JPH05213933A - ジチアン環で置換されているレチノイドとその使用、その化合物の調製方法、それを含有する化粧品学的ならびに薬学的組成物およびその組成物の治療学的使用 - Google Patents

ジチアン環で置換されているレチノイドとその使用、その化合物の調製方法、それを含有する化粧品学的ならびに薬学的組成物およびその組成物の治療学的使用

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JPH05213933A JP4177820A JP17782092A JPH05213933A JP H05213933 A JPH05213933 A JP H05213933A JP 4177820 A JP4177820 A JP 4177820A JP 17782092 A JP17782092 A JP 17782092A JP H05213933 A JPH05213933 A JP H05213933A
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Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【構成】構造式（Ｉ）で表わされる立体特異的レチノイ
ド誘導体、その製造方法、該レチノイド誘導体を含む薬
学的組成物ならびに身体および毛髪衛生用の化粧品組成
物、及び構造式（Ｉ）のレチノイド誘導体を加水分解す
ることによる立体特異性レチナールまたはレチン酸の製
造法。 （この式で、ＲはＨまたはＣ１−Ｃ４チオアルキル基で
ある） 【効果】構造式（Ｉ）の化合物は角化（分化／増殖）の
障害に結びつく皮膚状態、炎症および／または免疫アレ
ルギー性成分を持つ皮膚状態との局所並びに全身的処置
および結合組織の変性疾病に適用される。また抗癌活性
を持つ。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】本発明はジチアン環で置換されているレチ
ノイド誘導体と、その調製方法と、加水分解のための出
発点としてのその使用と、組成物の形での、ヒトならび
に動物薬剤中及び化粧品中へのその使用に関する。
【０００２】レチノイド族は天然の化合物、特にビタミ
ンＡまたはレチノール、レチナールとレチン酸並に合成
的に得られる数多くの誘導体を包含する。
【０００３】レチノイドは周知の意味で、表皮の分化の
障害を伴った皮膚例えば乾癬または座瘡の化粧品学的ま
たは薬学的処置のために用いられる化合物である。特に
立体特異性をもつレチノイドを得、異った立体異性体混
合物の形のレチノイドは得ないように、レチノイド合成
のための種種な反応の立体化学全般の制御することが非
常に重要である。事実、レチノイドの使用方法はその立
体化学的形に従って変り得る。例えば臨床的には、全ト
ランス型のレチノイドは局所的に、１３−シス−レチン
酸は全身的に用いられる。
【０００４】本発明は特別な立体化学的形、全トランス
型または１３−シス型に調製され、加水分解に際して、
同じ立体特異的形を持つレチナールまたはレチン酸に変
換され得る硫黄原子含有レチノイド化合物と、対応する
立体特異的形の出発化合物、これを“ｓｙｎｔｈｏｎ”
と命名する、から特別な立体化学的形にこれらの化合物
を調製し得る製造方法とに関する。
【０００５】それ故、本発明の主題は構造式
【化９】 （この式で、ＲはＨまたはＣ1−Ｃ4チオアルキル基であ
る）で表わされる立体特異的レチノイド化合物である。
【０００６】本文中では便利のために、ジチアン環のト
ランス位はこの環の対称軸が斜め上方を指すようにおく
ことにより表わし、シス位はその軸を下方に向けること
により表わす。この軸が水平に示される場合は、その構
造式は差別することなくシス型立体特異的形またはトラ
ンス型立体特異的形を示す。
【０００７】更に特別には、本発明は構造式
【化１０】 で表わされる全トランス型のレチナールチオアセタール
と、構造式
【化１１】 で表わされる１３−シス−レチナールチオアセタール
と、構造式
【化１２】 で表わされるレチン酸ｔｒａｎｓ−（オルトチオエステ
ル）とに関する。
【０００８】これらの生成物の構造が人をして想像させ
るように、生成物がレチノイド作用を持っていることを
確認した。その上、加水分解に際して、構造式（Ｉ）で
表わされる化合物は加水分解された化合物の立体特異的
形に相応する立体特異的形のレチナールまたはレチン酸
を与える。例えば構造式（ＩＩ）および（ＩＩＩ）で表
わされる化合物は全トランス型レチナールと１３−シス
−レチナールとをそれぞれ与え、構造式（ＩＶ）で表わ
される化合物はトランス型のレチン酸を与える。
【０００９】それ故、本発明の主題はまた加水分解で立
体特異的レチナールまたはレチン酸を得るための、構造
式（Ｉ）で表わされる化合物の使用にも関する。
【００１０】構造式（Ｉ）で表わされる化合物は構造式
【化１３】 （この式で、Ｒは前記と同じ意味を持つ）で表わされ
る、対応する立体特異性を持つジオールから、“低原子
価”チタンを用いる還元により、２つの水酸基を取り去
り、第４番目の二重結合を得るように調製される。“低
原子価”チタンは既知の方法で、金属例えばマグネシウ
ム、カリウム、ナトリウム、リチウム、亜鉛／銅システ
ムまたは水素化リチウムアルミニウムによるＴｉＣｌ3
またはＴｉＣｌ4の還元により得られる。好ましくはＴ
ｉＣｌ3とＬｉＡｌＨ4との混合物が用いられる。ＦＲ−
Ａ−２，６１５，５０９において、トリエンジオール
の、４つの共役エチレン性２重結合を含有するレチノイ
ド化合物への還元に就いて記載されている。本発明によ
れば、前記構造式（Ｖ）で表わされるジオールの場合、
“低原子価”チタンを用いる還元が立体特異性維持を可
能にすることが見出された。即ち、例えば構造式（Ｖ）
で表わされる全トランス型の化合物を用いれば、全トラ
ンス型のレチノイドが得られる。
【００１１】構造式（Ｖ）で表わされるジオールは、構
造式
【化１４】 （この式で、Ｒは前記と同じ意味をもつ）で表わされる
立体特異的ジチアンプロペナールを、有機マグネシウム
化合物の存在の下、グリニャル反応により、構造式
【化１５】 で表わされるエチニル−β−イオノールと反応させ、構
造式
【化１６】 （この式で、Ｒは前記と同じ意味を持つ）で表わされる
アセチレン化合物を得、次に構造式（ＶＩＩＩ）で表わ
される化合物を水素化して調製する。その水素化は好ま
しくは水素化リチウムアルミニウムを用いて行う。
【００１２】これらの種種な反応の間、最も近い２重結
合に対するジチアン環の立体特異性は変らない。
【００１３】それ故、本発明の主題はまた、前記の種種
な段階による、構造式（ＶＩ）で表わされる化合物から
の構造式（Ｉ）で表わされる化合物の調製方法である。
【００１４】使用される、構造式（ＶＩ）で表わされる
ジチアンプロペナールの幾つかは知られている。これは
特に、Ｔ．Ｓａｋｏ，Ｋ．ＨａｎａｙａｍａおよびＴ．
Ｆｕｊｉｓａｗａ，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ
ｅｒｓ，２９，２１９７（１９８８）ならびにＫ．Ｒｕ
ｓｔｅｍｅｉｅｒおよびＥ．ＢｒｅｉｔｍａｉｅｒＣｈ
ｅｍ，Ｂｅｒ．，１１５，３８９８（１９８２）に記載
されている構造式
【化１７】 で表わされるｔｒａｎｓ−ジチアンプロペナールにあて
はまる。他のジチアンプロペナールは新生成物で、その
合成は本出願と同じ日付けで本出願人により提出された
特許出願中に記載されていて、その出願特許の内容は参
照により本原文中に組入れられているものと見做され
る。例えば、これは構造式
【化１８】 で表わされるシス−ジチアンプロペナールおよび構造式
【化１９】 で表わされるトランス−（オルトチオエステル）に適用
される。
【００１５】構造式（Ｉ）で表わされる新しい化合物は
また角化（分化／増殖）の障害に結びつけられた皮膚状
態と炎症および／または免疫アレルギー性成分を持つ皮
膚状態との局所並に全身的処置および結合組織の変性疾
病への適用を見出し、抗癌活性をもっている。その上、
これらの化合物は皮膚または呼吸器いずれかのアトピー
および類リウマチ性乾癬の処置に用いてもよい。それら
はまた眼科学分野、特に角膜疾患の処置への適用が見出
されている。
【００１６】本発明の化合物は特に次の処置分野に適し
ている。 １）分化と増殖とを包含する角化障害に結びついた皮膚
状態の処置、特に尋常性座瘡、面皰または多形性座瘡、
小結節座瘡、円形座瘡、老人性座瘡ならびに２次座瘡例
えば日光、薬物または職業座瘡の処置 ２）他の型の角化障害、特に魚鱗癬、魚鱗癬形状状態、
Ｄａｒｉｅｒ病、手掌足底角皮症、白斑症、白斑症形状
状態および苔癬の処置 ３）炎症および／または免疫アレルギー性成分を伴う角
化障害に結びついた他の皮膚状態、特に、皮膚、粘膜ま
たは爪いずれかの凡ての型の乾癬、および乾癬性リウマ
チあるいは皮膚アトピー例えば湿疹あるいは呼吸器アト
ピーの処置、および角化障害を包含していない炎症状態
の処置 ４）良性またはウイルス由来いずれかの凡ての真皮また
は表皮増殖例えば通常の疣、平板疣、疣贅状表皮形成症
の処置、増殖には、特に基底細胞およびとげ細胞上皮腫
の場合は紫外線により誘発される可能性がある ５）他の皮膚障害例えば水泡性皮膚病およびコラーゲン
疾病の処置 ６）或る種の眼科学的障害、特に角膜疾病の処置 ７）光線誘発または時の推移による皮膚老化の矯正およ
び防遏 ８）局所または全身的コルチコステロイドにより誘発さ
れた表皮および／または真皮萎縮あるいは他の皮膚萎縮
の徴候の防止または処置 ９）瘢痕化の促進 １０）皮脂機能障害例えば座瘡を伴う脂漏または単純な
脂漏の防遏 １１）癌または前癌状態、特に皮膚のそれらの処置 １２）炎症状態例えば関節炎の処置
【００１７】それ故、本発明の主題はまた、経腸、非経
口、局所または眼投与に適する賦形薬中に、前記の構造
式（Ｉ）で表わされる化合物少くとも１つを含有する薬
学的組成物と共に、前記状態処置のための組成物の使用
でもある。構造式（Ｉ）で表わされる化合物は一般に１
日服用量体重１ｋｇ当り約０．０１〜１００ｍｇを１〜
３服で投与する。
【００１８】経腸投与においては本発明の薬学的組成物
は錠剤、硬ゼラチンカプセル、糖衣錠、シロップ、懸濁
液、溶液、粉末、粒子、乳液、ミクロ小球体、ナノ小球
体あるいは解放を制御できる脂質またはポリマー小胞の
形をとることができる。
【００１９】非経口投与には、本発明の薬学的組成物は
灌流または注射のために溶液または懸濁液の形をとるこ
とができる。
【００２０】局所投与の場合、本発明の薬学的組成物は
皮膚および粘膜の処置を目的とするもので、それはオイ
ントメント（ｏｉｎｔｍｅｎｔ）、クリーム、乳液、サ
ーブ（ｓａｌｖｅｓ）、粉末、含浸させたパッド、溶
液、ゲル、スプレー、ローションまたは懸濁液の形をと
る。それはまたミクロ小球体またはナノ小球体の形、肪
質またはポリマー小胞の形、ポリマー貼剤の形あるいは
制禦された解放を可能にするヒドロゲルの形をとること
もできる。それらは臨床的指示により無水の形または水
性の形の何れかの形をとることができる。
【００２１】眼投与のためには、本発明の組成物は主と
して点眼剤である。
【００２２】本発明の組成物は組成物の全重量に対して
０．０００１〜約５ｗｔ％の濃度で、前記の構造式
（Ｉ）で表わされる化合物少くとも１つを含有する。
【００２３】構造式（Ｉ）で表わされる化合物は化粧品
分野、特に身体および毛髪衛生において、特に座瘡を起
す傾向をもつ皮膚の処置のため、毛髪の再生をうなが
し、脱毛を防遏するため、皮膚または毛髪の脂っぽい外
観を防ぐための適用、日光の有害な影響に対する保護に
おいて、あるいは生理学的に乾燥している皮膚の処置に
おいての適用を見出している。
【００２４】それ故、本発明の主題は最後に、適当な化
粧品賦形薬中に構造式（Ｉ）で表わされる化合物少くと
も１つを含有する化粧品組成物であり、この組成物は特
に、クリーム、乳液、ローション、ゲル、ミクロ小球体
またはナノ小球体、脂質またはポリマー小胞、石鹸ある
いはシャンプーの形をとっている。これらの化粧品組成
物中の、構造式（Ｉ）で表わされる化合物の濃度は組成
物の全重量に対して好ましくは０．０００１〜約３ｗｔ
％である。
【００２５】本発明の薬学的および化粧品組成物は不活
性な添加物または薬学的にあるいは化粧品的に活性な添
加物を含有することができる。
【００２６】説明の方法で、限定を含むことなく以下に
与えた実施例は本発明のよりよい理解を得させるであろ
う。
【００２７】
【実施例１】 構造式（ＩＩ）で表わされるレチノイド
の調製 Ａ）構造式
【化２０】 で表わされるジチアンプロペナールより成る出発ｓｙｎ
ｔｈｏｎの調製 この調製は以下の略図
【化２１】 に従って行う。この略図において、中間体化合物は参照
符号（Ｚｉ）で示めされていて、ｉは１〜１０の範囲の
整数である。θ0は室温を表わす。調製の全収率は４９
％である。
【００２８】第１段階：構造式
【化２２】 （この式で、Ｅｔ＝エチル基）で表わされるエチル（Ｅ
／Ｚ）−４−オキソ−３−メチル−２−ブテノエートジ
メチルアセタール（Ｚ1）の調製 丸底フラスコ中で、アルゴンの下、水素化ナトリウム
（１５．３ｇ、０．６４ｍｏｌ）を無水テトラヒドロフ
ラン（ＴＨＦ）（１００ｍｌ）中に懸濁させる。その媒
質を０℃に冷却後ヘキサメチルホスホルアミド（ＨＭＰ
Ａ）（１０ｍｌ）とトリエチルホスホノアセテート（Ｔ
ＥＰＡ）（１４２ｇ、０．６４ｍｏｌ）との混合物を撹
拌しながら滴下して加える。１時間後その溶液は褐色み
を帯び、ピルブアルデヒドジメチルアセタール（ＰＡＤ
ＭＡ）１当量（７２．２ｇ、０．６４ｍｏｌ）を静に加
える。撹拌を室温で２４時間維持する。反応中褐色ガム
が反応フラスコの底に沈澱する。水（１５０ｍｌ）を加
えてそれを溶解する。それからその媒質をエーテル（２
×１００ｍｌ）で抽出する。合併した有機相を飽和Ｎａ
Ｃｌ溶液（２×１５０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で
乾燥し、蒸発する。Ｅ／Ｚ異性体６：１比の混合物より
成る僅に黄色の液体１１４ｇを得る。
【００２９】特徴は次の如くである。 ａ）薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）シリカゲル上：
（ヘキサン／酢酸エチル、７０：３０）Ｒｆ＝０．６６ ｂ）Ｍ＝１８８．２３ ｃ）構造は（1Ｈ）ＮＭＲと（13Ｃ）ＮＭＲ核磁気共鳴
（２００ＭＨｚ）（ＣＤＣｌ3）の研究と赤外（ＩＲ）
スペクトル（ＣＣｌ4）の研究により確認した。
【００３０】第２段階：構造式
【化２３】 （この式でＥｔ＝エチル基）で表わされるトランス型の
エチルγ−オキソセネシオエート（Ｚ2）の調製 ４．５Ｍ硫酸とエーテルとの１：１混合物（４００ｍ
ｌ）を氷浴を用いて冷却する。アセタール（Ｚ1）（Ｅ
／Ｚ異性体混合物）（２０ｇ、１０６ｍ ｍｏｌ）を撹
拌しながら滴下して加える。２４時間後、媒質をエーテ
ル（３×１５０ｍｌ）で抽出する。有機相を飽和ＮａＨ
ＣＯ3溶液（２５０ｍｌ）で洗浄し、水（１５０ｍ
ｌ）、最後に飽和ＮａＣｌ溶液（２００ｍｌ）で洗浄
し、それから硫酸ナトリウムで乾燥し、溶剤を蒸発し去
る。非常に淡い黄色液体１１．７５ｇを得る。収率は７
８％である。
【００３１】生成物の特徴は次の如くである。 ａ）薄層クロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル７
０：３０）Ｒｆ＝０．６６ ｂ）分子量Ｍ＝１４２．１６ ｃ）その構造は（1Ｈ）ＮＭＲ研究（２００ＭＨｚ）
（ＣＤＣｌ3）と赤外線スペクトル（ＣＣｌ4）の研究で
確認した。
【００３２】第３段階：構造式
【化２４】 （この式で、Ｅｔ＝エチル基）で表わされるエチルｔｒ
ａｎｓ−γ−ヒドロキシセネシオエート（Ｚ3）の調製 アルデヒド（Ｚ2）（１０ｇ、０．０７ｍｏｌ）をアル
ゴンの下で無水テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（３００
ｍｌ）中に溶解する。媒質を−４０℃に冷却した後ジイ
ソブチルアルミニウムヒドリド（ＤＩＢＡＬ）１当量
（トルエン中の１Ｍ溶液７０．３ｍｌ）を速に滴下して
加える。この温度で１５分後その媒質をメタノール（２
０ｍｌ）、つづいて水（１００ｍｌ）をゆるやかに加え
て加水分解する。温度が０℃に達するや否やエーテル１
００ｍｌを加え、それから猛しく撹拌しながら１０％
（容量）塩酸を２つの透明な相が得られるまで加える。
その水性相をエーテル（３×１００ｍｌ）で抽出する。
合併した有機相を飽和ＮａＣｌ溶液（１５０ｍｌ）で洗
浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、濃縮する。粗反応生成物
をシリカカラムでクロマトグラフィー（溶離液＝ヘキサ
ン／酢酸エチル７０：３０）にかける。黄色液体８．７
５ｇを得る。収率は８６％である。
【００３３】その生成物の特徴は次の如くである。 ａ）薄層クロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル７
０：３０）Ｒｆ＝０．２７ ｂ）Ｍ＝１４４．１７ ｃ）その構造は（1Ｈおよび 13Ｃ）ＮＭＲ（２００ＭＨ
ｚ）（ＣＤＣｌ3）および（ＩＲ）スペクトルで確認し
た。 ｄ）元素分析は次の結果を示す。
【表１】
【００３４】第４段階：構造式
【化２５】 （この式で、ＴＤＳ＝ｔ−ヘキシルジメチルシリル基お
よびＥｔ＝エチル基）で表わされるエチルｔｒａｎｓ−
（ｔ−ヘキシルジメチルシロキシ）セネシオエートの調
製 真空中で焼いたＭｇＳＯ4を、アルゴン中、分子篩（１
６０ｍｌ）上で蒸溜したジメチルホルムアミド（ＤＭ
Ｆ）中に溶解したアルコール（Ｚ3）（８．７ｇ、０．
０６ｍｏｌ）に加える。その媒質を室温で１０分間撹拌
し、それからｔ−ヘキシルジメチルシリルクロリド１当
量（１１．８５ｍｌ、つづいてイミダゾール（１０．２
７ｇ）２．５当量を加える。室温で０．５時間撹拌後そ
の反応混合物を水（１００ｍｌ）で稀釈し、エーテル
（４×１００ｍｌ）で抽出する。合併した有機相を飽和
ＮＨ4Ｃｌ溶液（２×１００ｍｌ）と飽和ＮａＣｌ溶液
（１００ｍｌ）とで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上乾燥し、濃縮
する。シリカカラムでのクロマトグラフィー（溶離液＝
ヘキサン／エーテル９５：５）により精製してもよい淡
黄色液体１５．４５ｇを得る。その収率は９０％であ
る。
【００３５】その生成物の特徴は次の如くである。 ａ）ＴＬＣ（ヘキサン／酢酸エチル７０：３０）Ｒｆ＝
０．８５ ｂ）Ｍ＝２８６．４９ ｃ）その構造は（1Ｈおよび 13Ｃ）ＮＭＲ（２００ＭＨ
ｚ）（ＣＤＣｌ3）およびＩＲで確認した。 ｄ）元素分析は次の結果を示した。
【表２】
【００３６】第５段階：構造式
【化２６】 （この式で、ＴＤＳ＝ｔ−ヘキシルジメチルシリル基）
で表わされるｔｒａｎｓ−（ｔ−ヘキシルジメチルシロ
キシ）セネシオール（Ｚ5）の調製 エステル（Ｚ4）（１０ｇ、０．０３５ｍｏｌ）をアル
ゴンの下無水テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（２００ｍ
ｌ）中に溶解する。その媒質を０℃に冷却後、ジイソブ
チルアルミニウムヒドリド（ＤＩＢＡＬ）（トルエン中
１Ｍ溶液７７ｍｌ）２．２当量を急速に滴下して加え
る。０．５時間後反応を完結し、その媒質をメタノール
（３．７ｍｌ）を静に添加して加水分解する。その混合
物を酢酸エチル（１５００ｍｌ）と飽和酒石酸ナトリウ
ム溶液（１９０ｍｌ）との混合物中にあける。この媒質
を１時間激しく撹拌して形成したゲルを破壊する。それ
から、水性相を酢酸エチル（３×１５０ｍｌ）で抽出す
る。合併した有機相を飽和ＮａＣｌ溶液（１５０ｍｌ）
で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、それから濃縮する。
生成物（Ｚ5）８．５５ｇを得る。
【００３７】この生成物の特徴は次の如くである。 ａ）ＴＬＣ（ヘキサン／酢酸エチル７０：３０）Ｒｆ＝
０．５１ ｂ）Ｍ＝２４４．４６ ｃ）構造は（1Ｈおよび 13Ｃ）ＮＭＲ（２００ＭＨｚ）
（ＣＤＣｌ3）およびＩＲで確認した。 ｄ）元素分析は次の結果を示した。
【表３】
【００３８】第６段階：構造式
【化２７】 （この式で、ＴＤＳ＝ｔ−ヘキシルジメチルシリル基）
で表わされるｔｒａｎｓ−（ｔ−ヘキシルジメチルシロ
キシ）セネシオアルデヒド（Ｚ6）の調製 アルコール（Ｚ5）（７ｇ、０．０２８６ｍｏｌ）をア
ルゴンの下でＣＨ2Ｃｌ2（２００ｍｌ）中に溶解する。
二酸化マンガン（１２ｇ）約５当量を猛しい撹拌の下で
その媒質中に加える。室温で２４時間後、その懸濁液を
シリカの薄層を通して濾過する。そのシリカを酢酸エス
テルで充分に洗浄する。その濾液を加熱することなく真
空中で濃縮する。やや揮発性の黄色液体６．９４ｇが回
収される。
【００３９】その生成物の特徴は次の如くである。 ａ）ＴＬＣ（ヘキサン／酢酸エチル７０：３０）Ｒｆ＝
０．７３ ｂ）Ｍ＝２４２．４４ ｃ）構造は（1Ｈおよび 13Ｃ）ＮＭＲ（２００ＭＨｚ）
（ＣＤＣｌ3）とＩＲとで確認した。 ｄ）元素分析は次の結果を与えた。
【表４】
【００４０】第７段階：トリフリン酸（ｔｒｉｆｌｉｃ
ａｃｉｄ）亜鉛（Ｚ7）：Ｚｎ（ＯＴｆ）2の調製 炭酸亜鉛（１７．４ｇ、０．１３９ｍｏｌ）１当量を乾
燥メタノール（２５０ｍｌ）に溶解する。滴下ロトを用
いトリフリン酸（５０ｇ、０．１９５ｍｏｌ）１．４当
量をゆっくり滴下して加える。反応は発熱で、ＣＯ2の
猛しい発生が見られる。その媒質を室温で２０分間撹拌
し、それから２時間還流させて撹拌する。それからメタ
ノールを留去する。残渣を３３０Ｐａ、１３０℃で２．
５時間加熱して乾燥する。白色粉末５０．４ｇを得る
（Ｍ＝３６３．５３）。
【００４１】第８段階：構造式
【化２８】 （この式で、ＴＤＳ＝ｔ−ヘキシルジメチルシリル基）
で表わされる（Ｅ）−３−（１．３−ジチアン−２−イ
ル）−２−メチル−（ｔ−ヘキシルジメチルシリル）プ
ロペノール（Ｚ8）の調製 １，３−プロパンジチオール（８．９ｍｌ、０．０８８
ｍｏｌ）３．２当量とＺｎ（ＯＴｆ）2（１２．０５
ｇ、０．０３３ｍｏｌ）１．２当量とをアルゴンの下
で、蒸留したＣＨ2Ｃｌ2（２００ｍｌ）中に溶解する。
その媒質を室温で１５分間撹拌した後、ＣＨ2Ｃｌ2（２
０ｍｌ）に溶解したアルデヒド（Ｚ6）（６．７ｇ、
０．０２７６ｍｏｌ）１当量を速に滴下して加える。反
応は０．５時間後に完結し、その媒質を水（１５０ｍ
ｌ）添加して希釈する。水性相を１：１ヘキサン／エー
テル混合物（３×１５０ｍｌ）で抽出する。合併した有
機相を、形成した乳濁液をこわすため１０％塩酸（１５
０ｍｌ）で洗浄し、それから０．５Ｍ苛性ソーダ（３×
２００ｍｌ）、飽和ＮａＨＣＯ3溶液（１５０ｍｌ）、
水（２×１５０ｍｌ）、最後に飽和ＮａＣｌ溶液（１５
０ｍｌ）で洗浄する。Ｎａ2ＳＯ4上乾燥し、溶剤を蒸発
させると無色の油状物８．７３ｇが単離する。収率９５
％である。
【００４２】得られた生成物の特徴は次の如くである。 ａ）ＴＬＣ（ヘキサン／酢酸エチル９０：１０）Ｒｆ＝
０．５８ ｂ）Ｍ＝３３２．６５ ｃ）構造は（1Ｈおよび 13Ｃ）ＮＭＲ（２００ＭＨｚ）
（ＣＤＣｌ3）およびＩＲで確認した。 ｄ）元素分析は次の結果を与えた。
【表５】
【００４３】第９段階：構造式
【化２９】 で表わされる（Ｅ）−３−（１，３−ジチアン−２−イ
ル）−２−メチルプロペノール（Ｚ9）の調製 弗化テトラブチルアンモニウム（ＴＨＦ中の１Ｍ溶液３
８．３ｍｌ）１．５当量を、アルゴンの下無水テトラヒ
ドロフラン（ＴＨＦ）（８０ｍｌ）中に溶解したシリル
化合物（Ｚ8）（８．５ｇ、０．０２５５ｍｏｌ）１当
量に添加する。その反応媒質を室温で１時間撹拌し、そ
れからセライトの薄層を通す。反応フラスコとセライト
とをエーテルですすぐ。濾液を濃縮すると、淡黄色液体
４．８６ｇが回収された。
【００４４】得られた生成物の特徴は次の如くである。 ａ）ＴＬＣ（ヘキサン／酢酸エチル７０：３０）Ｒｆ＝
０．２９ ｂ）Ｍ＝１９０．２３ ｃ）構造は（1Ｈおよび 13Ｃ）ＮＭＲ（２００ＭＨｚ）
（ＣＤＣｌ3）およびＩＲで確認した。 ｄ）元素分析は次の結果を与えた。
【表６】
【００４５】第１０段階：構造式
【化３０】 で表わされる（Ｅ）−３−（１，３−ジチアン−２−イ
ル）−２−メチルプロペナール（Ｚ10）の調製 アルコール（Ｚ9）（４．８ｇ、０．０２５ｍｏｌ）を
アルゴンの下で、蒸留したＣＨ2Ｃｌ2（１５０ｍｌ）中
に溶解する。二酸化マンガン（１１ｇ）約５当量を猛し
く撹拌し乍らその媒質中に加える。室温で４時間後、そ
の懸濁液をシリカの薄層を通して濾過する。そのシリカ
を酢酸エチルで充分洗浄する。濾液を真空中で濃縮す
る。ベージュ色結晶４．２４ｇを得る。収率は９０％で
ある。
【００４６】得られた生成物の特徴は次の如くである。 ａ）ＴＬＣ（ヘキサン／酢酸エチル７０：３０）Ｒｆ＝
０．５２ ｂ）融点ｍ．ｐ．＝３８〜３９℃ ｃ）Ｍ＝１８８．３２ ｄ）構造は（1Ｈおよび 13Ｃ）ＮＭＲ（２００ＭＨｚ）
（ＣＤＣｌ3）とＩＲとで確認した。 ｅ）元素分析は次の結果を与えた。
【表７】
【００４７】Ｂ）構造式（ＩＩ）で表わされるレチノイ
ドの調製 この調製は以下の略図に従って行う。
【化３１】 この略図において、中間体化合物は参照符号（Ｚｉ）で
示されていて、ｉは１５〜１８の範囲の整数である。θ
0は室温を表わす。
【００４８】第１段階：構造式
【化３２】 で表わされるエチニル−β−イオノール（Ｚ15）の調製 乾燥マグネシウム（５．１ｇ、０．２１０ｍｏｌ）と無
水テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（１００ｍｌ）とを、
滴下ロトと冷却器とを付けた２５０ｃｍ3３つ口フラス
コ中に入れる。無水ＴＨＦ（３０ｍｌ）中の臭化エチル
（１５．７ｍｌ、０．２１０ｍｏｌ）溶液をアルゴンの
下でゆるやかに添加する。マグネシウムが反応後、その
媒質を室温に１時間維持する。
【００４９】その上、５００ｃｍ3３つ口フラスコに、
油充填の気泡装置に連結された冷却器と滴下ロトとアセ
チレン用気体ディフューザー（アセチレンは前もって−
７８℃のトラップを通過する）とを備える。それからア
セチレンを−３０〜−２０℃の無水ＴＨＦ（２００ｍ
ｌ）中に１時間かけて溶解する。冷却浴を取り去った
後、マグネシウム誘導体を急速に滴下して加え、アセチ
レン気流を尚維持させる。温度は３５℃以下に保持す
る。
【００５０】マグネシウム誘導体添加後、その媒質を室
温で３０分間撹拌する。それから無水ＴＨＦ（２０ｍ
ｌ）に溶解したβ−イオノン（２１．２ｍｌ、０．１０
４ｍｏｌ）を３０分かけて適下して加える。アセチレン
気流を維持して、反応は１時間後終了させ、得られた黄
緑色の溶液をゆるやかに飽和ＮＨ4Ｃｌ溶液（２５０ｍ
ｌ）中にあける。その媒質をエーテル（３×５０ｍｌ）
で抽出し、水（５０ｍｌ）で洗浄し、それから飽和Ｎａ
Ｃｌ溶液（１００ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥
し、最後に濃縮する。無色油状物を得るため、その残渣
を蒸留（１２５℃／３９５Ｐａ）する。生成物１８．１
６ｇを得る。その化合物は光から保護した冷凍庫中に貯
蔵する。収率は８０％である。
【００５１】得られた生成物の特徴は次の如くである。 ａ）ＴＬＣ（ヘキサン／酢酸エチル７０：３０）Ｒｆ＝
０．６４ ｂ）Ｍ．Ｐ．＝２１℃ ｃ）Ｍ＝２１８．３４ ｄ）構造は（1Ｈおよび 13Ｃ）ＮＭＲ（２００ＭＨｚ）
（ＣＤＣｌ3）とＩＲとで確認した。
【００５２】第２段階：構造式
【化３３】 で表わされる化合物（Ｚ16）の調製 初めに、Ｇｒｉｇｎａｒｄ試薬を、アルゴンの下で、無
水テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（２０ｍｌ）中のマグ
ネシウム（１．１３ｇ、０．０４７ｍｏｌ）２．０５当
量から調製する。無水ＴＨＦ（２０ｍｌ）中に溶解した
ブロモエタン２．１当量を滴下して加える。凡てのマグ
ネシウムが溶解するや否や、ＴＨＦ（４０ｍｌ）中に溶
解した化合物（Ｚ15）（５ｇ、０．０２２９ｍｏｌ）１
当量をゆっくりと添加する。エタンの発生が見られた。
室温で１．５時間の反応後、ＴＨＦ（４０ｍｌ）に溶解
したアルデヒド（Ｚ10）（４．３１ｇ、０．０２２９ｍ
ｏｌ）１当量を速にその媒質に加える。１時間後、薄層
クロマトグラフィーにより化合物（Ｚ16）の含有量が最
早変らないことを確認したらば、飽和ＮＨ4Ｃｌ溶液
（４０ｍｌ）、それから水（４０ｍｌ）をゆっくり加え
てその媒質を加水分解する。
【００５３】その水性相をエーテル（３×８０ｍｌ）で
抽出する。合併した有機相を飽和ＮａＣｌ溶液（１００
ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、それから濃縮
する。その残渣をフラッシュクロマトグラフィー（溶離
液＝ヘキサン／酢酸エチル８５：１５）で精製する。非
常に泡の多い黄色油状物が得られる。後者は冷凍庫中数
ケ月は貯蔵できるかもしれないが、室温では非常に速に
劣化する。
【００５４】得られた生成物の特徴は次のごとくであ
る。 ａ）ＴＬＣ（ヘキサン／酢酸エチル７０：３０）Ｒｆ＝
０．２４ ｂ）Ｍ＝４０６．６６ ｃ）構造は（1Ｈ）ＮＭＲ（２００ＭＨｚ）（ＣＤＣ
ｌ3）とＩＲとで確認した。
【００５５】第３段階：構造式
【化３４】 で表わされる化合物（Ｚ17）の調製 ＬｉＡｌＨ4（エーテル中１．２９Ｍ溶液１３．６ｍ
ｌ）１．１当量を、アルゴンの下無水テトラヒドロフラ
ン（８００ｍｌ）中に溶解した化合物（Ｚ16）（６．５
ｇ、０．０１６ｍｏｌ）１当量に滴下して加える。添加
が終了したらば冷却器を備えたフラスコを、予め５５℃
に加熱した浴の中にひたす。この温度で黄色の媒質は徐
徐に紫色になる。０．５時間後反応は終了し、その媒質
を、飽和ＮＨ4Ｃｌ溶液（１５０ｍｌ）、ついで水（５
０ｍｌ）添加することにより用心深く加水分解する。水
性相をエーテル（３×１００ｍｌ）で抽出する。合併し
た有機相を飽和ＮａＣｌ溶液（１００ｍｌ）で洗浄し、
Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、それから濃縮する。残渣をフラ
ッシュクロマトグラフィー（溶離液＝ヘキサン／酢酸エ
チル９０：１０）で精製する。黄色油状物４．６ｇが得
られる。それは冷凍庫中数ケ月貯蔵されるかもしれない
が、室温では非常に速に劣化する。収率は７０％であ
る。
【００５６】得られた生成物の特徴は次の如くである。 ａ）ＴＬＣ（ヘキサン／酢酸エチル７０：３０）Ｒｆ＝
０．２０ ｂ）Ｍ＝４０８．６７ ｃ）構造は（1Ｈ）ＮＭＲ（２００ＭＨｚ）（ＣＤＣ
ｌ3）とＩＲとで確認した。
【００５７】第４段階：構造式（ＩＩ）
【化３５】 で表わされるレチノイド（Ｚ18）の製造 試薬を調製するため、三塩化チタン（３ｇ、０．０１９
ｍｏｌ）を乾燥丸底フラスコ中に秤量する。このフラス
コをアルゴンを用いてパージし、無水テトラヒドロフラ
ン（７０ｍｌ）、それからＬｉＡｌＨ4（エーテル中
１．２９Ｍ溶液７．５ｍｌ）０．５当量を加える。その
混合物を室温で１５分間撹拌する。
【００５８】光から保護し乍ら、この試薬（懸濁液５５
ｍｌ）２．５当量を−７８℃で滴下して、無水ＴＨＦ
（５０ｍｌ）中に溶解した化合物（Ｚ17）（２．２ｇ、
５．３８ｍ ｍｏｌ）１当量に添加する。冷浴を取り去
った後、その媒質を室温で３時間撹拌し、−３０℃で水
（２５０ｍｌ）を加えることによりゆっくりと加水分解
する。水性相をエーテル（４×１００ｍｌ）で抽出す
る。合併した有機相を飽和ＮａＣｌ溶液（１００ｍｌ）
で洗浄し、セライトの薄層を通して濾過し、Ｎａ2ＳＯ4
上で乾燥し、それから室温、真空中濃縮する。得られた
沈澱物（１．２ｇ）を、数滴のエーテルを加えたメタノ
ール中で再結晶する。収率は６０％である。
【００５９】得られたレチノイドの特徴は次の如くであ
る。 ａ）ＴＬＣ（ヘキサン／酢酸エチル７０：３０）Ｒｆ＝
０．７５ ｂ）Ｍ．Ｐ．＝１０８−１１０℃ ｃ）Ｍ＝３７４．６６ ｄ）構造は（1Ｈおよび 13Ｃ）ＮＭＲ（２００ＭＨｚ）
（ＣＤＣｌ3）とＩＲとで確認した。 ｅ）元素分析は次の結果を与える。
【表８】
【００６０】
【実施例２】 構造式（ＩＩＩ）で表わされるレチノイ
ドの調製 Ａ）構造式（ＶＩｂ）で表わされる出発ｓｙｎｔｈｏｎ
の調製 この調製は次の略図に従って行う。
【化３６】 この略図において中間体化合物は参照符号（Ｚｉ）で示
めされ、ｉは１９〜２７の範囲の整数である。θ0は室
温を表わす。
【００６１】第１段階：構造式
【化３７】 （この式で、Ｍｅ＝メチル基およびＥｔ＝エチル基）で
表わされるジエチルホスホノプロピオン酸メチルの調製 ２−プロモプロピオン酸メチル（２２．５ｍｌ、０．２
ｍｏｌ）１当量を亜リン酸トリエチル（５１．５ｍｌ、
０．３ｍｏｌ）１．５当量と混合する。この混合物を徐
徐に１６０〜１７０℃に加熱する。この温度を６時間維
持する。反応の間、生成する臭化エチル（沸点＝４０
℃）はアクリル酸メチル（沸点＝８０℃）の如く留去す
る。それから試薬の過剰分は真空中で蒸留する（６６Ｐ
ａで６０−６５℃）。そのホスホノプロピオネートは、
無色の液体４４．８４ｇ得るように蒸留（６６Ｐａで７
５−８０℃）する。
【００６２】得られた生成物の特徴は次の如くである。 ａ）ＴＬＣ（ヘキサン／酢酸エチル７０：３０）Ｒｆ＝
０．１７ ｂ）Ｍ＝２２４．２ ｃ）その構造は（1Ｈおよび 13Ｃ）ＮＭＲ（２００ＭＨ
ｚ）（ＣＤＣｌ3）とＩＲとで確認した。
【００６３】第２段階：構造式
【化３８】 （この式で、Ｍｅ＝メチル基）で表わされるグリオキザ
ールモノ（Ｎ，Ｎ−ジメチルヒドラゾン（Ｚ20）の調製 Ｎ，Ｎ−ジメチルヒドラジン（３４．２ｍｌ、０．４５
ｍｏｌ）１当量を滴下し、撹拌しながら、水（３００ｍ
ｌ）中のグリオキザール（０．５ｍｏｌ、３０％水性溶
液中の試薬２９ｍｌ）１．１当量に加える。室温で０．
５時間後、その媒質をＣＨ2Ｃｌ2（３×１５０ｍｌ）で
抽出する。合併した有機相をＮａ2ＳＯ4上乾燥し、濃縮
する。得られた淡黄色液体（４５ｇ）はその上処理する
ことなく用いる。
【００６４】得られた生成物の特徴は次の如くである。 ａ）ＴＬＣ（ヘキサン／酢酸エチル７０：３０）Ｒｆ＝
０．２３ ｂ）Ｍ＝１００．１２ ｃ）構造は（1Ｈ）ＮＭＲ（２００ＭＨｚ）（ＣＤＣ
ｌ3）とＩＲとで確認した。
【００６５】第３段階：構造式
【化３９】 （この式で、Ｍｅ＝メチル基）で表わされる４−（Ｎ，
Ｎ−ジメチルヒドラゾノ）−２−メチル−２−ブテン酸
メチル（Ｚ21）の調製 水素化ナトリウム（１．０７ｇ、０．０４４６ｍｏｌ）
を無水テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（４０ｍｌ）中に
懸濁させる。その媒質を０℃に冷却し、ホスホノアセテ
ート（Ｚ19）（１０ｇ、０．０４４６ｍｏｌ）１当量を
滴下し、撹拌しながら加える。５分後、ヒドラゾン（Ｚ
20）（４．４６ｇ、０．０４４６ｍｏｌ）１当量をその
媒質にゆっくりと加える。黄褐色のガムが急速に反応フ
ラスコの底に沈澱する。出発材料が完全に消失するまで
（１５〜３０分）、薄層クロマトグラフィーで反応を追
跡する。それから媒質を、水（１０ｍｌ）加えることに
より加水分解し、その後エーテル（３×５０ｍｌ）で抽
出する。合併した有機相を飽和ＮａＣｌ溶液（５０ｍ
ｌ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上乾燥し、それから濃縮す
る。残渣をアセトン／ペンタン混合物中で再結晶する。
もしそれが余り不純であるならばフラッシュクロマトグ
ラフィー（溶離液＝ヘキサン／酢酸エチル８０：２０、
トリエチルアミン３％で処理したシリカ）にかけなけれ
ばならない。再結晶後生成物７．２１ｇを得る。収率は
９５％である。
【００６６】得られた生成物の特徴は次の如くである。 ａ）ＴＬＣ（ヘキサン／酢酸エチル７０：３０） Ｒｆ
＝０．５６ ｂ）Ｍ．ｐ．＝４９−５０℃ ｃ）Ｍ＝１７０．２ ｄ）構造は（1Ｈおよび13Ｃ）ＮＭＲ（２００ＭＨｚ）
（ＣＤＣｌ3）とＩＲとで確認した。 ｅ）元素分析は次の結果を与えた。
【表９】
【００６７】第４段階：構造式
【化４０】 （この式で、Ｍｅ＝メチル基）で表わされる４−（Ｎ，
Ｎ−ジメチルヒドラゾノ）−２−メチル−２−ブテン酸
（Ｚ22）の調製 エステル（Ｚ21）（１０ｇ、０．０５９ｍｏｌ）をエタ
ノールと６Ｍ苛性ソーダとの１：１混合物（８００ｍ
ｌ）中に溶解する。それからその反応混合物を５０℃
で、出発材料が消失するまで（３０分）撹拌する。それ
から水（１００ｍｌ）でそれを希釈し、アルコールの大
部分を真空の下で蒸発し去る。残渣を、凡ての有機変質
生成物を除去するため最初エーテル（２×１００ｍｌ）
で抽出する。その水性相に更にエーテル（２００ｍｌ）
を加えた後、水性相を、ｐＨと追跡しながら濃硫酸をゆ
っくり加えて酸性にする。ｐＨが３．４に達するとす
ぐ、反応混合物をエーテル（３×１００ｍｌ）で抽出
し、Ｎａ2ＳＯ4上乾燥し、それから濃縮する。残渣をア
セトン／ペンタン混合物から再結晶する。生成物８．７
５ｇを長い淡黄色針状物として得る。収率は９５％であ
る。
【００６８】得られた生成物の特徴は次の如くである。 ａ）ＴＬＣ（ヘキサン／酢酸エチル７０：３０） Ｒｆ
＝０．０７ ｂ）Ｍ．ｐ．＝１４５−１４７℃ ｃ）Ｍ＝１５６．１９ ｄ）構造は（1Ｈおよび13Ｃ）ＮＭＲ（２００ＭＨｚ）
（ＣＤＣｌ3）とＩＲとで確認した。 ｅ）元素分析は次の結果を与える。
【表１０】
【００６９】第５段階：構造式
【化４１】 で表わされる５−ヒドロキシ−３−メチル−２（５Ｈ）
−フラノン（Ｚ23）の調製 水中の３５％ホルムアルデヒド１８ｍｌと濃塩酸１３ｍ
ｌとを、ジオキサン（１３０ｍｌ）中に溶解したヒドラ
ゾン（Ｚ22）（６．５ｇ、０．０４１６ｍｏｌ）に加え
る。その媒質を、出発材料が消失するまで（５〜６時
間）室温で撹拌する。それを破砕氷上にあけ、塩化メチ
レン（４×１００ｍｌ）で抽出し、その有機相をＮａ2
ＳＯ4上で乾燥し、濃縮する。
【００７０】得られたブテノリドをフラッシュクロマト
グラフィー（溶離液＝ヘキサン／酢酸エチル／エーテル
４０：３０：３０）で精製する。ベージュ色結晶３．７
５ｇを得る。収率は７９％である。
【００７１】得られた生成物の特徴は次の如くである。 ａ）ＴＬＣ（ヘキサン／酢酸エチル５０：５０） Ｒｆ
＝０．２９ ｂ）Ｍ．ｐ．＝７０−７２℃ ｃ）Ｍ＝１１４．１ ｄ）構造は（1Ｈおよび13Ｃ）ＮＭＲ（２００ＭＨｚ）
（ＣＤＣｌ3）とＩＲとで確認した。 ｅ）元素分析は次の結果を与える。
【表１１】
【００７２】第６段階：トリエチルオキソニウムテトラ
フルオロボレート（Ｅｔ3ＯＢＦ4）の調製 エピクロロヒドリン（１４．２ｍｌ、０．１８２ｍｏ
ｌ）０．７５当量を猛しい撹拌の下、滴下して、アルゴ
ンの下で無水エーテル（６０ｍｌ）に溶解した、新に蒸
留した三弗化硼素エーテラート（３０ｍｌ、０．２４３
ｍｏｌ）に、自然に還流が起るように添加する。この還
流を１時間維持し、それからその媒質を１夜放置する。
半透明ゲルが反応フラスコの底に沈澱する。アルゴンの
下で濾別し、無水エーテルで充分に洗浄し、それからベ
ーンポンプを用いて乾燥する。トリエチルオキソニウム
テトラフルオロボレートの白色い沈澱物２６ｇを得る。
それはアルゴンの下で冷蔵庫中数日貯蔵できるかもしれ
ない。収率は７８％である。分子量はＭ＝１８３．９４
である。
【００７３】第７段階：構造式
【化４２】 （この式で、Ｅｔ＝エチル基）で表わされるシス型のβ
−ホルミルメタクリル酸エチル（Ｚ24）の調製 ブテノリド（Ｚ23）（３ｇ、０．０２６ｍｏｌ）を蒸留
した塩化メチレン（６０ｍｌ）に溶解する。その媒質を
−１０℃に冷却した後、水素化ナトリウム（０．６２４
ｇ、０．０２６ｍｏｌ）１当量を加え、引つづき直にト
リエチルオキソニウムテトラフルオロボレート（４．９
７ｇ、０．０２６ｍｏｌ）１当量を加える。その媒質を
１．５時間、トリエチルアミン（３．６ｍｌ、０．０２
６ｍｏｌ）１当量と無水エーテル３０ｍｌとを加えて加
水分解する前、−１０℃〜約５℃で撹拌する。形成した
淡黄色沈澱（トリエチルアミンと三弗化硼素との複合
体）を濾別し、無水エーテルで充分に洗浄する。残渣を
蒸発し、それからシリカカラムでのクロマトグラフィー
（溶離液＝ヘキサン／酢酸エチル８０：２０；３％のト
リエチルアミンで処理したシリカ）で処理する。黄色油
状物２．２２ｇを得る。収率は６０％である。
【００７４】生成物の特徴は次の如くである。 ａ）ＴＬＣ（ヘキサン／酢酸エチル７０：３０） Ｒｆ
＝０．６２ ｂ）Ｍ＝１４２．１６ ｃ）構造は（1Ｈおよび13Ｃ）ＮＭＲ（２００ＭＨｚ）
（ＣＤＣｌ3）とＩＲとで確認した。
【表１２】
【００７５】第８段階：構造式
【化４３】 （この式で、Ｅｔ＝エチル基）で表わされるシス型のβ
−（１，３−ジチアニル）−メタクリル酸エチルの調製 １，３−プロパンジチオール（４．８５ｍｌ、０．０４
８ｍｏｌ）３．２当量とＺｎ（ＯＴｆ）2（実施例１に
記載のようにして得られる化合物（Ｚ7））（６．５４
ｇ、０．０１８ｍｏｌ）１．２当量とを蒸留したＣＨ2
Ｃｌ2（８０ｍｌ）中に、アルゴンの下で溶解する。そ
の媒質を室温で１５分間撹拌後、ＣＨ2Ｃｌ2（２０ｍ
ｌ）に溶解したアルデヒド（Ｚ24）（２．２ｇ、０．０
１５ｍｏｌ）１当量を速に滴下して加える。反応は０．
５時間後には完結し、媒質を水（９０ｍｌ）添加して希
釈し、それからｐＨ値４〜５になるまで飽和ＮＨ4Ｃｌ
溶液（約２００ｍｌ）を加えて希釈する。その水性相を
ヘキサン／エーテル（１：１）混合物（４×１００ｍ
ｌ）で抽出する。合併した有機相は、形成した乳濁液を
破壊するため飽和ＮＨ4Ｃｌ溶液（１００ｍｌ）、それ
から０．５Ｍ苛性ソーダ（３×１００ｍｌ）、飽和Ｎａ
ＨＣＯ3溶液（１００ｍｌ）、水（２×１００ｍｌ）、
そして最後に飽和ＮａＣｌ溶液（１００ｍｌ）で洗浄す
る。Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、溶剤を蒸発すると無色油状
物３．６ｇを単離する。
【００７６】得られた生成物の特徴は次の如くである。 ａ）ＴＬＣ（ヘキサン／酢酸エチル９０：１０） Ｒｆ
＝０．３６ ｂ）Ｍ＝２３２．３７ ｃ）構造は（1Ｈおよび13Ｃ）ＮＭＲ（２００ＭＨｚ）
（ＣＤＣｌ3）とＩＲとで確認した。 ｄ）元素分析は次の結果を与える。
【表１３】
【００７７】第９段階：構造式
【化４４】 で表わされる化合物（Ｚ）−３−（１，３−ジチアン−
２−イル）−２−メチルプロパノール）（Ｚ26）の調製 エステル（Ｚ25）（３．５ｇ、０．０１５ｍｏｌ）をア
ルゴンの下で無水テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（７０
ｍｌ）に溶解する。媒質を０℃に冷却後、ジイソブチル
アルミニウムヒドリド（ＤＩＢＡＬ）（トルエン中１Ｍ
溶液３３ｍｌ）２．２当量を速に滴下して加える。０．
５時間後、反応は完結し、媒質を、メタノール（１．５
５ｍｌ）をゆっくり添加することで加水分解する。その
混合物を、酢酸エチル（６００ｍｌ）と飽和酒石酸ナト
リウム溶液（７４ｍｌ）との混合物にあける。この媒質
の１時間の撹拌で、形成したゲルが破壊できる。その水
性相を酢酸エチル（３×１００ｍｌ）で抽出する。合併
した有機相を飽和ＮａＣｌ溶液（１００ｍｌ）で洗浄
し、Ｎａ2ＳＯ4上乾燥し、それから濃縮する。残渣をシ
リカカラムによるクロマトグラフィー（溶離液＝ヘキサ
ン／酢酸エチル８０：２０；トリエチルアミン３％で処
理したシリカ）で処理すると無色油状物２．３０ｇを与
える。収率は８１％である。
【００７８】得られた生成物の特徴は次の如くである。 ａ）ＴＬＣ（ヘキサン／酢酸エチル７０：３０） Ｒｆ
＝０．２３ ｂ）構造は（1Ｈおよび13Ｃ）ＮＭＲ（２００ＭＨｚ）
（ＣＤＣｌ3）とＩＲとで確認した。 ｃ）元素分析は次の結果を与える。
【表１４】
【００７９】第１０段階：構造式
【化４５】 で表わされる化合物（Ｚ）−３−（１，３−ジチアン−
２−イル）−２−メチルプロペノール）（Ｚ27）より成
るＳｙｎｔｈｏｎの調製 アルコール（Ｚ26）（２．３ｇ、０．０１２ｍｏｌ）を
アルゴンの下、蒸留したＣＨ2Ｃｌ2（１５０ｍｌ）中に
溶解する。二酸化マンガン（５．２５ｇ）約５当量を、
猛しく撹拌されているその媒質に加える。室温で４時間
後、その懸濁液をシリカの薄層を通して濾過する。その
シリカを酢酸エチルで充分に洗浄する。濾液を真空中濃
縮する。ベージュ色結晶２．１５ｇを得る。収率は９５
％である。
【００８０】生成物の特徴は次の通りである。 ａ）ＴＬＣ（ヘキサン／酢酸エチル７０：３０） Ｒｆ
＝０．５２ ｂ）Ｍ．ｐ．＝１０２℃ ｃ）Ｍ＝１８８．３２ ｄ）構造は（1Ｈおよび13Ｃ）ＮＭＲ（２００ＭＨｚ）
（ＣＤＣｌ3）とＩＲとで確認した。 ｅ）元素分析は次の結果を与える。
【表１５】
【００８１】Ｂ）構造式（ＩＩＩ）で表わされるレチノ
イドの調整 調整は次の反応略図に従って行う。
【化４６】
【００８２】化合物（Ｚ15）は実施例１に記載のように
調整する。
【００８３】この略図中、中間体化合物は参照符号（Ｚ
i）で示され、ｉは２８〜３０の範囲の整数である。θ0
は室温を表わす。
【００８４】第１段階：構造式
【化４７】 で表わされる化合物（Ｚ28）の調整 初め、Ｇｒｉｇｎａｒｄ試薬をアルゴンの下、無水テト
ラヒドロフラン（ＴＨＦ）（１０ｍｌ）のマグネシウム
（７９．２ｍｇ、３．２６ｍｍｏｌ）２．０５当量から
調製する。無水ＴＨＦ（１０ｍｌ）中に溶解したブロモ
エタン（０．２５ｍｌ、３．３４ｍｍｏｌ）２．１当量
を滴下して加える。マグネシウムが溶解するや否や、Ｔ
ＨＦ（１０ｍｌ）に溶解した化合物（Ｚ15）（３４８ｍ
ｇ、１５９ｍｍｏｌ）１当量をゆっくり添加する。エタ
ンの発生がみられる。室温で２時間反応後、ＴＨＦ（１
０ｍｌ）に溶解している化合物（Ｚ27）（０．２４ｇ、
１．２７５ｍｍｏｌ）０．８当量をその媒質に速に加え
る。１．５時間後、薄層クロマトグラフィーにより化合
物（Ｚ28）の含有量が最早変らなくなった時、飽和ＮＨ
4Ｃｌ溶液（２０ｍｌ、ｐＨ７）、そして水（１０ｍ
ｌ）を徐徐に加えて加水分解する。その水性相をエーテ
ル（３×５０ｍｌ）で抽出する。合併した有機相を飽和
ＮａＣｌ溶液（８０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上乾燥
し、それから濃縮する。残渣をフラッシュクロマトグラ
フィー（溶離液＝ヘキサン／酢酸エステル８０：２０）
で精製する。非常に泡のある黄色油状物４３０ｍｇを
得、それは冷凍庫中で数ケ月貯蔵されてもよいが、室温
では非常に急速に劣化する。収率は化合物（Ｚ27）に対
して８３％である。
【００８５】得られた生成物の特徴は次の如くである。 ａ）ＴＬＣ（ヘキサン／酢酸エチル７０：３０） Ｒｆ
＝０．２４ ｃ）Ｍ＝４０６．６６ ｄ）構造は（1Ｈ）ＮＭＲ（２００ＭＨｚ）（ＣＤＣ
ｌ3）と、赤外線スペクトル（ＣＣｌ4）の研究により確
認された。
【００８６】第２段階：構造式
【化４８】 で表わされる化合物（Ｚ29）の調製 ＬｉＡｌＨ4（エーテル中０．８９Ｍ溶液の１．１ｍ
ｌ）１．４当量をアルゴンの下で無水テトラヒドロフラ
ン（ＴＨＦ）（３５ｍｌ）に溶解した化合物（Ｚ28）
（３５０ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）１当量に滴下して加
える。添加終了した時、冷却器をつけたその反応フラス
コを予め５０℃に加熱した浴中にひたす。この温度で、
黄色の媒質は徐徐に暗色になる。媒質が過度に劣化（ｄ
ｅｇｒａｄｅｄ）してから１．５時間後室温で２時間撹
拌をつづける。それから媒質を、飽和ＮＨ4Ｃｌ溶液
（２０ｍｌ；ｐＨ７）、それから水（１０ｍｌ）を加え
て注意深く加水分解する。水性相をエーテル（３×２０
ｍｌ）で抽出する。合併した有機相を飽和ＮａＣｌ溶液
（５０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、それから
濃縮する。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（溶離
液＝ヘキサン／酢酸エチル９０：１０）により精製す
る。黄色油状物１０５ｍｇを得る。この油状物は冷凍庫
中でも貯蔵が困難であり、室温で非常に速に劣化する。
収率は５５％である。
【００８７】得られた生成物の特徴は次の如くである。 ａ）ＴＬＣ（ヘキサン／酢酸エチル７０：３０） Ｒｆ
＝０．２３ ｂ）Ｍ＝４０８．６７ ｃ）構造は（1Ｈ）ＮＭＲ（２００ＭＨｚ）（ＣＤＣ
ｌ3）で確認した。
【００８８】第３段階：構造式（ＩＩＩ）
【化４９】 で表わされるレチノイド（Ｚ30）の調製 低原子価チタン（Ｔｉ゜）を含有する試薬調製のため、
三塩化チタン（１．５ｇ、９．７２ｍｍｏｌ）を、冷却
器付きの乾燥丸底フラスコ中に秤量し、そのフラスコを
アルゴンでパージし、無水テトラヒドロフラン（ＴＨ
Ｆ）（４８ｍｌ）を加え、つづいてＬｉＡｌＨ4（エー
テル中の２．２Ｍ溶液２．２ｍｌ）０．５当量を加え
る。その媒質を室温で１０分間撹拌し、それからトリエ
チルアミン（０．５７ｍｌ、４．０８ｍｍｏｌ）０．４
２当量を加え、その混合物を加熱して１．５時間還流さ
せる。
【００８９】光から保護して、得られた試薬（懸濁液
３．７ｍｌ）２．１当量を滴下して、−７８℃で無水Ｔ
ＨＦ（２０ｍｌ）に溶解した化合物（Ｚ29）（０．１４
ｍｇ、０．３４３ｍｍｏｌ）１当量に加える。それから
その媒質を５０℃の浴中にひたし、この温度で０．５時
間撹拌し、その後、水（１０ｍｌ）添加して、−３０℃
でゆっくりと加水分解する。その水性相をエーテル（４
×１５ｍｌ）で抽出する。合併した有機相をセライトの
薄層を通して濾過し、Ｎａ2ＳＯ4上乾燥し、それから真
空中濃縮する。得られた残渣をフラッシュクロマトグラ
イフィー（溶離液＝ヘキサン／エーテル９５：５）で精
製する。黄色結晶６４ｍｇを得る。収率は５０％であ
る。
【００９０】得られた生成物の特徴は次の如くである。 ａ）ＴＬＣ（ヘキサン／酢酸エチル７０：３０） Ｒｆ
＝０．８０ ｂ）Ｍ＝３７４．６６ ｃ）構造は（1Ｈ）ＮＭＲ（２００ＭＨｚ）（ＣＤＣ
ｌ3）で確認した。
【００９１】［実施例３］ 構造式（ＩＶ）で表わされ
るレチノイドの調製 Ａ） 構造式（ＶＩｃ）で表わされるＳｙｎｔｈｏｎの
調製 その調製は次の略図に従って行う。
【化５０】 この略図において、中間体化合物は参照符号（Ｚｉ）で
示され、ｉは３１〜３４の範囲の整数である。θ0は室
温を表わす。
【００９２】第１段階：構造式
【化５１】 （この式で、Ｍｅ＝メチル基）で表わされる４−メチル
ベンゼンチオスルホン酸Ｓ−メチル（Ｚ31）の調製 沃化メタン（１２．８ｍｌ、０．２０１ｍｏｌ）１．３
当量を、４
【外１】 分子篩上で蒸留したジメチルホルムアミド中に溶解した
トルエンチオスルホン酸カリウム（３５ｇ、０．１５５
ｍｏｌ）１当量に滴下して加える。その媒質を室温で２
４時間撹拌する。反応の間徐徐に褐色に変る。水（４５
０ｍｌ）の添加により希釈した後、その媒質をＣＨ2Ｃ
ｌ2（５×１５０ｍｌ）で抽出する。合併した有機相を
飽和ＮａＨＣＯ3溶液（２×１５０ｍｌ）、そして飽和
Ｎａ2ＳＯ3溶液（２００ｍｌ）で洗浄すると、媒質は脱
色され、それから水（５×２００ｍｌ）で充分洗浄す
る。飽和ＮａＣｌ溶液（２５０ｍｌ）で最終洗浄し、Ｎ
ａ2ＳＯ4上乾燥、濃縮すると、黄色沈澱物が得られる。
それを少量のペンタンを添加したエーテル中で再結晶す
る。大きい白色結晶２７．９１ｇが得られる。収率は８
９％である。
【００９３】得られた生成物の特徴は次の如くである。 ａ）ＴＬＣ（ヘキサン／酢酸エチル７０：３０） Ｒｆ
＝０．５ ｂ）Ｍ．ｐ．＝５８−５９℃ ｃ）Ｍ＝２０２．３ ｄ）構造は（1Ｈおよび13Ｃ）ＮＭＲ（２００ＭＨｚ）
（ＣＤＣｌ3）とＩＲとで確認した。
【００９４】第２段階：構造式
【化５２】 （この式で、Ｍｅ＝メチル基）で表わされる２−メチル
チオ−１，３−ジチアン（Ｚ32）の調製 無水テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（２００ｍｌ）中、
１，３−ジチアン（６ｇ、０．０５ｍｏｌ）の溶液を−
７８℃に冷却する。ｎ−ブチルリチウム（１．５Ｍ溶液
３３．３ｍｌ）１当量を速に滴下して加える。媒質をこ
の温度で２時間撹拌する。それから−７８℃で無水ＴＨ
Ｆ（８０ｍｌ）に溶解した化合物（Ｚ31）（１２．１４
ｇ、０．０６ｍｏｌ）１．２当量を細管を通して添加す
る。この添加（約３５分間で行う）の間に、白色の沈澱
が徐徐に形成される。−７８℃での撹拌を０．５時間維
持し、それから媒質を０．０５ＮＨＣｌ（６００ｍｌ）
添加して加水分解する。ＴＨＦを留去し、残渣をＣＨ2
Ｃｌ2／ペンタン（１：１）混合物（４×２００ｍｌ）
で抽出する。合併した有機相を飽和ＮａＨＣＯ3溶液
（３×１００ｍｌ）、そして飽和ＮａＣｌ溶液（２５０
ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上乾燥し、濃縮する。残渣
は、過剰のトルエンチオスルホン酸メチル（Ｚ3 1）を除
くため、速にシリカカラムのクロマトグラフィー（溶離
液＝ヘキサン／エーテル９５：５）にかける。冷凍庫中
では沈澱する無色油状物７．９０ｇを得る。収率は９５
％である。
【００９５】得られた生成物の特徴は次の如くである。 ａ）ＴＬＣ（ヘキサン／エーテル９０：１０） Ｒｆ＝
０．５４ ｂ）Ｍ＝１６６．３３ ｃ）構造は（1Ｈおよび13Ｃ）ＮＭＲ（２００ＭＨｚ）
（ＣＤＣｌ3）で確認した。
【００９６】第３段階：構造式
【化５３】 （この式で、Ｍｅ＝メチル基、Ｅｔ＝エチル基）で表わ
されるエチル３−（２−メチルチオ−１，３−ジチアン
−２−イル）−３−ヒドロキシ−２−メチル−１−プロ
ペニルエーテル（Ｚ33）の調製 ｎ−ブチルリチウム（１．５Ｍ溶液３０ｍｌ）１当量
を、−４０℃における、蒸留されたテトラヒドロフラン
（ＴＨＦ）（１５０ｍｌ）中に溶解したオルト−チオエ
ステル（Ｚ32）（７．５ｇ、０．０４５ｍｏｌ）に速に
滴下して加える。この温度で６分反応後エトキシメタア
クロレイン（５．３５ｍｌ、０．０４５ｍｏｌ）１当量
を加える。−３０℃で３時間撹拌を維持し、それから飽
和ＮＨ4Ｃｌ溶液（約２００ｍｌ、ｐＨ５）を加えて加
水分解する。混合物が室温に戻るとすぐエーテル（３×
２００ｍｌ）で抽出する。合併した有機相を、飽和Ｎａ
ＨＣＯ3溶液（２×２００ｍｌ）、水（２００ｍｌ）、
そして飽和ＮａＣｌ溶液（２００ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ
2ＳＯ4上で乾燥し、濃縮する。黄色の残渣をフラッシュ
クロマトグラフィー（溶離液＝ヘキサン／エーテル９
０：１０）で精製する。淡黄色油状物１０．２５ｇを
得、その油状物は冷凍庫中に貯蔵され、そこで沈澱す
る。収率は８１％である。
【００９７】得られた生成物の特徴は次の如くである。 ａ）ＴＬＣ（ヘキサン／エーテル９０：１０） Ｒｆ＝
０．１２ ｂ）Ｍ．ｐ．＝３９−４０℃ ｃ）Ｍ＝２８０．４８ ｄ）構造は（1Ｈおよび13Ｃ）ＮＭＲ（２００ＭＨｚ）
（ＣＤＣｌ3）およびＩＲで確認された。 ｅ）元素分析は次の結果を与える。
【表１６】
【００９８】第４段階：構造式
【化５４】 （この式で、Ｍｅ＝メチル基）で表わされるエチル
（Ｅ）−３−（２−メチルチオ−１，３−ジチアン−２
−イル）−２−メチルプロパナール（Ｚ34）の調製 エノールエーテル（Ｚ33）（９ｇ、０．０３２ｍｏｌ）
を−１０℃でアセトン（３００ｍｌ）に溶解する。その
媒質に、酸（水中の１０％硫酸５４ｍｌ）６当量をゆっ
くり加える。その媒質を、飽和ＮａＨＣＯ3溶液（約２
００ｍｌ、ｐＨ５）と水（２００ｍｌ）との添加により
加水分解する前に、−１０〜５℃で５時間撹拌する。ア
セトンを留去し、媒質をエーテル（５×１００ｍｌ）で
抽出する。
【００９９】合併した有機相を飽和ＮａＨＣＯ3溶液
（７０ｍｌ、ｐＨ７）と飽和ＮａＣｌ溶液（２５０ｍ
ｌ）とで洗浄する。Ｎａ2ＳＯ4上乾燥し、濃縮後残渣は
フラッシュクロマトグラフィー（溶離液＝ヘキサン／エ
ーテル９０：１０）で精製する。黄色油状物５．６２ｇ
を得る。収率は７５％である。
【０１００】得られた生成物の特徴は次の如くである。 ａ）ＴＬＣ（ヘキサン／エーテル９０：１０） Ｒｆ＝
０．２８ ｂ）Ｍ＝２３４．４１ ｃ）構造は（1Ｈおよび13Ｃ）ＮＭＲ（２００ＭＨｚ）
（ＣＤＣｌ3）とＩＲとで確認された。 ｄ）元素分析は次の結果を与える。
【表１７】
【０１０１】Ｂ）構造式（ＩＶ）で表わされるレチノイ
ドの調製 調製は次の略図に従い行う。
【化５５】 この略図において、中間体化合物は参照符号（Ｚｉ）で
示され、ｉは３５〜３７の範囲の整数である。
【０１０２】アセチレン化合物（Ｚ15）は実施例１に記
載の如く調製する。
【０１０３】第１段階：構造式
【化５６】 （この式で、Ｍｅ＝メチル基）で表わされる化合物（Ｚ
35）の調製 最初に、Ｇｒｉｇｎａｒｄ試薬を、アルゴンの下、無水
テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（２０ｍｌ）中のマグネ
シウム（１．１３ｇ、０．０４７ｍｏｌ）２．０５当量
から調製する。無水ＴＨＦ（２０ｍｌ）中に溶解したブ
ロモメタン（３．６ｍｌ、０．０４８ｍｏｌ）２．１当
量を滴下して加える。凡てのマグネシウムが溶解すると
すぐ、ＴＨＦ（５０ｍｌ）に溶解した化合物（Ｚ15）
（５ｇ、０．０２２９ｍｏｌ）１当量をゆっくりと加え
る。エタンの発生が見られる。室温で１．５時間反応
後、ＴＨＦ（５０ｍｌ）に溶解したアルデヒド（Ｚ34）
（５．３７ｇ、０．０２２９ｍｏｌ）１当量をその媒質
に速に加える。１時間後、薄層クロマトグラフィーで化
合物（Ｚ35）の含有量が最早変らないことを確認して、
飽和ＮＨ4Ｃｌ溶液（５０ｍｌ）、つづいて水（５０ｍ
ｌ）をゆっくり加えてその媒質を加水分解する。その水
性相をエーテル（３×８０ｍｌ）で抽出する。合併した
有機相を飽和ＮａＣｌ溶液（１００ｍｌ）で洗浄し、Ｎ
ａ2ＳＯ4上乾燥し、それから濃縮する。残渣をフラッシ
ュクロマトグラフィー（溶離液＝ヘキサン／酢酸エチル
９５：１５）により精製する。非常に泡の多い黄色油状
物９．３３ｇを得る。収率は９０％である。
【０１０４】得られた生成物の特徴は次の如くである。 ａ）ＴＬＣ（ヘキサン／酢酸エチル７０：３０） Ｒｆ
＝０．２９ ｂ）Ｍ＝４５２．１５ ｃ）構造は（1Ｈ）ＮＭＲ（２００ＭＨｚ）（ＣＤＣ
ｌ3）とＩＲスペクトル（ＣＣｌ4）の研究により確認し
た。
【０１０５】第２段階：構造式
【化５７】 （この式で、Ｍｅ＝エチル基）で表わされるジオール
（Ｚ36）の調製。 ＬｉＡｌＨ4（エーテル中１Ｍ溶液２．７ｍｌ）１．１
当量を、アルゴンの下無水テトラヒドロフラン（ＴＨ
Ｆ）（１４０ｍｌ）に溶解した化合物（Ｚ35）１当量に
滴下して加える。添加終了して、冷却器を付けたそのフ
ラスコを予め５５℃に加熱した浴中にひたす。この温度
で黄色の媒質は徐徐に紫色になる。０．５時間後反応は
完結し、飽和ＮＨ4Ｃｌ溶液（６０ｍｌ）、つづいて水
（２０ｍｌ）を添加してその媒質を注意して加水分解す
る。その水性相をエーテル（３×７０ｍｌ）で抽出す
る。合併した有機相を飽和ＮａＣｌ溶液（１００ｍｌ）
で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上乾燥し、それから濃縮する。残
渣をフラッシュクロマトグラフィー（溶離液＝ヘキサン
／酢酸エチル９０：１０）で精製する。黄色油状物０．
９ｇを得る。収率は８１％である。
【０１０６】得られた生成物の特徴は次の如くである。 ａ）ＴＬＣ（ヘキサン／酢酸エチル７０：３０） Ｒｆ
＝０．２１ ｂ）Ｍ＝４５４．７７ ｃ）構造は（1Ｈ）ＮＭＲ（２００ＭＨｚ）（ＣＤＣ
ｌ3）で確認した。
【０１０７】第３段階：構造式（ＩＶ）
【化５８】 （この式で、Ｍｅ＝メチル基）で表わされるレチノイド
の調製 低原子価チタン（Ｔｉ゜）を含有する試薬調製のため、
三塩化チタン（０．５ｇ、３．２４ｍｍｏｌ）を冷却器
付きの乾燥丸底フラスコ中に秤量する。その組立物をア
ルゴンでパージし、無水テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）
（８０ｍｌ）を加える。ＬｉＡｌＨ4（エーテル中の
１．１Ｍ溶液１．４７ｍｌ）０．５当量を加える。その
媒質を室温で１０分間撹拌し、それからトリエチルアミ
ン（０．０９ｍｌ、０．６４８ｍｍｏｌ）０．２当量を
加え、混合物を１．５時間還流させる。
【０１０８】光から保護して、チタン含有試薬（懸濁液
６６．４ｍｌ）２当量を５０℃で滴下して、無水ＴＨＦ
（３０ｍｌ）に溶解した化合物（Ｚ36）（０．６ｇ、
１．３２ｍｍｏｌ）１当量に加える。この温度でその媒
質を０．５時間撹拌し、それから−３０℃で水（９０ｍ
ｌ）を加えてゆっくりと加水分解する。この水性相をエ
ーテル（４゜８０ｍｌ）で抽出する。合併した有機相を
セライトの薄層を通して濾過し、Ｎａ2ＳＯ4上乾燥し、
それから室温、真空中濃縮する。得られた残渣をフラッ
シュクロマトグラフィー（溶離液＝ヘキサン／エーテル
９５：５）で精製する。黄色油状物０．８２ｇを得る。
収率は６０％である。
【０１０９】得られた生成物の特徴は次の如くである。 ａ）ＴＬＣ（ヘキサン／酢酸エチル７０：３０） Ｒｆ
＝０．８６ ｂ）Ｍ＝４２０．７６ ｃ）構造は（1Ｈ）ＮＭＲ（２００ＭＨｚ）（ＣＤＣ
ｌ3）とＩＲ（ＣＣｌ4）とで確認した。
【０１１０】［実施例４］ 構造式（ＩＶ）で表わされ
るレチノイド（Ｚ18）の加水分解 第１段階：構造式
【化５９】 （この式で、ｔ−Ｂｕ＝ｔｅｒｔ−ブチル基）で表わさ
れるＮ−（メジチレンスルホニルオキシ）カルバミン酸
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｚ40）の製造 トリエチルアミン（３．５ｍｌ、０．０２５ｍｏｌ）１
当量を、０℃で、無水エーテル（１００ｍｌ）中に溶解
したメジチレンスルホニルクロリド（５．４５ｇ、０．
０２５ｍｏｌ）１当量とＮ−ヒドロキシカルバミン酸ｔ
−ブチル（３．３２ｇ、０．０２５ｍｏｌ）１当量とに
滴下して加える。反応中に塩酸トリエチルアミンの沈澱
が徐徐に形成される。０℃で０．５時間撹拌後、この沈
澱物を濾別し、エーテルで充分に洗浄する。媒質を真空
中で濃縮する。淡黄色残渣５．０１ｇが得られ、それは
熱ベンゼン（８ｍｌ）とヘキサン（３０ｍｌ）との最少
量で２回再結晶する。収率は６４％である。 分子量はＭ＝３１５．３９。
【０１１１】第２段階：構造式
【化６０】 で表わされるＯ−（メジチレンスルホニル）ヒドロキシ
ルアミン（Ｚ41）の製造 化合物（Ｚ40）（３ｇ、９．５１ｍｍｏｌ）を５℃のト
リフルオロ酢酸（１１ｍｌ）に加える。この温度で撹拌
を５分間つづけ、それからその媒質を氷冷水（８０ｍ
ｌ）中にあける。形成した沈澱を濾別し、少量の冷水
（３０ｍｌ）で洗浄する。それからエーテルの最少量
（５ｍｌ）に溶解し、ヘキサン（１５ｍｌ）を添加して
結晶化させる。結晶化は冷状態でゆっくりと行われる。
白色結晶を得る。
【０１１２】ＮＭＲによると多量の出発材料の存在が確
認された。それで、残渣（２．１ｇ）を正確に同一条件
の下で５分間再び反応させた。生成物が沈澱し、それを
再結晶する（０．７４ｇ）。収率は３６％である。 分子量はＭ＝３１５．２７。
【０１１３】第３段階：構造式
【化６１】 で表わされる凡てトランス型のレチナールの製造 ＣＨ2Ｃｌ2（２ｍｌ）に溶解した化合物（Ｚ18）（６４
ｍｇ、１．７１×
【外２】 ｍｏｌ）を−９５℃（ペンタン＋液体窒素）にし、ＣＨ
2Ｃｌ2（２ｍｌ）に溶解した化合物（Ｚ41）（７３．５
ｍｇ、３．４２×
【外３】 ｍｏｌ）２当量を５分間に亙って滴下して加える。−９
５℃で１０分後、そ媒質を、エーテル（５ｍｌ）と飽和
ＮａＣｌ溶液（１０ｍｌ）とを加えることにより加水分
解する。それからその混合物を０．５時間猛しく撹拌す
る。その水性相をエーテル（２×１０ｍｌ）で抽出す
る。合併した有機相を飽和ＮａＣｌ溶液（２×１０ｍ
ｌ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4乾燥し、それから濃縮する。
残渣をフラッシュクロマトグラフィー（溶離液＝ヘキサ
ン／酢酸エチル９５：５）で精製する。黄色結晶を得る
（３９ｍｇ）。収率は８０％である。
【０１１４】得られた生成物の特徴は次の如くである。 ａ）ＴＬＣ（ヘキサン／酢酸エチル７０：３０） Ｒｆ
＝０．６３ ｂ）Ｍ＝２８４．４５
【０１１５】粗反応生成物の（1Ｈ）ＮＭＲ分析は少量
の１３−ｃｉｓ異性体（７％）の存在を示し、その異性
体はクロマトグラフィーにより除去する。
【０１１６】［実施例５］次の処方物をつくることによ
りゲルを調製する。 構造式（ＩＶ）で表わされる化合物 ０．０５０ｇ エリスロマイシン基剤 ４．０００ｇ ブチル化ヒドロキシトルエン ０．０５０ｇ 名称“ＫＬＵＣＥＬ ＨＦ”の下にＨＥＲＣＵＬＥＳ社 により販売されているヒドロキシプロピルセルロース ２．０００ｇ エタノール（強さ９５゜） 充分量 １００．０００ｇ
【０１１７】このゲルは１日１〜３回、皮膚病または座
瘡に患っている皮膚に適用する。処置する皮膚１ｃｍ2
当り２〜１０ｍｇに基く処置６〜１２週後、充分な改善
が認められた。
【０１１８】［実施例６］硬ゼラチンカプセル中に充填
するように設計された次の処方物を調製する。 構造式（ＩＶ）で表わされる化合物 ０．０６０ｇ とうもろこし殿粉 ０．０６０ｇ ラクトース 充分量 ０．３００ｇ
【０１１９】用いたカプセルはゼラチンと酸化チタンと
防腐剤とからなる。
【０１２０】乾癬処置において大人個体に対し、１日１
〜３カプセルを投与する。
【０１２１】処置対象の体重１ｋｇ当り、１日１ｍｇを
基にした処置３０日後、有意な改善が見られた。
【０１２２】［実施例７］次の成分を混合することによ
り局所適用のためのゲルを調製する。 構造式（ＩＩ）で表わされる化合物 ０．０５ｇ エタノール ４３．００ｇ α−トコフェロール ０．０５ｇ 名称“ＣＡＲＢＯＰＯＬ９４０”の下に“ＧＯＯＤＲＩＣＨ”社 より販売されている橋かけポリアクリル酸 ０．５０ｇ トリエタノールアミン（２０％水性溶液） ３．８０ｇ 水 ９．３０ｇ プロピレングリコール １００．００ｇ
【０１２３】このゲルを座瘡に患っている皮膚に１日２
回適用する。処置される皮膚１ｃｍ2当り、１回適用に
２〜１０ｍｇを基にした処置６〜１２週後、有意な改善
が認められた。
【０１２４】［実施例８］次の物質を混合して、不溶性
錠剤を調製する。 構造式（ＩＩＩ）で表わされる化合物 ０．０２５ｇ ラクトース ０．０８２ｇ ステアリン酸 ０．００３ｇ 精製滑石 ０．０１５ｇ 甘味剤 充分量 着色剤 充分量 米殿粉 充分量 ０．５００ｇ
【０１２５】乾癬に患っている個体に経口的に１日３錠
を投与する。処置される対象の体重１ｋｇ当り、１日１
ｍｇを基にしての処置３０日後、有意な改善が認められ
た。
【０１２６】［実施例９］２つの部分の抗座瘡キットを
製造する。 ａ） 次の処方をもつゲルを調製する。 エチルアルコール ４８．７０ｇ プロピレングリコール ５０．００ｇ 名称“ＣＡＲＢＯＰＯＬ９４０”の下に“ＧＯＯＤＲＩＣＨ”社 より販売されている橋かけポリアクリル酸 １．００ｇ ブチル化ヒドロキシアニソール ０．０５ｇ ブチル化ヒドロキシトルエン ０．０５ｇ α−トコフェロール ０．１０ｇ 構造式（ＩＶ）で表わされる化合物 ０．１０ｇ ｂ） 次の処方をもつゲルを調製する。 エチルアルコール ５．００ｇ プロピレングリコール ５．００ｇ エチレンジアミンテトラ酢酸ジナトリウム塩 ０．０５ｇ 名称“ＣＡＲＢＯＰＯＬ９４０”の下に“ＧＯＯＤＲＩＣＨ”社 より販売されている橋かけポリアクリル酸 １．００ｇ トリエタノールアミン（９９％） １．００ｇ ラウリル硫酸ナトリウム ０．１０ｇ 精製水 ７５．０５ｇ 過酸化ベンゾイル、水分含量２５％ １２．８０ｇ
【０１２７】２つのゲルを等量、使用直前の所要時間に
混合する。
【０１２８】この混合物を、座瘡に患っている皮膚に対
し日に２回適用する。処置する皮膚１ｃｍ2当り１回２
〜１０ｍｇを基にして処置４〜６週間後、有意の改善が
認められた。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/385 ＡＢＦ 7252−4Ｃ ＡＢＧ 7252−4Ｃ ＡＢＬ 7252−4Ｃ ＡＣＤ 7252−4Ｃ ＡＤＡ 7252−4Ｃ ＡＤＳ 7252−4Ｃ (72)発明者 ジァン、メニャン フランス国トラムブレ・レ・ゴネッス 93290、リュー・アレヴィ ８番

Claims (12)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 構造式 【化１】 （この式で、ＲはＨまたはＣ1−Ｃ4チオアルキル基であ
    る）で表わされる立体特異的レチノイド誘導体。
  2. 【請求項２】 構造式 【化２】 で表わされる、請求項１に記載の全トランス型のレチノ
    イド誘導体。
  3. 【請求項３】構造式 【化３】 で表わされる、請求項１に記載の１３−シス−レチノイ
    ド誘導体。
  4. 【請求項４】 構造式 【化４】 で表わされる、請求項１に記載の全トランス型のレチノ
    イド誘導体。
  5. 【請求項５】 前記化合物の加水分解による、同一の立
    体特異性のレチナールまたはレチン酸の製造のための、
    請求項１〜４の何れかに記載の化合物の使用。
  6. 【請求項６】 構造式 【化５】 （この式で、Ｒは請求項１の中と同じ意味を持つ）で表
    わされるジチアンプロペナールを、有機マグネシウム化
    合物存在の下に、構造式 【化６】 で表わされるエチニル−β−イオノールと反応させ、構
    造式 【化７】 （この式で、Ｒは前記と同じ意味をもつ）で表わされる
    アセチレン化合物を得、それから構造式（ＶＩＩＩ）で
    表わされる化合物のアセチレン結合を水素化して構造式 【化８】 （この式で、Ｒは請求項１におけると同じ意味をもつ）
    で表わされるジオールを得、そして構造式（Ｖ）で表わ
    されるジオールを、“低原子価”チタンを用いて還元す
    ることを特徴とする、請求項１〜４の何れかに記載の立
    体特異的レチノイドの製造方法。
  7. 【請求項７】 構造式（ＶＩＩＩ）で表わされる化合物
    の水素化を水素化アルミニウムリチウムを用いて行う、
    請求項６に記載の方法。
  8. 【請求項８】 経腸、非経口、局所または眼投与に適当
    な賦形薬中に請求項１〜４の何れかに記載の化合物少く
    とも１つを含有することを特徴とする薬学的組成物。
  9. 【請求項９】 組成物の全重量に対して、請求項１〜４
    の何れかに記載の化合物少くとも１つを０．０００１〜
    約５ｗｔ％含有する、請求項８に記載の組成物。
  10. 【請求項１０】 皮膚学的、リウマチ、呼吸器または眼
    科学的状態の処置のための、請求項８または９に記載の
    薬学的組成物の使用。
  11. 【請求項１１】 適当な化粧品賦形薬中に、請求項１〜
    ４の何れかに記載の化合物少くとも１つを含有する、身
    体および毛髪衛生用の化粧品組成物。
  12. 【請求項１２】 組成物の全重量に対して、請求項１〜
    ４の何れかに記載の化合物少くとも１つを０．０００１
    〜約３ｗｔ％含有する、請求項１１に記載の組成物。
JP17782092A 1991-06-14 1992-06-12 ジチアン環で置換されているレチノイドとその使用、その化合物の調製方法、それを含有する化粧品学的ならびに薬学的組成物およびその組成物の治療学的使用 Expired - Fee Related JP3184872B2 (ja)

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