NL8502657A - Naftaleenderivaten met een retinoide werking, werkwijzen voor het bereiden ervan alsmede geneeskundige en cosmetische preparaten, die dergelijke derivaten bevatten. - Google Patents

Description

N.0. 33.424 .. < ' 1

Nafta!eenderivaten met een retinoide werking, werkwijzen voor het bereiden ervan alsmede geneeskundige en cosmetische preparaten, die dergelijke derivaten bevatten.

De uitvinding heeft betrekking op nieuwe chemische verbindingen, d.w.z. op de plaats 2 gesubstitueerde nafta!eenderivaten, alsmede op twee werkwijzen voor het bereiden van deze nieuwe verbindingen. De uitvinding heeft eveneens betrekking op de toepassing van de nieuwe ver-5 bindingen, hetzij op cosmetisch gebied, hetzij als farmaceutische preparaten voor de behandeling van huidaandoeningen, die verband houden met een stoornis van keratinisatie (differentiatie-proliferatie) en voor de behandeling van huidaandoeningen of andere aandoeningen met een inflammatoire en/of immuno-allergische component, alsmede als farmaceu-10 tische preparaten op het gebied van de oogheelkunde, met name bij de behandeling van aandoeningen van het hoornvlies. De produkten kunnen bovendien worden gebruikt voor de behandeling van huidatopie, zoals eczeem, of voor de behandeling van reumatoide psoriasis, alsmede bij de behandeling van degeneratieziekten van het bindweefsel en van tumoren.

15 De therapeutische werking van vitamine A in de vorm van het zuur ervan, is in de dermatologie algemeen bekend (vergelijk bijvoorbeeld de publicatie "EXPERIENTIA", deel 34, blz. 1105-1119 (1978)); deze werking bij de behandeling van proliferaties van de huid, acne, psoriasis en soortgelijke aandoeningen zal in het onderstaande worden aangeduid met 20 de algemene uitdrukking "werking van het retinoide type".

Men heeft gevonden, dat produkten die een structuur bezitten, die analoog is aan die van vitamine A, eveneens een werking van het retinoide type bezitten, maar dat het secundaire effect van hypervitaminose voor bepaalde verbindingen kan worden vermenigvuldigd met een veel 25 kleinere factor dan de vermenigvuldigingsfactor van het beoogde retinoide effect (vergelijk hiervoor "EUR. J. MED. CHEM.-CHIMICA THERAPEUTICA, januari-februari 1980, 15, nr 1, blz. 9-15); P. Loeliger c.s. hebben in deze laatste publicatie een derivaat met de formule 1 beschreven.

Aanvraagster heeft eerder gevonden, dat men de substituent-keten 30 van de verbinding met de formule 1 kan vervangen door een andere substituent-keten, die een of twee benzeenringen bevat, zonder dat de voordelige werking van het retinoide type van deze produkten verloren gaat.

Volgens de uitvinding werd nu gevonden, dat men ook bij een sub-35 stituent-keten die een benzeenring bevat de 4-methoxy-2,3,6-trimethyl-benzeenkern kan vervangen door een naftaleenkern zonder dat de voorde- §502 §5 7 2 1ïge werking van het retinoide type van deze verbindingen verloren gaat.

Derhalve heeft de uitvinding betrekking op een nieuw industrieel produkt omvattende een nieuwe chemische verbinding die overeenkomt met 5 de algemene formule 2 en de isomeren en overeenkomstige zouten ervan, in welke formule a en b gehele getallen voorstellen, die onafhankelijk van elkaar de waarde 0 of 1 kunnen hebben;

Rl» R2> R3 en r4s die verdeeld kunnen over de ene of de andere 10 kern of over beide kernen, onafhankelijk van elkaar een waterstofatoom, een rechte of vertakte alkyl rest met 1-6 C-atomen of een alkoxyrest met 1-4 C-atomen voorstellen;

Rg een alkyl rest met 1-6 C-atomen voorstelt; R5 en R]_2 een waterstofatoom of een alkyl rest met 1-6 C-atomen 15 voorstellen, met dien verstande dat R5 geen waterstofatoom kan voorstellen wanneer a = b = 0;

Ril de groep -CORg voorstelt, waarin Rg voorstelt: a) een waterstofatoom, een alkyl rest met 1-6 C-atomen, een eventueel gesubstitueerde benzylaminorest of arylaminorest; de rest van een 20 heterocyclisch amine; een alkylaminorest, waarin de alkyl groep 1-6 C-atomen bevat, een dialkylaminorest, waarin de alkyl groepen 1-6 C-atomen bevatten, waarbij de alkylketens van de alkylamino- of dialkylami-noresten gesubstitueerd kunnen zijn door een of meer hydroxyl groepen en/of onderbroken kunnen zijn door een heteroatoom, waarbij de groep 25 -CORg bovendien, wanneer deze een amide-functie is, de amide-functie van een aminozuur of van glucosamine kan zijn; b) de rest ORig, waarin R^g een waterstofatoom, een alkyl - rest met 1-6 C-atomen, een mono- of polyhydroxyalkylrest met 2-6 C-atomen, een al dan niet gesubstitueerde aryl- of benzyl rest, waarbij de 30 rest ORig eveneens afgeleid kan zijn van een suiker zoals glucose of mannitol; waarbij

Ril bovendien, wanneer b = 0, een hydroxyl rest, een alkoxyrest met 1-4 C-atomen, een alkylrest met 1-6 C-atomen, een alkylthiorest met 1-6 C-atomen, een alkyl sulfinylrest met 1-6 C-atomen, een alkylsulfonylrest 35 met 1-6 C-atomen, een sulfonamiderest met de formule 3 kan voorstellen, waarbij R7 een alkylrest met 1-6 C-atomen voorstelt en Rg ofwel een waterstofatoom ofwel een alkylrest met 1-6 C-atomen voorstelt; waarbij Ril tenslotte een rest met de formule 4 kan voorstellen, waarin Rg de boven aangegeven betekenis bezit.

40 Als alkylresten met 1-6 C-atomen die in het bijzonder bruikbaar 8502 65 7 t 3 zijn in de betekenissen van de bovengenoemde resten Rj-R^ kunnen worden genoemd: de methyl-, ethyl-, isopropyl-, butyl-, tert.butyl rest en bij voorkeur voor R]_, R2, R4, R5, Rg en R^ de methyl -rest.

5 Als al dan niet gesubstitueerde arylresten die in het bijzonder bruikbaar zijn in de betekenissen van de resten Rg en R^g wordt de voorkeur gegeven aan de fenylrest, die eventueel is gesubstitueerd door een halogeenatoom, een hydroxylgroep en/of een alkoxygroep met 1-6 C-atomen.

10 De verbindingen met de formule 2 kunnen in de vorm van zouten er van verkeren; het kan daarbij gaan om ofwel zouten van zink, van een alkalimetaal of een aardalkalimetaal of van een organisch amine wanneer de verbindingen volgens de uitvinding ten minste een vrije zuurgroep bevatten, ofwel om zouten van een anorganisch of organisch zuur, met 15 name hydrochloride, hydrobromide of citraat, wanneer de verbindingen volgens de uitvinding ten minste een aminerest bevatten.

De uitvinding heeft eveneens betrekking op de isomeren van de verbindingen met de formule 2 en de zouten ervan.

Als voorkeursverbindingen kunnen de verbindingen met de formule 2 20 worden genoemd, waarin Rj, R2> R3, R4» R5, Rg, R12» a en b de boven aangegeven waarden of betekenissen hebben en waarin R-q -CORg betekent, waarbij Rg een amino-, alkylamino-, di-alkylamino- of arylaminorest voorstelt, die eventueel gesubstitueerd , is, of bovendien de rest -OR^g, waarbij R^g de boven gedefi-25 nieerde betekenis bezit.

Van de verbindingen met de formule 2 die de bijzondere voorkeur verdienen, kunnen de verbindingen met de formule 9 worden genoemd, waarin R5, Rg, Ri2> a en b de bovengenoemde betekenis bezitten, 30 R3 een alkoxyrest met 1-4 C-atomen voorstelt, R2 en R4 elk een alkyl rest met 1-4 C-atomen voorstellen, R-q de betekenis -CORg bezit, waarbij Rg een amino-, alkylamino-, dialkylamino-, arylamino- of benzylaminorest voorstelt, die eventueel gesubstitueerd is, de rest van een heterocyclisch amine, van 35 een aminozuur of van glucosamine, waarbij de alkyl keten van de alkyl-aminoresten en de dialkylaminoresten 1-6 C-atomen bevatten en kunnen zijn gesubstitueerd door een of meer hydroxyl groepen en/of zijn onderbroken door een heteroatoorn; of bovendien de rest -ORiq, waarin R^g de boven gedefinieerde betekenis bezit.

40 De uitvinding heeft eveneens betrekking op een (eerste) werkwijze 8502 65 7 < 4 voor de bereiding van de nieuwe verbindfingen met de formule 2. Volgens deze eerste werkwijze voert men de synthese uit volgens een Wittig-reactie; de werkwijze bestaat derhalve uit het in een eerste trap laten inwerken van een al dan niet gesubstitueerd 2-alkyl-(l'-trifenylfosfo-5 nium)-naftaleenzout op een aldehyd OCHR in basisch milieu volgens de in fig. 1 weeergegeven reactie, waarbij R de substituent-keten met de formule 5 voorstelt, waarin Rg, R\2> Rn> a en b de boven gedefinieerde betekenissen bezitten.

De uitvinding heeft eveneens betrekking op een (tweede) werkwijze 10 voor het bereiden van de nieuwe verbindingen met de formule 2, waarbij men een gemodificeerde Wittig-reactie toepast. Volgens deze tweede werkwijze laat men een 2-acylnaftaleen met de formule 6 inwerken op een gefosfoneerd derivaat met de formule 7 of op een trifenylfosfoniumzout met de formule 8, in welke formules R]_, R2> R3, R/μ R5 en R 15 de boven gedefinieerde betekenissen bezitten, X een halogeenatoorn voorstelt en R' een alkyl rest met 1-4 C-atomen voorstelt.

De 2-alkyl-(l'-trifenylfosfonium)-naftaleenzouten, die bij de bovengenoemde eerste werkwijze zijn genoemd, zijn bekende verbindingen, die met voordeel op de volgende wijze kunnen worden verkregen: 20 a) in een eerste trap acyleert men de naftaleenkern volgens een

Fri edel-Craft-reacti e; b) in een tweede trap reduceert rnen het verkregen acylnaftaleen met natriumboorhydride, waarbij de overeenkomstige alcohol wordt verkregen; 25 c) in een derde trap laat men fosfortribromide op deze alcohol in werken, waarbij het 2-(l'-broomalkyl)-naftaleen wordt verkregen; d) in een vierde trap laat men ongeveer een equivalent trifenyl-fosfine inwerken, waarbij het gewenste zout wordt verkregen.

Het gehele reactieschema van deze bereidingswijze wordt weergege-30 ven in fig. 2.

De aldehyden, die bij de bovengenoemde eerste bereidingswijze worden gebruikt, zijn in de handel verkrijgbare of bekende produkten, die men volgens bekende methoden kan bereiden.

De verbindingen met de formule 2 worden verkregen in de vorm van 35 een cis/trans-mengel, dat men desgewenst op bekende wijze kan scheiden in de zuivere cis- en trans-verbindingen.

Volgens de uitvinding werd gevonden, dat de verbindingen met de formule 1 een werking van het retinoide type hebben en bijzonder goed geschikt zijn voor de behandeling van huidaandoeningen, die verband 40 houden met een stoornis van de keratinisatie (differentiatie-prolifera- 5 tie) alsmede huidaandoeningen of andere aandoeningen met een inflamma-toire en/of immuno-allergische component, met name voor het behandelen van gewone acne, acne waarbij comodones optreden of polymorfe acne, door ouderdom en/of zon ontstane acne, door geneesmiddelen of beroeps-5 omstandigheden ontstane acne, uitgebreide en/of ernstige vormen van psoriasis en andere stoornissen van de keratinisatie, en met name ich-tyoses en ichtyosiforme aandoeningen, de ziekten van Darier, palmo-plantaire keratodermieën, leukoplasieën en leukoplasiforme aandoeningen, vlakke lichen alsmede alle goedaardige of kwaadaardige, ernsti-10 ge of uitgebreide proliferaties van de huid; zij zijn eveneens werkzaam tegen reumatoide psoriasis. De verbindingen volgens de uitvinding kunnen eveneens worden gebruikt bij de behandeling van huidatopie, zoals eczeem. Voorts kunnen zij worden toegepast op oogheelkundig gebied, met name voor de behandeling van corneopathieën. Ze kunnen ook worden 15 aanbevolen bij bul leuze dystrofische epidermolyses en bij de moleculaire pathologie van het collageen. Ze zijn ook geïndiceerd bij carcinomen, die door UV veroorzaakt zijn (solaire carcinogenese), bij verruci-forme epidermodysplasie en verwante vormen daarvan.

De verbindingen volgens de uitvinding bezitten een goede activi-20 teit bij de proef van de remming van het ornithine-decarboxylasê (ODC) na inductie door "tape stripping" bij de naakte rat (Dermatologica 169, nr 4 (1984) "A Rapid and Simple Test System for the Evaluation of the Inhibitory Activity of Topical Retinoids on Cellotape Stripping Induced ODC Activity in the Hairless Rat" M. BOUCHER c.s.). Deze test is geac-25 cepteerd als maat voor de werking van retinoiden bij cellulaire proli-feratieverschijnselen.

De verbindingen volgens de uitvinding bezitten een voortreffelijke comedolytische activiteit bij de test op de Rhino-muis, die wordt beschreven door BONNE c.s. in International Journal of Cosmetic Science 30 23-28 (1981). Dit experiment wordt uitgevoerd op de huid van de bo vengenoemde "Hairless Rhino"-rnuis model voor het screenen van comedolytische middelen door VAN SCOTT (1972) en is gebaseerd op het hi stologi-sche beeld. Bij deze proef is de verbinding van voorbeeld 11 in een concentratie van 0,1 gew.% in aceton zeer actief gebleken.

35 De uitvinding heeft derhalve eveneens betrekking op geneeskundige preparaten, die een of meer verbindingen met de formule 2 bevatten.

De uitvinding betreft derhalve een nieuw farmaceutisch preparaat, dat met name bedoeld is voor de behandeling van de bovengenoemde aandoeningen en is gekenmerkt doordat dit in een farmaceutisch aanvaardba-40 re drager ten minste een verbinding met de formule 2 en/of een van de 85 0 2 65 7 6 isomeren daarvan en/of een van de zouten daarvan bevat.

Wanneer de verbindingen volgens de uitvinding worden aangewend voor plaatselijke toepassing, wordt waargenomen dat ze een goede activiteit bezitten over een zeer groot verdunningsgebied; men kan in het 5 bijzonder concentraties van werkzame verbinding(en) van 0,0005-2 gew.% gebruiken. Overigens is het mogelijk grotere concentraties te gebruiken, wanneer dit noodzakelijk is voor een speciale therapeutische toepassing; de voorkeursconcentraties aan werkzame stof liggen echter tussen 0,002 en 1 gew.%.

10 De voor plaatselijke toepassing geschikte preparaten verkeren met voordeel in de vorm van zalven, gelen, cremes, pommades, poeders, tincturen, oplossingen, suspensies, emulsies, lotions, spray's, "timbres" of doordrenkte kussentjes. De verbindingen volgens de uitvinding worden gemengd met inerte, niet-toxische, in het algemeen vloeibare of pasta-15 achtige dragers, die geschikt zijn voor de plaatselijke behandeling.

De verbindingen volgens de uitvinding kunnen ook langs enterale weg worden gebruikt. Bij orale toepassing worden de verbindingen volgens de uitvinding in een hoeveelheid van ongeveer 2 /ug tot ongeveer 2 mg per dag en per kag lichaamsgewicht toegediend; een te hoge dose-20 ring kan zich manifesteren in de vorm van een hypervitaminose A, die aan de symptomen daarvan kan worden herkend, en er kan een hepatische toxiciteit optreden, die een biologische controle van de leverfunctie nodig maakt. De noodzakelijke dosis kan in een of meer giften worden toegediend. Bij de toediening langs orale weg zijn de geschikte vormen 25 bijvoorbeeld tabletten, capsules, dragees, siropen, suspensies, emulsies, oplossingen, poeders, granulaten; een toedieningswijze, die de voorkeur verdient, bestaat uit het toepassen van capsules, die ongeveer 0,1-1 mg werkzame stof bevatten.

De verbindingen volgens de uitvinding kunnen eveneens langs paren-30 terale weg worden toegediend in de vorm van oplossingen of suspensies voor perfusies of intraveneuse of intramusculaire injecties. In dit geval dient men de verbindingen volgens de uitvinding toe in een hoeveelheid van ongeveer 2 /ug tot 2 mg per dag en per kg lichaamsgewicht; een voorkeur verdienende toedieningswijze bestaat uit het toepassen van 35 oplossing of suspensies, die ongeveer 0,01 mg-1 mg actieve stof per ml bevatten.

Wanneer de verbindingen volgens de uitvinding langs oculaire weg worden toegediend, verkeren ze met voordeel in de vorm van oplossingen of poeders voor het bereiden van oogvloei stoffen.

40 De farmaceutisch aanvaardbare drager kan, afhankelijk van de ge- 85 0 2 §5 7 < 7 bruikte vormen, bijvoorbeeld bevatten: water, gelatine, lactose, zetmeel, talk, vaseline, Arabische gom, polyalkyleenglycolen, magnesium-stearaat. De tabletten, poeders, dragees, granulaten of capsules kunnen bindmiddelen, vulstoffen en/of poedervormige dragers bevatten. De op-5 lossingen, cremes, suspensies, emulsies of siropen kunnen verdunnings-middelen, oplosmiddelen en/of verdikkingsmiddelen bevatten.

De verbindingen met de formule 2 volgens de uitvinding, de isome-ren en zouten ervan kunnen eveneens op cosmetisch gebied worden toegepast, in het bijzonder op het gebied van de lichaams- en haarverzorging 10 en met name bij de behandeling van acne, droge huid, seborroe, haaruitval, als haargroeimiddel, voor het tegengaan en behandelen van negatieve effecten van de zon alsmede voor de behandeling van fysiologisch droge huidtypen.

De uitvinding heeft dus eveneens betrekking op een nieuw cosme-15 tisch preparaat, dat wordt gekenmerkt, doordat het in een cosmetische aanvaardbare drager ten minste een verbinding met de formule 2 en/of een van de ïsomeren ervan en/of een van de zouten ervan bevat, waarbij dit preparaat met name in de vorm van een lotion, gel, creme, zeep, shampoo of soortgelijk preparaat kan verkeren.

20 De concentratie van de verbinding(en) met de formule 2 en/of de isomeer (of isomeren) en/of het zouten (zouten) van deze verbinding(en) in de cosmetische preparaten bedraagt 0,0005-2 gew.% en bij voorkeur 0,01-1 gew.%, betrokken op het totale gewicht van het preparaat.

Bij de behandeling van de bovengenoemde stoornissen berust de wer-25 king van de verbindingen volgens de uitvinding, die in de boven gedefinieerde preparaten worden toegepast, op het doen toenemen van de epi-theliale foliculaire produktie van niet-hechtende cellen, waardoor de inhoud van het acne-comedo wordt losgemaakt en uitgedreven. Deze verbindingen verminderen de grootte van de talgklieren en gaan voor een 30 deel de afscheiding van talg tegen.

De preparaten volgens de uitvinding kunnen inerte toevoegsels of ook farmacodynamisch of cosmetisch werkzame toevoegsels bevatten en in het bijzonder: - hydraterende middelen, zoals thiamorfoline en derivaten ervan of 35 ureum; - middelen voor het tegengaan van seborroe of acne, zoals de middelen, die zijn beschreven in de Franse octrooi schriften 1.472.021, 1.505.874, 1.560.250, 2.002.461, 2.035.799, 2.011.940, 2.060.407, 2.126.996, 2.133.991, 2.133.992, 2.139.876, 2.158.018, 2.296.406, 40 2.428.436, 2.446.277, 2.447.189, 2.468.362 en het Amerikaanse octrooi- 8 schrift 2.332.418, en in het bijzonder S-carboxymethylcysteine, S-ben-zylcysteamine, de zouten ervan en de derivaten ervan, tioxolon of benzoyl peroxide; - antibiotica, zoals erytromycine en esters ervan, bijvoorbeeld de 5 stoffen die zijn beschreven in het Amerikaanse octrooi schrift 2.862.921 of de Franse octrooiaanvrage 85.05785, neomycine, tetracyclinen of 4,5-polymethyleen-3-isothiazolinonen, zoals beschreven in het Franse octrooi schrift 2.492.376; - middelen die de haargroei bevorderen, zoals "Minoxidil11 (2,4-di-10 amino-6-piperidino-pyrimidine-3-oxide) en derivaten ervan, "Diazoxide" (3-chloormethyl-l,2,4-benzothiadiazine-l,l-dioxide), "Phenytoin" (5,5-difenyl-2,4-imidazolidinedion), oxapropaniumjodide of bovendien antra-line en derivaten ervan; - (steroidale en niet-steroidale) anti-inflammatoire middelen; 15 - carotenoiden en met name β-caroteen; - middelen tegen psoriasis, zoals 5,8,11,14-eicosatetraynzuur en 5,8,11-eicosatriynzuur, de esters ervan en de amiden ervan, antraline en derivaten daarvan, zoals de stoffen die worden beschreven in de Franse octrooi schriften 2.113.952, 2.492.372, 2.492.373, 2.495.934, 20 2.499.556 of de Franse octrooiaanvragen 84.09203 en 84.10324, of het Amerikaanse octrooi schrift 4.299.846, naftaleen- en naftochinonderivaten, zoals de stoffen die zijn beschreven in het Amerikaanse octrooi-schrift 4.229.478, het Europese octrooi schrift 7.985 of in J.I.D. 84 (4) 358 (1985).

25 De preparaten volgens de uitvinding kunnen eveneens middelen voor het verbeteren van de smaak, verduurzamingsmiddelen, stabiliseermidde-len, middelen voor het regelen van de vochtigheid, middelen voor het regelen van de pH, middelen voor het wijzigen van de osmotische druk, emulgeermiddelen, UV-A en UV-B filters, zoals bijvoorbeeld beschreven 30 in de Franse octrooi schriften 1.179.387 of 2.528.420, en anti-oxydan-tia, zoals α-tocoferol, butylhydroxyanisool of butylhydroxytolueen bevatten.

In de volgende voorbeelden wordt de uitvinding nader toegelicht.

De onderstaande voorbeelden A en B maken geen deel uit van de uit-35 vinding en betreffen de bereiding van het 6,7-dimethyl-2-(l'-trifenyl-fosfonium-ethyl)naftaleenbromide en van het 5,8-dimethyl-6-methoxy-2-(l'-trifenylfosfoniumethyl)-naftaleenbromide, die als uitgangsmaterialen worden gebruikt voor de bereidingsvoorbeelden van de verbindingen met de formule 2 volgens de uitvinding.

40 De bereidingsvoorbeelden I-XIV leiden tot verbindingen volgens de 9 uitvinding, die alle de trans-structuur bezitten.

Voorbeeld A

Bereiding van 6,7-dimethyl ^-(l'-trifenylfosfoniumethyl)-naftaleenbromide 5 Eerste trap; bereiding van 2-acety1-6,7-dimethylnafta1een

Aan een mengsel van 94 g aluminiumchloride (10,70 mol) en 50 cm3 acetyl chloride (0,70 mol), dat onder een inerte atmosfeer in 1 1 di-chloormethaan wordt geroerd, voegt men in verloop van 1 uur 100 g 2,3-dimethylnaftaleen in kleine porties toe. Het roeren wordt gedurende 5 10 uren na het eind van de toevoeging voortgezet. Het reactiemengsel wordt vervolgens onder roeren in water gegoten.

De organische fase wordt gedecanteerd, gewassen totdat het waswater neutraal reageert en gedroogd op magnesiumsulfaat.

Door verdampen van het dichloormethaan met behulp van een roteren-15 de verdamper verkrijgt men na drogen en herkristalliseren in hexaan 65 g 2-acetyl-6,7-dimethylnaftaleen.

Tweede trap: Bereiding van 6,7-dimethyl-2-(l'-hydroxyethyl)-naftaleen Aan een oplossing van 50 g 2-acetyl-6,7-dimethylnaftaleen (0,26 mol) in 500 cm3 methanol, welke oplossing bij normale temperatuur en 20 onder een inerte atmosfeer wordt geroerd, voegt men twee equivalenten natriurnboorhydride in kleine fracties toe. Met behulp van een ijsbad wordt de temperatuur beneden 50°C gehouden. Een uur na het eind van de toevoeging is de totale hoeveelheid uitgangsmateriaal omgezet.

Vervolgens voegt men aan het mengsel 400 cm3 water toe. De metha-25 nol wordt onder verminderde druk verdampt. De waterfase wordt vervolgens geneutraliseerd door toevoeging van waterstofchloride en vervolgens geëxtraheerd met ether. De organische fase wordt gewassen, gedroogd op magnesiumsulfaat en geconcentreerd. Men verkrijgt 45 g van een viskeuze vloeistof, waarvan het magnetische kernresonantiespectrum 30 overeenkomt met de verwachte structuur.

Derde trap: Bereiding van 2-(l'-broomethyl)-6,7-dimethylnaftaleen

Bij normale temperatuur en onder een inerte atmosfeer voegt men 86 cm3 fosfortribromide druppelsgewijs toe aan een oplossing in 500 cm3 dichloormethaan van 50 g van de bij de tweede trap bereide alcohol.

35 Na gedurende 3 uren roeren bij normale temperatuur laat men het reactiemengsel gedurende een nacht staan. De overmaat van de reactie-component wordt ontleed door toevoeging van 200 cm3 water. De organische fase wordt gedroogd, verscheidene malen met water gewassen, gedroogd op natriumsulfaat en vervolgens onder verminderde druk inge-40 dampt. Na langdurig drogen verkrijgt men 60 g 2-(l'-broomethyl)-6,7-di- 10 methylnaftaleen.

Vierde trap: Bereiding van 6,7-dimethyl-2-(l'-trifenylfosfoniumethyl)-naftaleenbromide

Aan een oplossing van 50 g van de bij de derde trap bereide ver-5 binding in 300 cm3 tolueen voegt men bij normale temperatuur 1,1 equivalent trifenylfosfine toe. Het mengsel wordt vervolgens gedurende 48 uren onder roeren bij de kooktemperatuur van het tolueen gehouden. Het trifenylfosfoniumbromide precipiteert naarmate het gevormd wordt. Aan het eind van de reactie wordt vloeistof verwijderd en vervolgens ge-10 droogd.

Men verkrijgt zo 90 g 6,7-dimethyl-2-(r-trifenylfosfoniumethyl)-naftaleen.

Voorbeeld B

Bereiding van 5,8-dimeth.yl-6-methoxy-2-(r-trifenylfosfoniumethyl)-15 2-naftaleenbromide

Eerste trap; Bereiding van 2-acetyl-5,8-dimethyl-6-methoxynaftaleen Dit produkt wordt bereid uit l,4-dimethyl-3-methoxynaftaleen, dat men synthetiseert volgens een door M. FETIZ0N en N. T. ANH, Buil. Soc. Chim. Fr, 3028, 1965 beschreven methode.

20 Aan een suspensie van 70 g watervrij aluminiumchloride in 800 cm3 dichloormethaan, die bij 0°C onder een inerte atmosfeer wordt geroerd, voegt men een oplossing van een mengsel van 65 g l,4-dimethyl-3-metho-xynaftaleen en 24,8 cm3 acetyl chloride in 300 cm3 watervrij dichloormethaan druppelsgewijs toe. Na het beëindigen van de toevoeging roert 25 men het reactiemengsel gedurende 4 uren bij normale temperatuur en vervolgens laat men het gedurende een nacht staan. De volgende dag wordt het op fijngemaakt ijs gegoten en driemaal geëxtraheerd met 250 cm3 dichloormethaan. De organische fasen worden verzameld, gewassen met wa-terstofcarbonaat bevattend water en vervolgens met water. Zij worden 30 gedroogd op magnesiumsulfaat en vervolgens geconcentreerd tot een volume van ongeveer 200 cm3. Door afkoelen van de oplossing worden 25,5 g gekristalliseerd produkt geïsoleerd. Aan het filtraat voegt men hexaan toe en men isoleert een extra hoeveelheid van 10 g produkt. Het 1,4-di-methyl-3-methoxynaftaleen, dat niet gereageerd heeft, blijft in oplos-35 sing.

Het aldus geïsoleerde 2-acetyl-5,8-dimethyl-6-methoxynaftaleen is een wit poeder, dat smelt bij 118°C. Het magnetische ^H kernreso-nantiespectrum komt overeen met de verwachte structuur.

Tweede trap: Bereiding van 5,8-dimethyl-6-methoxy-2-(l'-hydroxyethyl)-40 naftaleen 11

Aan een bij 0°C geroerde suspensie van 50 g 2-acetyl-5,8-dimethyl- 6-methoxy-naftaleen in 1 1 methanol voegt men 14,2 g natriumboorhydride op zodanige wijze in kleine porties toe, dat de temperatuur niet hoger wordt dan 5°C. Het roeren wordt vervolgens gedurende 4 uren bij deze 5 temperatuur voortgezet. Men laat het reactiemengsel gedurende een nacht bij kamertemperatuur staan en giet het vervolgens op fijngemaakt ijs.

De methanol wordt door verdampen onder verminderde druk verwijderd. De waterfase wordt aangezuurd door toevoeging van 2N waterstofchloride.

Het gevormde precipitaat wordt ontwaterd en vervolgens gedroogd. Men 10 verkrijgt 48 g 5,8-dimethyl-6-methoxy-2-(l'-hydroxyethyl)-naftaleen in de vorm van witte kristallen met een smeltpunt van 78°C. Het magnetische ·*·Η kernresonantiespectrum komt overeen met de verwachte structuur.

Derde trap; Bereiding van 5,8-dimethyl-6-methoxy-2-(l'-trifenyl-15 fosfoniumethyl)-nafta!een

Aan een mengsel van 40 g 5,8-dimethyl-6-methoxy-2-(l'-hydroxy-ethyl)-nafta!een en 45,6 g trifenylfosfine in 1,5 1 methanol, dat bij kamertemperatuur wordt geroerd, voegt men 19,7 cnP 48 gew.Vs water-stofbromide druppelsgewijs toe. Na de toevoeging roert men het mengsel 20 nog gedurende 5 uren en vervolgens laat men het gedurende een nacht staan.

De methanol wordt onder verminderde druk verwijderd. Het in de vorm van een viskeuze vloeistof verkregen produkt wordt opgelost in een zo klein mogelijke hoeveelheid dichloormethaan. De oplossing wordt ver-25 volgens onder roeren in ijskoude diethylether gegoten. Het beoogde zout kristalliseert. Het wordt bevrijd van vloeistof en gedroogd. Men verkrijgt 83 g 5,8-dimethyl-6-methoxy-2-(l'-trifenylfosfoniumethyl)-nafta-leenbromide.

Het produkt bestaat uit lichtgele kristallen met een smelt-ontle-30 dingspunt van 145°C.

Het magnetische ^H kernresonantiespectrum komt overeen met de verwachte structuur.

Voorbeeld I

Bereiding van 2-(41-methyl-β-methylstyryl)-nafta!een 35 Een mengsel van 7,5 g 2-(l1-trifenylfosfoniumethyl)-naftaleen (0,015 mol), 2 cm^ p-toluylaldehyd (1,1 equivalent), 4,2 g kaliumcarbo-naat (2 equivalenten) in 75 cnP isopropyl alcohol wordt onder roeren bij een temperatuur van ongeveer 80°C gehouden. Het verloop van de reactie wordt gevolgd door dunne-laag-chromatografie. Er moet 3 uren worden 40 verwarmd om het grootste deel van het uitgangsmateriaal om te zetten.

12

Het reactiemengsel wordt in warme toestand gefiltreerd. Het produkt kristalliseert door afkoelen van het filtraat. Het wordt bevrijd van vloeistof, opgelost in een zo klein mogelijke hoeveelheid dichloorme-thaan en als oplossing op een kolom met silicagel gebracht. Na concen-5 tratie van de met dichloormethaan geëllieerde fasen verkrijgt men 2,5 g witte kristallen, waarvan het smeltpunt 109°C bedraagt.

Elementairanalyse:

C H

10 berekend voor Cgo^ie 92,98 7,02 gevonden 92,67 7,04

Voorbeeld II

Bereiding van 2-(4l-methoxy-B-methylst.yr.yl)-naftaleen 15 Een mengsel van 5,5 g 2-(r-trifenylfosfoniumethyl)-naftaleen (0,011 mol), 1,6 cm^ p-anisaldehyd (0,013 mol), 3,8 g kaliumcarbonaat (2,5 equivalenten) in 50 cnP isopropyl alcohol wordt gedurende 8 uren op een temperatuur van ongeveer 80°C gehouden, na welke tijd het grootste deel van het uitgangsmateriaal is omgezet.

20 Het reactiemengsel wordt in warmte toestand gefiltreerd en het ka- liumcarbonaat wordt uitgespoeld met isopropyl alcohol. Het filtraat wordt afgekoeld tot 0°C. Het gekristalliseerde produkt wordt bevrijd van vloeistof, opgelost in dichloormethaan en de verkregen oplossing wordt op een kolom met silicagel gebracht. Na concentratie van de 25 geëlueerde fasen verkrijgt men 2 g 2-(4'-methoxy-Mnethylstyryl )-naf-taleen, dat bij 141°C smelt.

Elementairanalyse:

C H

30 berekend voor C20H13O 87,56 6,61 gevonden 87,02 6,62

Voorbeeld III

Bereiding van 2-(4l-methylthio-g-methy1styryl)-naftaleen 35 Uit een mengsel van 25 g 2-(r-trifenylfosfoniumethyl)-naftaleen, 7,2 cm^ 4-methylthiobenzaldehyd en 13,8 g kal iumcarbonaat in 300 crn^ isopropyl alcohol, dat gedurende 3 uren bij 80°C wordt gehouden, verkrijgt men na verdampen van het oplosmiddel een vaste stof, die men diverse malen met dichloormethaan extraheert. Na indampen van het oplos-40 middel onder verminderde druk tot een droog residu verkrijgt men 10,7 g 85 0 2 65 7 13 van een witte vaste stof, die wordt herkristalliseerd in tolueen. Zo isoleert men 6,5 g zuiver 2-(4'-methylthio-B-methylstyryl), dat bij 161°C smelt.

5 Elementairanalyse:

CHS

berekend voor C20H18S 82,71 6,25 11,04 gevonden 83,08 6,29 10,57

10 Voorbeeld IV

Bereiding van 2-(4l-meth.ylsulfonyl-B-methylstyry1 )-naftaleen

In een eerste trap bereidt men het 4-methylsulfonylbenzaldehyd.

Aan een oplossing van 5 cm^ 4-methylthiobenzaldehyd in 50 cm^ mie-rezuur voegt men onder roeren 2,1 equivalenten 30 gew.%‘s waterstofper-15 oxide druppelsgewijs toe. De reactie is exotherm en de temperatuur wordt verhoogd tot 75°C. Het roeren wordt gedurende een half uur na de toevoeging gehandhaafd. Bij omgevingstemperatuur wordt het verwachte sulfon gekristalliseerd. Het wordt bevrijd van vloeistof, diverse malen met water gewassen en vervolgens gedroogd.

20 Zo verkrijgt men 4,5 g zuiver 4-methylsulfonylbenzaldehyd.

Een mengsel van 2,2 g van dit sulfon, 5 g 2-(l'-trifenylfosfonium-ethyl )-naftaleen en 2,5 g kal iumcarbonaat in 50 citP isopropyl alcohol wordt gedurende 3 uren op een temperatuur van ongeveer 80°C gehouden. Het reactiemengsel wordt gefiltreerd. Het kaliumcarbonaat wordt met di-25 chloormethaan geëxtraheerd. Na verdampen van het dichloormethaan verkrijgt men 1,5 g ruw produkt. De isopropyl alcohol van het filtraat wordt afgekoeld. Het produkt kristalliseert; het wordt bevrijd van vloeistof en gedroogd. Zo verkrijgt men 1 g produkt.

2,5 g 2-(4'-methylsulfonyl-B-methylstyryl)-naftaleen worden gezui-30 verd door chromatograferen over een kolom met silicagel. Na concentratie van de geëlueerde fasen verkrijgt men 1,9 g witte kristallen, die smelten bij 146°C.

Elementairanalyse:

35 C H 0 S

berekend voor C20H18°2S 74,50 5,63 9,93 9,94 gevonden 74,59 5,70 9,65 9,40

Voorbeeld V

40 Bereiding van 2-(4'-methyl sul finyl-B-meth.ylstyryl)-nafta! een 850 2 65 7 14

Aan een oplossing van 2 g 2-(4'-methylthio-3-methylstyryl)-nafta-leen, dat volgens voorbeeld III is bereid, in 80 cnr* dichloormethaan voegt men onder roeren en bij normale temperatuur 1,1 equivalent m-chloorperbenzoëzuur in kleine porties toe. Men laat het reactiemeng-5 sel vervolgens gedurende een nacht staan en giet het daarna op 200 cm^ water.

De waterfase wordt onder roeren met natriurnwaterstofcarbonaat geneutraliseerd.

De organische fase wordt gedecanteerd, gedroogd op magnesiumsul-10 faat en gefiltreerd.

Het dichloormethaan wordt onder verminderde druk verdampt en het produkt wordt op een chromatografiekolom met siücagel gebracht. Na concentratie van de geëlueerde fasen (dichloormethaan en dichloorme-thaan/ethylacetaat 1/1) verkrijgt men 1,6 g witte kristallen, waarvan 15 het smeltpunt 157°C bedraagt.

Elementairanalyse:

C H

berekend voor C20H18^S 78,40 5,92 20 gevonden 78,80 6,08

Voorbeeld VI

Bereiding van 4-[gehee1 trans 2-(2'-naftyl)-propenyl]-kaneel zuur-eth.yl ester 25 Men houdt een mengsel van 10 g 2-(l'-trifenylfosfoniumethyl)-naftaleen, 4 g 4-formylkaneelzuur-ethylester en 10 g kaliumcarbonaat in 100 cnP isopropyl alcohol bij de kooktemperatuur van de isopropyl alcohol.

Na 4 uren koken onder terugvloei koel ing wordt het mengsel warm gefiltreerd en de vaste stof wordt gewassen met dichloormethaan. De fi1 -30 traten worden onder verminderde druk geconcentreerd. De verkregen vaste stof wordt tweemaal herkristalliseerd in een mengsel van hexaan-ethyl-acetaat. Men verkrijgt 3,5 g 4-[trans-2-(2'-naftyl)-propenyl]-kaneel-zuur-ethylester in de vorm van witte kristallen, waarvan het smeltpunt 132-133°C bedraagt.

35 Het magnetische ^H kernresonantiespectrum bij 250 MHz komt over een met de geheel transstructuur van het produkt.

Voorbeeld VII

Bereiding van 2-(4l-ethox.ycarbon.yl-3-meth.ylst.yryl)-naftaleen

Aan een suspensie van 5,5 g natriumhydride in 100 cm^ tetrahydro-40 furan voegt men 31 g 4-ethoxycarbonyl-benzylfosfonzuur-diethyl ester en 8502 65 7 15 enkele druppels 1,4,7,10,13-pentaoxacyclopentadecaan toe. Men roert gedurende een uur bij 45°C en vervolgens voegt men 17 g 2-acetylnaftaleen toe. Men houdt de temperatuur gedurende 3 uren bij 45°C. Men laat het reactiemengsel afkoel en en vervolgens verdunt men met het dichloor-5 ethaan. Men filtreert het onoplosbare materiaal en men dampt het fil-traat onder verminderde druk in. Het residu wordt tweemaal herkristal-liseerd in ethanol. Men verkrijgt 14 g van het verwachte produkt.

Smeltpunt: 96°C

10 UV-spectrum ( \ max = 315 nm : ï (chloroform) 1 £ = 27100 ίλ max = 275 nm : 1 „ (chloroform) 1 = 26000

Elementairanalyse: 15 C H 0 berekend voor 0221%)¾ 83,51 6,37 10,11 gevonden 83,58 6,43 10,09

Voorbeeld VIII

20 Bereiding van 2-(4'-carboxy-g-methylstyr,yl)-nafta1een

Men lost 10 g kaliumcarbonaat ("potasse") op in 50 cm^ water en 200 cm3 ethanol. Men voegt 10 g van de in voorbeeld VII bereide verbinding toe en verwarmt gedurende een uur onder terugvloei koeling. Men koelt af en vervolgens zuurt men het reactiemengsel aan. Het preeipi-25 taat wordt gefiltreerd en het onoplosbare materiaal wordt herkristalli-seerd in azijnzuur. Men verkrijgt 7 g van het verwachte produkt.

Smeltpunt: 238°C

UV-spectrum \ max = 304 nm : „ (methanol) 30 ε = 25600

Elementairanalyse:

C H O

berekend voor 020^16¾ 83,31 5,59 11,10 gevonden 83,12 5,59 11,14 35

Voorbeeld IX

Bereiding van 2-[4-(4l-methoxycarbon.yl-fenyl)-3-methylbutadien.yl]-naftaleen

Men voegt 32,6 g 3-(4'-methoxycarbonyl-fenyl)-2-methyl-2-prop-40 enyl-fosfonzuur-diethyl ester toe aan een suspensie van 5 g natriumhy- 16 dride in 100 cnP tetrahydrofuran, dat enkele druppels 1,4,7,10,13-pen-taoxacyclopentadecaan bevat. De temperatuur wordt verhoogd tot 35°C.

Men voegt onder roeren 15,6 g 2-naftaldehyd als oplossing in 100 cm3 tetrahydrofuran druppelsgewijs toe, waarbij men de temperatuur op onge-5 veer 30°C houdt. Men roert gedurende 2 uren en vervolgens neutraliseert men met verdund zoutzuur. Het verwachte produkt precipiteert. Men filtreert en herkristalliseert het precipitaat in dichloormethaan. Men verkrijgt 3 g gele kristallen.

10 Smeltpunt: 182°C

UV-spectrum λ max = 347 nm : „ (chloroform) ε = 47000

Elementairanalyse: C H 0 15 berekend voor C23H20O2 84,12 6,14 9,74 gevonden 84,20 6,18 9,50

Voorbeeld X

Bereiding van 2-[4-(4l-carboxyfenyl)-3-meth.ylbutadienyl]-naftaleen 20 Men verwarmt een suspensie van 2,5 g van de in voorbeeld IX ver kregen verbinding in 250 cm3 ethanol en 100 cm3 3^ natriumcarbonaatop-lossing ("soude") gedurende 3 uren onder terugvloei koeling. Men laat afkoel en, verdunt met water en verdampt de ethanol onder verminderde druk. Men zuurt aan met waterstofchloride en vervolgenns filtreert men 25 het precipitaat. Na herkristallisatie in azijnzuur verkrijgt men 1,4 g van het verwachte produkt.

Smeltpunt: 265°C

UV-spectrum X max = 338 nm (dimethyl sulfoxide 30 ε = 50700 ' ..

+ methanol)

Elementairanalyse: C H 0 berekend voor C22H18^2 84,05 5,77 10,18 35 gevonden 84,12 5,81 10,15

Voorbeeld XI

Bereiding van trans-4-N-ethy1[2-(5,8-dimethyl-6-methox.y-2-naftyl)-propenyl]-benzami de 40 Een suspensie van 15 g van het (volgens voorbeeld B bereide) tri- 85 0 2 65 7 17 fenylfosfoniumzout in 80 cm^ isopropyl alcohol, die 9,3 kaliumwaterstof-carbonaat bevat, wordt gedurende een uur onder roeren bij 80°C gehouden. Vervolgens voegt men onder afsluiting van licht 4,8 g 4-N-ethyl-formylbenzamide toe en het reactiemengsel wordt vervolgens gedurende 20 5 uren onder terugvloei koeling verwarmd. Bij een temperatuur van ongeveer 80°C wordt het mengsel vervolgens door een filter van silicagel geleid. Het filter wordt gewassen met kokende isopropyl alcohol. De isopropyl alcohol wordt verwijderd door verdampen onder verminderde druk.

Het verkregenn produkt wordt opgelost in 250 cnP acetonitril en 10 aan de kook gebracht. Door afkoeling kristalliseert het 4-N-ethyl[2-(5,8-dimethyl-6-methoxy-2-naftyl)-propenyl]-benzamide. Het wordt van vloeistof bevrijd en gedroogd. Men verkrijgt 6 g witte kristallen, waarvan het smeltpunt 185°C bedraagt. Het magnnetische ^-H kernreso-nantiespectrum bij 250 MHz komt overeen met de trans-structuur.

15 Elementairanalyse: C Η N 0 berekend voor C25H27NO2 80,39 7,29 3,75 8,57 gevonden 80,14 7,28 3,67 8,85

20 Voorbeeld XII

Bereiding van de trans-4-[2-(5,8-dimethyl-6-methox.y-2-naft.yl)-propenyl]-benzoëzuur-methylester

Aen een suspensie van 15 g van het (volgens voorbeeld B bereide) trifenylfosfoniumzout en 9,3 g kaliumwaterstofcarbonaat in 250 cm^ iso-25 propyl alcohol, die onder afsluiting vann licht bij een temperatuur van ongeveer 80°C wordt geroerd, voegt men 4,43 g 4-formylbenzoëzuur-me-thylester in kleine porties toe. Het mengsel wordt gedurende 6 uren onder terugvloei koeling gekookt. De kokende oplossing wordt vervolgens door een filter van silicagel geleid. Het filter wordt gespoeld met di-30 chloormethaan. Het isopropyl alcoholfiltraat en het dichloormethaanfil-traat worden verzameld en geconcentreerd tot het moment waarop de verwachte ester begint te kristalliseren. Na afkoeling worden de kristallen van vloeistof bevrijd en gedroogd. Men verkrijgt 4,5 g 4-trans-[2-(5,8-dimethyl-6-methoxy-2-naftyl)-propenyl]-benzoëzuur- methyl ester 35 in de vorm van witte kristallen met een smeltpunt van 128°C.

Het magnetische ^H kernresonantiespectrum bij 60 MHz komt overeen met de verwachte structuur.

Voorbeeld XIII

Bereiding van 4-trans-[2-(5,8-dimeth.yl-6-methoxy-2-naftyl)-40 propenyl ]-benzoëzuur-eth.yl ester ' ' 18

Aan een suspensie van 0,85 g natriumhydride in 100 cm3 watervrij tetrahydrofuran, die onder afsluiting van licht en onder een inerte atmosfeer wordt geroerd, voegt men enkele druppels kroonether (1,4,7,10,13-pentaoxacyclopentadecaan) toe; vervolgens voegt men snel 5 een mengsel van 3,5 g 2-acetyl-5,8-dimethyl-6-methoxynaftaleen en 4,5 g 4-ethoxycarbonylbenzylfosfonaat toe.

Het geheel wordt gedurende 3 uren onder terugvloei koeling gekookt. Het reactiemengsel wordt bij normale temperatuur op ijs gegoten en vervolgens met dichloormethaan geëxtraheerd. De organische fase wordt 10 gedecanteerd, gewassen met water, op magnesiumsulfaat gedroogd en vervolgens geconcentreerd.

Het beoogde produkt wordt gezuiverd door doorleiden door een kolom met silicagel, waarbij wordt geëlueerd met een mengsel van hexaan/di-ethylether 95/5. Na verdampen van het elueermiddel isoleert men 2,5 g 15 produkt, dat sporen van de cis-isomeer bevat.

Na herkristal liseren in diisopropyl ether isoleert men 1,5 g 4-trans-[2-(5,8-dimethyl-6-methoxy-2-nafty1)-propenyl]-benzoëzuur-ethylester in de vorm van kristallen die smelten bij 94°C.

20 Elementairanalyse: C H 0 berekend voor C25H26O3 80,18 6,99 12,81 gevonden 80,19 7,02 12,86

25 Voorbeeld XIV

Bereiding van 4-trans-[2-(5,8-dimethyl-6-methoxy-2-naft.yl)-propenyl]-benzoëzuur

Een mengsel van 8,5 g 4-trans-[2-(5,8-dimethyl-6-methoxy-2-naftyl)-propenyl]-benzoëzuur- methyl ester in 100 cm3 ethanol en 100 cm3 6N 30 kaliumcarbonaatoplossing wordt onder afsluiting van licht onder een inerte atmosfeer bij een temperatuur van ongeveer 60°C gedurende 4 uren geroerd. Vervolgens wordt het mengsel bij kamertemperatuur aangezuurd door toevoeging van 5N waterstofchloride. Het beoogde zuur precipiteert en wordt vervolgens gefiltreerd, gedroogd en daarna herkristal 1 iseerd 35 in tetrahydrofuran. Men verkrijgt 6 g 4-trans-[2-(5,8-dimethyl-6-metho-xy-2-naftyl)-propenyl]-benzoëzuur in de vorm van lichtgele kristallen, die smelten bij 238°C.

Het magnetische 'H kernresonantiespectrum bij 250 MHz komt overeen met de trans-structuur.

85 0 2 6 5 7 19

Elementairanalyse:

C Η O

berekend voor C23H22O3 79,74 6,40 13,85 5 gevonden 79,04 6,43 13,50

Voorbeeld XV

Bereiding van 4-N-(4'-hydroxyfenyl)-[2-(5,8-dimeth.yl- 6-methoxy-2-naftyl)-propenyl]-benzami de 10 Verbinding met de formule 10

Men lost 500 mg 4-trans-[2-(5,8-dimethyl-6-methoxy-2-naftyl)-pro-penyl]-benzoëzuur onder een inerte atmosfeer en onder afsluiting van licht op in ongeveer 20 cm3 watervrij dimethylformamide. Men voegt 300 mg 1,1'-carbonyl-diimidazool toe en men verwarmt de oplossing gedurende 15 een uur bij 50°C, vervolgens koelt men het reactiemengsel af tot 0°C en voegt men 200 mg p-aminofenol toe. Men laat de oplossing gedurende een nacht op kamertemperatuur komen. Men giet in 200 cm3 water en extraheert met ethyl acetaat. Men wast de organische fase, droogt op magne-siumsulfaat en concentreert onder verminderde druk.

20 Na zuivering door chrornatograferen over silicagel (elueermiddel: hexaan/ethylacetaat), wint men 150 mg van een lichtgeel poeder, dat smelt vanaf 195°C, waarvan het magnetische kernresonantiespectrum overeenkomt met de verwachte structuur.

Voorbeeld XVI

25 Bereiding van 4-N-(2-hydroxyeth,yl-ox.yeth,yl )-[2-(5,8-dimeth.yl- 6-methoxy-2-naftyl)-propenyl ]-benzami de Verbinding met de formule 11

Men lost 500 mg 4-trans-[2-(5,8-dimethyl-6-methoxy-2-naftyl)-pro-penyl]-benzoëzuur onder een inerte atmosfeer en onder afsluiting van 30 licht op in ongeveer 20 cm3 watervrij dimethylformamide.

Men voegt 300 mg Ι,Γ-carbonyldiimidazool toe en men verwarmt de oplossing gedurende een uur bij 50°C, vervolgens koelt men het reactiemengsel af tot 0°C en voegt men 250 mg 2-hydroxy-ethyloxyethyl amine toe. Men laat de oplossing gedurende een nacht op kamertemperatuur ko-35 men. Men giet in 200 cm3 water. Er vormt zich een aanzienlijk precipi-taat, dat moeilijk te filtreren is. Men extraheert met ethylacetaat.

Men wast de organische fase, droogt op magnesiumsulfaat en concentreert onder verminderde druk.

Na herkristallisatie van een mengsel van hexaan en ethylacetaat, 40 wint men 400 mg van een wit poeder, dat smelt bij 134-136°C, waarvan 8502 65 7 - · 20 het magnetische ^H kernresonantiespectrum overeenkomt met de verwachte structuur.

Voorbeeld XVII

Bereiding van 4-N-(l-carbox.y-3-meth,ylthiopropyl)-[2-(5.8-dimeth.y1-5 6-methoxy-2-nafty1)-propenyl]-benzamide 1) Synthese van het 4-N-(l-ethoxycarbonyl-3-methylthiopropyl)-[2-(5,8-dimethyl-6-methoxy-2-naft.yl )-propen,yl]-4-benzamide

Men lost 500 mg van het 4-trans-[2-(5,8-dimethyl-6-methoxy-2-naf-tyl)-propenyl]-benzoëzuur onder afsluiting van licht en onder inerte 10 atmosfeer op in ongeveer 20 cm3 watervrij dimethylformamide. Men voegt 250 mg 1,1'-carbonyldiimidazool toe en men verwarmt de oplossing gedurende een uur bij 50°C. Men koelt af tot 0°C, voegt 700 mg (2 equivalenten) van het hydrochloride van de ethyl ester van 1-methionine en vervolgens 0,50 cm3 watervrij tri ethyl amine toe. Men laat het reactie-15 mengsel gedurende een nacht op kamertemperatuur komen en vervolgens verwarmt men gedurende 5 uren bij 50°C. Men giet het reactiemengsel op 200 cm3 water, men extraheert met ether en rnen droogt op magnesiumsul-faat.

Door zuivering over silicagel (elueermiddel: tolueen/ethylacetaat 20 8/2) verkrijgt men 250 mg lichtgele kristallen, die bij HPLC zuiver zijn en bij 92-95°C smelten. Het magnetische *H kernresonantiespec-trurn bij 60 MHz komt overeen met de verwachte structuur.

2) Synthese van het 4-N-(l-carboxy-3-methy1thio-prop.yl)-[2-(5,8-dimethyl-6-methoxy-2-naftyl)-propenyl]-benzami de 25 Men lost 150 mg van de eerder verkregen ester op onder afsluiting van licht op in 25 cm3 ethanol, men voegt 5 cm3 6N Κ0Η toe en men verwarmt gedurende 30 min. bij 50-60°C. Men verdampt de alcohol en voegt 50 cm3 water toe. Men extraheert met ether. Men zuurt de waterfase aan en men filtreert het verkregen witte precipitaat.

30 Na drogen wint men 90 mg van een wit poeder, dat smelt bij

176-178°C en dat volgens HPLC zuiver is. Het magnetische ^H kernresonantiespectrum bij 60 MHz komt overeen met de verwachte structuur. Voorbeeld XVIII

Bereiding van de verbinding met de formule 12 35 Deze verbinding wordt verkregen volgens de in voorbeeld IX be schreven werkwijze, waarbij het 2-naftaldehyd wordt vervangen door het 1,4-dimethyl-6-formyl-2-methoxynaftaleen.

Na chromatograferen over silicagel (elueermiddel: hexaan/ethylacetaat 99/1) verkrijgt men het beoogde produkt in de vorm van gele kris-40 tallen, die de volgende eigenschappen bezitten: 850 2 65 7 • ‘ 21

Smeltpunt: 139°C Elementalranalyse:

5 C H O

berekend voor ¢26^26^3 80,83 6,74 12,44 gevonden 80,72 6,82 12,51

Het magnetische kernresonantiespectrum (CDC13/TMS) komt 10 overeen met de verwachte structuur.

Voorbeeld XIX

Men bereidt een lotion tegen seborroe op de volgende wijze: aan een oplossing, bestaande uit 10 cm3 95 gew.%'s ethanol en 30 cm3 poly-ethyleenglycol (molmassa ongeveer 400), die 20 mg butylhydroxytolueen 15 bevat, voegt men 0,2 g van de verbinding van voorbeeld I of van voorbeeld XI toe.

Na het in oplossing brengen onder roeren brengt men de lotion aan op het gehele haar. Men voert de behandeling bij voorkeur tweemaal per dag uit. Na een behandelingsduur van 15 dagen constateert men een be-20 vredigend resultaat.

Dit preparaat kan eveneens worden aangebracht op vet haar. Voorbeeld XX

Men bereidt een gel op de volgende wijze: - verbinding van voorbeeld VIII of van voorbeeld XI 0,05 g 25 - onder de naam "KLUCEL HF" door de fa. HERCULES in de handel gebracht hydroxypropylcellulose 2,00 g - water/ethanol (50/50) qsp 100 g

Deze gel wordt 1-3 maal per dag gebruikt voor de behandeling van acne. Na een behandelingsduur van 6-12 weken, afhankelijk van de ernst 30 van de aandoening, verkrijgt men een bevredigend resultaat.

Voorbeeld XXI

Men bereidt een creme op de volgende wijze: - verbinding van voorbeeld VI 1 g - onder de naam "EUCERIN anhydre" door de 35 fa. B.D.F. Medical de handel gebracht mengsel van emulgerende lanoline en wassen geraffineerde oliën op basis van koolwaterstoffen 40 g - conserveermiddelen qs - steriel gedemineraliseerd water qsp 100 g 40 In deze creme kan de hoeveelheid van 1 gew.% van de verbinding van 22 voorbeeld VI worden vervangen door 0,1 gew.% van de verbinding van voorbeeld XIV.

Zo verkrijgt men in beide gevallen een niet-ionogene suspensie in de vorm van een creme. Wanneer deze cremes worden gebruikt voor de be-5 handeling van psoriasis door deze een tot drie maal per dag aan te brengen, worden na verloop vann 30 dagen goede resultaten verkregen. Voorbeeld XXII

Men bereidt een zalf op de volgende wijze: - verbinding van voorbeeld VII of van voorbeeld XI 0,005 g 10 - polyethyleenglycol (molgewicht 400) 60 g - polyethyleenglycol (molgewicht 4000) 25 g - vaseline-olie qsp 100 g

Men verkrijgt zo een met water verwijderbare zalf. Wanneer dit preparaat wordt gebruikt voor ichtyose van de huid, worden goede re 15 sultaten verkregen.

Voorbeeld XXIII

Men bereidt een poeder op de volgende wijze: - verbinding van voorbeeld V, XII, XIII, XIV of XVII 0,001 g - maïszetmeel 0,150 g 20 - magnesiumstearaat 0,250 g - saccharose qsp 0,500 g

Het poeder wordt in een uit gelatine en titaandioxide bestaande capsule van 0,5 g gebracht.

Men dient aan een volwassene 1-3 capsules per dag toe voor de be-25 handeling van psoriasis en men constateert een significante verbetering na verloop van ongeveer 30 dagen.

Voorbeeld XXIV

Men bereidt een creme tegen seborroe met de volgende samenstelling: 30 - onder de aanduiding "MYRJ 52" door firma "ATLAS" in de handel gebracht polyoxyethyleenstearaat (40 mol ethyleenoxide) 4 g - onder de aanduiding "TWEEN 20" door de firma "ATLAS" in de handel gebracht mengsel van de laurinezuuresters 35 van sorbitol en sorbitan, geëpoxideerd met 20 mol ethyleenoxide, 1,8 g - onder de aanduiding "GELE0L" door de firma "GATTEFOSSE" in de handel gebracht mengsel van glycerylmono- en -distearaat 4,2 g 40 - propyleenglycol 10 g ' ‘ 23 - butylhydroxyanisool 0,01 g - butylhydroxytolueen 0,02 g - ceto-stearylalcohol 6,2 g - conserveermiddelen qs 5 - perhydrosqualeen 18 g - onder de aanduiding "MIGLYOL 812" door de firma "DYNAMIT NOBEL" in de handel gebracht mengsel van capryl-caprinezuurtriglyceriden 4 g - S-carboxymethylcysteine 3 g 10 - triethanolamine (99 gew.%‘s) 2,5 g - verbinding van voorbeeld XI 0,05 g - water qsp 100 g

In deze creme kan men de verbinding van voorbeeld XI vervangen door 1 g van de verbinding van voorbeeld V of door 0,05 g van de ver-15 bindingen van de voorbeelden XV of XVI.

Voorbeeld XXV

Men bereidt een creme tegen seborroe met de volgende samenstelling: - onder de aanduiding "MYRJ 52" door firma "ATLAS" 20 in de handel gebracht polyoxyethyleenstearaat (40 mol ethyleenoxide) 4 g - onder de aanduiding "TWEEN 20" door de firma "ATLAS" in de handel gebracht mengsel van de laurinezuuresters van sorbitol en sorbitan, geëpoxideerd met 25 20 mol ethyleenoxide, 1,8 g - onder de aanduiding "GELE0L" door de firma "GATTEF0SSE" in de handel gebracht mengsel van glycerylmono- en -distearaat 4,2 g - propyleenglycol 10 g 30 - butylhydroxyanisool 0,01 g - butylhydroxytolueen 0,02 g - ceto-stearylalcohol 6,2 g - conserveermiddelen qs - perhydrosqualeen 18 g 35 - onder de aanduiding "MIGLYOL 812" door de firma "DYNAMIT NOBEL" in de handel gebracht mengsel van capryl-caprinezuurtriglyceriden 4 g - 2-benzylthio-ethylammonium-5-amino-5-carboxy- 3-thiapentanoaat 3 g 40 - verbinding van voorbeeld XI 0,05 g ' ' 24 - water qsp 100 g

In deze creme kan de verbinding van voorbeeld XI worden vervangen door 1 g van de verbinding van voorbeeld IV.

Voorbeeld XXVI

5 Men bereidt een watervrije lotion door mengen van de volgende bestanddelen: - ethanol 45 g - propyleenglycol 44,85 g - polytetrahydrofurandimethylether 10 g 10 - verbinding van voorbeeld XIV 0,01 g - butylhydroxytolueen 0,05 g

Voorbeeld XXVII

Men bereidt een filterende gel door de volgende bestanddelen te mengen: 15 - ethanol 44 g - propyleenglycol 44,15 g - acrylzuurpolymeer, onder de aanduiding van "CARB0P0L 940" in de handel gebracht door de firma "GOODRICH CHEMICAL CO" 1 g 20 - triethanolamine (99 gew.X's) 0,5 g - butylhydroxyanisool 0,01 g - butylhydroxytolueen 0,02 g - verbinding van voorbeeld XIV 0,02 g - SjS'-tereftalylideen-lOjIO'-dicamfersulfonzuur 0,5 g 25 - gezuiverd water qsp 100 g

Voorbeeld XXVIII

Men bereidt een creme tegen acne door mengen van de volgende bestanddelen: - mengsel van glyceryl- en polyethyleenglycolstearaten 30 (75 mol), onder de aanduiding "GEL0T 64" in de handel gebracht door de firma "GATTEF0SSE" 15 g - met 6 mol ethyleenoxide geëpoxideerde pitolie, onder de aanduiding "LABRAFIL M 2130 CS" in de handel gebracht door de firma "GATTEF0SSE" 8 g 35 - perhydrosqualeen 10 g - kleurstof qs - conserveermiddelen qs - parfums qs - tioxolon 0,4 g 40 - polyethyleenglycol (molmassa = 400) 8 g • ” 25 - gezuiverd water 58,5 g - dinatriumzout van ethyleendiaminetetra-azijnzuur 0,05 g

- verbinding van voorbeeld XIV 0,05 g Voorbeeld XXIX

5 Men bereidt een lotion als haargroeimiddel door de volgende bestanddelen te mengen: - propyleenglycol 20 g - ethanol 34,92 g - polyethyleenglycol (molmassa = 400) 40 g 10 - water 4 g - butylhydroxyanisool 0,01 g - butylhydroxytolueen 0,02 g - verbinding van voorbeeld XIV of XVIII 0,05 g - minoxidil 1 g

15 Voorbeeld XXX

Men bereidt een creme tegen acne door de volgende bestanddelen te mengen: - polyoxyethyleenstearaat (40 mol ethyleenoxide), onder de aanduiding "MYRJ 52" in de handel gebracht 20 door firma "ATLAS" 4 g - mengsel van sorbitol- en sorbitanlaurinezuuresters, geëpoxideerd met 20 mol epoxyethaan, onder de aanduiding "TWEEN 20" in de handel gebracht door de firma "ATLAS" 1,8 g 25 - mengsel van glycerylmono- en -distearaat, onder de aanduiding "GELE0L" in de handel gebracht door de firma "GATTEF0SSE" 4,2 g - propyleenglycol 10 g - butylhydroxyanisool 0,01 g 30 - butylhydroxytolueen 0,02 g - ceto-stearylalcohol 6,2 g - conserveermiddelen qs - polytetrahydrofuran-dimethylether 18 g - onder de aanduiding "MIGLY0L 812" door de firma 35 "DYNAMIT NOBEL" in de handel gebracht mengsel van capryl-caprinezuurtriglyceriden 4 g - verbinding van voorbeeld XI 0,05 g - water qsp 100 g

Voorbeeld XXXI

40 Men bereidt een gel tegen acne met de volgende samenstelling: ' ' ’ 26 - verbinding van voorbeeld XI 0,05 g - isopropyl alcohol 40 g - acrylzuurpolymeer, onder de aanduiding "CARB0P0L 940" in de handel gebracht door de firma 5 "GOODRICH CHEMICAL CO" 1 g - triethanolamine (99 gew.%‘s) 0,6 g - butylhydroxyanisool 0,01 g - butylhydroxytolueen 0,02 g - tioxolon 0,5 g 10 - propyleenglycol 8 g - gezuiverd water qsp 100 g

Voorbeeld XXXII

Men bereidt een filterende creme met de volgende samenstelling: - polyoxyethyleenstearaat (40 mol ethyleenoxide), 15 onder de aanduiding "MYRJ 52" in de handel gebracht door firma "ATLAS" 4,4 g - ceto-stearylalcohol 6,2 g - mengsel van glycerylmono- en -distearaat, onder de aanduiding "GELE0L" in de handel gebracht 20 door de firma "GATTEF0SSE" 4,3 g - butylhydroxyanisool 0,05 g - butylhydroxytolueen 0,05 g - xanthaangom 0,25 g - isopropylmyristaat 4 g 25 - verbinding van voorbeeld XI 0,1 g - SjS’-tereftalylideen-lOjlO'-dicamfersulfonzuur- dihydraat 2 g - triethanolamine (99 gew.%'s) 1 g - gedemineraliseerd water qsp 100 g

30 Voorbeeld XXXIII

Men bereidt een lotion als haargroeimiddel door de volgende bestanddelen te mengen: - propyleenglycol 13,96 g - polyethyleenglycol (molmassa = 300) 40 g 35 - polyethyleenglycol (molmassa = 1500) 32 g - isopropanol 12 g - butylhydroxyanisool 0,01 g - butylhydroxytolueen 0,02 g - verbinding van voorbeeld XI 0,01 g 40 - minoxidil 2 g 850 2 65 7 27

Voorbeeld XXXIV

Dit voorbeeld betreft een zogenaamde anti-acnekit, die uit twee delen bestaat: a) Men bereidt een gel met de volgende samenstelling: 5 - ethanol 48,4 g - propyleenglycol 50 g - acrylzuurpolymeer, onder de aanduiding "CARB0P0L 940" in de handel gebracht door de firma "GOODRICH CHEMICAL CO" 1 g 10 - diisopropanol amine (99 gew.%'s) 0,3 g - butylhydroxyanisool 0,05 g - butylhydroxytolueen 0,05 g - a-tocoferol 0,1 g - verbinding van voorbeeld XI 0,1 g 15 b) Men bereidt een gel met de volgende samenstelling: - ethanol 5 g - propyleenglycol 5 g - dinatriumzóut van ethyleendiaminetetra-azijnzuur 0,05 g - acrylzuurpolymeer, onder de aanduiding "CARB0P0L 940" 20 in de handel gebracht door de firrna "GOODRICH CHEMICAL CO" 1 g - triethanolamine (99 gew.%'s) 1 g - natriumlaurylsulfaat 0,1 g - gezuiverd water 75,05 g 25 - benzoyl peroxide (gehydrateerd tot 25¾) 12,8 g

Het mengsel van de twee gelen wordt later in gelijke gewichtshoe-veelheden gemengd.

Claims (24)

1. Verbinding met de algemene formule 2 alsmede de overeenkomstige zouten en de overeenkomstige isomeren daarvan, waarin 5 a en b gehele getallen voorstellen, die onafhankelijk van elkaar de waarde 0 of 1 kunnen hebben; Rl, R2, R3 en R4, die verdeeld kunnen over de ene of de andere kern of over beide kernen, onafhankelijk van elkaar een waterstofatoom, een rechte of vertakte alkyl rest met 1-6 C-atomen of een alkoxyrest met 10 1-4 C-atomen voorstellen; Rg een alkyl rest met 1-6 C-atomen voorstelt; R5 en R12 een waterstofatoom of een alkyl rest met 1-6 C-atomen voorstellen, met dien verstande dat R5 geen waterstofatoom kan voorstellen wanneer a = b = 0;

2. Verbinding volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat de alkylrest in de betekenissen van de resten R1-R12 een methyl-, ethyl-, 40 isopropyl-, butyl- en/of tert.butyl rest is. 95 0 2 65 7 * ' ’ 29

3. Verbinding volgens conclusie 1 of 2, met het kenmerk, dat al dan niet gesubstitueerde arylresten in de betekenissen van Rg en Riq eventueel door een of meer halogeenatomen, hydroxyl groepen en/of alkoxygroepen met 1-6 C-atomen gesubstitueerde fenylresten zijn.

4. Verbinding volgens een of meer der voorgaande conclusies in de vorm van een zout, met het kenmerk, dat de verbinding met de formule 2 ten minste een vrije zuurfunctie bevat, waarbij het zout een zink-, alkali met aal- of aardalkalimetaal zout of een zout van een organisch amine is en wanneer de verbinding met de formule 2 ten minste een aminefunc-10 tie bevat, het zout een zout van een anorganisch of een organisch zuur, en in het bijzonder het hydrochloride, hydrobromide of citraat is.

5. Verbinding volgens een of meer der voorgaande conclusies, met het kenmerk, dat in de formule 2 Rl~R6, Ri2> a en b de in conclusie 1 aangegeven betekenissen 15 hebben Ril de groep -CORg voorstelt, waarbij Rg een eventueel gesubstitueerde amino-, alkylamino-, dialkyl amino- of aryl aminorest voorstel t, of de rest -ORig, waarbij R^g de in conclusie 1 gedefinieerde betekenis bezit, alsmede de overeenkomstige isomeren en zuur-20 zouten ervan.

6. Verbindingen volgens conclusie 5, gekennmerkt door de formule 9 waarin Rg, r6> r12> a en ^ de in conclusie 1 gedefineerde betekenissen bezitten,

25 R3 een alkoxyrest met 1-4 C-atomen voorstelt, R2 en R4 elk een alkyl rest met 1-4 C-atomen voorstellen, Ril de rest -OR^g voorstelt, waarbij R^g de in conclusie 1 gedefinieerde betekenis bezit, of Rn -CORg bezit, waarbij Rg een eventueel gesubstitueerde amino-, arylamino- of benzyl aminorest, de 30 rest van een heterocyclisch amine, van een aminozuur of van een glucosamine, een alkylaminorest, dialkylaminorest, waarbij de alkyl keten van de alkylamino- en de dialkylaminoresten 1-6 kool stofatomen bevatten en gesubstitueerd kunnen zijn door een of meer hydroxyl groepen en/of onderbroken kunnen zijn door een heteroatoom, voorstelt.

7. Werkwijze voor het bereiden van verbindingen met de formule 2 onder toepassing van een Wittig-reactie, met het kenmerk, dat men in basisch milieu een al dan niet gesubstitueerd 2-alkyl-(l'-trifenylfos-fonium)-naftaleen-zout volgens het formuleschema van fig. 1 in basisch milieu laat inwerken op een aldehyd OCHR, waarbij R de substituent-40 keten met de formule 5 voorstelt, waarin Rg, Ryi» Ril» a en b de in conclusie 1 gedefinieerde betekenissen bezitten.

8. Werkwijze voor het bereiden van nieuwe verbindingen met de formule 2 onder toepassing van een gemodificeerde Wittig-reactie, met het kenmerk, dat men een 2-acylnaftaleen met de formule 6 laat inwerken 5 op een gefosfoneerd derivaat met de formule 7 of op een trifenylfosfo-niumzout met de formule 8, in welke formules R]_, R£, R3, R4 en R5 en de in conclusie 1 gedefinieerde betekenissen bezitten, R de in conclusie 7 gedefinieerde betekenis bezit, X een halogeenatoom voorstelt en R' een alkyl rest met 1-4 C-atomen voorstelt.

9. Geneeskundig preparaat, met het kenmerk, dat dit ten minste een verbinding volgens een of meer der conclusies 1-6 in een farmaceutisch aanvaardbare drager bevat.

10. Preparaat volgens conclusie 9, met het kenmerk, dat dit bestemd is voor de behandeling van de huid, die verband houden met een 15 stoornis van de keratinisatie en huidaandoeningen of andere aandoeningen met een inflammatoire en/of immuno-allergische component, in het bijzonder voor het behandelen van gewone acne, acne waarbij comodones optreden of polymorfe acne, door ouderdom en/of zon ontstane acne en door geneesmiddelen of beroepsomstandigheden ontstane acne, uitgebreide 20 en/of ernstige vormen van psoriasis en andere stoornissen van de keratinisatie en met name ichtyoses en ichtyosiforme aandoeningen, de ziekte van Darier, palmo-plantaire keratodermieën, leukoplasieën en leukoplasiforme aandoeningen, vlakke lichen alsmede alle goedaardige of kwaadaardige, ernstige of uitgebreide prol iteraties van de huid, voor 25 de behandeling van reumatoide psoriasis, voor de behandeling van dege-neratieziekten van het bindweefsel, voor de behandeling van huidatopie, zoals eczeem, alsmede voor de behandeling op oogheelkundig gebied, met name voor de behandeling van aandoeningen van het hoornvlies.

11. Preparaat volgens conclusie 9 of 10, met het kenmerk, dat dit 30 geschikt is voor plaatselijke toepassing, waarbij de concentraties van de verbinding(en) volgens een of meer der conclusies 1-6 0,0005-2 gew.%, . bij voorkeur 0,002 en 1 gew.% bedraagt.

12. Preparaat volgens conclusie 11, met het kenmerk, dat dit in de vorm van een zalf, gel, creme, pommade, poeder, tinctuur, oplossing, 35 suspensie, emulsie, lotion, spray, "timbre" of doordrenkt kussentje verkeert.

13. Preparaat volgens conclusie 9 of 10, met het kenmerk, dat dit geschikt is voor enterale toepassing.

14. Preparaat volgens conclusie 13, geschikt voor orale toepas-40 sing, met het kenmerk, dat dit wordt toegediend in een hoeveelheid van 8502 65 7 * ' ' * 31 ongeveer 2 /ug tot ongeveer 2 mg van de verbinding(en) volgens een of meer der conclusies 1-6 per dag en per kg lichaamsgewicht.

15. Preparaat volgens conclusie 9 of 10, met het kenmerk, dat dit in de vorm van een voor parenterale toediening geschikte oplossing of 5 suspensie verkeert.

15 Rn de groep -COR9 voorstelt, waarin Rg voorstelt: a) een waterstofatoom, een alkyl rest met 1-6 C-atomen, een eventueel gesubstitueerde benzylaminorest of arylaminorest; de rest van een heterocyclisch amine; een alkylaminorest, waarin de alkyl groep 1-6 C-atomen bevat, een dialkylaminorest, waarin de alkyl groepen 1-6 C-ato-20 men bevatten, waarbij de alkyl ketens van de alkyl amino- of dialkylami -noresten gesubstitueerd kunnen zijn door een of meer hydroxyl groepen en/of onderbroken kunnen zijn door een heteroatoom, waarbij de groep -CORg bovendien, wanneer deze een amide-functie is, de amide-functie van een aminozuur of van glucosamine kan zijn; 25 b) de rest ORiq» waarin Riq een waterstofatoom, een al kyl- rest met 1-6 C-atomen, een mono- of polyhydroxyalkylrest met 2-6 C-atomen, een al dan niet gesubstitueerde aryl- of benzyl rest, waarbij de rest OR10 eveneens afgeleid kan zijn van een suiker zoals glucose of mannitol; waarbij

30 Rn bovendien, wanneer b = 0, een hydroxyl rest, een alkoxyrest met 1-4 C-atomen, een alkylrest met 1-6 C-atomen, een alkylthiorest met 1-6 C-atomen, een alkylsulfinylrest met 1-6 C-atomen, een alkylsulfonylrest met 1-6 C-atomen, een sulfonamiderest met de formule 3 kan voorstellen, waarbij R7 een alkylrest met 1-6 C-atomen voorstelt en Rg ofwel een 35 waterstofatoom ofwel een alkylrest met 1-6 C-atomen voorstelt; waarbij Ril tenslotte een rest met de formule 4 kan voorstellen, waarin Rg de boven aangegeven betekenis bezit.

16. Preparaat volgens conclusie 15, met het kenmerk, dat dit wordt toegediend in een hoeveelheid van 2 /ug tot 2 mg van de verbindingen) volgens een of meer der conclusies 1-6 per dag en per kg lichaamsgewicht.

17. Preparaat volgens conclusie 15 of 16, met het kenmerk, dat dit per ml oplossing of suspensie 0,01 mg-1 mg van de verbinding(en) volgens een of meer der conclusies 1-6 bevat.

18. Preparaat volgens een of meer conclusies 9-11, met het kenmerk, dat dit in een langs oculaire weg toedienbare vorm verkeert, in 15 het bijzonder in de vorm van een oogvloeistof.

19. Preparaat volgens een of meer der conclusies 9-18, met het kenmerk, dat de farmaceutisch aanvaardbare drager ten minste een van de volgende produkten omvat: water, gelatine, lactose, zetmeel, talk, vaseline, Arabische gom, polyalkyleenglycolen, magnesiumstearaat, ver- 20 dunningsmiddelen, oplosmiddelen en verdikkingsmiddelen.

20. Cosmetisch preparaat, met het kenmerk, dat dit in een cosmetisch aanvaardbare drager ten minste een verbinding volgens een of meer der conclusies 1-6 bevat.

21. Preparaat volgens conclusie 20, met het kenmerk, dat dit wordt 25 toegepast voor de haar- of lichaamsverzorging en met name bij de behandeling van acne, seborroe, haaruitval, als haargroeimiddel, voor de behandeling van en de bescherming tegen de nadelige invloed van de zon en voor de behandeling van de fysiologisch droge huid.

22. Preparaat volgens conclusie 20 of 21, met het kenmerk, dat de 30 verbinding(en) volgens een of meer der conclusies 1-6 aanwezig (of zijn) in een concentratie van 0,0005-2 gew.%, bij voorkeur 0,01-1 gew.%.

23. Preparaat volgens een of meer der conclusies 20-22, met het kenmerk, dat dit in de vorm van een lotion, gel, creme, zeep of shampoo verkeert.

24. Preparaat volgens een of meer der conclusies 9-23, met het kenmerk, dat dit inerte of farmacodynamisch of cosmetisch actieve toevoegsels bevat, zoals hydraterende middelen, middelen tegen seborroe, antibiotica, middelen tegen acne, haargroeimiddelen, anti-inflammatoire middelen, carotenoiden, middelen tegen psoriasis, smaak verbeterende 40 middelen, conserveermiddelen, stabiliseermiddelen, middelen voor het regelen van de vochtigheid, middelen voor het regelen van de pH, middelen voor het wijzigen van de osmotische druk, emulgeermiddelen, UV-A en UV-B filters en anti-oxydantia.