WO1994010117A1

WO1994010117A1 - Cyclohexanol derivative, agent and composition containing the same for imparting pleasantly cool feeling, process for producing the derivative, and intermediate therefor

Info

Publication number: WO1994010117A1
Application number: PCT/JP1993/001562
Authority: WO
Inventors: Akira Nakagawa; Munehiko Hirano; Hideshi Oda; Mitsuru Kuribayashi; Yoshihiro Tanoue
Original assignee: Hisamitsu Pharmaceutical Co., Inc.
Priority date: 1992-10-29
Filing date: 1993-10-28
Publication date: 1994-05-11
Also published as: KR0152173B1; KR950704222A; EP0667330A1; DE69312953T2; ES2105338T3; CA2147883A1; US5756857A; EP0667330A4; AU5344794A; EP0667330B1; DE69312953D1; JP2770081B2; CA2147883C; TW255884B; DK0667330T3

Description

明細書シクロへキサノール誘導体、これを含有する冷感剤および冷感性組成物、並びに該誘導体の製造方法およびその中間体技術分野

本発明は、清涼作用を有する新規なシクロへキサノール誘導体、並びに該誘導体を含有する冷感剤および冷感性組成物に関する。さらに、本発明は、上記シク口へキサノール誘導体を製造するための方法並びにそのための中間体である新規なベンジルシクロへキシルエーテル誘導体に関する。背景技術

従来から、皮膚や口腔内粘膜に対して生理的に冷たい感じを与える、いわゆる冷感（清涼）作用を有する物質として、ハツ力油およびハツ力油の主成分である £—メントールが知られている。これらは芳香剤として食料品、飲料、歯磨、タバコ等に配合されており、また冷感剤（清涼剤）として各種の化粧品、外用剤等に広汎に使用されている。

しかしながら、 £一メントールは十分な冷感作用を有するものの、結晶性であるため、ある組成物の形態で使用した場合、特にシップ剤やテープ剤に配合した場合に基剤中で結晶化して他の薬物の放出性を低下させたりするため、新たに溶解剤を添加しなければならないという問題を有していた。また、周知のごとく、ーメントールは強烈な匂いを有するため、化粧品等に配合した場合にそれらの優雅な香りを損なうことが多かった。

さらに、 £—メントールは昇華性であり、その特異なハツ力臭はわずかな量で広範囲に広がり、目や鼻粘膜に刺激を与える。そのため、 £—メントールを取り扱う製造工程の作業環境はあまり好ましいものではなかった。また、近年、需要者が医薬品等のハツ力臭の香りを気にする傾向にあり、ーメントールの使用が好まれないといった問題もあった。さらに、メントールは昇華性であるため、使用中の品質の安定性を持続することは困難を要するものであつた。近年、匂いの軽減化を図ったーメントール誘導体およびその類縁化合物に関する特許出願が多数見受けられる。例えば、特開昭 4 7 - 1 6 6 4 7号公報、同 4 7 - 1 6 6 4 9号公報、同 5 8— 8 8 3 3 4号公報、同 6 1— 1 9 4 0 4 9号公報、特開平 2— 2 9 0 8 2 7号公報にはメントール誘導体が、特開昭 5 8一 9 3 4 5 4号公報、同 5 8— 9 5 1 9 4号公報には三環式アルコール類が、特開昭 6 0 - 1 3 6 5 4 4号公報には三環式ァミド類等が冷感剤として開示されている。しかしながら、これらは香気の点では改善がなされているものの、冷感の強さの点では £—メントールにはるかに劣るものが多かった。そのため、従来の £ 一メントール以外の冷感剤は、冷感剤に対する感度が高いといわれる口腔内粘膜に対しては冷感を与えられるものの、感度が低い皮膚等に対する冷感剤としては十分に満足できるものではなかった。

従って、前述した £一メントールや従来公知のメントール類縁化合物を化粧品や医薬品の成分として処方した場合、 ①清涼（冷感）効果、 ②清涼作用の持続性、 ③特異臭（ノヽッカ臭）、 ④製剤における安定性、 ⑤溶解性等のうちいずれかの点で問題が生じたため、十分満足する製品を提供できなかった。

そこで、本発明は、口腔内粘膜や皮膚等を対象とした化粧品、口腔製剤および医薬品等の各種製剤を開発するうえで有用な、 ①十分な清涼作用を有する、 ②ハッカ臭がない、 ③常温で昇華しない、 ④基剤中で結晶化しない、 ⑤各種基剤との相溶性が良い等の優れた特性を有する化合物、並びにその化合物を用いた冷感剤および冷感性組成物の開発を目的とするものである。発明の開示

本発明者らは、上記目的を達成すべく鋭意研究を行った結果、下記構造式で示される新規なシクロへキサノール誘導体がーメントールに匹敵する冷感作用を有していて、口腔内粘膜のみならず皮膚に対しても十分な活性があり、しかも £ 一メントールやハツ力油に比べてほとんど無臭である等の優れた特性を有することを見出し、本発明に到達した。

すなわち、本発明のシクロへキサノール誘導体は、下記一般式（1 )

(式中、 Rは炭素数.1〜5の直鎖状または分岐鎖状のアルキル基を示す）で表されるものである。

上記本発明のシク口へキサノール誘導体は文献末記載の化合物で、本発明者らによって初めて見いだされたものであり、その正式名称は 2— （2—アルコキシ一 1—メチルェチル）一 5—メチルシクロへキサノールである。上記化合物には複数の立体異性体があり、 L、ずれのものも清涼作用が強くかつほとんど無臭であるが、冷感の持続性等の点で下記一般式（la)

(式中、 Rは炭素数 1〜5の直鎖状または分岐鎖状のアルキル基を示す）で表されるシクロへキサノール誘導体、すなわち（1 R, 2 S , 5 R, 8 R) 一 2— （2—アルコキシ一 1ーメチルェチル）一 5—メチルシクロへキサノールが好ましい。

前記一般式（1 ) および（la) 中、 Rが示す炭素数 1〜5の直鎖状または分岐鎖状のアルキル基としては、メチル基、ェチル基、 n—プロピル基、 i s o—プ口ピル基、 n—ブチル基、 i s o一ブチル基、 s e c一ブチル基、 t e r t—ブチル基、 n—ペンチル基、 i s 0—ペンチル基、 s e c—ペンチル基、 t e r t 一ペンチル基、 n e o—ペンチル基等が挙げられ、メチル基、ェチル基、 i s 0 一プロピル基、 t e r t—ブチル基、 n—ペンチル基が好ましく、メチル基が特に好ましい。

次に、本発明の冷感剤および冷感性組成物について説明する。

本発明の冷感剤は、前記一般式（1 ) で表されるシクロへキサノール誘導体を含有するものである。すなわち、上記本発明のシクロへキサノール誘導体はそれ自体冷感剤として作用するため、本発明の冷感剤は上記シクロへキサノール誘導体のみからなるものでもよく、また他の公知の冷感剤と組み合わせたものでもよい。また、上記シクロへキサノール誘導体は、複数の立体異性体のうちのいずれかを単独で使用しても、あるいは複数のものの混合物として使用してもよいが、前記一般式（la) で表されるシクロへキサノール誘導体を単独で使用することが好ましい。

このように、上記本発明のシクロへキサノール誘導体は冷感剤として医薬品、医薬部外品、食品、化粧品等へ O多くの応用が考えられ、かかる誘導体を含有する種々の冷感性組成物が本発明によって得られる。すなわち、本発明の冷感性組成物は、前記一般式（1 ) で表されるシクロへキサノール誘導体を含有するものである。

具体的には、本発明の冷感性組成物として.は、上記シクロへキサノール誘導体を冷感剤として配合して清涼作用を付与した、（1)軟膏、クリーム、ゲル、ローシヨン、成形パップ剤、テープ剤、内服剤等の医薬品、（2)パウダー、ヘアトニック、シャンプー、口紅等の化粧品、（3)歯磨き等の口内洗浄剤、（4)チューィンガム、キャンデー、冷菓、清涼飲料等の食品等が挙げられる。

本発明の冷感性組成物に使用する他の成分は特に限定されず、公知の基剤、薬剤等との併用により適宜処方することができる。また、上記シクロへキサノール誘導体の清涼作用を損なわない限りにおいて、本発明の冷感性組成物に防腐剤、抗酸化剤、香料、着色料、界面活性剤等を配合することができる。さらに、本発明の冷感性組成物が医薬品、化粧品等の各種製剤の場合、薬効成分として公知の薬剤を適宜配合することができる。

本発明の冷感性組成物中の前記シクロへキサノール誘導体の含有量は特に制限されないが、使用時に 0. 0 0 1〜1 0重量％となる範囲が好ましい。

本発明のシクロへキサノール誘導体は前記①〜⑤の全ての特性に優れているため、かかる誘導体を含有してなる本発明の冷感剤並びに冷感性組成物はいずれもほとんどハツ力臭を伴わないで十分な清涼作用を皮膚等に付与することができ、しかもその作用の持続性および速効性に優れたものである。次に、上記本発明のシクロへキサノール誘導体の製造方法に関して説明する。本発明のシクロへキサノール誘導体は、例えばィソプレゴールを原料として以下の反応式に従って合成することができる。

(2) (7)

(1)

(式中、 Rは炭素数 1 〜5の直鎖状または分岐鎖状のアルキル基を示す）すなわち、イソプレゴール（2 ) と水素化ホウ素ナトリウムをジェチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジグリム等から選択される溶媒に溶解し、さらに 3フッ素化ホウ素エーテラートを滴下して混合物を得る。 1時間〜 2時間後、上記混合物に水を加え、さらに水酸化ナトリウム水溶液および過酸化水素水を加え、十分に撹拌する。得られた反応生成物をエーテル等で抽出し、次いで溶媒を留去することによってジオール（7 ) を得る。

次に、ジオール（7 ) をジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ジメトキシェタン、テトラヒドロフラン等から選択される溶媒に溶解し、水素化ナトリウム、酸化銀、酸化バリウム、水酸化ナトリウム、トリェチルァミン、炭酸力リウム、ナトリウムアミド等から選択される塩基を添加後、対応するハロゲン化アルキルを等モル滴下し、一 1 0 °Cから 1 0 0 °Cの範囲内の温度で数時間から数十時間反応させることにより、目的のシクロへキサノーノレ誘導体（1 ) を得ることができる。なお、上記の方法にカラム分離等の分割手段および Zまたは出発原料の選択等の手法を適宜組み合わせることによって、本発明のシクロへキサノール誘導体を、数種類の立体異性体の混合物としてのみならずいずれかの立体異性体の単一物として得ることが可能である。

しかしながら、カラム分離等の手法はかなり手間がかかり、工業的な手法としてはあまり好ましくないため、本発明者らは、本発明のシクロへキサノール誘導体のうち特に好ましい前記一般式（la) で表される（1 R, 2 S , 5 R, 8 R) - 2 - ( 2 —アルコキシ一 1ーメチルェチル） — 5—メチルシクロへキサノールのみを選択的にかつ効率よく製造する方法を新たに確立した。

すなわち、本発明者らは、前記一般式（la) で表されるシクロへキサノール誘導体のみを工業的に有利に合成する方法を提供すべく鋭意研究した結果、（-）一イソプレゴールを出発原料としかつ特定の反応工程を経ることによって上記誘導体を高純度、高収率でかつ安価に製造できることを見い出した。

以下に、一般式（la) で表されるシクロへキサノール誘導体の本発明の製造方法に関して説明する。

本発明の方法における反応は、以下の反応式で表される。

(3a)

(4a) (5a) (la)

(4b)

(式中、 Rは炭素数 1〜 5の直鎖状または分岐鎖状のァルキル基を示す）すなわち、先ず、（―）一イソプレゴール（2a) と金属ナトリウムあるいは水素化ナトリウムとを、トルエン、キシレンのようなベンゼン系溶媒中で 3〜2 4 時間還流温度にて反応させて塩を形成させる。これに、ベンジルクロライド、ベンジルプロマイド等から選択されるハロゲン化ベンジルを加熱下にて滴下する。滴下終了後 1〜1 2時間還流温度に保った後、反応を終了する。上記反応液を冷却後、水を加えて撹拌し、有機相を分離した後、溶媒を回収し、減圧蒸留して化合物（3a) を得る。この反応において、前記溶媒は、（一）一イソプレゴールに対して 1〜1 0重量倍程度の量が好ましく使用される。また、金属ナトリウムまたは水素化ナトリウム、並びにハロゲン化べンジルは、それぞれ（―）一イソプレゴールに対して 1〜2倍モノレ程度の量が好ましく使用される。

得られた化合物（3a) は、当業者によく知られた種々の条件下にてハイドロボレーシヨン一過酸化水素酸化反応により化合物（4a, 4b) へ導くことができる。すなわち、ジボラン（ボラン · T H F錯体、ボラン · メチルスルフィド錯体等）、ジイソピノカンフエニルボラン、 9—ボラビシクロ〔3 . 3. 1〕ノナン ( 9 - B B N) 、ジシァミルボラン等）によって化合物（3a) の内部ォレフィンに B - H結合を付加させ、過酸化水素で酸化することにより新規化合物である目的化合物（4a, 4b) を収率良く得ることができる。

好ましくは、反応系の内部または外部において水素化ホウ素ナトリウムと種々の酸類（例えば、三フッ化ホウ素エーテル錯体、塩化アルミニウム、硫酸、ジメチル硫酸等）とを、 T H F、ジェチルエーテル、ジメトキシェタン等から選択される有機溶媒中反応させることによって前記ジボランを発生させる。すなわち、化合物（3a) を好ましくは 0 . 5〜2 0重量倍、より好ましくは 1〜1 0重量倍の量の有機溶媒（好ましくはテトラヒドロフラン）に溶解し、系内または系外において化合物（3a) に対して好ましくは 1〜1 . 5倍モル量の水素化ホウ素ナトリウムと、水素化ホウ素ナトリウムに対して好ましくは 1〜1 . 5倍モル量の酸類とを用いてジボランを発生させる。容器内の温度が 4 0 °Cを超えないように撹拌を続け、ジボラン発生終了後 1〜3時間十分に撹拌する。続けて、上記反応液に 3 M水酸化ナトリゥム水溶液を化合物（3a) に対して好ましくは 1〜 2重量倍程度加え、さらに同量程度の 3 0 %過酸化水素水を容器内の温度が 4 0 °Cを超えないようにゆつくりと滴下する。滴下終了後、反応液を室温で 0. 5〜3時間撹拌し、有機相を分離する。さらにテトラヒドロフランを用いて反応生成物を水相から抽出し、先に分離した有機相に加える。有機相を乾燥後、溶媒を留去することによって結晶性化合物（4a) と液状化合物（4b) の混合物が得られる。

上記反応においては化合物（4a) が化合物（4b) に対して優先的に生成し、かつ化合物（4a) は結晶化するのに対して化合物（4b) は液体であるため、へキサンのような不溶性の溶媒で洗浄することにより、容易に化合物（4a) を単一物として得ることができる。化合物（4a) は、有機溶媒中において塩基の存在下、メチル化剤等のアルキル化剤により化合物（5a) に誘導される。有機溶媒としては、例えば N, N—ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン、ジォキサン、ジメトキシェタン等を用いることができ、化合物（4a) に対して好ましくは 1〜 2 0重量倍程度、より好ましくは 2〜1 0重量倍程度の量が使用される。また、塩基としては水素化ナトリウム、カリウム一 t e r t一ブトキシドが特に好ましいが、アルキル化を進行させるものであれば種類は限定されない。アルキル化剤としてはヨウ化アルキル、塩化アルキル、臭化アルキル、ジアルキル硫酸等が好ましく、化合物（4a) 1モルに対して 1〜2モル程度が適当量として使用される。反応終了後、反応生成物を水中に注入し、中和し、適当な溶媒で抽出した後、有機層を水洗し、乾燥後、濃縮することによって文献末記載の新規化合物である化合物（5a) を得ることができる。さらに望むならば、例えば、減圧蒸留もしくはカラムクロマトグラフィー等の手段により化合物（5a) を精製してもよい。

化合物（5a) から化合物（la) への反応は、エタノール、メタノール、酢酸、ジォキサン、シクロへキサン等から選択される溶媒中、パラジウム炭素のような脱ベンジル化剤を触媒とし、硫酸、塩酸、酢酸、過塩素酸等の酸を助触媒として化合物（5a) に接触水素添加を行うことによって（脱ベンジル化反応）、一般式 (la) で表される本発明のシクロへキサノール誘導体を得ることができる。用いる溶媒は、化合物（5a) に対して好ましくは 1〜2 0重量倍程度、より好ましくは 2〜5重量倍程度の量が使用される。酸濃度は 0 . 1〜2 Nの濃度が好ましく、この下限未満であると反応が速やかに進行しない傾向にあり、またこの上限を超えると目的の反応以外の副反応がおこりやすい。脱ベンジル化剤の使用量は化合物（5a) に対して 1〜1 0重量％が好ましい。また、この反応は常圧で行つてもよいが、 2〜5 k g c m2程度の加圧下で行うことが好ましい。

なお、上記本発明の方法によって一般式（la) で表される本発明のシクロへキサノール誘導体を製造する場合、前記一般式（4a) および（5a) で表される化合物が中間体として有効な新規化合物であることが本発明者らによって見、だされた。従って、本発明は、シクロへキサノール誘導体を製造するための中間体にも関するものであり、以下に本発明の新規なベンジルシクロへキシルェ一テル誘導体について説明する。

本発明のベンジルシクロへキシルエーテル誘導体は下記一般式（6a)

(式中、 Xは Hあるいは炭素数 1〜 5の直鎖状または分岐鎖状のアルキル基を示す）

で表されるものである。上記一般式（6a) 中のは、水素原子または前記一般式 (1 ) 中の Rと同様のアルキル基であり、 Xが水素原子のものが前記化合物 (4a) に相当し、 Xがアルキル基のものが前記化合物（5a) に相当する。本発明のベンジルシクロへキシルエーテル誘導体は、上述のように、一般式（la) で表される本発明のシクロへキサノール誘導体を工業的に効率よく製造するための中間体として非常に有用なものである。発明を実施するための最良の形態

以下、実施例等に基づいて本発明をさらに詳しく説明するが、本発明はこれらの実施例等に限定されるものではない。

参考例 1 (1 R, 2 S, 5R) -2- (2—ヒドロキシー 1一メチル

ェチル）一 5—メチルシクロへキサノールの合成

1 £の 3つ口フラスコに、冷却管、滴下ロート、温度計、マグネチックスターラーを取付け、水素化ホウ素ナトリウム 5. 1 g (0. 13mo 1) 、ジグリム 700m 1、および（一）一イソプレゴール 50. 0 g (0. 32mo l) を入れた。水浴上で上記フラスコ中に 3フッ素化ホウ素ェ一テラ一ト 23. Om l (0. 18 mo 1) を加え、内容物を 15分間十分に撹拌した（沈澱物生成）。さらに上記内容物を室温で 1時間撹拌した後、水 5ひ m 1によって過剰な水酸化物を分解した。 40 m 1の 3モル濃度水酸化ナトリゥム水溶液を 30〜 50 °Cの水浴上で、上記反応によって生成した有機ボランに加え、さらに 40mlの 30 %過酸化水素水を加え、 30分間十分に撹拌した。上記反応液から反応生成物を 1 のエーテルで抽出し、同量の冷水で 5回洗ってジグリムを除去した。次いで、そのエーテル相を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を留去することによって（1 R, 2 S, 5R) - 2- (2—ヒドロキシ— 1—メチルェチル）一 5—メチルシクロへキサノール 45. 0 g (収率 80. 8%) を白色結晶として得た（参考文献： Helv. Chira. Acta.， 50(21)， 153 (1967) . )。

参考例 2 (1 R, 2 S, 5R, 8R) — 2— (2—ヒドロキシー 1—

メチルェチル）一 5—メチルシクロへキサノールの合成参考例 1で得られた化合物 30. 0 gをクロ口ホルム：酢酸ェチル = 1 ： 1溶液を用いてカラム分離した後、溶媒を留去することによって（ 1 R, 2 S, 5 R, 8 R) - 2 - (2—ヒドロキシー 1ーメチルェチル）一5—メチルシクロへキサノール 24. 7 g (収率 82. 3%) を白色結晶として得た。

実施例 1 (1 R, 2 S, 5 R) —2— （2—メトキシ一 1—メチル

ェチル） —5—メチルシクロへキサノールの合成参考例 1で得られた（1 R, 2 S, 5R) - 2- (2—ヒドロキシ— 1—メチルェチル）一 5—メチルシクロへキサノール 20. 0 g (0. 12mo l) をジメチルホルムァミド 1 00m 1に溶解し、さらに水素化ナトリウム 3. 3 g (0. 1 4mo 1 ) を加えた。上記混合物を 30分間撹拌後、ヨウ化メチル 19. 8 g (0. 14mo 1) を滴下し、室温で 24時間撹拌を続けた。反応終了後、反応液に水 30 Omlを加えて撹拌した後、反応生成物をエーテルで抽出した。次いで、そのエーテル相を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を留去することによって（1 R, 2 S, 5R) — 2— （2—メトキシ一 1ーメチルェチル）一 5—メチルシクロへキサノール 19. 5 g (収率 87. 4%) を無色液体として得た。得られた化合物の質量分析データおよび NMRデータを以下に示す。

MS (MZe) : 187 (M+ 1 )

NMR (CDC 13， p pm) ：

0.84〜1.01 (8H;3-Hax, 4-Hax, 7-CH3, 9-CH3) 1.09〜1.68(5H;2-H， 3-Heq, 4-Heq, 5-H, 6-Hax)

1.92〜2.06(2H;6-Heq, 8- H)

3.26〜3.71 (6H;1-H, -0CH2-, -0CH3)

実施例 2 (1 R, 2 S, 5 R, 8 R) 一 2— （2—メトキシ一 1一

メチルェチル）一 5—メチルシクロへキサノールの合成実施例 1で得られた化合物 1 8. 0 gを酢酸ェチル：クロ口ホルム：へキサン

= 1 : 1 : 2混液を用いてカラム分離した後、溶媒を留去することによって

(1 R, 2 S, 5 R, 8R) — 2— （2—メトキシ一 1—メチルェチル） — 5— メチルシクロへキサノール 1 4·. 3 g (収率 79. 7%) を無色液体として得た。得られた化合物の立体構造式、質量分析データおよび NMRデータを以下に示す。

MS (M/e) : 1 87 (M+ 1 )

NMR (CDC 13, p pm) ：

0.80〜1.01 (8H;7-CH3, 9-CH3, 3-Hax, 4-Hax)

1.07〜： 1.69(5H;2-H， 3-Heq, 4-Heq, 5-H, 6-Hax)

1.92〜2.04(2H;8-H, 6-Heq)

3.27〜3.45 (6H;-0CH2 -, -QCH3, 1-H)

3.72(1H;-0H)

実施例 3 (1 R， 2 S, 5 R, 8 R) — 2— （2—メトキシー 1一

メチルェチル） —5—メチルシクロへキサノールの合成参考例 2で得られた（1 R, 2 S, 5R， 8R) — 2— （2—ヒドロキシー 1 ーメチルェチル）一 5 —メチルシクロへキサノール 2 0. 0 g ( 0. 1 2mo 1) を出発原料として用いた以外は実施例 1 と同様な操作を行ない、 (1 R, 2 S, 5R, 8 R) — 2— （2—メトキシー 1—メチルェチル）一 5— メチルシクロへキサノール 1 9. 6 g (収率 90. 5%) を無色液体として得た。得られた化合物は、実施例 2で得られたものと同じものであった。

実施例 4 (1 R, 2 S, 5 R) 一 2— （2—エトキン一 1—メチル

ェチル） —5—メチルシクロへキサノールの合成 ( 1 R, 2 S, 5 R) - 2 - (2—ヒドロキシ一 1ーメチルェチル） —5—メチルシクロへキサノール 20. 0 g (0. 1 2mo 1 ) をジメチルホルムアミド 1 00m 1に溶解し、さらに水素化ナトリウム 3. 3 g (0. 1 4mo l) を加えた。上記混合物を 3 0分間撹拌後、ヨウ化工チル 2 1. 8 g ( 0. 1 4mo 1) を滴下し、室温で 24時間撹拌を続けた。反応終了後、反応液に水 30 Omlを加えて撹拌した後、.反応生成物をエーテルで抽出した。次いで、そのエーテル相を無水硫酸マグネシゥムで乾燥した後、溶媒を留去することによつて（1 R, 2 S, 5 R) 一 2— （2—エトキシー 1ーメチルェチル）一 5—メチルシクロへキサノール 20. 1 g (収率 86. 4%) を無色液体として得た。得られた化合物の質量分析データおよび NMRデータを以下に示す。

MS (M/e) : 20 1 (M+ 1)

NMR (CDC 13, p pm) ：

0.81〜1.03(8H;3-Hax, 4-Hax, 7-CH3, 9-CH3)

1.11〜1.69(8H;2-H, 3-Heq, 4-Heq, 5-H, 6-Hax, -0CH2CH3)

1.90〜2.03(2H;6-Heq, 8-H)

3.23〜3.68 (5H;1-H, -0CH2CH-, -0CH CH3)

実施例 5 (1 R, 2 S, 5 R, 8 R) 一 2— （2—エトキシー 1—

メチルェチル）一 5—メチルシクロへキサノールの合成実施例 3で得られた化合物 18. 0 gを酢酸ェチル：クロロホルム：へキサン = 1 : 1 ： 2混液を用いてカラム分離した後、溶媒を留去することによって ( 1 R, 2 S, 5 R, 8R) — 2— (2—エトキシー 1 -メチルェチル） — 5— メチルシクロへキサノール 1 4. 9 g (収率 82. 7%) を無色液体として得た。得られた化合物の立体構造式、質量分析データおよび NMRデータを以下に示す。 7

ふ 6

Ο

、⁸

MS (M/e) : 20 1 (M+ 1 )

醒 R (CDC 13, p pm) ：

0.80〜1· 01 (8H;7-CH3, 9-CH3, 3-Hax, 4-Hax)

1.10〜1.68(8H;2-H, 3-Heq, 4-Heq, 5- H, 6-Hax, -0CH2CH3)

1.89-2.03(2H;6-Heq, 8-H)

3.32〜3.55 (5H;1-H, -0CH2-, -0CH2CH3)

4.14(1H;-0H)

実施例 6 (1 R, 2 S, 5 R) — 2— (2—イソプロピルォキシ一 1

ーメチルェチル）一 5—メチルシクロへキサノールの合成 (1 R, 2 S, 5R) - 2- (2—ヒドロキシ— 1ーメチルェチル）一 5—メチルシクロへキサノール 20. 0 g (0. 1 2mo 1 ) をジメトキシェタン 1 00m 1に溶解し、さらに水素化ナトリウム 3. 3 g (0. 1 4 m o 1 ) を加えた。上記混合物を 30分間撹拌後、ヨウ化イソプロピル 23. 7 g (0. 1 4 mo 1) を滴下し、室温で 24時間撹拌を続けた。反応終了後、反応液に水 30 Omlを加えて撹拌した後、反応生成物をエーテルで抽出した。次いで、そのエーテル相を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を留去することによつて（1 R. 2 S, 5 R) — 2— （2—メトキシー 1ーメチルェチル）一 5—メチルシクロへキサノール 1 8. 3 g (収率 .73. 6%) を無色液体として得た。得られた化合物の質量分析データおよび NM Rデータを以下に示す。

MS (M/e) : 2 1 5 (M+ 1)

匪 R (CDC 13, p pm) ：

0.85〜； 1· 05 (8Η; 3-Hax, 4-Hax, 7-CH3, 9-CH3)

1.13〜1· 70(11H;2-H, 3-Heq, 4-Heq, 5- H， 6-Hax, -0CH(CH3)2)

1.95〜2.11(2H;6- Heq,8- H) 3.19〜3.75(4H;1-H, -0CH2-, -0CH(CH3)2)

実施例 7 (1 R， 2 S, 5 R, 8 R) - 2 - (2—イソプロピルォキシ一

1ーメチルェチル）一 5—メチルシクロへキサノールの合成実施例 5で得られた化合物 1 5. 0 gを酢酸ェチル：クロ口ホルム：へキサン = 1 : 1 : 2混液を用いてカラム分離した後、溶媒を留去することによって (1 R, 2 S, 5 R, 8 R) - 2 - (2—イソプロピルォキシ一 1ーメチルェチル） —5—メチルシクロへキサノール 1 2. 5 g (収率 83. 1 %) を無色液体として得た。得られた化合物の立体構造式、質量分析データおよび NMRデータを以下に示す。

MS (M/e) : 2 1 5 (M+ 1 )

NMR (CDC 13, p pm) ：

0.80〜1.03(8H;7-CH3, 9-CH3, 3-Hax, 4-Hax)

1.11〜1.68(11H;-QCH(CH3)2, 2-H, 3-Heq, 4-Heq, 5-H, 6-Hax)

1.85〜2.02(2H;6-Heq, 8-H)

3.33〜3.65(4H;1-H, -0CH2-, -0CH(CH3)2)

4.39(1H;-0H)

参考例 3 ベンジル（1 R, 2 S, 5 R) 一 2—イソプロぺニル— 5—

メチルシクロへキシルエーテル（化合物（3a) ) の合成トルエン 230ml、（一） —イソプレゴール 77. 0 g (0. 5mo l) および金属ナトリウム 1 2. 7 g (0. 55 mo 1) を混合加熱し、還流温度にて 1 8時間保ち、塩を生成させた。その後、上記混合物に塩化べンジル 82. 3 g (0. 65mo 1 ) を 1時間かけて滴下し、さらに還流温度で 2時間反応させた。容器およびその内容物を冷却し、水 300m 1を加えた後、有機相を分離した。続いて、その有機相を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、トルエンを回収し、減圧下で蒸留することによって化合物（3a) 108.

6 g (収率 89%) を得た。得られた化合物の立体構造式、沸点、質量分析デー夕および N M Rデータを以下に示す。

7

b. p. = 1 18〜 121 °CZ3mmH g

M S (MZ e) : 244 (M+ )

NMR (CDC 13， p pm) ：

0.82〜1.05(5H;3-Hax, 4-Hax, 7-CH3)

1.21〜： 1.71 (7H;9- CH3， 3-Heq, 4-Heq, 5-H, 6-Hax)

2.02〜2.21(2H;2-H, 6-Heq)

3.22〜3.35(1H;1-H)

4.39〜4.82(4H;-0CH2C6H5, C=CH2)

7.18〜7.35 (5H;ベンゼン環)

実施例 8 ベンジル（1 R. 2 S, 5R, 8 R) — 2— （2—ヒドロキシ

一 1ーメチルェチル）一 5—メチルシクロへキシルエーテル (化合物 (4a) ) の合成

参考例 3で得られた化合物（3a) 61 g (0. 25mo 1) および水素化ホウ素ナトリウム 9. 5 g (0. 25mo 1) を無水 THF 100mlに溶解し、さらにジメチル硫酸 31. 5 g (0. 25mo 1) を内温が 40°Cを超えないように保ちながら滴下し、さらに室温で 2時間撹拌した。その後、反応液を氷冷し、水 1 00mlを注意深く滴下した。滴下後、上記反応液に 3 MN a 0 H水溶液 100mlを滴下し、さらに 30%過酸化水素水 100mlを内温が 40°Cを超えないように加え、さらに 30分撹拌した。次いで、有機相を分離し、さらに水相から反応生成物を n—へキサン 500mlを用いて抽出し、有機相に加えた。その有機相を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシゥムで乾燥した後、溶媒を留去した。それによつて生じた結晶を n—へキサンを用いて洗浄することによって化合物（4a) 47. 8 g (収率 73%) を得た。得られた化合物の立体構造式、融点、質量分析データおよび NMRデータを以下に示す。

m. p. =82. 5〜83..5。C

M S M/ e) : 262 (M+ )

NMR (CDC 13 , p pm) ：

0.82〜0.99(8H;3-Hax, 4-Hax, 7-CH3, 9-CH3)

1.12〜1.94(6H;2-H, 3-Heq, 4-Heq, 5-H, 6-Hax, 8-H)

2.24(1H;6-Heq)

2.59 (1H; - OH)

3.22〜3.54 (3H;1-H, -0CH20H)

4.36〜4.70(2H;- 0£i^C6H5)

7.24〜7.36 (5H;ベンゼン環）

実施例 9 ベンジル（1 R, 2 S, 5 R, 8 R) — 2— （2—メトキシー

1ーメチルェチル）一 5—メチルシクロへキシルエーテル (化合物 (5a) ) の合成

水素化ナトリウム 9. 2 g (230mmo l , 60% i n o i l ) の DM F溶液 4 Om 1に、氷冷下にて実施例 8で得られた化合物（4a) 40 g (153mmo 1) の DMF溶液 80m 1を滴下した。滴下終了後、反応液を 1 時間撹拌した後、氷冷下にてヨウ化メチル 32. 6 g (23 Ommo 1) を 30 分かけて滴下した。さらに反応液を室温にて 3時間撹拌した後、氷水中に注意深く注ぎ、へキサンを用いて反応生成物を抽出した。有機相を分離した後、食塩水で洗浄し、さらに無水硫酸マグネシウムで乾燥した後に溶媒を回収した。それによって生じた残査を減圧下で蒸留することによって化合物（5a) 42. 1 g (収率 90%) を得た。得られた化合物の立体構造式、沸点、質量分析データおよび NMRデータを以下

b. p. = 188〜 191。0/3πιπιΗ g

MS ( /e) : 276 (M+ )

NMR (CDC 13 , p pm) ：

0.79〜1, 72 (13H;2-H, 3-Hax, 3-Heq, 4-Hax, 4-Heq, 5-H, 6-Hax, 7-CH3, 9-CH3) 2.13〜2.32(2H;6-Heq, 8- H)

3.13〜3.36 (6H; 1- H, -CH20CH3, -0CH3)

4.38〜4.68(2H;-0CH C6H5)

7.21〜7.37 (5H;ベンゼン環）

実施例 1 0 (1 R, 2 S, 5R, 8 R) 一 2— （2—メトキシ一 1

ーメチルェチル）一 5—メチルシクロへキサノール

(化合物 (la) ) の合成

実施例 9で得られた化合物（5a) 45. 0 g (163mmo l) を、耐圧ガラス中、 1 N塩酸一エタノール混合液 120m 1に溶解し、さらに 5%パラジウム炭素 2. 25 g (5重量％) を注意深く加えた。反応容器中を水素ガスにて 3 kg/cm2 に加圧し、室温で撹拌した。水素の吸収を確認しながら、 3時間後に反応容器中を常圧に戻し、反応を終了した。触媒をろ別し、溶媒を濃縮した後、反応生成物をエーテル 50 Omlを用いて抽出し、 1 N水酸化ナトリウム溶液 50 Om 1で洗浄した。その抽出液からエーテルを留去した後、減圧下で蒸留することによって（1 R， 2 S, 5R, 8 R) — 2— （2—メトキシー 1ーメチルェチル）一 5—メチルシクロへキサノール（化合物（la) ) 27. 9 g (収率 92. 0%) を得た。配合例 1 ローション

エタノール 59. 0 精製水 35. 0 プロピレングリコール 5. 0

(1R, 2S, 5R) — 2— (2—メトキシー 1ーメチルェチル） 1. 0 一 5—メチルシクロへキサノール

上記組成のローションを調整した。このローションを皮膚に適用するとさわやかなメントール様の清涼感を与えた。

配合例 2 ヘア—トニック .

エタノーノレ 52 0 ホホ油 0 4 ポリォキシェチレンソルビ夕ン 1 2 ラゥレ一ト

プロピレングリコール 1. 2 トリクロサン 0. 1 色素微量

(1R, 2S, 5R) — 2— （2—メトキシ一 1ーメチルェチル） 0. 5 一 5ーメチルシクロへキサノール

精製水残量上記各成分を混合して均一化し、ヘアートニックを調製したのヘアートニックを頭皮につけると、ェタノ一ルの蒸発による冷却効果が終わつた後も爽快な清涼感が残った。

配合例 3 スキンローション（重量％) エタノール 20. 0 プロピレングリコール 5. 0 グリセリン 4. 5 パラォキシ安息香酸メチル 0. 1 香料 0. 2 精製水 70. 0 (1R, 2S, 5R) 一 2— （2—エトキシー 1ーメチルェチル） 0. 2 一 5—メチルシクロへキサノール

上記各成分を混合し、スキンローションを調製した。これを肌に使用すると、刺激性はなく、皮膚にさわやかな清涼感を与えた。

配合例 4 歯磨き（重量％) リン酸水素力ルンゥム 50. 0 カルボキシメチルセルロース 1. 0 ナトリウムラウリルサルフェート 2. 0 グリセリン 25. 0 サッカリン 0. 2 香料 0. 8

(1R，2S，5R) — 2— （2—メトキシ - 1—メチルェチル） 0. 1 - 5—メチルンクロへキサノール

精製水残量上記各成分を混和し、歯磨きを調製した。これを使用したところ、さわやかな清涼感が口中に広がった。

配合例 5 シャンプー（重量⁰ /₀) ナトリウムラウリルサルフェート 12. 0 精製水 87. 5 (1R, 2S, 5R) — 2— （2—メトキシー 1ーメチルェチル） 0. 5 一 5—メチルシクロへキサノール

上記各成分を撹拌分散してシャンプーを調製した。このシャンプーを用いると使用後も頭皮にさわやかな清涼感が残つた。

配合例 6 クリーム（重量⁰ /₀) 流動パラフィン 1 0. 0 中鎖脂肪酸トリグリセライド 5. 0 モノステアリン酸ポリエチレングリコール 3. 0 グリセリン 5. 0 カルボキシビ二ルポリマ一 1. 0 ジイソプロパノールァミン 0. 4 パラォキシ安息香酸メチル 0. 2 (1R, 2S, 5R) —2— (2—メトキシ— 1ーメチルェチル） 2. 0 一 5—メチノレシクロへキサノーノレ

精製水残量上記各成分を混和し、クリームを調製した。これを皮膚に適用したところ、さわやかな清涼感が残った。

配合例 7 軟膏（重量％) 白色ワセリン 76. 0 モノステアリン酸グリセリン 1 0. 0 牛脂 10. 0 シリコーンオイル 1. 0

(1R, 2S, 5R) 一 2— （2—メトキシー 1ーメチルェチル） 3. 0 一 5ーメチルシクロへキサノール

上記各成分を撹拌混合し軟膏を調製した。これを皮膚に適用するとメントール様の清涼感を与えた。

配合例 8 パップ剤（重量⁰ /₀) ゼラチン 5. 0 ソルビトール 1 0. 0 カルボキシメチルセルロース 3. 5 グリセリン 25. 0 カオリン 7. 0 ポリアクリル酸ソーダ 3. 0 (1R, 2S, 5R) —2— (2—メトキシ— 1—メチルェチル） 0. 5 一 5—メチルシクロへキサノール

精製水 46. 0 上記各成分を加熱混合しペーストとしたものを基布上に延展しパップ剤を調製した。このものは、皮膚に対してメントールと同様な冷感を与えた。配合例 9 パップ剤（重量％) ゼラチン 6. 0 ポリビニルアルコール 3. 5 メトキシエチレン無水マレイン酸共重合体 2. 5 グリセリン 30. 0 カオリン 5. 0 ポリアクリル酸ソーダ 2. 0

(1R, 2S, 5R) 一 2— （2—イソプロピルォキシ一 1一 0. 5 メチルェチル）一5—メチルシクロへキサノール

精製水 50. 5 上記各成分を加熱混合しペーストとしたものを基布上に延展しパップ剤を調製した。このものは、皮膚に対してメントールと同様な冷感を与えた。

配合例 1 0 ローション（重量％) エタノール 59. 0 精製水 35. 0 プロピレングリコール 5. 0

(1R,2S，5R，8R)— 2— （2—メトキシ一 1ーメチルェチル） 1. 0 一 5—メチルシクロへキサノール

上記組成のローションを調製した , このローションを皮膚に適用するとさわやかなメントール様の清涼感を与えた

配合例 1 1 ヘアートニック (重量％) エタノール 52. 0 ホホパ '油 0. 4 ポリォキシェチレンソノレビタン 1. 2 ラゥレート

プロピレングリコール 1. 2 トリクロサン 0. 1 色素微量

(1R，2S，5R，8R)— 2— （2—メトキシー 1ーメチルェチル） 0. 5 - 5—メチルシクロへキサノール

精製水残量上記各成分を混合し均一化して、ヘアートニックを調製した。このへアート二ックを頭皮につけると、エタノールの蒸発による冷却効果が終わった後も爽快な清涼感が残った。

配合例 1 2 スキンローション（重量％) エタノール 20. 0 プロピレングリコール 5. 0 グリセリン 4. 5 パラォキシ安息香酸メチル 0. 1 香料 0. 2 精製水 70. 0

(1R，2S,5R,8R)— 2— （2—エトキシー 1ーメチルェチル） 0. 2 - 5—メチルシクロへキサノール

配合例 1 3 歯磨き（重量％) リン酸水素カルシウム 50. 0 カルボキシメチルセルロース 1. 0 ナトリウムラウリルサルフヱート 2. 0 グリセリン 25. 0 サッカリン 0. 2 香料 0. 8

(1R,2S,5R，8K)— 2— (2—メトキシー 1ーメチルェチル） 0. 1 - 5—メチルシクロへキサノール

精製水残量上記各成分を混和し、歯磨きを調製した。これを使用したところ、さわやかな清涼感が口中に広がった。 - 配合例 1 4 シャンプー（重量％) ナトリウムラウリルサルフヱ一ト 1 2. 0 精製水 87. 5

(1R，2S，5R，8R)— 2— （2—メトキシー 1ーメチルェチル） 0. 5

一 5—メチルシクロへキサノール

上記各成分を撹拌分散してシャンプーを調製した。このシャンプーを用いると使用後も頭皮にさわやかな清涼感が残った。

配合例 1 5 クリーム（重量％) 流動パラフィン 1 0. 0 中鎖脂肪酸トリグリセライド 5. 0 モノステアリン酸ポリエチレングリコール 3. 0 グリセリン 5. 0 カルボキシビ二ルポリマー 1. 0 ジイソプロパノールァミン 0. 4 パラォキシ安息香酸メチル 0. 2

(1R,2S，5R,8R)— 2— （2—メトキシー 1ーメチルェチル） 2. 0 — 5—メチノレシク口へキサノ一ノレ

精製水残量上記各成分を混和し、クリームを調製した。これを皮膚に適用したところ、さ ' わやかな清涼感が残った。

配合例 1 6 軟膏 (重量％) 白色ヮセリン 76. 0 モノステアリン酸グリセリン 10 0 牛脂 10 0 シリコーンオイル 1. 0

(1R, 2S, 5R, 8R) - 2 - (2—メトキシ— 1ーメチルェチル） 3. 0

- 5ーメチルシクロへキサノール

上記各成分を撹拌混合し軟膏を調製した。これを皮膚に適用するとメントール様の清涼感を与えた。配合例 1 7 パップ剤（重量％) ゼラチン 5. 0 ソルビトール 1 0. 0 カルボキシメチルセルロース 3. 5 グリセリン 25. 0 カオリン 7. 0 ポリアクリル酸ソーダ 3. 0

(1R，2S，5R,8R)— 2— （2—メトキシー 1—メチルェチル） 0. 5 一 5—メチルシクロへキサノール

精製水 46. 0 上記各成分を加熱混合しペーストとしたものを基布上に延展しパップ剤を調製した。このものは、皮膚に対してメントールと同様な冷感を与えた。

配合例 1 8 パップ剤 (重量％) ゼラチン 6. 0 ポリビニルアルコール 3 メトキシエチレン無水マレイン酸共重合体 2 グリセリン 30 力オリン 5 ポリアクリル酸ソ一ダ 2

(1R, 2S, 5R, 8R) - 2 - (2—イソプロピルォキシ一 1一 0 メチルェチル）一 5—メチルシクロへキサノール

配合例 1 9 パップ剤（重量⁰ /₀) ゼラチン 6. 0 ポリビニルアルコール 3. 5 メトキシエチレン無水マレイン酸共重合体 2. 5 グリセリン 30. 0 カオリン 5. 0 ポリアクリル酸ソ一ダ 2. 0

(1R, 2S, 5R, 8R) - 2 - ( 2—エトキシー 1一メチルェチル 0. 5 一 5—メチルシクロへキサノール

比較例 1 パップ剤（重量⁰ /₀) ゼラチン 5. 0 ソルビトール 1 0. 0 カノレボキシメチルセノレロース 3. 5 グリセリン 25. 0 カオリン 7. 0 ポリアクリル酸ソ一ダ 3. 0 一メントール 0. 5 クロ夕ミトン 1. 0 精製水 45. 0 上記各成分を加熱混合しペーストとしたものを基布上に延展しパップ剤を調製した。なお、本比較例では —メントールの溶解剤としてクロタミトンを用いた。

比較例 2 パップ剤（重量％) ゼラチン 5. 0 ソルビトール 1 0. 0 カルボキシメチルセルロース 3. 5 グリセリン 25. 0 カオリン 7. 0 ポリアクリル酸ソーダ 3. 0

£一メントール 0. 5 精製水 46. 0 上記各成分を加熱混合しペーストとしたものを基布上に延展しパップ剤を調製した。なお、本比較例の組成物は、 £ーメントールの溶解剤であるクロタミトンを抜、た以外は比較例 1の組成物と同じものである。

比較例 3 クリーム

流動パラフィンリン 1 0 . 0 中鎖脂肪酸トリグリセライド 5. 0 モノステアリン酸ポリエチレングリコール 3 . 0 グリセリン 5 0 力ルボキシビニルポリマー 1 0 ジイソプロパノールアミン 0 4 パラォキシ安息香酸メチル 0 2 ーメントール 2. 0 精製水残量上記各成分を混和し、クリームを調製した。本比較例のクリームは、（1 R, 2 S , 5 R, 8 R) — 2— （2—メトキシー 1 —メチルェチル）一 5 —メチルシクロへキサノールの代わりに £ーメントールを用いた以外は配合例 1 5のものと同じものである。試験例 1

健康成人男子 1 0名に対して、 2— （2—メトキシー 1ーメチルェチル） - 5 ーメチルシクロへキサノールの 0. 0 1 %石油エーテル溶液を舌先および前腕内側の皮膚にそれぞれ塗布し、その生理学的清涼作用を調べた。なお、基準として £ —メントールの 0. 0 1 %石油エーテル溶液を用いた。結果を表 1に示す。なお、清涼感は次の基準にしたがって評価した。

+ + + 非常に強く清涼感を感じる。

+ + 強く清涼感を感じる。

+ 清涼感を感じる。

- 清涼感は感じない。表 1

表 1に示した結果から明かなように、本発明の 2— （2—メトキシー 1—メチルェチル）一 5—メチルシクロへキサノールは、ーメントール同様、舌先のみならず皮膚に対しても十分な冷感を与えるものであつた。

試験例 2

健康成人男子 2 6名に対して、配合例 8 , 1 7 , 1 8 , 1 9および比較例 1で得られたパップ剤を前腕表部側に貼付し、その生理学的清涼作用と匂いを比較検討した。下記の各項目につき試験し、判定を行った。結果を表 2に示す。なお、判定方法は、各試験項目において該当する試験結果を下記の点数で被験者に報告させる方法をとつた。

[試験項目、試験結果の配分およびその点数]

ィ）冷感の強さ

冷感が強いもの 3

冷感がとぼしいもの 2

冷感がないもの 1

口）冷感の持続性

3時間以上 3 3時間以下 2

1時間以下 1

ハ）冷感の速効性

5分以内 3

5〜1 0分以内 2

1 0分以上 1

二）匂いの強さ

匂いが強い 3

匂いが弱い 2

匂いがない 1

以上 4項目に関して、各被験者の回答した点数を各々合計し、各項目にわたつ 2 6人の平均値を表 2に示した。

表 2 試験項目冷感の冷感の冷感の匂いの強さ持続性速効性強さ配合例 8のパップ剤 2. 9 2. 9 2. 8 1 . 1 配合例 1 7のパップ剤 2. 9 3. 0 2. 9 1 . 1 配合例 1 8のパップ剤 2. 8 3. 0 2. 7 1 . 1 配合例 1 9のパップ剤 2. 8 3. 0 2. 8 1 . 1 比較例 1のパップ剤 2. 9 2. 5 2. 5 2. 9 表 2に示した結果から明らかなように、本発明の 2— （2—アルコキシ一 1 一メチルェチル）一 5—メチルシクロへキサノールを含有するパップ剤は、ーメントールを含有するパップ剤に匹敵する冷感作用を有しており、しかも匂、はほとんど無臭であった。

試験例 3

配合例 8 , 1 8 , 1 9および比較例 2で得られたパップ剤を 5 °Cで保存し、結晶化の経時変化を観察した。結果を表 3に示す。

表 3

〇：結晶化は認められない。

X：結晶化が認められる。

表 3に示した結果から明らかなように、 £ーメントールを冷感剤として用いかつ溶解剤を添加しなかった比較例 2のパップ剤では -メントールが経時的に結晶化してしまったのに対し、本発明の 2— （2—アルコキシ一 1ーメチルェチル）一 5—メチルシクロへキサノールは単独で基剤中に安定的に溶解して存在するため、本発明の冷感剤を含有するパップ剤は溶解剤がなくても長期間にわたつて安定していた。試験例 4

配合例 1 5および比較例 3のクリームを被験者 2 0名の顔面に適量塗布し、その生理的清涼作用と匂いを比較検討した。下記の各項目につき試験し、判定を行つた。結果を表 4に示す。なお、判定方法は、各試験項目において該当する試験結果を下記の 5段階の点数で被験者に報告させる方法をとつた。

[試験項目、試験結果の配分およびその点数]

ィ）冷感の強さ

痛いほどの冷感がある 5

強い冷感がある 4

適度な冷感がある 3

弱いが冷感がある 2

冷感はない 1

口）冷感の持続性

1時間以上 5

3 0分以上 4

1 0分以上 3

5分以上 2

初期のみ 1

ハ）匂いの強さ

目が痛くなるほど強い 5

強い匂いがある 4

匂いがある 3

かすかな匂いがある 2

匂いはない 1

以上の 4項目に関して、各被験者の回答した点数を各々合計し、各項目にわたつて 2 0人の均値を表 4に示した。表 4

表 4に示した結果から明らかなように、本発明の（1 R, 2 S , 5 R, 8 R) 一 2— （2—メトキシ— 1ーメチルェチル）一 5—メチルシクロへキサノールを含有するクリームは、冷感において £ーメントールを含有するクリームとほぼ同程度であり、しかも持続性と匂いに関しては格段に優れていた。産業上の利用可能性

本発明の 2— ( 2—アルコキシ— 1—メチルェチル） —5—メチルシクロへキサノールは、口腔内粘膜のみならず皮膚に対しても十分な冷感を付与し、しかも £ーメントールに比べてほとんど無臭であり、さらに溶解剤を必要とせずに各種基剤に安定的に溶解するという、優れた特性を有するものである。

従って、上記本発明のシクロへキサノール誘導体を使用することによって、ほとんどハツ力臭を伴わないで十分な清涼作用を皮膚等に付与することができ、しかもその作用の持続性および速効性に優れた本発明の冷感剤を得ることが可能となる。

さらに、上記本発明のシクロへキサノール誘導体を、軟膏、クリーム、ゲル、ローション、成形パップ剤、テープ剤、内服剤等の医薬品、パウダー、ヘア一トニック、シャンプー、口紅等の化粧品、歯磨き等の口内洗浄剤、チューインガム、キャンデー、冷菓、清涼飲料等の食品等に配合することによって、ほとんど無臭でかつさわやかな清涼作用がある本発明の冷感性組成物が得られる。

また、本発明の方法によれば、本発明のシクロへキサノール誘導体のうち特に好ましい（1 R， 2 S , 5 R, 8 R) — 2 - ( 2—メトキシー 1ーメチルェチル）一 5—メチルシクロへキサノールの単一物を、（―）一イソプレゴールを出発原料として短い工程で効率よく製造することが可能となる。従って、本発明の方法は、本発明のシクロへキサノール誘導体の製造方法として工業的に極めて有利な方法である。

さらに、本発明のシクロへキサノ一ル誘導体を上記本発明の方法によって効率よく製造する上で、本発明のベンジルシクロへキシルエーテル誘導体は極めて有用な中間体である。