KR0152173B1

KR0152173B1 - 시클로헥사놀유도체 이것을 함유하는 냉감제 및 냉감성조성물 및 이 유도체의 제조방법 및 그 중간체

Info

Publication number: KR0152173B1
Application number: KR1019950701667A
Authority: KR
Inventors: 아키라 나카가와; 무네히코 히라노; 히데시 오다; 미쯔루 쿠리바야시; 요시히로 타노우에
Original assignee: 나까토미 히로타카; 히사미쯔세이야꾸 가부시기가이샤
Priority date: 1992-10-29
Filing date: 1993-10-28
Publication date: 1998-10-15
Also published as: WO1994010117A1; DE69312953T2; ES2105338T3; EP0667330B1; CA2147883C; KR950704222A; CA2147883A1; DK0667330T3; EP0667330A1; JP2770081B2; TW255884B; US5756857A; AU5344794A; DE69312953D1; EP0667330A4

Abstract

본 발명은, 하기 일반식(1), 바람직하게는 하기 일반식(1a)

(식중, R는 탄소수 1∼5의 직사슬상 또는 분기사슬상의 알킬기를 표시함)로 표시되는 시클로헥사놀유도체이다. 상기 시클로헥사놀유도체는 구강내점막뿐아니라 피부에 대해서도 충분한 냉감을 부여하는 동시에 거의 냄새가 없고, 이 시클로헥사놀유도체를 사용하므로서 거의 냄새가 없는 냉감제 및 여러가지의 냉감성조성물을 얻게 된다.

Description

[발명의 명칭]

시클로헥사놀유도체 이것을 함유하는 냉감제 및 냉감성조성물 및 이 유도체의 제조방법 및 그 중간체

[발명의 상세한 설명]

[기술분야]

본 발명은, 청량작용을 가진 신규의 시클로헥사놀유도체 및 이 유도체를 함유하는 냉감제 및 냉감성조성물에 관한 것이다. 또, 본 발명은, 상기 시클로헥사놀유도체를 제조하기 위한 방법 및 그것을 위한 중간체인 신규의 벤질시클로헥실에테르유도체에 관한 것이다.

[배경기술]

종래부터, 피부나 구강내점막에 대해서 생리적으로 차가운 감을 주는, 소위 냉감(청량) 작용을 가진 물질로서, 박하유 및 박하유의 주성분인 1-멘톨이 알려져 있다. 이들은 방향제로서 식료품, 음료, 치약, 담배등에 배합되어 있고, 또 냉감제(청량제)로서 각종의 화장품, 외용제 등에 광범하게 사용되고 있다.

그러나, 1-멘톨은 충분한 냉감작용은 가지나, 결정성이기 때문에, 어떤 조성물의 형태로 사용한 경우, 특히 습포제나 테이프제에 배합한 경우에 기재속에서 결정화해서 다른 약물의 방출성을 저하시키는 등해서, 새로이 용해제를 첨가하지 않으면 안되는 문제를 가지고 있다. 또, 주지하는 바와 같이, 1-멘톨은 강렬한 냄새를 가지기 때문에, 화장품등에 배합한 경우에 그들의 우아한 향기를 손상시키는 일이 많았다.

또, 1-멘톨은 승화성이며, 그 특이한 박하냄새는 작은 양으로 광범위로 퍼지고, 눈이나 코점막에 자극을 준다. 그 때문에, 1-멘톨을 취급하는 제조공정의 작업환경은 그다지 바람직한 것이 아니였다. 또, 최근, 수요자가 의약품등의 박하냄새를 염려하는 경향에 있고, 1-멘톨의 사용이 바람직하지 않다고 하는 문제도 있었다. 또, 1-멘톨은 승화성이기 때문에, 사용중의 품질의 안정성을 지속하는 것은 곤란을 요하는 것이였다.

최근, 냄새의 경감화를 도모한 1-멘톨유도체 및 그 유연(類緣)화합물에 관한 특허출원을 다수 볼 수 있다. 예를들면, 일본국 특개소 47-16647호, 공보, 동 47-16649호 공보, 동 58-88334호 공보, 동 61-194049호 공보, 동 특개평 2-290827호 공보에는 멘톨유도체가, 동 특개소 58-93454호 공보, 동 58-95194호 공보에는 삼환식알콜류가, 동 특개소 60-136544호 공보에는 삼환식아미드류등이 냉감제로서 개시되어 있다. 그러나, 이들은 향기란점에서는 개선이 되고 있으나, 냉감의 강도란점에서는 1-멘톨에 훨씬 떨어지는 것이 많았다. 그 때문에, 종래의 1-멘톨이외의 냉감제는, 냉감제에 대한 감도가 높다고 하는 구강내점막에 대해서는 냉감을 부여할 수 있으나, 감도가 낮은 피부등에 대한 냉감제로서는 충분히 만족될 수 있는 것이 아니였다.

따라서, 상기한 1-멘톨이나 종래공지의 멘톨유연화합물을 화장품이나 의약품의 성분으로서 처방한 경우, ① 청량(냉감)효과, ② 청량작용의 지속성, ③ 특이냄새(박하냄새), ④ 제제에 있어서의 안정성, ⑤ 용해성등 중에서 어느 것인가의 점에서 문제가 발생되므로서, 충분히 만족할 수 있는 제품을 제공할 수 없었다.

그래서, 본 발명은, 구강내점막이나 피부등을 대상으로한 화장품, 구강제제 및 의약품등의 각종제제를 개발하는데 있어서 유용한, ① 충분한 청량작용을 가진, ② 박하냄새가 없는, ③ 상온에서 승화하지 않는, ④ 기재속에서 결정화하지 않는, ⑤ 각종기제와의 상용성이 양호한 등의 뛰어난 특성을 가진 화합물, 및 그 화합물을 사용한 냉감제 및 냉감성조성물의 개발을 목적으로 하는 것이다.

[발명의 개시]

본 발명자등은, 상기 목적을 달성하기 위해 예의 연구를 거듭한 결과, 하기 구조식으로 표시되는 신규의 시클로헥사놀유도체가 1-멘톨에 필적하는 냉감작용을 가지고 있고, 구강내점막 뿐아니라 피부에 대해서도 충분한 활성이 있고, 또한 1-멘톨이나 박하유에 비해서 거의 냄새가 없는 등의 뛰어난 특성을 가진 것을 발견하고, 본 발명에 도달하였다.

즉, 본 발명의 시클로헥사놀유도체는, 하기 일반식(1)

(식중, R는 탄소수 1∼5의 직사슬상 또는 분기사슬상의 알킬기를 표시함)로 표시되는 것이다.

상기 본 발명의 시클로헥사놀유도체는 문헌 미기재의 화합물, 본 발명자등에 의해서 처음 발견된 것이며, 그 정식명칭은 2-(2-알콕시-1-메틸에틸)-5-메틸시클로헥사놀이다. 상기 화합물에는 복수의 입체이성체가 있고, 어느것이나 청량작용이 강하고 또한 거의 냄새가 없으나, 냉감의 지속성등의 점에서 하기 일반식(1a)

(식중, R는 탄소수 1∼5의 직사슬상 또는 분기사슬상의 알킬기를 표시함)로 표시되는 시클로헥사놀유도체, 즉 (1R,2S,5R,8R)-2-(2-알콕시-1-메틸에틸)-5-메틸시클로헥사놀이 바람직하다.

상기 일반식(1) 및 (1a)중, R가 표시한 탄소수 1∼5의 직사슬상 또는 분기사슬상의 알킬기로서는, 메틸기, 에틸기, n-프로필기, iso-프로필기, n-부틸기, iso-부틸기, sec-부틸기, tert-부틸기, n-펜틸기, iso-펜틸기, sec-펜틸기, tert-펜틸기, neo-펜틸기 등을 들 수 있고, 메틸기, 에틸기, iso-프로필기, tert-부틸기, n-펜틸기가 바람직하고, 메틸기가 특히 바람직하다.

다음에, 본 발명의 냉감제 및 냉감성조성물에 대해서 설명한다.

본 발명의 냉감제는, 상기 일반식(1)로 표시되는 시클로헥사놀유도체를 함유하는 것이다. 즉, 상기 본 발명의 시클로헥사놀유도체는 그 자체냉감제로서 작용하기 때문에, 본 발명의 냉감제는 상기 시클로헥사놀유도체만으로 이루어진 것도 되고, 또 다른 공지의 냉감제와 조합한 것이라도 된다. 또, 상기 시클로헥사놀유도체는, 복수의 입체이성체중의 어느 것을 단독으로 사용하거나, 혹은 복수의 것의 혼합물로서 사용해도 되나, 상기 일반식(1a)로 표시되는 시클로헥사놀유도체를 단독으로 사용하는 것이 바람직하다.

이와 같이, 상기 본 발명의 시클로헥사놀유도체는 냉감제로서 의약품, 의약부외품, 식품, 화장품등에의 많은 응용이 고려되고, 그와같은 유도체를 함유하는 여러가지의 냉감성조성물이 본 발명에 의해서 얻게된다. 즉, 본 발명의 냉감성조성물은, 상기 일반식(1)로 표시되는 시클로헥사놀유도체를 함유하는 것이다.

구체적으로는, 본 발명의 냉감성조성물로서는, 상기 시클로헥사놀유도체를 냉감제로서 배합해서 청량작용을 부여한, (1) 연고, 크림, 겔, 로션, 성형파프제, 테이프제, 내복제등의 의약품, (2) 분말, 헤어토닉, 샴푸, 입술연지 등의 화합물, (3) 치약등의 입안세정제, (4) 껌, 캔디, 냉과, 청량음료등의 식품등을 들 수 있다.

본 발명의 냉감성조성물에 사용하는 다른 성분은 특히 한정되지 않고, 공지의 기제, 약제등과의 병용에 의해 적당히 처방할 수 있다. 또, 상기 시클로헥사놀유도체의 청량작용을 손상하지 않는 한도에 있어서, 본 발명의 냉감성조성물에 방부제, 항산화제, 향료, 착색료, 계면활성제등을 배합할 수 있다. 또, 본 발명의 냉감성조성물이 의약품, 화장품등의 각종 제제의 경우, 약효성분으로서 공지의 약제를 적당히 배합할 수 있다.

본 발명의 냉감성조성물속의 상기 시클로헥사놀유도체의 함유량은 특히 제한되지 않으나, 사용시에 0.001∼10중량%가 되는 범위가 바람직하다.

본 발명의 시클로헥사놀유도체는 상기 ①∼⑤의 모든 특성에 뛰어나기 때문에, 그와 같은 유도체를 함유해서 이루어진 본 발명의 냉감제 및 냉감성조성물은 어느 것이나 대부분 박하냄새를 수반하지 않고 충분한 청량작용을 피부등에 부여할 수 있고, 또한 그 작용의 지속성 및 속효성에 뛰어난 것이다.

다음에, 상기 본 발명의 시클로헥사놀유도체의 제조방법에 관해서 설명한다. 본 발명의 시클로헥사놀유도체는, 예를 들면 이소프레골을 원료로해서 이하의 반응식에 따라서 합성할 수 있다.

(식중, R는 탄소수 1∼5의 직사슬상 또는 분기사슬상의 알킬기를 표시함)

즉, 이소프레골(2)와 수소화붕소나트륨을 디에틸에테르, 테트라히드로프란, 디그림등으로부터 선택되는 용매에 용해하고, 또 3불소화붕소에테라아트를 적하해서 혼합물을 얻는다. 1시간∼2시간후, 상기 혼합물에 물을 첨가, 또 수산화나트륨수용액 및 과산화수소수를 첨가, 충분히 교반한다. 얻게된 반응생성물을 에테르등으로 추출하고, 이어서 용매를 유거하므로서 디올(7)을 얻는다.

다음에, 디올(7)을 디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드, 디메톡시에탄, 테트라히드로프란 등으로부터 선택되는 용매에 용해하고, 수소화나트륨, 산화은, 산화바륨, 산화나트륨, 트리에틸아민, 탄산칼륨, 나트류마미드 등으로부터 선택되는 염기를 첨가후, 대응하는 할로겐화알킬을 등몰적하하고, -10℃에서 100℃의 범위내의 온도에서 수시간에서 수 10시간 반응시키므로서, 목적하는 시클로헥사놀유도체(1)을 얻을 수 있다.

또한, 상기의 방법에 컬럼분리등의 분할 수단 및/또는 출발원료의 선택등의 수법을 적당히 조합하므로서, 본 발명의 시클로헥사놀유도체를, 수종류의 입체이성체의 혼합물로서 뿐만아니라 어느것인가의 입체이성체의 단일물로서 얻는 것이 가능하다.

그러나, 컬럼분리등의 수법은 상당한 수고를 해야되고, 공업적인 수법으로서는 그다지 바람직하지 않기 때문에, 본 발명자등은, 본 발명의 시클로헥사놀유도체중 특히 바람직한 상기 일반식(1a)로 표시되는 (1R,2S,5R,8R)-2-(2-알콕시-1-메틸에틸)-5-메틸시클로헥사놀만을 선택적으로 또한 효율좋게 제조하는 방법을 새로이 확립하였다.

즉, 본 발명자등은, 상기 일반식(1a)로 표시되는 시클로헥사놀유도체만을 공업적으로 유리하게 합성하는 방법을 제공하기 위하여 예의연구한 결과, (-)-이소프레골을 출발원료로하고 또한 특정의 반응공정을 거치므로서 상기 유도체를 고순도, 고수율로 또한 값싸게 제조할 수 있는 것을 발견하였다.

이하에, 일반식(1a)로 표시되는 시클로헥사놀유도체의 본 발명의 제조방법에 관해서 설명한다.

본 발명의 방법에 있어서의 반응은, 이하의 반응식으로 표시된다.

즉, 먼저, (-)-이소프레골(2a)와 금속나트륨 혹은 수소화나트륨을, 톨루엔, 크실렌과 같은 벤젠계 용매속에서 3∼24시간 환류온도에 의해 반응시켜서 염(鹽)을 형성시킨다. 이것에, 벤질클로라이드, 벤질브로마이드등으로부터 선택되는 할로겐화벤질을 가열하에서 적하한다. 적하종료후 1∼12시간 환류온도로 유지한 후, 반응을 종료한다. 상기 반응액을 냉각후, 물을 첨가해서 교반하고, 유기상(相)을 분리한 후, 용매를 회수하고, 감압증류해서 화합물(3a)를 얻는다. 이 반응에 있어서, 상기 용매는, (-)-이소프레골에 대해서 1∼10중량배정도의 양이 바람직하게 사용된다. 또, 금속나트륨 또는 수소화나트륨, 및 할로겐화벤질은, 각각 (-)-이소프레골에 대해서 1∼2배몰정도의 양이 바람직하게 사용된다.

얻게된 화합물(3a)는, 당업자에게 잘알려진 여러가지의 조건하에서 하이드로브레이션(수소화붕소첨가)-과산화수소산화반응에 의해 화합물(4a,4b)로 유도할 수 있다. 즉, 디보란(보란·THF복합체, 보란·메틸술피드복합체등), 디이소피노칸페닐보란, 9-보라비시클로[3,3,1]노난(9-BBn), 디시아밀보란등)에 의해서 화합물(3a)의 내부오레핀에 B-H결합을 부가시켜, 과산화수소로 산화하므로서 신규 화합물인 목적 화합물(4a,4b)를 수율좋게 얻을 수 있다.

바람직하게는, 반응계의 내부 또는 외부에 있어서 수소화붕소나트륨과 여러가지의 산류(예를들면, 3불화붕소에테르복합체, 염화알루미늄, 황산, 디메틸황산등)를, THF, 디에틸에테르, 디메톡시에탄 등으로부터 선택되는 유기용매속 반응시키므로서 상기 디보란을 발생시킨다.

즉, 화합물(3a)를 바람직하게는 0.5∼20중량배, 더 바람직하게는 1∼10중량배의 양의 유기용매(바람직하게는 테트라히드로프란)에 용해하고, 계내 또는 계외에 있어서 화합물(3a)에 대해서 바람직하게는 1∼1.5배 몰량의 수소화붕소나트륨과, 수소화붕소나트륨에 대해서 바람직하게는 1∼1.5배 몰량의 산류를 사용해서 디보란을 발생시킨다. 용기내의 온도가 40℃를 초과하지 않도록 교반을 계속하고, 디보란 발생종료후 1∼3시간 충분히 교반한다. 계속해서, 상기 반응액에 3M 수산화나트륨수용액을 화합물(3a)에 대해서 바람직하게는 1∼2중량배 정도첨가, 또 동량정도의 30% 과산화수소수를 용기내의 온도가 40℃를 초과하지 않도록 천천히 적하한다.

적하종료후, 반응액을 실온에서 0.5∼3시간 교반하고, 유기상을 분리한다. 또 테트라히드로프란을 사용해서 반응생성물을 수상(水相)으로부터 추출하여, 먼저 분리한 유기상에 첨가한다. 유기상을 건조후, 용매를 유거하므로서 결정성 화합물(4a)와 액상 화합물(4b)의 혼합물을 얻게 된다.

상기 반응에 있어서는 화합물(4a)가 화합물(4b)에 대해서 우선적으로 생성하고, 또한 화합물(4a)는 결정화되는데 대하여 화합물(4b)는 액체이기 때문에, 헥산과 같은 불용성의 용매로 세정하므로서, 용이하게 화합물(4a)를 단일물로서 얻을 수 있다.

화합물(4a)는, 유기용매속에 있어서 염기의 존재하, 메탈호제등의 알킬화제에 의해 화합물(5a)로 유도된다. 유기용매로서는, 예를들면 N,N-디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드, 테트라히드로프란, 디옥산, 디메톡시에탄 등을 사용할 수 있고, 화합물(4a)에 대해서 바람직하게는 1∼20중량배 정도, 더 바람직하게는 2∼10중량배 정도의 양이 사용된다. 또, 염기로서는 수소화나트륨, 칼륨-tert-부톡시드가 특히 바람직하나, 알킬화를 진행시키는 것이면 종류는 한정되지 않는다. 알킬화제로서는 요드화알킬, 염화알킬, 브롬화알킬, 디알킬황산등이 바람직하고, 화합물(4a) 1몰에 대해서 1∼2몰 정도가 적당량으로서 사용된다. 반응종료후, 반응생성물을 수중에 주입하고, 중화하여, 적당한 용매로 추출한 후, 유기층을 수세하고, 건조후, 농축하므로서 문헌 미기재의 신규화합물인 화합물(5a)를 얻을 수 있다. 더 요망한다면, 예를들면, 감압증류 혹은 컬럼크로마토그래피등의 수단에 의해 화합물(5a)를 정제해도 된다.

화합물(5a)로부터 화합물(1a)로의 반응은, 에탄올, 메탄올, 아세트산, 디옥산, 시클로헥산등으로 선택되는 용매중, 파라듐탄소와 같은 탈벤질화제를 촉매로 하고, 황산, 염산, 아세트산, 과염소산등의 산을 보조촉매로서 화합물(5a)에 접촉수소첨가를 행하므로서(탈벤질화 반응), 일반식(1a)로 표시되는 본 발명의 시클로헥사놀유도체를 얻을 수 있다. 사용하는 용매는, 화합물(5a)에 대해서 바람직하게는 1∼20중량배 정도, 더 바람직하게는 2∼5중량배 정도의 양이 사용된다. 산농도는 0.1∼2N의 농도가 바람직하고, 이 하한미만이면 반응이 신속하게 진행되지 않는 경향이 있고, 또 이 상한을 초과하면 목적하는 반응이외의 부반응이 일어나기 쉽다. 탈벤질화제의 사용량은 화합물(5a)에 대해서 1∼10중량%가 바람직하다. 또, 이 반응은 상압에서 행하여도 되나, 2∼5kg/cm²정도의 가압하에서 행하는 것이 바람직하다.

또한, 상기 본 발명의 방법에 의해서 일반식(1a)로 표시되는 본 발명의 시클로헥사놀유도체를 제조하는 경우, 상기 일반식(4a) 및 (5a)로 표시되는 화합물이 중간체로서 유효한 신규 화합물인 것이 본 발명자등에 의해서 발견되었다. 따라서, 본 발명은, 시클로헥사놀유도체를 제조하기 위한 중간체에도 관한 것이며, 이하에 본 발명의 신규 벤질시클로헥실에테르유도체에 대해서 설명한다.

본 발명의 벤질시클로헥실에테르유도체는 하기 일반식(6a)

(식중, X는 H 혹은 탄소수 1∼5의 직사슬상 또는 분기사슬상의 알킬기를 표시함)로 표시되는 것이다. 상기 일반식(6a)속의 X는, 수소원자 또는 상기 일반식(1)속의 R와 마찬가지의 알킬기이며, X가 수소원자의 것이 상기 화합물(4a)에 상당하고, X가 알킬기의 것이 상기 화합물(5a)에 상당한다. 본 발명의 벤질시클로헥실에테르유도체는, 상기한 바와 같이, 일반식(1a)로 표시되는 본 발명의 시클로헥사놀유도체를 공업적으로 효율좋게 제조하기 위한 중간체로서 매우 유용한 것이다.

[발명을 실시하기 위한 최량의 형태]

이하, 실시예등에 기초해서 본 발명을 더 상세히 설명하나, 본 발명은 이들 실시예등에 한정되는 것은 아니다.

[참고예 1]

(1R,2S,5R)-2-(2-히드록시-1-메틸에틸)-5-메틸시클로헥사놀의 합성

11의 3구플라스크에, 냉각관, 적하깔대기, 온도계, 마그네틱스릴러를 장착, 수소화붕소나트륨 5.1g(0.13mol), 디그림 700ml, 및 (-)-이소프레골 50.0g(0.32mo

l)을 넣었다. 물탕위에서 상기 플라스크속에 3불화붕소에테라아트 23.0ml(0.18mol)을 첨가, 내용물을 15분간 충분히 교반하였다(침전물생성). 또 상기 내용물을 실온에서 1시간 교반한 후, 물 50ml에 의해서 과잉의 수산화물을 분해하였다. 40ml의 3몰농도 수산화나트륨수용액을 30∼50℃의 물탕위에서, 상기 반응에 의해서 생성된 유기보란에 첨가, 또 40ml의 30% 과산화수소수를 첨가, 30분간 충분히 교반하였다. 상기 반응액으로부터 반응생성물을 11의 에테르에 의해 추출하고, 동량의 냉수로 5회 수세해서 디그림을 제거하였다. 이어서, 그에테르상을 무수황산마그네슘으로 건조한 후, 용매를 유거하므로서 (1R,2S,5R)-2-(2-히드록시-1-메틸에틸)-5-메틸시클로헥사놀 45.0g(수율 80.8%)을 백색결정으로서 얻었다(참고문헌:Helv.Chim.Acta., 50(21), 1 53(1967).).

[참고예 2]

(1R,2S,5R,8R)-2-(2-히드록시-1-메틸에틸)-5-메틸시클로헥사놀의 합성

참고예 1에서 얻게된 화합물 30.0g을 클로로포름:아세트산에틸=1:1용액을 사용해서 분리한후, 용매를 유거하므로서 (1R,2S,5R로,8R)-2-(2-히드록시-1-메틸에틸)-5-메틸시클로헥사놀 24.7g(수율 82.3%)을 백색결정으로서 얻었다.

[실시예 1]

(1R,2S,5R)-2-(2-메톡시-1-메틸에틸)-5-메틸시클로헥사놀의 합성

참고예 1에서 얻게된 (1R,2S,5R)-2-(2-히드록시-1-메틸에틸)-5-메틸시클로헥사놀 20.0g(0.12mol)을 디메틸포름아미드 100ml에 용해하고, 또 수소화나트륨 3.3g(0.14mol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 30분간 교반후, 요드화메틸 19.8g(0.14mol)을 적하하고, 실온에서 24시간 교반을 계속하였다. 반응종료후, 반응액에 물 300ml를 첨가 교반한 후, 반응생성물을 에테르로 추출하였다. 이어서, 그에테르상을 무수황산마그네슘으로 건조한 후, 용매를 유거하므로서 (1R,2S,5R)-2-(2-메톡시-1-메틸에틸)-5-메틸시클로헥사놀 19.5g(수율 87.4%)을 무색액체로서 얻었다. 얻게된 화합물의 질량분석데이터 및 NMR데이터를 이하에 표시한다.

[실시예 2]

(2R,2S,5R,8R)-2-(2-메톡시-1-메틸에틸)-5-메틸시클로헥사놀의 합성

실시예 1에서 얻게된 화합물 18.0g을 아세트산에틸:클로로포름:헥산=1:1:2혼액을 사용해서 컬럼분리한 후, 용매를 유지하므로서 (1R,2S,5R,8R)-2-(2-메톡시-1-메틸에틸)-5-메틸시클로헥사놀 14.3g(수율 79.7%)을 무색액체로서 얻었다. 얻게된 입체구조식, 질량분석데이터 및 NMR데이터를 이하에 표시한다.

[실시예 3]

(1R,2S,5R,8R)-2-(2-에톡시-1-메틸에틸)-5-메틸시클로헥사놀의 합성

참고예 2에서 얻게된 (1R,2S,5R,8R)-2-(2-히드록시-1-메틸에틸)-5-메틸시클로헥사놀 20.0g(0.12mol)을 출발원료로서 사용한 이외는 실시예 1과 마찬가지의 조작을 행하고, (1R,2S,5R,8R)-2-(2-메톡시-1-메틸에틸)-5-메틸시클로헥사놀 19.6g(수율 90.5%)을 무색액체로서 얻었다. 얻게된 화합물는, 실시예 2에서 얻게된 것과 동일한 것이였다.

[실시예 4]

(1R,2S,5R)-2-(2-에톡시-1-메틸에틸)-5-메틸시클로헥사놀의 합성

(1R,2S,5R)-2-(2-히드록시-1-메틸에틸)-5-메틸시클로헥사놀 20.0g(0.12mol을 디메틸포름아미드 100m에 용해하고, 또 수소화나트륨 l3.3g(0.14

mol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 30분간 교반후, 요드화에틸 21.8g(0.14mol)을 적하하고, 실온에서 24시간 교반을 계속하였다. 반응종료후, 반응액에 물 300ml를 첨가해서 교반한 후, 반응생성물을 에테르로 추출하였다. 이어서, 그 에테르상을 무수황산마그네슘으로 건조한 후, 용매를 유거하므로서 (1R,2S,5R)-2-(2-에톡시-1-메틸에틸)-5-메틸시클로헥사놀 20.1g(수율 86.4%)을 무색액체로서 얻었다. 얻게된 화합물의 질량분석데이터 및 NMR데이터를 이하에 표시한다.

[실시예 5]

실시예 3에서 얻게된 화합물 18.0g을 아세트산에틸:클로로포름:헥산=1:1:2혼액을 사용해서 컬럼분리한 후, 용매를 유거하므로서 (1R,2S,5R,8R)-2-(2-에톡시-1-메틸에틸)-5-메틸시클로헥사놀 14.9g(수율 82.7%)을 무색액체로서 얻었다. 얻게된 화합물의 입체구조식, 질량분석데이터 및 NMR데이터를 이하에 표시한다.

[실시예 6]

(1R,2S,5R)-2-(2-이소프로필옥시-1-메틸에틸)-5-메틸시클로헥사놀의 합성

(1R,2S,5R)-2-(2-히드록시-1-메틸에틸)-5-메틸시클로헥사놀 20.0g(0.12mol)을 디메톡시에탄 100ml에 용해하고, 또 수산화나트륨 3.3g(0.14mo

l)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 30분간 교반후, 요드화이소프로필 23.7g(0.14mol)을 적하하고, 실온에서 24시간 교반을 계속하였다. 반응종료후, 반응액에 물 300ml를 첨가해서 교반한 후, 반응생성물을 에테르로 추출하였다. 이어서, 그에테르상을 무수황산마그네슘으로 건조한 후, 용매를 유거하므로서 (1R,2S,5R)-2-(2-메톡시-1-메틸에틸)-5-메틸시클로헥사놀 18.3g(수율 73.6%)를 무색액체로서 얻었다. 얻게된 화합물의 질량분석데이터 및 NMR데이터를 이하에 표시한다.

[실시예 7]

(1R,2S,5R,8R)-2-(2-이소프로필옥시-1-메틸에틸)-5-메틸시클로헥사놀의 합성

실시예 5에서 얻게된 화합물 15.0g을 아세트산에틸:클로로포름:헥산=1:1:2혼액을 사용해서 컬럼분리한 후, 용매를 유거하므로서 (1R,2S,5R,8R)-2-(2-이소프로필옥시-1-메틸에틸)-5-메틸시클로헥사놀 12.5g(수율 83.1%)을 무색액체로서 얻었다. 얻게된 화합물의 입체구조식, 질량분석데이터 및 NMR데이터를 이하에 표시한다.

[참고예 3]

벤질(1R,2S,5R)-2-이소프로페닐-5-메틸시클로헥실에테르(화합물(3a))의 합성

톨루엔 230ml, (-)-이소프레골 77.0g(0.5ml) 및 금속나트륨 12.7g(0.55mo

l)을 혼합가열하고, 환류온도에서 18시간 유지, 염을 생성하였다. 그후, 상기 혼합물에 염화벤질 82.3g(0.65mol)을 1시간에 걸쳐 적하하고, 또 환류온도에서 2시간 반응시켰다. 용기 및 그 내용물을 냉각하고, 물 300ml를 첨가한 후, 유기상을 분리하였다. 계속해서, 그 유기상을 식염수로 세정하고, 무수황산마그네슘으로 건조한 후, 톨루엔을 회수하고 감압하에서 증류하므로서 화합물(3a) 108.6g(수율 89%)을 얻었다. 얻게된 화합물의 입체구조식, 비점, 질량분석데이터 및 NMR데이터를 이하에 표시한다.

[실시예 8]

벤질(1R,2S,5R,8R)-2-(2-히드록시-1-메틸에틸)-5-메틸시클로헥실에테르(화합물(4a))의 합성

참고예 3에서 얻게된 화합물(3a) 61g(0.25mol) 및 수소화붕소나트륨 9.5g(0.25mol)을 무수 THF 100ml에 용해하고, 또 디메틸황산 31.5g(0.25mol)을 내온이 40℃를 초과하지 않도록 유지하면서 적하하고, 또 실온에서 2시간 교반하였다. 그 후, 반응액을 빙냉하고, 물 100ml를 주의깊게 적하하였다. 적하후 상기 반응액에 3MNaOH 수용액 100ml를 적하하고, 또 30% 과산화수소수 100ml를 내온이 40℃를 초과하지 않도록 첨가, 또 30분 교반하였다. 이어서, 유기상을 분리하고, 또, 물상으로부터 반응생성물을 n-헥산 500ml를 사용해서 추출하고, 유기상에 첨가하였다. 그 유기상을 물 및 포화식염수로 세정하고, 무수황산마그네슘으로 건조한 후 용매를 유거하였다. 그에 의해서 생성된 결정을 n-헥산을 사용해서 세정하므로서 화합물(4a) 47.8g(수율 73%)을 얻었다. 얻게된 화합물의 입체구조식, 융점, 질량분석데이터 및 NMR데이터를 이하에 표시한다.

[실시예 9]

벤질(1R,2S,5R,8R)-2-(2-메톡시-1-메틸에틸)-5-메틸시클로헥실에테르(화합물(5a))의 합성

수소화나트륨 9.2g(230mmol,60% in oil)의 DMF 용액 40ml에 빙냉하에서 실시예 8에서 얻게된 화합물(4a) 40g(153mmol)의 DMF 용액 80ml를 적하하였다. 적하종료후, 반응액을 1시간 교반한 후, 빙냉하에서 요드화메틸 32.6g(230mmol)을 30분에 걸쳐 적하하였다. 또 반응액을 실온에서 3시간 교반한 후 빙수속에 주의깊게 따르고 헥산을 사용해서 반응생성물을 추출하였다. 유기상을 분리한 후, 식염수로 세정하고, 또 무수황산마그네슘으로 건조한 후에 용매를 회수하였다. 그에 의해서 생긴 잔사를 감압하에서 증류하므로서 화합물(5a) 42.1g(수율 90%)을 얻었다. 얻게된 화합물의 입체구조식, 비점, 질량분석데이터 및 NMR데이터를 이하에 표시한다.

[실시예 10]

(1R,2S,5R,8R)-2-(2-메톡시-1-메틸에틸)-5-메틸시클로헥사놀(화합물(1a))의 합성

실시예 9에서 얻게된 화합물(5a) 45.0g(163mmol)을, 내압유리속, 1N 염산-에탄올 혼합액 120ml에 용해하고, 또 5% 파라듐탄소 2.25g(5중량%)을 주의깊게 첨가하였다. 반응용기속을 수소가스에 의해 3kg/cm²로 가압하고, 실온으로 교반하였다. 수소의 흡수를 확인하면서, 3시간후에 반응용기속을 상압으로 복귀하고, 반응을 종료하였다. 촉매를 여별하고, 용매를 농축한 후, 반응생성물을 에테르 500ml를 사용해서 추출하고, 1N 수산화나트륨수용액 500ml로 세정하였다. 그 추출액으로 부터 에테르를 유거한 후, 감압하에서 증류함으로서 (1R,2S,5R,8R)-2-(2-메톡시-1-메틸에틸)-5-메틸시클로헥사놀(화합물(1a)) 27.9g(수율 92.0%)을 얻었다.

상기 조성의 로션을 조제하였다. 이 로션을 피부에 적용하면 시원한 멘톨과 같은 청량감을 주었다.

상기 각 성분을 혼합해서 균일화하고, 헤어토닉을 조제하였다. 이 헤어토닉을 머리에 바르면, 에탄올의 증발에 의한 냉각효과가 끝난후에도 상쾌한 청량감이 남아 있다.

상기 각 성분을 혼합하고, 스킨로션을 조제하였다. 이것을 피부에 사용하면, 자극성이 없고, 피부에 산뜻한 청량감을 부여하였다.

상기 각 성분을 혼합하고, 치약을 조제하였다. 이것을 사용하였던 바, 산뜻한 청량감이 입속에 확대되었다.

상기 각 성분을 교반분산해서 샴푸를 조제하였다. 이 샴푸를 사용하면 사용후에도 머리에 산뜻한 청량감이 남았다.

상기 각 성분을 혼합하고, 크림을 조제하였다. 이것을 피부에 적용하였던 바, 산뜻한 청량감이 남았다.

상기 각 성분을 교반 혼합한 연고를 조제하였다. 이것을 피부에 적용하면 멘톨과 같은 청량감을 부여하였다.

상기 각 성분은 가열혼합해서 페이스트로 한 것을 기포위에 연장전개하여 파프제를 조제하였다. 이것은, 피부에 대해서 멘톨과 같이 냉감을 주었다.

상기 각 성분을 가열혼합해서 페이스트로 한 것을 기포위에 연장 전개해서 파프제를 조제하였다. 이것은, 피부에 대해서 멘톨과 마찬가지의 냉감을 주었다.

상기 조성의 로션을 조제하였다. 이 로션을 피부에 적용하면 산뜻한 멘톨과 같은 청량감을 주었다.

상기 각 성분을 혼합하고 균일화해서, 헤어토닉을 조제하였다. 이 헤어토닉을 머리에 바르면, 에탄올의 증발에 의한 냉각효과가 끝난후에도 상쾌한 청량감이 남았다.

상기 각 성분을 혼합하고, 스킨로션을 조제하였다. 이것을 피부에 사용하면, 자극성이 없고, 피부에 산뜻한 청량감을 주었다.

상기 각 성분을 혼합하고, 치약을 조제하였다. 이것을 사용하였던 바, 산뜻한 청량감이 입속에 퍼졌다.

상기 각 성분을 혼합하고, 크림을 조제하였다. 이것을 피부에 적용하였던바, 산뜻한 청량감이 남았다.

상기 각 성분을 교반혼합해서 연고를 조제하였다. 이것을 피부에 적용하면 멘톨과 같은 청량감을 주었다.

상기 각 성분을 가열혼합해서 페이스트로 한 것을 기포위에 연장 전개해서 파프제를 조제하였다. 이것은, 피부에 대해서 멘톨과 같은 냉감을 주었다.

상기 각 성분을 가열혼합해서 페이스트로 한 것을 기포위에 연장전개해서 파프제를 조제하였다. 또한, 본 비교예에서는 ℓ-멘톨의 용해제로서 크로타미톤을 사용하였다.

상기 각 성분을 가열혼합해서 페이스트로 한 것을 기포위에 연장전개해서 파프제를 조제하였다. 또한, 본 비교예의 조성물은, ℓ-멘톨의 용해제인 크로타미톤을 뺀 이외는 비교예 1의 조성물과 동일한 것이다.

상기 각 성분을 혼합하고, 크림을 조제하였다. 본 비교예의 크림은, (1R,2S,5R,8R)-2-(2-메톡시-1-메틸에틸)-5-메틸시클로헥사놀 대신 ℓ-멘톨을 사용한 이외는 배합에 15의 것과 동일한 것이다.

[시험예 1]

건강 성인 남자 10명에 대해서, 2-(2-메톡시-1-메틸에틸)-5-메틸시클로헥사놀의 0.01% 석유에테르용액을 혀끝 및 앞 팔 안쪽의 피부에 각각 도포하고, 그 생리학적 청량작용을 조사하였다. 또한, 기준으로서 ℓ-멘톨의 0.01% 석유에테르용액을 사용하였다. 결과를 표 1에 표시한다. 또한, 청량감은 다음 기준에 따라 평가하였다.

+++ 매우 강하게 청량감을 느낀다.

++ 강하게 청량감을 느낀다.

+ 청량감을 느낀다.

- 청량감을 느끼지 않는다.

표 1에 표시한 결과에서 명백한 바와 같이, 본 발명의 2-(2-메톡시-1-메틸에틸)-5-메틸시클로헥사놀은, ℓ-멘톨과 마찬가지로, 혀끝 뿐만 아니라 피부에 대해서도 충분한 냉감을 부여하는 것이었다.

[시험예 2]

건강 성인 남자 26명에 대해서, 배합예 8, 17, 18, 19 및 비교예 1에서 얻게된 파프제를 앞팔 표면부쪽에 첩부하고, 그 생리학적 청량작용과 냄새를 비교검토하였다. 하기의 각 항목에 대해서 시험하고, 판정을 행하였다. 결과를 표 2에 표시한다. 또한, 판정방법은, 각 시험항목에 있어서 해당되는 시험결과를 하기의 점수로 피시험자에게 보고하는 방법을 취하였다.

이상 4항목에 관해서, 각 피시험자의 회답한 점수를 각각 합계해서, 각 항목에 걸쳐 26인의 평균치를 표 2에 표시하였다.

표 2에 표시한 결과에서 명백한 바와 같이, 본 발명의 2-(2-알콕시-1-메틸에틸)-5-메틸시클로헥사놀을 함유하는 파프제는, ℓ-멘톨을 함유하는 파프제에 필적하는 냉감작용을 가지고 있고, 또한 냄새는 거의 없었다.

[시험예 3]

배합예 8, 18, 19 및 비교예 2에서 얻게된 파프제를 5℃에서 보존하고, 결정화의 경시변화를 관찰하였다. 결과를 표 3에 표시한다.

○:결정화는 인정되지 않는다.

×:결정화가 인정된다.

표 3에 표시한 결과에서 명백한 바와 같이, ℓ-멘톨을 냉감제로서 사용 또한 용해제를 첨가하지 않은 비교예 2의 파프제에서는 ℓ-멘톨이 경시적으로 결정화되어 버린데 대하여, 본 발명의 2-(2-알콕시-1-메틸에틸)-5-메틸시클로헥사놀은 단독으로 기제속에 안정적으로 용해되어 존재하기 때문에, 본 발명의 냉감제를 함유하는 파프제는 용해제가 없어도 장기간에 걸쳐 안정되어 있다.

[시험예 4]

배합예 15 및 비교예 3의 크림을 피시험자 20명의 안면에 적당량 도포하고, 그 생리적 청량작용과 냄새를 비교 검토하였다. 하기의 각 항목에 대해 시험하고, 판정을 행하였다. 결과를 표 4에 표시한다. 또한, 판정방법은, 각 시험항목에 있어서 해당하는 시험결과를 하기의 5단계의 점수로 피시험자에게 보고시키는 방법을 취했다.

이상의 4항목에 관해서, 각 피시험자의 회답한 점수를 각각 합계하고, 각 항목에 걸쳐서 20인의 평균치를 표 4에 표시하였다.

표 4에 표시한 결과에서 명백한 바와 같이, 본 발명의 (1R,2S,5R,8R)-2-(2-메톡시-1-메틸에틸)-5-메틸시클로헥사놀을 함유하는 크림은, 냉감에 있어서 ℓ-멘톨을 함유하는 크림과 거의 동일한 정도이며, 또한 지속성과 냄새에 관해서는 격단으로 뛰어났다.

[산업상의 이용가능성]

본 발명의 2-(2-알콕시-1-메틸에틸)-5-메틸시클로헥사놀은, 구강내점막 뿐아니라 피부에 대해서도 충분한 냉감을 부여하고, 또한 ℓ-멘톨에 비해서 거의 냄새가 없으며 또 용해재를 필요로 하지 않고 각종 기기에 안정적으로 용해한다고 하는, 뛰어난 특성을 가진 것이다.

따라서, 상기 본 발명의 시클로헥사놀유도체를 사용하므로서, 거의 박하냄새를 수반하지 않고 충분한 청량작용을 피부등에 부여할 수 있고, 또한 그 작용의 지속성 및 속효성에 뛰어난 본 발명의 냉감제를 얻는 것이 가능해진다.

또, 상기 본 발명의 시클로헥사놀유도체를, 연고, 크림, 겔, 로션, 성형 파프제, 테이프제, 내복제등의 의약품, 분말, 헤어토닉, 샴푸, 입술연지 등의 화장품, 치약 등의 입안세정제, 껌, 캔디, 냉과, 청량음료등의 식품등에 배합하므로서, 거의 냄새가 없고 또한 산뜻한 청량작용이 있는 본 발명의 냉감성조성물을 얻게 된다.

또, 본 발명의 방법에 의하면, 본 발명의 시클로헥사놀유도체중 특히 바람직한 (1R,2S,5R,8R)-2-(2-메톡시-1-메틸에틸)-5-메틸시클로헥사놀의 단일물을 (-)-이소프레골을 출발원료로서 짧은 공정에서 효율좋게 제조하는 것이 가능해진다. 따라서, 본 발명의 방법은, 본 발명의 시클로헥사놀유도체의 제조방법으로서 공업적으로 매우 유리한 방법이다.

또, 본 발명의 시클로헥사놀유도체를 상기 본 발명의 방법에 의해서 효율좋게 제조하는데 있어서, 본 발명의 벤질시클로헥실에테르유도체는 매우 유용한 중간체이다.

Claims

하기 일반식(1)

(식중, R는 탄소수 1∼5의 직사슬상 또는 분기사슬상의 알킬기를 표시함)로 표시되는 것을 특징으로 하는 시클로헥사놀유도체.
특허청구범위 제1항에 기재된 시클로헥사놀유도체를 함유해서 이루어진 것을 특징으로 하는 냉감제.
특허청구범위 제1항에 기재된 시클로헥사놀유도체를 함유해서 이루어진 것을 특징으로 하는 냉감성조성물.
하기 일반식(1a)

(식중, R는 탄소수 1∼5의 직사슬상 또는 분기사슬상의 알킬기를 표시함)로 표시되는 것을 특징으로 하는 시클로헥사놀유도체.
하기 일반식(2a)

로 표시되는 (-)-이소프레골을 금속나트륨 또는 수소화나트륨의 존재하에서 벤질할라이드와 반응시켜서 하기식(3a)

로 표시되는 화합물을 형성하고, 이 화합물(3a)을 하이드로브레이션반응에 의해서 하기식(4a)

로 표시되는 화합물로 하고, 이 화합물(4a)을 염기의 존재하, 알킬화제에 의해 알킬화해서, 하기 일반식(5a)

식중, R는 탄소수 1∼5의 직사슬상 또는 분기사슬상의 알킬기를 표시함)로 표시되는 화합물을 형성하고, 이 화합물(5a)을 탈벤질화제의 존재하에서 접촉수소화하는 것을 특징으로 하는, 하기 일반식(1a)

(식중, R는 탄소수 1∼5의 직사슬상 또는 분기사슬상의 알킬기를 표시함)로 표시되는 것을 특징으로 하는 시클로헥사놀유도체의 제조방법.
하기 일반식(6a)

(식중, α는 H 혹은 탄소수 1∼5의 직사슬상 또는 분기사슬상의 알킬기를 표시함)로 표시되는 것을 특징으로 하는 벤질시클로헥실에테르유도체.