

Publication number: DE69312953T2
Application number: DE69312953T
Authority: DE
Inventors: Munehiko Hisamitsu Pharm. Co. Inc Tosu-Shi Saga 841 Hirano; Mitsuru Hisamitsu Pharm. Co. Inc. Tosu-Shi Saga 841 Kuribayashi; Akira Hisamitsu Pharm. Co. Inc. Tosu-Shi Saga 841 Nakagawa; Hideshi Hisamitsu Pharmaceutical Co. Inc. Tosu-Shi Saga 841 Oda; Yoshihiro Hisamitsu Pharm. Co. Inc. Tosu-Shi Saga 841 Tanoue
Original assignee: Hisamitsu Pharmaceutical Co Inc
Current assignee: Hisamitsu Pharmaceutical Co Inc
Priority date: 1992-10-29
Filing date: 1993-10-28
Publication date: 1998-03-05
Anticipated expiration: 2013-10-29
Also published as: AU5344794A; ES2105338T3; EP0667330A4; WO1994010117A1; DE69312953D1; CA2147883A1; JP2770081B2; DK0667330T3; CA2147883C; EP0667330B1; EP0667330A1; US5756857A; KR950704222A; KR0152173B1; TW255884B

Description

Technisches Gebiet.

Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues Cyclohexanolderivat mit Kühiwirkung und ein Kältegefühlmittel (Kältemittel) und eine Kältegefühlzubereitung, die jeweils das Derivat enthalten. Darüber hinaus betrifft die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Herstellung obigen Cyclohexanolderivates und ein neues Benzylcyclohexyletherderivat, das eine Zwischenstufe dabei ist.

Hintergrund der Erfindung.

Lange Zeit waren Pfefferminzöl und 1-Menthol, das dessen Hauptbestandteil ist, als Substanzen bekannt, die der Haut und der Mundschleimhaut einen physiologischen Kälteschauer vermitteln, d.h. die eine Kühlwirkung aufweisen. Diese werden als Aromastoffe Nahrungsmitteln, Getränken, Zahnpasten, Tabaken und dergleichen zugemischt, und sie werden weitläufig in verschiedenen Kosmetika, Präparaten zur äußeren Anwendungen und dergleichen als Kühlungsmittel verwendet.
Jedoch wies 1-Menthol insofern einen Nachteil auf, als daß es, obwohl es zufriedenstellende Kühlungseigenschaften hat, derart kristallin ist, daß es, wenn es in einigen Zubereitungsformen verwendet wird, insbesondere wenn es in ein Pflaster oder ein Band eingebracht wird, auf dem Träger kristallisiert, wodurch beispielsweise die Abgabe anderer Wirkstoffe herabgesetzt wird, mit dem Ergebnis, daß ein Wiederauflösungsmittel zusätzlich zugesetzt werden muß. Darüber hinaus weist 1-Menthol, wie allgemein bekannt, einen kräftigen Geruch auf, so daß es oft vorkommt, daß wenn es beispielsweise mit einem Kosmetikum vermischt wird, dessen raffinierter Geruch ruiniert wird.
Darüber hinaus sublimiert 1-Menthol, so daß sich dessen besonderer Pfefferminzgeruch weit verbreitet, selbst wenn dessen Menge sehr gering ist, und die Augen und die Mundschleimhäute reizt. Daher ist die Arbeitsumgebung bei einem Herstellungsverfahren, bei dem 1-Menthol gehandhabt wird, ungünstig. Darüber hinaus ist in jüngeren Jahren die Schwierigkeit aufgetreten, daß den Verbraucher der Pfefferminzgeruch von Medikamenten u.s.w. stört, so daß die Verwendung von 1-Menthol nicht bevorzugt wird. Darüber hinaus ist es auch schwierig gewesen, die Stabilität der Qualität des 1-Menthols während der Verwendung fortwährend sicherzustellen, da 1-Menthol sublimiert.
In jüngeren Jahren ist eine Anzahl von Patentanmeldungen eingereicht worden, die schwächer riechende 1-Mentholderivate und Homologe davon betreffen. Beispielsweise offenbaren die Japanischen Offenlegungsschriften Nr. 16647/1972, 16649/1972, 88334/1983, 194049/1986 und 290827/1990 Mentholderivate, die Japanischen Offenlegungsschriften Nr. 93454/1983 und 95194/1983 offenbaren tricyclischen Alkohole und die Japanischen Offenlegungsschriften Nr. 136544/1985 offenbaren tricyclische Amide als Kältemittel. Jedoch sind diese weitestgehend 1- Menthol, was die Kühlungsintensität betrifft weit unterlegen, obwohl deren Aromen verbessert sind.
GB-A-1315625 gibt an, daß 3,9-p-Menthandiol einen Kühleffekt aufweist, wobei diese Verbindung ein Vorläufer der Verbindung sein kann, die durch Formel (1) in der vorliegenden Beschreibung dargestellt wird. Jedoch ist der Effekt des Dioles schwach. Das Diol ist praktisch geruchlos, es ist jedoch so kristallin, daß es ein Wiederauflösungsmittel benötigt, wenn es als Bestandteil einer Zubereitung verwendet wird. Daher sind andere, von 1-Menthol verschiedene, herkömmliche Kältemittel als 1-Menthol bei der Anwendung auf der weniger empfindlichen Haut oder dergleichen nicht völlig zufriedenstellend, obwohl sie die Mundschleimhäute kühlen, von denen man annimmt, daß sie gegenüber Kältemitteln hochgradig empfindlich sind.
Infolgedessen wirft die Verwendung obigen 1-Menthols und der herkömmlichen Mentholhomologen als Bestandteil von Kosmetika und Medikamenten im Hinblick auffolgende Aspekte ein Problem auf: Kühlungseffekt (1), Kontinuität der Kältegefühlwirkung (2), besonderer Geruch (Pfefferminzgeruch) (3), Stabilität der Zubereitung (4) und Löslichkeit (5), so daß bisher kein völlig zufriedenstellendes Produkt erzielt worden ist.
Daher ist die Aufgabe der vorliegenden Erfindung die Entwicklung einer Verbindung als auch eines Kältegefühlmittels (Kältemittels) und einer Kältegefühlzusammensetzung, die beide auf der Verbindung beruhen, wobei die Verbindung ausgezeichnete Eigenschaften aufweist, insofern, als daß sie beispielsweise eine zufriedenstellende Kühlungswirkung (1) aufweist, frei von Pfefferminzgeruch ist (2), bei normalen Temperaturen nicht sublimiert (3) , im basischen nicht kristallisiert (4) und daß sie mit verschiedenen Grundstoffen hochgradig kompatibel ist (5). Diese Verbindung, das Kältegefühlmittel (Kältemittel) und die Kältegefühlzusammensetzung sind bei der Entwicklung verschiedener Präparate wie etwa Kosmetika, die für die Mundschleimhäute und die Haut gedacht sind, Buccalwirkstoffe und Medikamente nützlich.

Offenbarung der Erfindung.

Die Erfinder haben eingehende und intensive Untersuchungen im Hinblick auf die Lösung der oben genannten Aufgaben angestellt. Als Ergebnis haben sie herausgefunden, daß ein neues Cyclohexanolderivat, das durch die unten gezeigte Strukturformel dargestellt ist, eine Kühlungswirkung aufweist, die derjenigen von 1-Menthol equivalent ist, zufriedenstellend aktiv ist -nicht nur in Bezug auf die Mundschleimhäute, sondern auch in Bezug auf die Haut- und vorteilhafte Eigenschaften aufweist, insofern als daß es beispielsweise praktisch geruchsfrei ist, verglichen mit den Gerüchen von 1-Menthol und Pfefferminzöl. Die vorliegende Erfindung wurde auf der Grundlage der obigen Entdeckung gemacht.
Infolgedessen wird das Cyclohexanolderivat der vorliegenden Erfindung durch die folgende allgemeine Formel dargestellt:
worin R eine lineare oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen darstellt.
Das oben genannte Cyclohexanolderivat der vorliegenden Erfindung, ist eine Verbindung, die nirgends in der Literatur beschrieben ist und die zuerst von den Erfindern entdeckt wurde. Die formale Nomenklatur für obige Verbindung lautet 2-(2-Alkoxy- 1-methylethyl)-5-methylcyclohexanol. Obige Verbindung hat eine Vielzahl von Stereoisomeren. Obwohl alle davon eine starke Kühlungsaktivität aufweisen und praktisch geruchsfrei sind, wird ein Cyclohexanolderivat, das durch die folgende allgemeine Formel dargestellt wird:
worin R für eine lineare oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen steht, nämlich (1R, 2S, 5R, 8R)-2-(2- Alkoxy-1-methylethyl)-5-methylcyclohexanol vom Standpunkt von beispielsweise der Kontinuität der Kühlungswirkung bevorzugt.
Beispiele für lineare oder verzweigte Alkylgruppen, die jeweils 1 bis 5 Kohlenstoffatome aufweisen, für die R in den obigen allgemeinen Formeln (1) und (1a) steht, umfassen Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobuyl, sec-Butyl, tert- Butyl, n-Pentyl, Isopentyl, sec-Pentyl, tert-Pentyl und Neopentylgruppen. Von diesen sind Methyl, Ethyl, Isopropyl, tert-Butyl und n-Pentylgruppen bevorzugt, und eine Methylgruppe wird besonders bevorzugt.
Das Kältegefühlmittel (Kältemittel) und die Kältegefühlzusammensetzung der vorliegenden Erfindung werden nun beschrieben.
Das Kältegefühlmittel (Kältemittel) der vorliegenden Erfindung enthält das Cyclohexanolderivat, das durch obige allgemeine Formel (1) dargestellt ist. Insbesondere kann das Kältegefühlmittel (Kältemittel) der vorliegenden Erfindung entweder nur aus obigem Cyclohexanolderivat gemäß der vorliegenden Erfindung bestehen, da es selbst als Kältegefühlmittel (Kältemittel) wirkt, oder es kann mit anderen herkömmlichen Kältemitteln kombiniert werden. Obwohl als das obige Cyclohexanolderivat jedes der Vielzahl der Stereoisomere einzeln oder als Mischung derselben verwendet werden kann, wird bevorzugt, daß das Cyclohexanolderivat, das durch die obige allgemeine Formel (1a) dargestellt wird, einzeln verwendet wird.
Wie oben angegeben, können für das Cyclohexanolderivat der vorliegenden Erfindung als Kältegefühlmittel (Kältemittel) viele Anwendungen aufgefunden werden, beispielweise in Medikamenten, quasi-Medikamenten, Nahrungsmitteln und Kosmetika. Mit der vorliegenden Erfindung können verschiedene Kältemittelzusammensetzungen, die jede das obige Derivat enthalten, erhalten werden. D.h., daß die Kältegefühlzusammensetzung der vorliegenden Erfindung das Cyclohexanolderivat enthält, das durch die obige allgemeine Formel (1) dargestellt wird.
Beispiele für die Kältegefühlzusammensetzungen der vorliegenden Erfindung umfassen Medikamente wie Salben, Cremen, Gele, Lotionen, Formpasten, Bänder und innere Medikamente (1), Kosmetika, wie etwa Pulver, Haartonika, Shampoos und Lippenstifte (2) , Mundwässer, wie etwa Zahnpasten (3) und Nahrungsmittel, wie etwa Kaugummis, Süßigkeiten, Eis und Erfrischungsgetränke (4), in die das obige Cyclohexanolderivat als Kältegefühlmittel Kältemittel hineingemischt worden ist, um ihnen eine Kühlungswirkung zu erteilen.
Die anderen Bestandteile der Kältegefühlzusammensetzung der vorliegenden Erfindung sind nicht besonders eingeschränkt, und die Kältegefühlzusammensetzung kann in geeigneter Weise hergestellt werden, indem das Kältegefühlmittel (Kältemittel) mit herkömmlichen Grundstoffen und Medikamenten kombiniert wird. Ein Antiseptikum, ein Antioxidant, ein Parfum, ein Farbstoff, ein Tensid und andere Bestandteile können in der Kältegefühlzusammensetzung der vorliegenden Erfindung eingearbeitet sein, so lange wie die Vermischung, für die Kühlungswirkung obigen Cyclohexanolderivats nicht schädlich ist. Wenn die Kältegefühlzusammensetzung der vorliegenden Erfindung als irgendeines von verschiedenen Präparaten wie etwa Medikamenten und Kosmetika verwendet wird, können herkömmliche Wirkstoffe damit in geeigneter Weise als pharmazeutisch aktive Bestandteile vermischt werden.
Obwohl der Gehalt an obigem Cyclohexanolderivat in der Kältegefühlzusammensetzung der vorliegenden Erfindung nicht besonders eingeschränkt ist, wird bevörzugt, daß er im Bereich von 0,001 bis 10 Gewichtsprozent bei seiner Anwendung liegt.
Das Cyclohexanolderivat der vorliegenden Erfindung ist in Bezug auf alle obigen Eigenschaften (1) bis (5) hervorragend, so daß alle Kältemittel und Kältegefühlzusammensetzungen, die alle das obige Derivat gemäß der vorliegendenerfindung umfassen, in zufriedenstellender Weise die Haut oder dergleichen zu kühlen vermögen, ohne daß Pfefferminzgeruch auftritt, und sie sind in Bezug auf die Kontinuität der Kühlungswirkung und auf das sofortige Eintreten der Wirkung hervorragend.
Das Verfahren zur Herstellung des obigen Cyclohexanolderivates gemäß der vorliegenden Erfindung wird unten beschrieben. Das Cyclohexanolderivat der vorliegenden Erfindung kann beispielsweise aus Isopulegol als Ausgangsmaterial gemäß der folgenden Reaktionsformel synthetisiert werden:
worin R für eine lineare oder verzweite Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen steht.
Insbesondere werden Isopulegol (2) und Natriumborhydrod in einem Lösungsmittel gelöst, das aus Diethylether, Tetrahydrofuran und Diglyme gewählt ist. Bortrifluoridetherat wird in die Lösung eingebracht, wodurch eine Mischung erhalten wird. Wasser wird der Mischung 1 bis 2 Stunden später zugesetzt, und weitere wässerige Lösungen von Natriumhydroxid und Wasserstoffperoxid werden zugesetzt. Die resultierende Mischung wird gut gerührt, und das erhaltene Reaktionsprodukt wird beispielsweise mit Ether extrahiert. Das Lösungsmittel wird abdestilliert, wodurch ein Diol (7) erhalten wird.
Das Diol (7) wird in einem Lösungsmittel gelöst, das aus Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Dimethoxyethan und Tetrahydrofuran gewählt ist. Eine Base, die aus Natriumhydrid, Silberoxid, Bariumoxid, Natriumhydroxid, Triethylamin, Kaliumcarbonat und Natriumamid gewählt ist, wird zugesetzt, und eine equimolare Menge des entsprechenden Alkylhalogenides wird zugetropft. Eine Reaktion wird bei einer Temperatur von -10 bis 100º C in einem Zeitraum von mehreren bis einigen zig Stunden lang durchgeführt, wodurch das gewünschte Cyclohexanolderivat (1) erhalten wird.
Das Cyclohexanolderivat der vorliegenden Erfindung kann nicht nur in der Form einer Mischung einiger Stereoisomere, sondern auch als reines besonderes Stereoisomer erhalten werden, indem das obige Verfahren, mit Auftrennungsmaßnahmen wie etwa Säulentrennung und/oder Maßnahmen wie etwa der Auswahl der Ausgangsinaterialien kombiniert wird.
Jedoch ist eine Maßnahme wie die Säulentrennung sehr zeitaufwendig, so daß sie vom Standpunkt der industriellen Anwendung nicht bevorzugt wird. Daher haben die Erfinder ein neues Verfahren zur selektiven und effektiven Herstellung von alleinig obigem (1R, 2S, 5R, 8R)-2-(2-Alkoxy-1-methylethyl)-5- methylcyclohexanol aufgestellt, das durch die allgemeine Formel (1a) dargestellt ist, das unter den Cyclohexanolderivaten gemäß der vorliegenden Erfindung besonders bevorzugt wird.
Das bedeutet, daß die Erfinder flächendeckende und eingehende Untersuchungen im Hinblick auf die Bereitstellung eines gewerblich vorteilhaften Verfahrens zur Synthese alleinig obigen Cyclohexanolderivates angestellt haben, das durch die allgemeine Formel (1a) dargestellt wird. Als Ergebnis dessen, haben sie entdeckt, daß obiges Derivat in hochreiner Form in hoher Ausbeute und bei niedrigen Kosten hergestellt werden kann, in dem (-)-Isopulegol als Ausgangsverbindung verwendet wird, und indem dieses in einem besonderen Reaktionsschritt eingesetzt wird.
Das Verfahren der vorliegenden Erfindung zur Herstellung des Cyclohexanolderivates nach der allgemeinen Formel (1a) wird unten beschrieben.
Die Reaktion des Verfahrens der vorliegenden Erfindung verläuft wie in der folgenden Reaktionsformel gezeigt:
worin R für eine lineare oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen steht.
Insbesondere wird zunächst (-)-Isopulegol (2a) mit metallischem Natrium oder Natriumhydrid in einem Lösungsmittel aus der Benzolfamilie wie etwa Toluol oder xylol bei Rückflußtemperatur 3 bis 24 Stunden lang umgesetzt, wodurch sich ein Salz bildet. Während des Erhitzens wird ein Benzylhalogenid, das aus beispielsweise Benzylchlorid und Benzylbromid gewählt ist, zu der Mischung hinzugetropft. Nach der Vervollständigung des Zutropfens wird die Rückflußtemperatur 1 bis 12 Stunden lang aufrecht erhalten, und dann ist die Reaktion beendet. Die resultierende Reaktionsmischung wird gekühlt, und es wird Wasser zugesetzt und geschüttelt. Die organische Phase wird abgetrennt, und das Lösungsmittel wird zurückgewonnen. Es wird eine Vakuumdestilation durchgeführt, um dadurch eine Verbindung (3a) zu erhalten. Bei obiger Reaktion wird das Lösungsmittel vorzugsweise in einer Menge von ungefähr dem 1- bis 10-fachen des Gewichtes des (-)-Isopulegols eingesetzt. Sowohl das metallische Natrium oder das Natriumhydrid als auch das Benzylhalogenid werden vorzugsweise in einer Menge von ungefähr dem 1- bis 2-fachen der Mole an (-)-Isopulegol eingesetzt.
Die erhaltene Verbindung (3a) wird mittels Hydroborierung und mittels Wasserstoffperoxidoxidationsreaktion, die bei verschiedenen Bedingungen durchgeführt werden, die üblicherweise dem Fachmann, an den sich die vorliegende Erfindung richtet, bekannt sind, in die Verbindungen, (4a, 4b) überführt. D.h., die neuen gewünschten Verbindungen (4a, b) können in hoher Ausbeute erhalten werden, in dem eine B-H-Bindung an das innere Olefin der Verbindung (3a) unter Verwendung eines Diborans (beispielsweise Boran/THF Komplex oder Boran/Methylsulfid komplex, Diisopynocamphenylboran, 9-Borabicyclo[3.3.1]nonan (9- BBN) und Dicyamylboran) addiert wird, gefolgt von der Oxidation mit Wasserstoffperoxid.
Vorzugsweise wird das obige Diboran erzeugt, indem Natriumborhydrid innerhalb oder außerhalb des Reaktionsystems mit einem Glied umgesetzt wird, das aus verschiedenen Säuren gewählt ist (beispielsweise Bortrifluoridetherkomplex, Aluminiumchlorid, Schwefelsäure und Dimethylsulfat), in einem organischen Lösungsmittel, das aus beispielsweise THF, Diethylether und Dimethoxyethan gewählt ist. Insbesondere wird ein Diboran erzeugt, indem zunächst die Verbindung (3a) innerhalb oder außerhalb des Reaktionssystems im vorzugsweise 0,5 bis 20-fachen und noch bevorzugtererweise im 1 bis 10-fachen Gewicht eines organischen Lösungsmittels (vorzugsweise Tetrahydrofuran) gelöst wird, und unter anschließender Verwendung von Natriumborhydrid in einer Menge von vorzugsweise dem 1 bis 1.5-fachen der Mole der Verbindung (3a) zusammen mit einer Säure in einer Menge von vorzugsweise dem 1 bis 1,5-fachen der Mole des Natriumborhydrids. Die Verwirbelung wird fortgesetzt, so daß die Temperatur des Behälterinhaltes daran gehindert wird, 40º C zu überschreiten, und eine zufriedenstellende Verwirbelung wird 1 bis 3 Stunden weiter durchgeführt, nachdem die Erzeugung des Diborans abgeschlossen ist. Anschließend wird eine 3M wässerige Natriumhydroxidlösung zu der obigen Reaktionsflüssigkeit in einer Menge von ungefähr dem 1 bis 2-fachen des Gewichts der Verbindung (3a) zugesetzt, und desweiteren wird im wesentlichen die gleiche Menge einer 30%igen wässerigen Wasserstoffperoxidlösung so allmählich zugetropft, daß die Temperatur des Behälterinhaltes 40º C nicht überschreitet. Nach der Vervollständigung des Zutropfens wird die Reaktionsflüssigkeit bei Raumtemperatur 0,5 bis 3 Stunden geschüttelt, und die organische Phase wird abgetrennt. Dann wird das Reaktionsprodukt aus der wässerigen Phase unter Verwendung von Tetrahydrofuran extrahiert, und zu der zuvor abgetrennten organischen Phase zugesetzt. Die organische Phase wird getrocknet, und das Lösungsmittel wird abdestilliert. So wird eine Mischung aus einer kristallinen Verbindung (4a) und einer flüssigen Verbindung (4b) erhalten.
Bei der obigen Reaktion ist die Bildung von Verbindung (4a) gegenüber derjenigen von (4b) bevorzugt, und die Verbindung (4a) kristallisiert, während die Verbindung (4b) flüssig ist, so daß die Verbindung (4a) einfach in reiner Form isoliert werden kann, indem mit einem Lösungsmittel, wie Hexan, in dem die Verbindung (4a) unlöslich ist, gewaschen wird.
Verbindung (4a) wird in Verbindung (5a) überführt, indem mit einem Alkylierungsagens, wie etwa einem Methylierungsagens in einem organischen Lösungsmittel in Gegenwart einer Base alkyliert wird. Beispielsweise kann N,N-Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Tetrahydrofuran, Dioxan oder Dimethoxyethan als das organische Lösungsmittel verwendet werden. Das organische Lösungsmittel wird in einer Menge von ungefähr dem 1 bis 20-fachen und noch bevorzugtererweise von ungefähr dem 2 bis 10-fachen des Gewichtes der Verbindung (4a) eingesetzt. Obwohl Natriumhydrid oder Kalium-tert-butoxid als Base besonders bevorzugt ist, ist die Natur der Base nicht eingeschränkt, so lange sie die Alkylierung zu fördern vermag. Es wird bevorzugt, daß das Alkylierungsagens aus Alkyljodiden, Alkylchloriden, Alkylbromiden, Dialkylsulfaten und dergleichen gewählt ist, und daß es in einer Menge von ca. 1 bis 2 Mol je Mol an Verbindung (4a) eingesetzt wird. Nach der Vervollständigung der Reaktion wird das Reaktionsprodukt in Wasser gegossen, neutralisiert und mit einem geeigneten Lösungsmittel extrahiert. Die resultierende organische Phase wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und aufkonzentriert, wobei eine neue Verbindung (5a) erhalten wird, die nirgends in der Literatur beschrieben ist. Wenn gewünscht, kann die Verbindung (5a) gereinigt werden, beispielsweise durch Vakuumdestillation oder durch Maßnahmen wie etwa der Säulenchromatographie.
Die Umsetzung von Verbindung (Sa) zur Verbindung (1a) wird durch katalytische Hydrierung (Debenzylierungs-reaktion) der Verbindung (5a) in einem Lösungsmittel durchgeführt, das aus Ethanol, Methanol, Essigsäure, Dioxan, Cyclohexan und dergleichen gewählt ist, in Gegenwart eines Debenzylierungsagens wie etwa Palladiumkohle als Katalysator und in Gegenwart einer Säure wie etwa Schwefelsäure, Chlorwasser-stoffsäure, Essigsäure oder Perchlorsäure als Promotor. So wird das Cyclohexanolderivat der vorliegenden Erfindung, das durch die allgemeine Formel (1a) dargestellt ist, erhalten. Das Lösungsmittel wird in einer Menge von vorzugsweise ungefähr dem 1 bis 2-fachen und noch bevorzugtererweise dem ungefähr 2 bis 5-fachen des Gewichts der Verbindung (5a) eingesetzt. Es wird bevorzugt, daß die Säurekonzentration im Bereich von 0,1 bis 2 N liegt. Wenn die Säurekonzentration unterhalb der unteren Grenze liegt, ist es wahrscheinlich, daß die Reaktion nicht mit einer wünschenswerten Geschwindigkeit fortschreitet. Wenn auf der anderen Seite die Säurekonzentration die obere Grenze überschreitet, ist es wahrscheinlich, daß Nebenreaktionen außer der gewünschten Reaktion eintreten. Das Debenzylierungsagens wird vorzugsweise in einer Menge von ungefähr 1 bis 10 Gewichtsprozent, bezogen auf Verbindung (5a), verwendet. Obwohl obige Reaktion unter atmosphärischem Druck durchgeführt werden kann, wird bevorzugt, daß die Reaktion unter einem Druck von 2 bis 5kg/cm² durchgeführt wird.
Bei der Herstellung des Cyclohexanolderivates der vorliegenden Erfindung, das durch die allgemeine Formel (1a) dargestellt ist, gemäß dem obigen Verfahren der vorliegenden Erfindung, haben die Erfinder herausgefunden, daß die obigen Verbindungen nach den allgemeinen Formeln (4a) und (5a) neue Verbindungen sind, die als Zwischenstufen nützlich sind. Daher betrifft die vorliegende Erfindung ebenfalls die Zwischenstufen zur Erzeugung des Cyclohexanolderivates. Das neue Benzylcyclohexyletherderivat der vorliegenden Erfindung wird unter beschrieben.
Das Benzylcyclohexyletherderivat der vorliegenden Erfindung wird durch folgende allgemeine Formel dargestellt:
worin X für H oder für eine lineare oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen steht. In der obigen allgemeinen Formel (6a) ist X ein Wasserstoffatom oder die gleiche Alkylgruppe wie in Bezug auf obiges R der allgemeinen Formel (1). Wenn X ein Wasserstoffatom ist, entspricht die obige Verbindung der Verbindung (4a), von der zuvor die Rede war. Wenn andererseits X ein Alkylgruppe ist, entspricht die obige Verbindung der Verbindung (5a), von der zuvor die Rede war. Wie oben angegeben ist das Benzylcyclohexyletherderivat der vorliegenden Erfindung als Intermediat zur effektiven Herstellung des Cyclohexanolderivates der vorliegenden Erfindung, das durch die allgemeine Formel (1a) dargestellt ist, in industriellem Maßstab extrem nützlich.

Beste Ausführungsform zur Durchführung der Erfindung.

Die vorliegende Erfindung ist eingehender unter Bezugnahme auf die folgenden Beispiele usw. veranschaulicht, die nicht als die Erfindung einschränkend auszulegen sind.

Vergleichsbeispiel 1

Synthese von (1R, 2S, 5R)-2-(2-Hydroxy-1-methylethyl)-5- methylcyclohexanol.

5,1g (0,13mol) Natriumborhydrid, 700ml Diglyme und 50,0g (0,32mol) (-)-Isopulegol wurden in einen 11-Dreihalskolben eingebracht, der mit einem Kühler, einem Tropftrichter, einem Thermometer und einem Magnetrührer ausgestattet war. 23,0ml (0,13mol) Bortrifluoridetherat wurde in den Kolben auf einem Wasserbad eingebracht, und sein Inhalt wurde 15 Minuten lang gut verwirbelt (Niederschlag). Dann wurde der Inhalt bei Raumtemperatur 1 Stunde lang verwirbelt, und dann wurden 50ml Wasser zugesetzt, um jedwedes überschüssige Hydroxyd zu zersetzen. 40ml einer 3M wässerigen Natriumhydroxidlösung wurden zu dem organischen Boran zugesetzt, das sich durch die obige Reaktion auf dem auf 30 bis 50º C erwärmten Wasserbad gebildet hatte. Dann wurden 40ml einer 30%igen wässerigen Wasserstoffperoxidlösung zugesetzt, und es wurde 30 Minuten lang gut verwirbelt. Das Reaktionsprodukt wurde mit 11 Ether extrahiert und mit der gleichen Menge an gekühltem Wasser 5 mal gewaschen, um so das Diglyme zu entfernen. Die resultierende etherische Phase wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde abdestilliert, wobei man 45,0g (Ausbeute: 80,8%) an (1R, 2S, 5R)-2-(2-Hydroxy-1-methylethyl)-5- methylcyclohexanol in der Form weißer Kristalle erhielt (Literatur: Helv. Chim. Acta., 50(21), 153 (1967)).

Vergleichsbeispiel 2

Isolierung von (1R, 2S, 5R, 8R)-2-(2-Hydroxy-1-methylethyl)-5- methylcyclohexanol.

Für 30,0g der im Vergleichsbeispiel 1 erhaltenen Verbindung wurde eine Säulentrennung unter Verwendung einer Lösung einer 1:1-Mischung von Chloroform und Ethylacetat durchgeführt, und das Lösungsmittel wurde abdestilliert. So wurden 24,79 (Ausbeute: 82,3%) an (1R, 2S, 5R, 8R)-2-(2-Hydroxy-1- methylethyl)-5-methyl-cyclohexanol in der Form weißer Kristalle erhalten.

Beispiel 1

Synthese von (1R, 2S, 5R)-2-(2-Methoxy-1-methylethyl)-5- methylcyclohexanol.

20,0g (0,12mol) an (1R, 2S, 5R)-2-(2-Hydroxy-1- methylethyl)-5-methylcyclohexanol, wie im Vergleichsbeispiel 1 erhalten, wurde in 100ml Dimethylformamid aufgelöst, und 3,39 (0,14mol) Natriumhydrid wurden zu der Lösung hinzugesetzt. Die Mischung wurde 30 Minuten lang verwirbelt und 19,89 (0,14mol) Methyljodid wurden hinzugetropft, und die Verwirbelung wurde bei Raumtemperatur 24 Stunden lang fortgesetzt. Nach der Vervollständigung der Reaktion wurden 300ml Wasser zu der Reaktionsflüssigkeit zugesetzt, und es wurde verwirbelt. Das Reaktionsprodukt wurde mit Ether extrahiert. Die resultierende etherische Phase wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde abdestilliert, wodurch 19,5g (Ausbeute 87,4%) an (1R, 2S, 5R)-2-(2-Methoxy-1- methylethyl)-5-methylcyclohexanol in der Form einer farblosen Flüssigkeit erhalten wurden. Die massenspektrometrischen und NMR-Daten der erhaltenen Verbindung sind wie folgt:
MS (M/e) : 187 (M + 1),
NMR (CDCl&sub3;, ppm):
0,84 - 1,01 (8H; 3-Hax, 4-Hax, 7-CH&sub3;, 9-CH&sub3;), 1,09 - 1,68 (5H; 2-H, 3-Heq, 4-Heq, 5-H, 6-Hax), 1,92 - 2,06 (2H; 6-Heq, 8-H), und 3,26 - 3,71 (6H; 1-H, -OCH&sub2;-, -OCH&sub3;).

Beispiel 2

Isolation von (1R, 2S, 5R, 8R)-2-(2-Methoxy-1-methylethyl)- 5-methylcyclohexanol.

Für 18,0g der in Beispiel 1 erhaltenen Verbindung wurde eine Säulentrennung unter Verwendung einer 1:1:2-Mischung von Ethylacetat, Chloroform und Hexan durchgeführt, und das Lösungsmittel wurde abdestilliert. So wurden 14,39 (Ausbeute: 79,7%) an (1R, 2S, 5R, 8R)-2-(2-Methoxy-1-methylethyl)-5- methylcyclohexanol in der Form einer farblosen Flüssigkeit erhalten. Die Stereostrukturformel, die Massenspektroskopiedaten und die NMR-Daten der erhaltenen Verbindung sind wie folgt:
MS (M/e) : 187 (M + 1),
NMR (CDCl&sub3;, ppm):
0,80 - 1,01 (8H; 7-CH&sub3;, 9-CH&sub3;, 3-Hax, 4-Hax), 1,07 - 1,69 (5H; 2-H, 3-Heq, 4-Heq, 5-H, 6-Hax), 1,92 - 2,04 (2H; 8-H, 6-Heq) , 3,27 - 3,45 (6H; -OCH&sub2;-, -OCH&sub3;, 1-H) , und 3,72 (1H; -OH).

Beispiel 3

Synthese von (1R, 2S, 5R, 8R)-2-(2-Methoxy-1-methylethyl)- 5-methylcyclohexanol

Es wurde das gleiche Verfahren wie in Beispiel 1 wiederholt, außer daß 20,0g (1R, 2S, 5R, 8R)-2-(2-Hydroxy-1- methylethyl)-5-methylcyclohexanol als Ausgangsverbindung verwendet wurde. So wurden 19,69 (Ausbeute: 90,5%) an (1R, 2S, 5R, 8R)-2-(2-Methoxy-1 -methylethyl) -5-methylcyclohexanol in Form einer farblosen Flüssigkeit erhalten. Die erhaltene Verbindung war mit derjenigen, die in Beispiel 2 erhalten worden war, identisch.

Beispiel 4

Synthese von (1R, 2S, 5R)-2-(2-Ethoxy-1-methylethyl)-5- methylcyclohexanol.

20,0g (0,12mol) an (1R, 2S, 5R)-2-(2-Hydroxy-1- methylethyl)-5-methylcyclohexanol wurden in 100ml Dimethylformamid gelöst und 3,39 (0,14mol) Natriumhydrid wurde zu der Lösung zugesetzt. Die Mischung wurde 30 Minuten lang verwirbelt und 21,89 (0,14mol) Ethyljodid wurde hineingetropft, und die Verwirbelung wurde bei Raumtemperatur 24 Stunden lang fortgeführt. Nach der Vervollständigung der Reaktion wurden 300ml Wasser zur Reaktionsflüssigkeit zugesetzt, und es wurde verwirbelt. Das Reaktionsprodukt wurde mit Ether extrahiert. Die resultierende etherische Phase wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde abdestilliert wodurch man 20,1g (Ausbeute: 86,4%) an (1R, 2S, 5R)-2-(2-Ethoxy-1-methyl-ethyl)-5-methylcyclohexanol in Form einer farblosen Flüssigkeit erhielt. Die Massenspektrometrieund NMR-Daten der erhaltenen Verbindung sind wie folgt:
MS (M/e) : 201 (M + 1),
NMR (CDCl&sub3;, ppm):
0,81 - 1,03 (8H; 3-Hax, 4-Hax, 7-CH&sub3;, 9-CH&sub3;) , 1,11 - 1,69 (8H; 2-H, 3-Heq, 4-Heq, 5-H, 6-Hax, -OCH&sub2;CH&sub3;), 1,90 - 2,03 (2H; 6-Heq, 8-H), und 3,23 - 3,68 (SH; 1-H, -OCH&sub2;CH-, -OCH&sub2;CH&sub3;).

Beispiel 5

Isolierung von (1R, 2S, 5R, 8R)-2-(2-Ethoxy-1-methylethyl)- 5-methylcyclohexanol]

Für 18,0g der in Beispiel 3 erhaltenen Verbindung wurde eine Säulentrennung unter Verwendung einer 1:1:2-Mischung von Ethylacetat, Chloroform und Hexan durchgeführt, und das Lösungsmittel wurde abdestilliert. So wurden 14,99 (Ausbeute 82,7%) an (1R, 2S, 5R, 8R)-2-(2-Ethoxy-1-methylethyl)-5- methylcyclohexanol in Form einer farblosen Flüssigkeit erhalten. Die Stereostrukturformel, die Massenspektrometriedaten und die NMR-Daten der erhaltenen Verbindung sind wie folgt:
MS (M/e) : 201 (M + 1),
NMR (CDCl&sub3;, ppm):
0,80 - 1,01 (8H; 7-CH&sub3;, 9-CH&sub3;, 3-Hax, 4-Hax), 1,10 - 1,68 (8H; 2-H, 3-Heq, 4-Heq, 5-H, 6-Hax, -OCH&sub2; ), 1,89 - 2,03 (2H; 6-Heq, 8-H), 3,32 - 3,55 (SH; 1-H, -OCH&sub2;-, -O CH&sub3;) und 4,14 (1H; -OH).

Beispiel 6

Synthese von (1R, 2S, 5R)-2-(2-Isopropoxy-1-methylethyl)-5- methylcyclohexanol.

20,0g (0,12mol) (1R, 2S, 5R)-2-(2-Hydroxy-1-methylethyl)-5- methylcyclohexanol wurde in 100ml Dimethoxyethan gelöst und 3,39 (0,14mol) Natriumhydrid wurden zu der Lösung zugesetzt. Die Mischung wurde 30 Minuten lang verwirbelt und 23,79 (0,14mol) Isopropyljodid wurde zugetropft, und die Verwirbelung wurde bei Raumtemperatur 24 Stunden fortgesetzt. Nach der Vervollständigung der Reaktion wurden 300ml Wasser zur Reaktionsflüssigkeit zugesetzt, und es wurde verwirbelt. Das Reaktionsprodukt wurde mit Ether extrahiert. Die resultierende etherische Phase wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde abdestilliert, wobei man 18,39 (Ausbeute: 73,6%) an (1R, 2S, 5R)-2-(2-Isopropoxy-1- methylethyl)-5-methylcyclohexanol in Form einer farblosen Flüssigkeit erhielt. Die Massenspektrometrie- und NMR-Daten der erhaltenen Verbindungen sind wie folgt:
MS (M/e): 215 (M + 1),
NMR (CDCl&sub3;, ppm):
0,85 - 1,05 (8H; 3-Hax, 4-Hax, 7-CH&sub3;, 9-CH&sub3;) , 1,13 - 1,70 (11H; 2-H, 3-Heq, 4-Heq, 5-H, 6-Hax, -OCH( ) , 1,95 - 2,11 (2H; 6-Heq, 8-H), und 3,19 - 3,75 (4H; 1-H, -OCH&sub2;-, -O (CH&sub3;)&sub2;).

Beispiel 7

Isolierung von (1R, 2S, 5R, 8R)-2-(2-Isopropoxy-1-methylethyl)- 5-methylcyclohexanol]

Für 15,0g der in Beispiel 5 erhaltenen Verbindung wurde eine Säulentrennung unter Verwendung einer 1:1:2-Mischung von Ethylacetat, Chloroform und Hexan durchgeführt, und das Lösungsmittel wurde abdestilliert. So wurden 12,59 (Ausbeute: 83,1%) an (1R, 2S, 5R, 8R)-2-(2-Isopropoxy-1-methylethyl)-5- methylcyclohexanol in Form einer farblosen Flüssigkeit erhalten. Die Stereostrukturformel, die Massenspektrometriedaten und die NMR-Daten der enthaltenen Verbindung sind wie folgt:
MS (M/e) : 215 (M + 1),
NMR (CDCl&sub3;, ppm):
0,80 - 1,03 (8H; 7-CH&sub3;, 9-CH&sub3;, 3-Hax, 4-Hax), 1,11 - 1,68 (11H; -OCH(CH&sub3;) 2-H 2-H, 3-Heq, 4-Heq, 5-H, 6-Hax) , 1,85 - 2,02 (2H; 6-Heq, 8-H), 3,33 - 3,65 (4H; 1-H, -OCH&sub2;-, -O (CH&sub3;)&sub2;) , und 4,39 (1H; -OH).

Vergleichsbeispiel 3

Synthese von Benzyl- (1R, 2S, 5R)-2-isopropenyl-5- methylcyclohexylether (Verbindung (3a)).

230ml Toluol, 77,0g (0,5mol) (-)-Isopulegol und 12,79 (0,55mol) metallisches Natrium wurden miteinander vermischt und erhitzt. Die Mischung wurde 18 Stunden lang auf Rückflußtemperatur gehalten, wodurch sich ein Salz ausbildete. Dann wurden 82,39 (0,65mol) Benzylchlorid in die Mischung über einen Zeitraum von 1 Stunde hinweg eingetropft, und diese wurde 2 Stunden lang auf Rückflußtemperatur gehalten, um die Reaktion zu bewirken. Der Behälter und dessen Inhalt wurden gekühlt, und 300ml Wasser wurden zugesetzt. Die resultierende organische Phase wurde abgetrennt, mit einer Salzlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Danach wurde das Toluol zurückgewonnen, und es wurde eine Vakuumdestillation durchgeführt, wobei man 108,6g (Ausbeute: 89%) an Verbindung (3a) erhielt. Die Stereostrukturformel, der Siedepunkt, die Massenspektrometrie- und NMR-Daten der erhaltenen Verbindung sind wie folgt:
Siedepunkt = 118 - 121º C/3mmHg,
MS (M/e) : 244 (M+),
NMR (CDCl&sub3;, ppm):
0,82 - 1,05 (5H; 3-Hax, 4-Hax, 7-CH&sub3;), 1,21 - 1,71 (7H; 9- CH&sub3;, 3-Heq, 4-Heq, 5-H, 6-Hax), 2,02 - 2,21 (2H; 2-H, 6- Heq) , 3,22 - 3,35 (1H; 1-H), 4,39 - 4,82 (4H; -O C&sub6;H&sub5;, -C=CH&sub2;), und 7,18 - 7,35 (5H; Benzolring).

Beispiel 8

Synthese von Benzyl-(1R, 2S, 5R, 8R)-2-(2-hydroxy-1- methylethyl)-5-methylcyclohexylether (Verbindung (4a)).

619 (0,25mol) der Verbindung (3a), die im Vergleichsbeispiel 3 erhalten worden war, und 9,5g (0,25mol) Natriumborhydrid wurden in 100ml wasserfreiem THF gelöst. 31,5g (0,25mol) Dimethylsulfat wurde in die Lösung eingetropft, während die Innentemperatur auf 40º C oder darunter gehalten wurde, und es wurde bei Raumtemperatur 2 Stunden lang verwirbelt. Danach wurde die Reaktionsflüssigkeit mit Eis gekühlt und 100ml Wasser wurden vorsichtig eingetropft. Nach der Vervollständigung des Zutropfens wurden 100ml einer 3M wässerigen NaOH-Lösung in die Reaktionsflüssigkeit eingetropft und weitere 100ml einer 30%igen wässerigen Wasserstoffperoxidlösung wurden zugesetzt, während die Innentemperatur bei 40º C oder darunter gehalten wurde. Die Mischung wurde 30 Minuten lang verwirbelt, und die organische Phase wurde abgetrennt. Das Reaktionsprodukt wurde aus der wässerigen Phase mit 500ml n-Hexan extrahiert und zu der organischen Phase zugesetzt. Die organische Phase wurde mit Wasser und einer gesättigten Salzlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Danach wurde das Lösungsmittel abdestilliert, und die resultierenden Kristalle wurden mit n-Hexan gewaschen, wobei 47,8g (Ausbeute: 73%) der Verbindung (4a) erhalten wurden. Die Stereostrukturformel, der Schmelzpunkt, die Massenspektrometrie- und NMR-Daten der erhaltenen Verbindung sind wie folgt:
Smp. = 82,5 - 83,5º C,
MS (M/e) : 262 (M+),
NMR (CDCl&sub3;, ppm):
0,82 - 0,99 (8H; 3-Hax, 4-Hax, 7-CH&sub3;, 9-CH&sub3;), 1,12 - 1,94 (6H; 2-H, 3-Heq, 4-Heq, 5-H, 6-Hax, 8-H), 2,24 (1H; 6-Heq), 2,59 (1H; -OH), 3,22 - 3,54 (3H; 1-H, -OC OH), 4,36 - 4,70 (2H; -O C&sub6;H&sub5;) und 7,24 - 7,36 (5H; Benzolring).

Beispiel 9

Synthese von Benzyl-(1R, 2S, 5R, 8R)-2-(2-methoxy-1- methylethyl)-5-methylcyclohexylether (Verbindung (5a)).

80ml einer DMF-Lösung, die 40g (153mmol) der in Beispiel 8 erhaltenen Verbindung (4a) enthielt, wurden in 40ml einer DMF Lösung, enthaltend 9,29 Natriumhydrid (230mmol, 60%ig in Öl) eingetropft, während mit Eis gekühlt wurde. Nach der Vervollständigung des Zutropfens wurde die Reaktionsflüssigkeit 1 Stunde lang verwirbelt und 32,69 (230mmol) Methyljodid wurden eingetropft, während über einen Zeitraum von 30 Minuten mit Eis gekühlt wurde. Die Reaktionsflüssigkeit wurde bei Raumtemperatur 3 Stunden lang verwirbelt und vorsichtig in Eiswasser eingegossen, und das Reaktionsprodukt wurde mit Hexan extrahiert. Die organische Phase wurde abgetrennt, mit einer Salzlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde zurückgewonnen, und der resultierende Rückstand wurde unter vermindertem Druck destilliert, wobei man 42,lg (Ausbeute 90%) der Verbindung (5a) erhielt. Die Stereostrukturformel der Siedepunkt, die Massenspektrometrie- und NMR-Daten der erhaltenen Verbindung sind wie folgt:
Siedepunkt = 188 - 191º C/3mmhg,
MS (M/e) : 276 (M+)
NMR (CDCl&sub3;, ppm):
0,79 - 1,72 (13H; 2-H, 3-Hax, 3-Heq, 4-Hax, 4-Heq, 5-H, 6- Hax, 7-CH&sub3;, 9-CH&sub3;), 2,13 - 2,32 (2H; 6-Heq, 8-H), 3,13 -3,36 (6H; 1-H, - OCH&sub3;, -OCH&sub3;), 4,38 - 4,68 (2H; -O C&sub6;H&sub5;) und 7,21 - 7,37 (SH; Benzolring).

Beispiel 10

Synthese von (1R, 2S, 5R, 8R)-2-(2-Methoxy-1-methylethyl)- 5-methylcyclohexanol (Verbindung (1a)).

45,0g (163mmol) der Verbindung (5a), die in Beispiel 9 erhalten worden war, wurde in 120ml 1N Chlorwasserstoffsäure/Ethanol-Mischung in einem druckfesten Kolben gelöst, und 2,25g (5 Gewichtsprozent) 5%ig Palladiumkohle wurde vorsichtig zu der Lösung zugesetzt. Das Innere des Reaktionsgefäßes wurde mit 3kg/cm² Wasserstoffgas beaufschlagt, und die Mischung wurde bei Raumtemperatur verwirbelt. Obwohl dies die Absorption des Wasserstoffs bestätigte [sic!], wurde der innere Druck des Reaktionsgefässes 3 Stunden später auf Atmosphärendruck abgelassen, um dadurch die Reaktion zu beenden. Der Katalysator wurde abfiltriert, das Lösungsmittel wurde verdampft, und das Reaktionsprodukt wurde mit 500ml Ether extrahiert. Der Extrakt wurde mit 500ml einer wässerigen iN Natriumhydroxidlösung gewaschen, und der Ether wurde daraus abdestilliert. Die Vakuumdestillation wurde durchgeführt, wodurch 27,9g (Ausbeute 92,0%) an (1R, 2S, 5R, 8R)-2-(2-Methoxy-1-methylethyl)-5- methylcyclohexanol erhalten wurden (Verbindung (1a)).
Die Lotion mit obiger Formulierung wurde hergestellt und auf die Haut aufgegeben. Die Aufgabe erteilte die gleiche erfrischende Kältewirkung, wie sie der Haut durch Menthol erteilt wird.
Die obigen Bestandteile wurden zusammengemischt und homogenisiert, wobei ein Haartonikum erhalten wurde. Wenn das Haartonikum auf die Kopfhaut aufgegeben wurde, verblieb der erfrischende Kühlungseffekt selbst nach der Beendigung des Kühleffektes, der von der Verdampfung des Ethanols hervorgerufen wird.
Die obigen Bestandteile wurde miteinander vermischt, wobei eine Hautlotion erhalten wurde. Die Aufgabe derselben auf die Haut rief keine Reizung hervor und erteilte der Haut eine erfrischende Kühlung.
Die obigen Bestandteile wurde miteinander vermischt, wodurch eine Zahnpasta erhalten wurde. Bei deren Verwendung stellte sich im Mund eine erfrischende Kühlung ein.
Die obigen Bestandteile wurden verwirbelt und dispergiert, wodurch ein Shampoo erhalten wurde. Bei dessen Verwendung trat eine erfrischende Kühlung auf der Kopfhaut, selbst nach der Verwendung ein.
Die obigen Bestandteile wurden miteinander vermischt, wodurch eine Creme enthalten wurde. Bei der Anwendung derselben auf der Haut verblieb eine erfrischende Kühlung auf der Haut.
Die obigen Bestandteile wurden verwirbelt und miteinander vermischt, wobei eine Salbe erhalten wurde. Die Anwendung derselben auf der Haut erteilte dieselbe Kühlung, wie sie durch Menthol hervorgerufen wird.
Die obigen Bestandteile wurden erhitzt und zusammengemischt, wodurch eine Paste erhalten wurde. Die Paste wurde auf einem Träger verteilt, wodurch ein Pflaster erhalten wurde. Dieses erteilte die gleiche Kühlung, wie sie durch Menthol auf der Haut induziert wird.
Die obigen Bestandteile wurden erhitzt und zusammengemischt, wobei eine Paste erhalten wurde. Die Paste wurde auf einem Träger verteilt, wodurch ein Pflaster erhalten wurde. Dieses erteilte die gleiche Kühlung, wie sie der Haut durch Menthol erteilt wird.
Die Lotion mit obiger Formulierung wurde hergestellt und auf der Haut angewendet. Die Anwendung erteilte die gleiche erfrischende Kühlung, wie sie der Haut durch Menthol erteilt wird.
Obige Bestandteile wurden miteinander vermischt und homogenisiert, wodurch ein Haartonikum erhalten wurde. Wenn das Haartonikum auf die Kopfhaut aufgegeben wurde, verblieb die erfrischende Kühlung selbst nach der Beendigung des Kühleffektes, der durch die Verdampfung des Ethanols hervorgerufen wird.
Die obigen Bestandteile wurde miteinander vermischt, wodurch eine Hautlotion erhalten wurde. Die Anwendung derselben auf der Haut rief keine Reizung hervor und erteilte der Haut eine erfrischende Kühlung.
Die obigen Bestandteile wurden miteinander vermischt, wobei eine Zahnpasta erhalten wurde. Bei deren Verwendung verbreitete sich im Mund eine erfrischende Kühlung.
Die obigen Bestandteile wurden verwirbelt und dispergiert, wodurch ein Shampoo erhalten wurde. Bei dessen Verwendung verblieb auf der Kopfhaut eine erfrischende Kühlung selbst nach der Verwendung.
Die obigen Bestandteile wurde miteinander vermischt, wobei eine Creme erhalten wurde. Bei Anwendung derselben auf der Haut verblieb eine erfrischende Kühlung auf der Haut.
Die obigen Bestandteile wurde verwirbelt und zusammen vermischt, wobei eine Salbe erhalten wurde. Die Anwendung derselben auf der Haut erteilte die gleiche Kühlung, wie sie durch Menthol hervorgerufen wird.
Die obigen Bestandteile wurden erhitzt und unter Erhalt einer Paste zusammengemischt. Die Paste wurde auf einen Träger verteilt, wodurch ein Pflaster erhalten wurde. Dieses erteilte der Haut die gleiche Kühlung, wie dies Menthol tut.
Die obigen Bestandteile wurden erhitzt und zusammengemischt, wodurch eine Paste erhalten wurde. Die Paste wurde auf einem Träger verteilt, wodurch ein Pflaster erhalten wurde. Dieses erteilte die gleiche Kühlung, wie sie durch Menthol auf der Haut hervorgerufen wird.
Die obigen Bestandteile wurden erhitzt und unter Erhaltung einer Paste zusammengemischt. Die Paste wurde auf einem Träger verteilt, wodurch ein Pflaster erhalten wurde. Dieses erteilte die gleiche Kühlung, wie sie auf der Haut durch Menthol hervorgerufen wird.
Die obigen Bestandteile wurden erhitzt und zusammengemischt, wodurch eine Paste erhalten wurde. Die Paste wurde auf einem Träger verteilt, wodurch ein Pflaster erhalten wurde. Crotamiton wurde als Wiederauflösungsmittel für 1-Menthol in diesem Vergleichsbeispiel verwendet.
Die obigen Bestandteile wurden erhitzt und zusammengemischt, um dadurch eine Paste zu erhalten. Die Paste wurde auf einem Träger verteilt, wodurch ein Pflaster erhalten wurde. Die obige Formulierung ist die gleiche wie im Vergleichsbeispiel 1, außer daß das Crotamiton als Wiederauflösungsmittel für das 1-Menthol weggelassen wurde.
Die obigen Bestandteile wurde zusammengemischt, wodurch eine Creme erhalten wurde. Die obige Formulierung ist die gleiche wie im Formulierungsbeispiel 15, außer daß 1-Menthol anstelle von (1R, 2S, 5R, 8R)-2-(2-Methoxy-1-methylethyl)-5- methylcyclohexanol verwendet wurde.

Testbeispiel 1

Eine Lösung, die Petrolether und darin gelöst 0,01% 2-(2- Methoxy-1-methylethyl)-5-methylcyclohexanol umfaßte, wurde auf die Zungenspitze und auf die Haut der Innenseite des Oberarms von 10 gesunden männlichen Erwachsenen aufgebracht, und die physiologische Kühlungswirkung dessen wurde untersucht. Eine Lösung, die aus Petrolether und darin gelöst, 0,01% 1-Menthol bestand, wurde als Kontrolle verwendet. Die Ergebnisse sind in Tabelle 1 gezeigt. Das Ausmaß der Kühlung wurde gemäß den folgenden Kriterien bewertet:
man verspürt eine sehr starke Kühlung,
++ : man spürt eine starke Kühlung,
+ : man spürt Kühlung, und
- : man spürt keine Kühlung.
Die Ergebnisse nach Tabelle 1 zeigen, daß 2-(2-Methoxy-1- methylethyl)-5-methylcyclohexanol gemäß der vorliegenden Erfindung nicht nur die Zungenspitze, sondern auch die Haut zufriedenstellend kühlt, wie bei der Verwendung von 1-Menthol.

Testbeispiel 2

Die Pflaster, die aus den Forrnulierungsbeispielen 8, 17, 18 und 19 und dem Vergleichsbeispiel 1 erhalten worden waren, wurden einzeln auf der Haut der äußeren Seite des Oberarms von 26 gesunden männlichen Patienten aufgebracht, und die physiologischen Kühlwirkungen und Gerüche davon wurden gemessen und verglichen. Insbesondere wurden die folgenden Eigenschaften getestet und beurteilt. Die Ergebnisse sind in Tabelle 2 gezeigt. Die Beurteilung wurde auf eine solche Weise durchgeführt, daß das Testergebnis betreffend jeder der Testeigenschaften gemäß den folgenden Punkten beurteilt und von jedem der getesteten Erwachsenen angegeben wurde.
[Testeigenschaft, Klassifizierung des Testsergebnisses und erteilte Punkte]

a) Stärke der Kühlung

starke Kühlung ...3
schwache Kühlung ...2
keine Kühlung ...1

b) Kontinuität der Kühlung

mehr als 3 Stunden ...3
1 bis 3 Stunden ...2
weniger als 1 Stunde ...1

c) Zeitbedarf zur Kühlungsausübung

weniger als 5 Minuten ...3
5 bis 10 Minuten ...2
mehr als 10 Minuten ...1

d) Geruchsintensität

kräftiger Geruch ...3
schwacher Geruch ...2
kein Geruch ...1
Im Hinblick auf jede der vier Eigenschaften wurden die von den 26 getesteten Erwachsenen angegebenen Punkte zusammengezählt und gemittelt. Die erhaltenen Mittelwerte sind in Tabelle 2 gezeigt. Tabelle 2
Die Ergebnisse der Tabelle 2 zeigen, daß die Pflaster, die einzelne 2-(2-Alkoxy-1-methylethyl)-5-methylcyclohexanole gemäß der vorliegenden Erfindung enthalten, kühlende Eigenschaften aufweisen, die dem Pflaster entsprechen, das 1-Menthol enthält, und daß sie dennoch praktisch geruchsfrei sind.

Testbeispiel 3

Die Pflaster, die mit den Formulierungsbeispielen 8, 18 und 19 und dem Vergleichsbeispiel 2 erhalten worden waren, wurden bei 5º C gelagert und die Veränderungen der Kristallisation mit fortschreitender Zeit wurden beobachtet. Die Ergebnisse sind in Tabelle 3 angegeben. Tabelle 3
: Keine Kristallisation wird festgestellt.
x: Kristallisation wird festgestellt.
Aus den Ergebnissen der Tabelle 3 ist offensichtlich, daß die Pflaster, die einzelne Kühlmittel gemäß der vorliegenden Erfindung enthalten, über einen verlängerten Zeitraum hinweg stabil sind, selbst wenn kein Wiederauflösungsmittel enthalten ist, da die 2-(2-Alkoxy-1-methylethyl)-5-methylcyclohexanole gemäß der vorliegenden Erfindung einzeln auf den jeweiligen Trägern in einem Zustand stabiler Auflösung vorhanden waren, während mit fortschreitender Zeit die Kristallisation von 1- Menthol im Pflaster nach Vergleichsbeispiel 2 eintrat, das 1- Menthol als Kältegefühlmittel (Kältemittel) enthielt, und das kein zugesetztes Wiederauflösungmittel enthielt.

Testbeispiel 4

Die Cremen nach Formulierungsbeispiel 15 und Vergleichsbeispiel 3 wurden getrennt in geeigneten Mengen auf das Gesicht von 20 Testpersonen aufgetragen, und die physiologischen Kühlungseigenschaften und Gerüche davon wurden gemessen und verglichen. Insbesondere wurden die folgenden Eigenschaften getestet und verglichen. Die Ergebnisse sind in Tabelle 4 gezeigt. Die Beurteilung wurde auf eine solche Weise durchgeführt, daß das Testergebnis im Hinblick auf jede der Testeigenschaften in das folgende 5-Werte-Schema eingetragen wurde, und von jeder der Einzelpersonen, die getestet wurden, angegeben.
[Testeigenschaft, Klassifizierung des Testergebnisses und erteilte Bewertung]

a) Stärke der Kühlung

Kühlung in einem solchen Ausmaß, daß
ein Schmerz verspürt wird ...5
starke Kühlung ...4
geeignete Kühlung ...3
schwache aber wahrnehmbare Kühlung ...2
keine Kühlung ...1

b) Kontinuität der Kühlung

mehr als 1 Stunde ...5
mehr als 30 Minuten aber nicht mehr
als 1 Stunde ...4
mehr als 10 Minuten aber nicht mehr
als 30 Minuten ...3
mehr als 5 Minuten aber nicht mehr
als 10 Minuten ...2
nur anfänglich ...1

c) Geruchsintensität

Geruch solcher Intensität, daß die
Augen schmerzen ...5
kräftiger Geruch ...4
wahrnehmbarer Geruch ...3
sehr schwacher Geruch ...2
kein Geruch ...1
Im Hinblick auf jede der drei Eigenschaften wurden die von den 20 Testpersonen angegebenen Bewertungen zusammengezählt und gemittelt. Die erhaltenen Mittelwerte sind in Tabelle 4 gezeigt. Tabelle 4
Aus den Ergebnissen der Tabelle 4 ist offensichtlich, daß die Creme, die (1R, 2S, 5R, 8R)-2-(2-Methoxy-1-methylethyl)-5- methylcyclohexanol gemäß der vorliegenden Erfindung enthielt, eine Kühlungsaktivität aufwies, die praktisch derjenigen der 1- Menthol enthaltenden Creme äquivalent war, und daß die erstere der letzteren deutlich überlegen war, was die Kontinuität der Kühlung und den Geruch betrifft.

Gewerbliche Anwendbarkeit

Das 2-(2-Alkoxy-1-methylethyl)-5-methylcyclohexanol gemäß der vorliegenden Erfindung weist insofern vorteilhafte Eigenschaften auf, als daß es in zufriedenstellender Weise nicht nur die Mundschleimhaut, sondern auch die Haut kühlt, praktisch geruchsfrei verglichen mit 1-Menthol ist, und als daß es stabil in verschiedenen Grundstoffen gelöst werden kann, ohne daß es eines Wiederauflösungsmittels bedarf.
Daher kann das Kältegefühlmittel (Kältemittel) der vorliegenden Erfindung, das zur zufriedenstellenden Kühlung von beispielsweise der Haut praktisch ohne Begleitung von Pfefferminzgeruch fähig ist, und das eine ausgezeichnete Kontinuität der Kühlung und Unmittelbarkeit bei der Ausübung der Kühlung aufweist, durch die Verwendung obigen Cyclohexanolderivates gemäß der vorliegenden Erfindung erhalten werden.
Darüberhinaus kann die Kältegefühlzusammensetzung der vorliegenden Erfindung, die praktisch geruchsfrei ist und erfrischende Kühlung erteilt, erhalten werden, indem obiges Cyclohexanolderivat gemäß der vorliegenden Erfindung in ein Medikament, wie etwa eine Salbe, eine Creme, ein Gel, eine Lotion, ein Formpflaster, ein Band oder eine innen anzuwendende Medizin, ein Kosmetikum wie etwa ein Puder, ein Haartonikum, ein Shampoo oder einen Lippenstift, ein Mundwasser wie etwa eine Zahnpasta oder ein Nahrungsmittel wie etwa ein Kaugummi, eine Süßigkeit, ein Eis oder ein Erfrischungsgetränkt eingebracht wird.
(1R, 2S, 5R, 8R)-2-(2-Methoxy-1-methylethyl)-5- methylcyclohexanol, das unter den Cyclohexanolderivaten der vorliegenden Erfindung besonders bevorzugt wird, kann in effektiver Weise in reiner Form aus (-)-Isopulegol als Ausgangsmaterial nach einem kurzen Verfahren gemäß der vorliegenden Erfindung hergestellt werden.
Daher ist das Verfahren der vorliegenden Erfindung vom gewerblichen Standpunkt bei der Produktion des Cyclohexanolderivates gemäß der vorliegenden Erfindung sehr vorteilhaft.
Das Benzylcyclohexyletherderivat der vorliegenden Erfindung ist eine Zwischenstufe, die zur effektiven Herstellung des Cyclohexanolderivates der vorliegenden Erfindung gemäß obigem Verfahren nach vorliegender Erfindung extrem vorteilhaft ist.

Claims

1. Cyclohexanolderivat nach folgender allgemeinen Formel:

worin R für eine lineare oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen steht.

2. Kältemittel, das das Cyclohexanolderivat nach Anspruch 1 umfaßt.

3. Kältegefühlzusammensetzung, die das Cyclohexanolderivat nach Anspruch 1 umfaßt.

4. Cyclohexanolderivat nach folgender allgemeinen Formel:

5. Verfahren zur Herstellung eines Cyclohexanolderivats nach folgender allgemeinen Formel:

worin R für eine lineare oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen steht, das folgendes umfaßt: Umsetzung von (-)-Isopulegol nach folgender Formel:

mit einem Benzylhalogenid in Anwesenheit von metallischem Natrium oder von Natriumhydrid unter Bildung einer Verbindung nach folgender Formel:

Hydroborierung der Verbindung (3a) unter Erhalt einer Verbindung nach folgender Formel:

Alkylierung der Verbindung (4a) mit einem Alkylierungsagenz in Gegenwart einer Base unter Ausbildung einer Verbindung nach folgender allgemeinen Formel:

worin R für eine lineare oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen steht, und katalytische Hydrierung der Verbindung (5a) in Anwesenheit eines Debenzylierungsagens.

6. Benzylcyclohexyletherderivat nach folgender allgemeinen Formel:

worin X für H oder für eine lineare oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen steht.