DE3445712C2 - - Google Patents

Info

Publication number
DE3445712C2
DE3445712C2 DE3445712A DE3445712A DE3445712C2 DE 3445712 C2 DE3445712 C2 DE 3445712C2 DE 3445712 A DE3445712 A DE 3445712A DE 3445712 A DE3445712 A DE 3445712A DE 3445712 C2 DE3445712 C2 DE 3445712C2
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
camphor
butadiene
methyl
radical
benzylidene
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
DE3445712A
Other languages
English (en)
Other versions
DE3445712A1 (de
Inventor
Gerard Epinay-Sur-Seine Fr Lang
Shroot Antibes Fr Braham
Serge Claye Souilly Fr Forestier
Alain Chatou Fr Lagrange
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
LOreal SA
Original Assignee
LOreal SA
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by LOreal SA filed Critical LOreal SA
Publication of DE3445712A1 publication Critical patent/DE3445712A1/de
Application granted granted Critical
Publication of DE3445712C2 publication Critical patent/DE3445712C2/de
Granted legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
    • C07D295/185—Radicals derived from carboxylic acids from aliphatic carboxylic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/41—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by hydrogenolysis or reduction of carboxylic groups or functional derivatives thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/68—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
    • C07C45/72—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction of compounds containing >C = O groups with the same or other compounds containing >C = O groups
    • C07C45/74—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction of compounds containing >C = O groups with the same or other compounds containing >C = O groups combined with dehydration
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/587—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring
    • C07C49/657—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing six-membered aromatic rings
    • C07C49/683—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing six-membered aromatic rings having unsaturation outside the aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/587—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring
    • C07C49/757—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing —CHO groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/76—Unsaturated compounds containing keto groups
    • C07C59/86—Unsaturated compounds containing keto groups containing six-membered aromatic rings and other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/76—Unsaturated compounds containing keto groups
    • C07C59/88—Unsaturated compounds containing keto groups containing halogen

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Cosmetics (AREA)

Description

Die Erfindung betrifft neue Kampferderivate und Arzneimittel, die derartige Kampferderivate enthalten oder daraus bestehen.
In der DE-OS 33 21 679 werden 3-Benzylidenkampfer-Derivate beschrieben, die gegenüber UV-A- und UV-B-Strahlung gute filtrie­ rende Eigenschaften besitzen, in üblichen kosmetischen Lösungsmit­ teln vollkommen löslich sind, eine gute Wärmestabilität und auch eine gute photochemische Stabilität aufweisen. Diese Verbindungen lassen sich unter anderem auch in kosmetischen Mitteln verwenden, die Einsatz als Sonnenschutzmittel finden.
Demgegenüber weisen die erfindungsgemäßen neuen Kampferderivate unerwartete Aktivitäten bei der Behandlung verschie­ dener Hauterkrankungen auf. Hervorzuheben sind eine Aktivität bei der topischen und systemischen Behandlung der Akne, der Psoriasis und anderer Dermatosen oder inflammatorischer und allergischer Hauterkrankungen sowie eine Antitumoraktivität. Darüber hinaus können sie auch für die Behandlung von Hautatopien und respirato­ rischen Atopien verwendet werden.
Die erfindungsgemäßen ungesättigten Kampferderivate können dargestellt werden durch die allgemeine Formel:
worin bedeuten:
R₁ bis R₇ ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder den Trifluormethylrest,
R₈ ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, einen Alkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, einen Rest -C≡N, einen Oxazolinylrest oder einen Rest, der einer der folgenden Formeln entspricht:
worin bedeuten:
R₉ ein Wasserstoffatom, einen Alkyl­ rest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder den Rest -OR₁₄,
R₁₀ den Rest
oder den Rest -OR₁₄,
R₁₁ ein Wasserstoffatom, einen Alkyl­ rest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, den Rest -OR₁₅ oder den Rest
worin p für die Zahl 0, 1, 2 oder 3 steht, r′ und r′′, die gleich oder verschieden sind, ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit 1 bis 20 Kohlenstoffatomen, einen Mono- oder Polyhydroxyalkylrest mit 1 bis 20 Kohlenstoffatomen, einen Phenylrest der gegebenenfalls substituiert ist durch ein Halogenatom, eine Hydroxylgruppe, eine Nitro-, eine C₁-C₄-Alkoxy- oder Aminogruppe bedeuten oder gemeinsam einen Piperidinorest bilden oder worin r′ ein Wasserstoff­ atom und r′′ einen Rest von Glucosamin darstellen,
R₁₄ ein Wasserstoffatom,
R₁₅ ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit 1 bis 20 Kohlenstoffatomen, ei­ nen Mono- oder Polyhydroxyalkylrest mit 1 bis 20 Kohlenstoffatomen,
a, b, c, d und e die Zahl 0 oder 1, wobei einerseits dann, wenn b und/oder d=1, a+b+c+d+e2 und andererseits dann, wenn b und d=0, a+c+e= 3,
sowie die geometrischen und optischen Isomeren dieser Ver­ bindungen der Formel (I) und ihre Salze, mit Ausnahme der Verbindungen der Formel (I), in denen bedeuten:
  • 1) a+b+c+e=0 und d=1,
  • 2) a+b+c=0, d=1 und e=1, wenn bedeutet und
  • 3) a+b+e=0, c=1 und d=1, wenn R₁, R₄ und R₅ ein Wasserstoffatom und R₈ ein Wasserstoffatom, -CH₃ oder -OCH₃ bedeuten.
Unter dem Ausdruck "Alkylrest" sind erfindungsgemäß zu verstehen die Alkylreste mit 1 bis 20 Kohlenstoffatomen, ins­ besondere die Methyl-, Ethyl-, Propyl-, 2-Ethylhexyl, Octyl, Dodecyl, Hexadecyl, Octadecylreste.
Unter dem "niederen Alkylrest" sind erfindungsgemäß zu ver­ stehen die Reste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, insbeson­ dere die Methyl-, Ethyl-, Isopropyl-, Butyl- und tert.- Butylreste.
Wenn die Reste R₁ bis R₇ einen niederen Alkylrest darstel­ len, handelt es sich dabei vorzugsweise um einen Methyl­ rest.
Bei dem "Alkoxyrest" handelt es sich um einen Rest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, insbesondere einen Methoxy-, Ethoxy- oder Isopropoxyrest.
Unter dem "Arylrest" ist erfindungsgemäß zu verstehen ein Phenylrest, der gegebenenfalls substituiert ist durch ein Halogenatom, insbesondere ein Chlor-, Brom- oder Fluoratom, einen Hydroxylrest oder eine Nitro-, C₁-C₄-Alkoxy- oder Aminogruppe.
Unter dem "Monohydroxyalkylrest" sind erfindungsgemäß bevorzugt die Reste mit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen, insbesondere die 2-Hydroxyethyl- und 2-Hydroxypropylreste, zu verstehen.
Unter dem "Polyhydroxyalkylrest" ist erfindungsgemäß bevorzugt zu ver­ stehen ein Rest mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen und 2 bis 5 Hydroxylgruppen, insbesondere 2,3-Dihydroxypropyl, 2,3,4- Trihydroxypropyl und 2,3,4,5-Tetrahydroxypentyl.
Wenn die Reste r′ und r′′ gemeinsam einen Heterocyclus bilden, handelt es sich dabei um einen Piperidinorest.
Wenn die erfindungsgemäßen Verbindungen in Form von Salzen vorliegen, kann es sich dabei entweder um Salze eines Alkali- oder Erdalkalimetalls oder eines organischen Amins handeln, wenn sie mindestens eine freie Säurefunktion tra­ gen, oder um Salze einer mineralischen oder organischen Säure, insbesondere um Hydrochloride, Hydrobromide und Citrate, wenn sie mindestens eine Aminfunktion tragen.
Zu den bevorzugten Verbindungen gemäß der Erfindung gehören insbesondere die folgenden:
[Ethoxy-carbonyl-4-methyl-3-butadien-1E,3E]-yl-4′-benzyli­ den-3E-kampfer,
[Ethoxy-carbonyl-4-methyl-3-butadien-1E,3Z]-yl-4′-benzyli­ den-3E-kampfer,
[Ethoxy-carbonyl-4-methyl-3-butadien-1E,3E]-yl-3′-benzyli­ den-3E-kampfer,
[Ethoxy-carbonyl-4-butadien-1E,3E]-yl-4′-benzyliden-3E- kampfer,
[Ethoxy-carbonyl-4-methyl-4-butadien-1E,3E]-yl-4′-benzyli­ den-3E-kampfer,
[Octadecyl-oxy-carbonyl-4-methyl-3-butadien-1E,3E]-yl- 4′-benzyliden-3E-kampfer,
[Ethoxy-carbonyl-4-methyl-1-butadien-1E,3E]-yl-4′-benzy­ liden-3E-kampfer,
[Ethoxy-carbonyl-4-methyl-2-butadien-1E,3E]-yl-4′-benzy­ liden-3E-kampfer,
[Carboxy-4-methyl-2-butadien-1E,3E]-yl-4′-benzyliden-3E- kampfer,
[Carboxy-4-butadien-1E,3E]-yl-4′-benzyliden-3E-kampfer,
[Carboxy-4-methyl-3-butadien-1E,3E]-yl-4′-benzyliden-3E- kampfer,
[Carboxy-4-methyl-3-butadien-1E,3E]-yl-3′-benzyliden-3E- kampfer,
[Carboxy-4-methyl-3-butadien-1E,3Z]-yl-4′-benzyliden-3E- kampfer,
[Carboxy-4-methyl-1-butadien-1E,3E]-yl-4′-benzyliden-3E- kampfer,
[Carboxy-4-methyl-4-butadien-1E,3E]-yl-4′-benzyliden-3E- kampfer,
[N-Ethyl-carbamyl-4-methyl-3-butadien-1E,3E]-yl-4′-benzyli­ den-3E-kampfer,
[Piperidyl-carbonyl-4-methyl-3-butadien-1E,3E]-yl-4′-benzy­ liden-3E-kampfer,
[N-p-Hydroxy-phenyl-carbamyl-4-methyl-3-butadien-1E,3E]- yl-4′-benzyliden-3E-kampfer,
[N-Hydroxy-2-ethyl-carbamyl-4-methyl-3-butadien-1E,3E]- yl-4′-benzyliden-3E-kampfer.
Zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I) können verschiedene Syntheseverfahren angewendet werden. Bei diesen Verfahren handelt es sich um die folgenden:
A) Erstes Verfahren
Dieses Verfahren besteht darin, daß mit einer Verbindung der Formel (1) und dem Kampfer (2) natürlichen oder syn­ thetischen Ursprungs eine klassische Aldolkondensation durchgeführt wird
Bei diesem Verfahren können die verschiedenen Reste der Formel (1) die oben für die allgemeine Formel (I) angege­ benen Bedeutungen haben, wobei R₈ jedoch nicht
sein kann, worin R₁₁ ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest oder den Rest
bedeutet, wenn p≠0 ist.
Die Aldolkondensation kann in einem protischen oder apro­ tischen Lösungsmittel in Gegenwart einer organischen Base, wie z. B. eines Alkalialkoholats oder einer mineralischen Base, wie z. B. eines Alkaliamids oder -hydrids oder eines Alkali- oder Erdalkalihydroxids, durchgeführt werden.
Die Verbindungen der Formel (1), in denen a+b+e=0 und c und d=1, können nach bekannten Verfahren hergestellt werden, beispielsweise durch Aldolkondensation einer Ver­ bindung der Formel (3) mit einer Verbindung der Formel (4) nach dem folgenden Reaktionsschema:
Diese Aldolkondensation kann unter den gleichen Bedin­ gungen wie vorstehend angegeben durchgeführt werden.
B) Zweites Verfahren
Dieses Verfahren besteht darin, daß man das Kampforochinon (5) (mit der Konfiguration d oder l oder in Form einer d+l-Isomerenmischung) mit einer Verbindung der Formel (6) kondensiert
Bei diesem Verfahren können die verschiedenen Reste der Verbindung der Formel (6) die oben für die allgemeine Formel (I) angegebenen Bedeutungen haben, wobei R₈ jedoch nicht
bedeuten kann, worin R₁₁ ein Wasserstoff­ atom, einen Alkylrest, oder den Rest
bedeutet, wenn p≠0.
A₁ bedeutet entweder eine Triarylphosphoniumgruppe der Formel -P[X]₃⊕Y⊖, worin X für einen Arylrest steht und Y für ein organisches oder anorganisches Säureanion steht, oder eine Dialkoxyphosphinylgruppe der Formel
worin
Z für einen Alkoxyrest steht.
Wenn A₁ -P[X]₃⊕Y⊖ bedeutet, wird die Kondensation mit dem Kampforochinon (5) in Gegenwart eines Alkalimetallal­ koholats, wie z. B. Natriummethylat, oder in Gegenwart eines Alkylenoxids, das gegebenenfalls substituiert ist durch eine Alkylgruppe, gegebenenfalls in einem Lösungs­ mittel, wie Mehylenchlorid oder Dimethylformamid, durch­ geführt. Die Reaktionstemperatur liegt zwischen Um­ gebungstemperatur und der Siedetemperatur der Reaktions­ mischung.
Wenn A
bedeutet, wird die Kondensation mit dem Kampforochinon in Gegenwart einer Base und vorzugsweise in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels, beispielsweise mittels Na-Hydrid in Benzol, Toluol, Dime­ thylformamid oder Tetrahydrofuran, Dioxan oder 1,2-Dimeth­ oxyethan oder auch mittels eines Alkoholats, wie z. B. mit­ tels Na-Methylat in Methanol, in einem Temperaturintervall zwischen 0°C und dem Siedepunkt der Reaktionsmischung durch­ geführt. Die Kondensation kann auch durchgeführt werden un­ ter Verwendung einer mineralischen Base, wie z. B. von Kalilauge oder Natronlauge, in einem organischen Lösungs­ mittel, wie Tetrahydrofuran. Der Reaktionsmischung kann man auch einen Kronenäther zugeben, der das in der Base enthaltene Metallkation komplex binden kann und somit die Erhöhung der Stärke desselben erlaubt.
C) Drittes Verfahren
Dieses Verfahren besteht darin, daß man eine Verbindung der Formel (7) mit einer Verbindung der Formel (8) konden­ siert.
Bei diesem Verfahren können die verschiedenen Reste der Verbindung der Formel (8) die oben für die allgemeine Formel (I) angegebenen Bedeutungen annehmen, wobei R₈ jedoch nicht
bedeuten kann, worin R₁₁ ein Was­ serstoffatom, einen Alkylrest oder den Rest
bedeutet, wenn p≠0.
In einer der Formeln (7) oder (8) steht A oder B für eine Oxogruppe, und der andere Rest steht entweder für eine Triaryl­ phosphoniumgruppe der Formel -P[X]₃⊕Y⊖ oder eine Di­ alkoxyphosphinylgruppe der Formel
worin X, Y und Z die gleichen Bedeutungen haben, wie sie oben für das zweite Verfahren angegeben worden sind.
Die Bedingungen der Kondensationsreaktion sind die glei­ chen wie diejenigen, wie sie oben für das zweite Verfahren angegeben worden sind als Funktion der Bedeutungen von A und B.
Die Verbindungen der Formel (7), in der a=0 und b=1, A eine Triarylphosphonium- oder Dialkylphosphinylgruppe darstellen, können nach dem folgenden Reaktionsschema her­ gestellt werden:
Die Halogenierung der Verbindung der Formel (9) kann nach konventionellen Verfahren durchgeführt werden, ent­ weder unter Verwendung von Chlor oder Brom, insbesondere Brom, oder unter Verwendung eines reaktiven Halogenierungs­ mittels, wie die N-Halogenamide und insbesondere die N- Halogensuccinimide, wie z. B. N-Bromsuccinimid.
Die Halogenierung wird in einem inerten organischen Lö­ sungsmittel wie Tetrachlorkohlenstoff in Gegenwart einer Radikale liefernden Verbindung, wie Benzoylperoxid oder Azobisisobutyronitril und/oder unter UV-Bestrahlung durchgeführt. Die Umwandlung der Halogenderivate (10) in Triarylphosphoniumsalze der Formel (11) oder in Dialk­ oxyphosphinylderivate der Formel (12) kann nach bekannten Verfah­ ren erfolgen. In den Triarylphosphoniumsalzen kann das Halogenidanion schließlich durch ein Anion Y⊖ ersetzt werden.
Die Verbindungen der Formel (8), in denen B eine Oxogruppe darstellt, können nach bekannten Verfahren hergestellt werden.
D) Viertes Verfahren
Dieses Verfahren besteht darin, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel (13) mit einer Verbindung der all­ gemeinen Formel (14) kondensiert.
In einer der Formeln (13) und (14) steht A oder B für eine Oxogruppe, und der andere Rest steht dann entweder für eine Triarylphosphoniumgruppe der Formel -P[X]₃⊕Y⊖ oder für eine Gruppe der Formel
Wenn B für die Gruppe -P[X]₃⊕Y⊖ oder die Oxogrup­ pe steht, kann R₈ nicht den Rest
bedeuten, worin R₁₁ ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest oder den Rest
bedeutet, wenn p≠0.
Wenn B
bedeutet, steht R₈ für
worin R₁₁ den Rest -OR₁₅ oder den Rest
mit p=0 darstellt.
Die Kondensationsreaktion zwischen den Verbindungen der Formel (13) und (14) kann unter den gleichen Bedingun­ gen wie oben für das zweite Herstellungsverfahren angegeben als Funktion der Bedeutungen von A und B durchgeführt werden.
Dieses Verfahren ist ganz besonders gut geeignet für die Herstellung der bevorzugten Verbindungen gemäß der Erfindung.
In diesem Falle hat die Ausgangsverbindung die folgende Formel:
die nach einem der beiden folgenden Reaktionsschemata hergestellt werden kann:
1) Reaktionsschema Nr. 1 2) Reaktionsschema Nr. 2
Nach dem Reaktionsschema Nr. 1 kann die Aldolkondensa­ tion der Verbindung (16) mit der Verbindung (17) in ei­ nem protischen oder aprotischen Lösungsmittel in Gegen­ wart einer organischen Base, wie z. B. eines Alkalialkoho­ lats, oder einer mineralischen Base, wie z. B. eines Al­ kaliamids oder -hydrids, oder eines Alkali- oder Erdalka­ limetallhydroxids, durchgeführt werden.
Bei dem Reaktionsschema Nr. 2 kann die Reduktion der Ver­ bindung (18) zur Verbindung (19) mit Hilfe eines Metall­ hydrids, wie z. B. Aluminium- oder Lithiumhydrid, durchge­ führt werden. Diese Reduktion wird in einem inerten Lö­ sungsmittel in einem Temperaturintervall zwischen 0°C und der Siedetemperatur des Lösungsmittels durchgeführt.
Die Oxidation der Verbindung (19) zur Verbindung (15) (R₆=H) kann mittels eines milden Oxidationsmittels, wie z. B. Mangandioxid, suspendiert in einem inerten Lö­ sungsmittel, durchgeführt werden.
Die folgenden Beispiele erläutern die erfindungsgemäßen neuen ungesättigten Kampferderivate.
Beispiel 1 Herstellung der Verbindung gemäß Patentanspruch 2 bzw. 3
a1) 2,64 g Ethoxycarbonyl-3-methyl-2-propen-2-yl-diethyl- phosphonat (eine Mischung der cis/trans-Isomeren im Verhältnis 2/3) gibt man zu einer Suspension von 1 g gemah­ lenem Kaliumhydroxid in 30 cm³ Tetrahydrofuran zu. Nach 10­ minütigem Kontakt gibt man 2,68 g d,l-Benzyliden-3-kampfer- 4′-carbaldehyd zu. Man rührt 1 h bei Umgebungstempera­ tur, dann verdünnt man mit 100 cm³ Toluol. Man filtriert über Celite®, dampft dann das Filtrat ein. Nach 2maliger Umkristallisation aus Hexan erhält man 2 g Produkt, das die folgenden Eigenschaften aufweist:
Schmelzpunkt (F.) 118°C
UV-Spektrum (Methanol): λmax : 348 nm; ε=52 450
Elementaranalyse:
berechnet (ber.) C 79,33, H 7,99, O 12,68;
gefunden (gef.) C 79,46, H 7,96, O 12,70
a2) Durch Chromatographieren des Umkristallisations- Filtrats unter Druck (Säule: Lobar-Merck-Silicium­ dioxid - Eluierungsmittel: Hexan mit 2,5% Ethylacetat, dann mit einem Gradienten bis zu 5% Ethylacetat) erhält man das (1E,3Z)-Isomere (gemäß Patentanspruch 3).
Schmelzpunkt (F.)50°C
UV-Spektrum (Chloroform): λmax : 355 nm; ε=47 700
Elementaranalyse:
ber. C 79,33, H 7,99, O 12,68;
gef. C 79,13, H 7,95, O 12,82
a3) Man arbeitet nach dem gleichen Verfahren wie vor­ stehend beschrieben, wobei man diesmal jedoch den d,l-Benzyliden-3-kampfer-4′-carbaldehyd durch den d- Benzyliden-3-kampfer-4′-carbaldehyd ersetzt, wobei letz­ terer aus natürlichem Kampfer hergestellt worden ist. Das erhaltene Produkt wird durch Umkristallisation aus Hexan gereinigt.
Schmelzpunkt (F.) 143°C
UV-Spektrum (Chloroform): λmax : 345 nm; ε=52 800
Elementaranalyse:
ber.: C 79,33, H 7,99, O 12,68;
gef.: C 79,52, H 7,97, O 12,60
Beispiel 2 Herstellung der Verbindung gemäß Patentanspruch 5
Man löst 2,6 g (10-2 Mol) Benzyliden-3-kampfer-4′-carbal­ dehyd und 3,2 g (10-2 Mol) Triethylphosphono-4-crotonat in 20 cm³ Tetrahydrofuran. Man tropft diese Lösung zu einer Suspension von 0,5 g Natriumhydrid in 20 cm³ Tetrahydrofuran, enthaltend 0,06 g Penta-oxa-1,4,7,10, 13-cyclopentadecan, bei 0°C zu. Man läßt die Temperatur auf 20°C ansteigen und rührt 2 h. Die Reaktionsmi­ schung wird in Wasser gegossen und das Produkt wird mit Äther extrahiert. Das Produkt wird durch Umkristallisation aus Ethanol gereinigt.
Schmelzpunkt: 110°C
UV-Spektrum (EtOH): λmax : 350 nm; ε=60 000
Elementaranalyse:
ber.: C 79,09, H 7,74, O 13,17;
gef.: C 78,91, H 7,73, O 13,20
Beispiel 3 Herstellung der Verbindung gemäß Patentanspruch 6
a) Herstellung der Verbindung der Formel
Unter Argon kühlt man 250 cm³ Ether auf -30°C ab und gibt 3,8 g Lithiumhydrid und Aluminiumhydrid zu. Bei dieser Temperatur führt man dann langsam 33,8 g [Ethoxycarbonyl- 2-ethen-1E]-yl-4′-benzyliden-3E-kampfer ein. Man läßt die Reaktionsmischung langsam auf Umgebungstemperatur kommen, gibt dann 100 cm³ Ethylacetat zu. Man verdünnt mit Wasser und filtriert über Celite®. Die organische Phase wird de­ kantiert und das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck destilliert.
Der Rückstand wird in 160 cm³ Ether gelöst und man gibt diese Lösung zu einer Suspension von 50 g aktiviertem Mangandioxid in 160 cm³ Hexan zu. Man rührt 2 h lang bei Umgebungstemperatur, filtriert dann und dampft das Lösungsmittel ein.
Das Produkt wird durch Chromatographie an Silicagel® ge­ reinigt, wobei man ein Toluol/Ethylacetat (95 : 5)-Gemisch als Eluierungslösungsmittel verwendet, dann dampft man ein und kristallisiert den Rückstand aus Isopropylether um.
Schmelzpunkt: 135°C
Elementaranalyse:
ber.: C 81,60, H 7,53, O 10,87;
gef.: C 81,54, H 7,60, O 11,05
b) Man arbeitet auf die gleiche Weise wie in Beispiel 4 beschrieben, wobei man diesmal jedoch den Benzyliden-3- kampfer-4′-carbaldehyd durch die im obigen Abschnitt (a) erhaltene Verbindung und das Diethyl-ethoxy-carbonyl-4- benzylphosphonat durch das Triethyl-phosphono-2-propionat ersetzt. Das erhaltene Produkt wird durch Umkristallisa­ tion aus Hexan gereinigt.
Schmelzpunkt: 120°C
UV-Spektrum (EtOH): λmax : 354 nm; ε=59 200
Elementaranalyse:
ber.: C 79,33, H 7,99, O 12,68;
gef.: C 79,16, H 8,01, O 12,51
Beispiel 4 Herstellung der Verbindung gemäß Anspruch 9
a) Herstellung der Verbindung der Formel
Zu einer siedenden Lösung von 0,3 cm³ 30%iger Natron­ lauge in 100 cm³ Methanol tropft man eine warme Lösung von 8 g Benzyliden-3-kampfer-4′-carbaldehyd und 10 cm³ Propanal in 70 cm³ Methanol zu. Man erwärmt 1 h unter Rückfluß, dann kühlt man ab und gießt die Reaktionsmi­ schung in Wasser. Nach dem Extrahieren mit Ether und nach dem Eindampfen erhält man durch Umkristallisation aus Iso­ propylether 3,7 g blaßgelbe Kristalle.
Schmelzpunkt: 114°C
UV-Spektrum (EtOH): λmax=328 nm; ε=44 000
Elementaranalyse:
ber.: C 81,78, H 7,84, O 10,38;
gef.: C 81,60, H 7,83, O 10,52
b) Man arbeitet auf die gleiche Weise wie in Beispiel 4 beschrieben, wobei man diesmal jedoch den Benzyliden- 3-kampfer-4′-carbaldehyd durch die in der obigen Stufe (a) erhaltene Verbindung und das Diethyl-ethoxy-carbo­ nyl-4-benzylphosphonat durch das Triethyl-phosphonoace­ tat ersetzt. Das erhaltene Produkt wird durch Umkristalli­ sation aus Hexan gereinigt.
Schmelzpunkt: 74°C
UV-Spektrum (EtOH): λmax : 342 nm; ε=45 500
Elementaranalyse:
ber.: C 79,33, H 7,99, O 12,68;
gef.: C 79,34, H 8,02, O 12,40
Beispiel 5 Herstellung der Verbindung gemäß Anspruch 10
Man löst 1,5 g der in Beispiel 4 erhaltenen Verbindung in 50 cm³ Ethanol. Man gibt 5 cm³ 3 n Natronlauge zu und er­ wärmt 30 min lang zum Rückfluß. Man gibt 50 cm³ Wasser zu und destilliert dann den Alkohol ab. Man säuert die Reak­ tionsmischung an. Das erhaltene Produkt wird filtriert, mit Wasser gewaschen, getrocknet und aus Ethylacetat um­ kristallisiert.
Schmelzpunkt: 208°C
UV-Spektrum (CHCl₃): λmax : 344 nm; ε=44 300
Elementaranalyse:
ber.: C 78,83, H 7,48, O 13,70;
gef.: C 78,96, H 7,54, O 13,54
Beispiel 6 Herstellung der Verbindung gemäß Patentanspruch 11
Man erhält diese Verbindung durch Hydrolyse der in Beispiel 2 erhaltenen Verbindung unter Anwendung der gleichen Arbeits­ weise wie in Beispiel 5 beschrieben. Das erhaltene Produkt wird durch Umkristallisation in Aceton gereinigt.
Schmelzpunkt: 228°C
UV-Spektrum (EtOH): λmax : 350 nm; ε=55 600
Elementaranalyse:
ber.: C 78,57, H 7,14, O 14,29;
gef.: C 78,51, H 7,22, O 14,30
Beispiel 7 Herstellung der Verbindung gemäß Patentanspruch 12 bzw. 14
a) Diese Verbindung wird hergestellt durch Hydrolyse der in Beispiel 1 (a1) erhaltenen Verbindung unter Anwendung der gleichen Arbeitsweise wie in Beispiel 5 beschrieben. Das erhaltene Produkt wird durch Umkristallisation aus Aceton gereinigt.
Schmelzpunkt: 251°C
UV-Spektrum (EtOH): λmax : 348 nm; ε=50 800
Elementaranalyse:
ber.: C 78,82, H 7,47, O 13,69;
gef.: C 78,76, H 7,53, O 13,70
b) Durch Hydrolyse des in Beispiel 1 (a2) erhaltenen (1E, 3Z)-Isomeren unter Anwendung der gleichen Arbeitsweise wie in Beispiel 5 beschrieben, erhält man die entsprechende Säure mit der (1E,3Z)-Struktur. Das Produkt wird aus Aceton umkristallisiert.
Schmelzpunkt: 244 bis 246°C
UV-Spektrum (Methanol): λmax : 348 nm; Σ=46 600
Elementaranalyse:
ber.: C 78,82, H 7,47, O 13,69;
gef.: C 78,91, H 7,45, O 13,52
c) Durch Hydrolyse der in Beispiel 1 (a3) erhaltenen Ver­ bindung unter Anwendung der gleichen Arbeitsweise wie in Beispiel 5 beschrieben, erhält man das entsprechende opti­ sche Isomere. Das Produkt wird durch Umkristallisation aus Aceton gereinigt.
Schmelzpunkt: 238°C
UV-Spektrum (Methanol/DMSO): λmax : 341 nm; ε=52 300
Elementaranalyse:
ber.: C 78,82, H 7,47, O 13,69;
gef.: C 78,94, H 7,52, O 13,80;
optisches Drehvermögen (Chloroform) [α]D=+570.
Beispiel 8 Herstellung der Verbindung gemäß Patentanspruch 8
Diese Verbindung wird unter Anwendung des gleichen Verfah­ rens wie in Beispiel 2 beschrieben erhalten, wobei man dies­ mal den Benzyliden-3-kampfer-4′-carbaldehyd durch Acetyl- 4′-benzyliden-3-kampfer ersetzt.
Beispiel 9 Herstellung der Verbindung gemäß Patentanspruch 15
Die in Beispiel 8 erhaltene rohe Verbindung wird unter An­ wendung der gleichen Arbeitsweise wie in Beispiel 5 beschrie­ ben hydrolysiert. Das erhaltene Produkt wird durch Umkristal­ lisation aus Aceton gereinigt.
Schmelzpunkt: 228°C
UV-Spektrum (CHCl₃): λmax : 345 nm; ε=40 500
Elementaranalyse:
ber.: C 78,83, H 7,48, O 13,70;
gef.: C 78,87, H 7,54, O 13,67
Beispiel 10 Herstellung der Verbindung gemäß Anspruch 4
Man erhält diese Verbindung unter Anwendung der in Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise, wobei man jedoch den Benzyli­ den-3-kampfer-4′-carbaldehyd durch den Benzyliden-3-kampfer- 3′-carbaldehyd ersetzt. Das erhaltene Produkt wird durch Umkristallisation aus Hexan gereinigt.
Beispiel 11 Herstellung der Verbindung gemäß Anspruch 13
Diese Verbindung wird hergestellt durch Hydrolyse der in Beispiel 10 erhaltenen Verbindung nach dem in Beispiel 5 beschriebenen Verfahren. Das erhaltene Produkt wird durch Umkristallisation aus Essigsäure gereinigt.
Schmelzpunkt <250°C
UV-Spektrum (gesättigte Lösung in Methanol): λmax : 302 nm
Elementaranalyse:
ber.: C 78,82, H 7,47, O 13,69;
gef.: C 78,83, H 7,52, O 13,86
Beispiel 12 Herstellung der Verbindung gemäß Anspruch 17
Man rührt 2 h bei Umgebungstemperatur 2 g der in Beispiel 7 (a) erhaltenen Verbindung und 0,55 cm³ Phosphor­ trichlorid in 20 cm³ Toluol. Man destilliert unter vermin­ dertem Druck, gibt dann 100 cm³ Ether zu. Man kühlt auf -30°C ab und gibt eine Lösung von 1 cm³ Ethylamin in 50 cm³ Ether zu. Man rührt 3 h bei Umgebungstemperatur. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen. Das Lö­ sungsmittel wird unter vermindertem Druck destilliert und das Produkt wird durch Chromatographie an Silicagel gerei­ nigt (Eluierungsmittel: Dichormethan, dann Dichlormethan/ Ethylacetat (50/50)). Man erhält 1,4 g des erwarteten Pro­ dukts, das die folgenden Eigenschaften aufweist:
Schmelzpunkt: 158°C
UV-Spektrum: λmax : 349 nm; ε=52 800
Elementaranalyse:
(0,5 H₂O) ber.: C 77,62, H 8,28, N 3,62, O 10,35;
gef.: C 77,62, H 8,34, N 3,66, O 10,18
Beispiel 13 Herstellung der Verbindung gemäß Patentanspruch 18
Man erwärmt eine Suspension von 2 g der in Beispiel 7 (a) erhaltenen Verbindung in 20 cm³ Toluol und 0,55 cm³ Phos­ phortrichlorid auf 40°C. Man destilliert das Toluol unter vermindertem Druck ab. Der Rückstand wird in 100 cm³ Ether wieder aufgelöst. Man gibt 0,6 cm³ Piperidin, gelöst in 30 cm³ Ether, zu. Man rührt 3 h bei Umgebungstemperatur. Nach dem Verdünnen mit Wasser und nach dem Extrahieren mit Ether wird das Produkt durch Chromatographie an Silicagel gereinigt (Eluierungsmittel: Dichlormethan, dann Dichlor­ methan/Ethylacetat (85/15)). Nach dem Eindampfen des Lö­ sungsmittels erhält man 0,6 g des erwarteten Produkts.
Schmelzpunkt: 140°C
UV-Spektrum (Chloroform): λmax : 348 nm; ε=49 600
Elementaranalyse:
ber.: C 80,53, H 8,44, N 3,35, O 7,66;
gef.: C 80,54, H 8,51, N 3,40, O 7,66
Beispiel 14 Herstellung der Verbindung gemäß Patentanspruch 16
Diese Verbindung wird durch Hydrolyse der in Beispiel 3 erhaltenen Verbindung unter Anwendung des in Beispiel 5 beschriebenen Verfahrens hergestellt. Das erhaltene Pro­ dukt wird durch Umkristallisation aus Aceton gereinigt.
Schmelzpunkt: 240°C
UV-Spektrum (gesättigte Methanollösung): λmax : 354 nm
Elementaranalyse:
ber.: C 78,83, H 7,48, O 13,70;
gef.: C 78,84, H 7,48, O 13,58
Beispiel 15 Herstellung der Verbindung gemäß Patentanspruch 19
Man rührt 2 h eine Suspension von 2,5 g der in Bei­ spiel 7 (a) erhaltenen Verbindung in 40 cm³ Tetrahydrofuran und 0,53 cm³ Thienylchlorid bei Umgebungstemperatur. Die Lösung wird filtriert und man gibt zu dem Filtrat eine Lö­ sung von 0,82 g p-Aminophenol in 10 cm³ Tetrahydrofuran zu. Man läßt 20 min bei Umgebungstemperatur stehen, ver­ dünnt dann mit 100 cm³ Wasser. Nach dem Ansäuern mit 2 n Chlorwasserstoffsäure wird das Produkt mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck destilliert. Das erhaltene Produkt wird durch Umkristalli­ sation aus Ethanol gereinigt.
Schmelzpunkt: 360°C
UV-Spektrum (Methanol): λmax : 360 nm; ε=69 600
Elementaranalyse:
ber.: C 79,06, H 6,86, N 3,17, O 10,89;
gef.: C 79,31, H 6,99, N 3,22, O 10,68
Beispiel 16 Herstellung der Verbindung gemäß Anspruch 20
Man erwärmt 1 h 3,5 g der in Beispiel 7 (a) erhaltenen Verbindung und 1,6 g Carbonyldiimidazol in 200 cm³ Dime­ thylformamid auf 50°C. Man kühlt auf 0°C ab und gibt dann 0,7 cm³ Monoethanolamin zu. Man erwärmt allmählich auf 70°C und hält diese Temperatur 2 h aufrecht. Man gibt er­ neut 0,7 cm³ Monoethanolamin zu und setzt das Erwärmen 1 h fort. Man destilliert das Dimethylformamid unter ver­ mindertem Druck ab und verdünnt dann mit Wasser. Man extra­ hiert die Mischung mit Ethylacetat. Nach dem Eindampfen des Lösungsmittels und nach dem Reinigen durch Chromato­ graphie an Silicagel® erhält man 1,4 g eines klaren Öls, das in Ethylacetat kristallisiert. Das erhaltene Produkt weist die folgenden Eigenschaften auf:
Schmelzpunkt: 138°C
UV-Spektrum (CHCl₃): λmax : 352 nm; ε=46 000
Elementaranalyse:
(0,25 H₂O) ber.: C 75,69, H 8,26, N 3,58, O 12,90;
gef.: C 75,47, H 7,92, N 3,52, O 13,08
Beispiel 17 Herstellung der Verbindung gemäß Patentanspruch 7
Man erwärmt 3,5 g der in Beispiel 7 (a) erhaltenen Ver­ bindung und 1,8 g Carbonyldiimidazol in 50 cm³ Dimethyl­ formamid 2 h auf 80°C. Man kühlt auf 0°C ab, gibt dann 3 g 1-Octadenol und 1,7 g Diaza-1,8-bicyclo[5.4.0]undecen- 7 zu. Man rührt 4 h, verdünnt dann mit 200 cm³ Isopro­ pylether. Die organische Phase wird mit 2 n Chlorwasser­ stoffsäure, dann mit Wasser und schließlich mit einer ge­ sättigten Kaliumcarbonatlösung gewaschen. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck destilliert. Der Rückstand wird erneut in 100 cm³ Hexan gelöst und die Lösung wird filtriert. Das Rohprodukt wird durch Chromatographie an Silicagel® gereinigt (Eluierungsmittel: Hexan/Ethylacetat (95/5)). Man erhält eine erste Fraktion (1 g) des 1E,3Z- Isomeren, das die folgenden Eigenschaften aufweist:
Schmelzpunkt: 78°C
UV-Spektrum (Chloroform): λmax : 354 nm; ε=47 250
Elementaranalyse:
ber.: C 81,67, H 10,36, O 7,96;
gef.: C 81,66, H 10,39, O 8,25
Die zweite Fraktion (1,8 g) ist das 1E,3E-Isomere, das die folgenden Eigenschaften aufweist:
Schmelzpunkt: 80°C
UV-Spektrum (Chloroform): λmax : 352 nm; ε=54 500
Elementaranalyse:
ber.: C 81,67, H 10,36, O 7,96;
gef.: C 81,66, H 10,38, O 8,20
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist auch ein Arznei­ mittel, das die erfindungsgemäßen ungesättigten Kampfer­ derivate der Formel (I), ihre Isomeren und ihre Salze, wie weiter oben definiert, enthält oder daraus besteht.
Diese Verbindungen weisen eine ausgezeichnete Aktivität in dem Ornithindecarboxylase-Inhibierungstest nach der Induktion durch "tape stripping" bei der nackten Ratte auf. Dieser Test ist anerkannt als Maß für die Wirkung der Retinoide auf die Zellvermehrungsphänomene.
Sie weisen ferner eine verstärkte Aktivität beim Differen­ zierungstest der embryonalen Terato-Carcinom-Zellen F₉ auf (Cancer Research 43, Seite 5268, 1983).
Diese Verbindungen eignen sich besonders gut zur Behand­ lung der Erkrankungen, die mit einer Störung der Keratini­ sierung (Differenzierung, Vermehrung beispielsweise von Epithelzellen) verbunden sind, sowie von Hauterkrankungen oder anderen Erkrankungen insbesondere mit einer inflamma­ torischen Komponente:
  • - gewöhnlichen, Mitesser- oder polymorphen Aknen, durch Sonne hervorgerufenen Altersaknen, medikamenten- oder berufsbedingten Aknen,
  • - verbreiteten (großflächigen) und/oder schweren Formen der Psoriasis und andere Keratinisierungsstörungen, insbe­ sondere Ichthiosen und ichthiosiformen Zuständen,
  • - der Darier-Krankheit,
  • - der Handflächen-Fußsohlen-Keratodermien,
  • - der Leucoplasien und leucoplasiformen Zustände, der Haut­ flechte,
  • - aller gutartigen oder bösartigen, schweren oder verbrei­ teten (großflächigen) Hautwucherungen.
Sie sind auch aktiv gegenüber bestimmten rheumatischen Erkrankungen, insbesondere dem Psoriasis-Rheumatismus.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind ferner Arznei­ mittel-Zusammensetzungen bzw. -Zubereitungen, die minde­ stens eine Verbindung der Formel (I), wie sie weiter oben definiert ist, enthalten.
Gegenstand der Erfindung ist ferner eine neue Arznei­ mittel-Zusammensetzung, die insbesondere bestimmt ist für die Behandlung der obengenannten Erkrankungen, die dadurch gekennzeichnet ist, daß sie in einem pharmazeu­ tisch akzeptablen Träger mindestens eine Verbindung der Formel (I) enthält.
Darüber hinaus hat ein Reiztest, der mit einem Kaninchen durchgeführt wurde, gezeigt, daß die Verbindungen der Formel (I) weniger reizend sind als Retinosäure (l′acide r´tinoique).
Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden im allgemeinen in einer täglichen Dosis von etwa 2 µg bis 5 mg pro kg, vorzugsweise von 10 µg bis 2 mg pro kg, verabreicht.
Als Träger für die Zusammensetzungen bzw. Zubereitungen kann jeder konventionelle Träger verwendet werden, wobei die aktive Verbindung in dem Träger bzw. Vehiculum gelöst oder dispergiert sein kann.
Die Verabreichung kann auf enteralem, parenteralem oder topischem Wege erfolgen.
Bei enteraler Verabreichung können die Arzneimittel in Form von Tabletten, Gelatinekapseln, Dragees, Sirupen, Suspensionen, Lösungen, Pulvern, Granulaten oder Emul­ sionen vorliegen.
Bei parenteraler Verabreichung können die Zusammenset­ zungen bzw. Zubereitungen in Form von Lösungen oder Sus­ pensionen für die Perfusion oder für die Injektion vor­ liegen.
Die pharmazeutischen Zubereitungen bzw. Zusammensetzungen auf Basis der erfindungsgemäßen Verbindungen, die in ei­ ner für die topische Verabreichung geeigneten Form vorlie­ gen, sind in diesem Falle Salben, Pomaden, Puder, Polster (-Kissen) oder Tampons, die mit Tinkturen getränkt sind, Cremes, Lösungen, Lotionen, Gele, Sprays oder auch Suspen­ sionen.
Gemäß dieser Ausführungsform enthalten die Zusammenset­ zungen bzw. Zubereitungen für die topische Verabreichung vorzugsweise 0,0001 bis etwa 5 Gew.-% der Verbindung der Formel (I). Diese Zusammensetzungen bzw. Zubereitungen für die topische Verabreichung können entweder in wasser­ freier Form oder in wäßriger Form je nach klinischer In­ dikation vorliegen und sie können auch weitere Zusätze (Komponenten) enthalten. Diese Zusammensetzungen bzw. Zubereitungen für die topische Verabreichung, wie z. B. Gele und Hautcremes, sind insbesondere bestimmt für die lokale Behandlung von Aknen, gewöhnlichen Aknen, Sonnen­ aknen und medikamenten- oder berufsbedingten Aknen sowie für die Behandlung von Keratinisierungsstörungen, insbe­ sondere der Parakeratose-, Hyperkeratose- und Dyskeratose- Formen.
Bei diesem Typ der Behandlung wurden bisher keine uner­ wünschten Nebenwirkungen festgestellt, da die Zusammenset­ zungen bzw. Zubereitungen im allgemeinen von den Patienten gut vertragen werden.
Allgemein wird empfohlen, einen Auftrag pro Tag auf die zu behandelnden Erkrankungen unter Einmassieren durchzufüh­ ren, um das Eindringen des Produkts zu erleichtern.
Die Behandlung sollte nach diesem Rhythmus erfolgen oder man kann die Häufigkeit des Auftragens auf zweimal pro Tag erhöhen, wobei keinerlei lokale Reaktion auftritt.
Die Dauer der Behandlung beträgt im allgemeinen mehrere Wochen, wobei die ersten Besserungsanzeichen etwa in der sechsten Woche der Behandlung auftreten und sich bis zum Ende der Behandlung, d. h. bis etwa zur 12. bis 14. Woche fortsetzen. Nach dieser Behandlungsdauer bei mindestens einem Auftrag pro Tag kann die Dauerbehandlung aus zwei- oder dreimaligem Auftragen pro Woche bestehen.
Die Verbindungen der Formel (I), wie sie oben definiert sind, können auch auf dem kosmetischen Gebiet, insbe­ sondere in der Körperhygiene und in der Haarhygiene und speziell für die Akne, für das Wachstum der Haare, gegen Haarausfall, zur Bekämpfung des fettigen Aussehens der Haut oder der Haare oder zum Schutz gegen schädliche Einflüsse der Sonne oder auch zur Bekämpfung physiolo­ gisch trockener Haut verwendet werden.
Die erfindungsgemäßen Arzneimittel-Zusammensetzungen können inerte Zu­ sätze oder selbst pharmakodynamisch ak­ tive Zusätze und insbesondere die folgenden Zusätze enthalten: Hydratationsmittel, wie Thiamorpholinon und seine Derivate oder Harnstoff, antiseborrhoische Mittel, wie S-Carboxymethylcystein, S-Benzylcysteamin und ihre Derivate, Thioxolon, Antibiotika, wie Erythromycin, Neo­ mycin und Tetracycline; den Haarwuchs fördernde Agen­ tien, wie z. B. "Minoxidil" (2,4-Diamino-6-piperidino­ pyrimidin-3-oxid) und seine Derivate; Anthralin und sei­ ne Derivate; Diazoxid, Phenytoin und Oxapropaniumjodid; antiinflammatorische Mittel der Steroid- und Nicht-Ste­ roid-Reihen; Carotinoide und insbesondere β-Carotin; Antipsoriasis-Mittel, wie Anthralin und seine Derivate, Eicosa-5,8,11,14-tetrain- und -5,8,11-triin-Säuren.
Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen können auch Mit­ tel zur Verbesserung des Geschmacks, Konservierungsmit­ tel, Stabilisierungsmittel, Feuchtigkeitsreguliermittel, pH-Wertreguliermittel, Mittel zur Modifizierung des osmo­ tischen Druckes, Emulgiermittel, UV-A- und UV-B-Filter, Antioxidationsmittel, wie α-Tocopherol, Butylhydroxy­ anisol und Butylhydroxytoluol, enthalten.
Nachstehend werden einige Beispiele von erfindungsgemäßen pharmazeutischen Mitteln auf Basis der ungesättigten Kampferderivate der Formel (I) zur näheren Erläuterung der Erfindung angegeben.
Formulierungs-Beispiel 1
Nicht-lösliche Tablette von 0,5 g
Verbindung des Beispiels 13|0,050 g
Lactose 0,082 g
Stearinsäure 0,003 g
gereinigter Talk 0,015 g
Süßungsmittel QS @ Färbemittel QS @ Reisstärke QSP 0,500 g
Die Tabletten mit 0,05 g aktiver Verbindung werden erhal­ ten durch direktes trockenes Pressen der Mischung der ver­ schiedenen Bestandteile. Diese Tabletten werden in einer Menge von 2 bis 4 Tabletten pro Tag für die Behandlung der Psoriasis verabreicht.
Formulierungs-Beispiel 2
Gelatinekapsel mit der folgenden Zusammensetzung
Verbindung des Beispiels 1 (a1)|0,050 g
Maisstärke 0,060 g
Lactose qsp 0,300 g
Die Mischung wird in Gelatinekapseln, bestehend aus Gela­ tine, TiO₂ und einem Konservierungsmittel, konditioniert. Man verabreicht 1 bis 3 Gelatinekapseln pro Tag für die Behandlung der Akne, der Psoriasis und der chronischen Polyarthritis.
Formulierungs-Beispiel 3
Gel für den topischen Auftrag
Verbindung des Beispiels 2|0,050 g
Polyethylenglykol 400 80 g
Butylhydroxytoluol 0,04 g
Ethanol qsp 100 g
Dieses Gel wird auf eine Haut mit Dermatose oder eine Akne- Haut 1- bis 3mal pro Tag aufgetragen.
Formulierungs-Beispiel 4
Emulsion für den topischen Auftrag
Verbindung des Beispiels 8|2 g
Benzylidenkampfer 4 g
(C₈-C₁₂)-Fettsäuretriglyceride 31 g
Glycerinmonostearat 6 g
Stearinsäure 2 g
Cetylalkohol 1,2 g
Lanolin 4 g
Konservierungsmittel 0,3 g
Propandiol 2 g
Triethanolamin 0,5 g
Parfüm 0,4 g
entmineralisiertes Wasser qsp 100 g
Formulierungs-Beispiel 5
Gel für den topischen Auftrag
Verbindung des Beispiels 7 (a)|0,1 g
Ethanol 43 g
α-Tocopherol 0,05 g
Triethanolamin als 20%ige wäßrige Lösung 3,8 g
Wasser 9,3 g
Propylenglykol qsp 100 g
In diesem Beispiel kann man die Verbindung des Beispiels 7 (a) durch eine der in den Beispielen 6, 7 (c) und 12 angegebenen Verbindungen ersetzen.

Claims (22)

1. Kampferderivate der allgemeinen Formel: worin bedeuten:
R₁ bis R₇ ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder den Trifluormethylrest,
R₈ ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, einen Alkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, einen Rest -C≡N, einen Oxazolinylrest oder einen Rest, der einer der folgenden allgemeinen Formeln entspricht: worin bedeuten:
  • - R₉ ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder den Rest -OR₁₄,
  • - R₁₀ den Rest oder den Rest -OR₁₄,
  • - R₁₁ ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, den Rest -OR₁₅ oder den Rest worin p für die Zahl 0, 1, 2 oder 3 steht, r′ und r′′, die gleich oder verschieden sind, ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit 1 bis 20 Kohlenstoffatomen, einen Mono- oder Polyhydroxyalkylrest mit 1 bis 20 Kohlenstoffatomen, einen Phenylrest, der gegebenenfalls substituiert ist durch ein Halogenatom, eine Hydroxylgruppe, eine Nitro-, eine C₁-C₄-Alkoxy- oder Aminogruppe bedeuten oder gemeinsam einen Piperidinorest bilden oder worin r′ ein Wasserstoffatom und r′′ einen Rest von Glucosamin darstellen,
  • - R₁₄ ein Wasserstoffatom,
  • - R₁₅ ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit 1 bis 20 Kohlenstoffatomen, einen Mono- oder Polyhydroxyalkylrest mit 1 bis 20 Kohlenstoffatomen,
a, b, c, d und e die Zahl 0 oder 1, wobei einerseits dann,
wenn b und/oder d=1, a+b+c+d+e2, und
andererseits dann, wenn b und d=0, a+c+e=3,
sowie die geometrischen und optischen Isomeren dieser Verbindungen der Formel (I) sowie ihre Salze, mit Ausnahme der Verbindungen der Formel (I), in denen bedeuten:
  • 1) a+b+c+e=0 und d=1,
  • 2) a+b+c=0, d=1 und e=1, wenn R₈ bedeutet, und
  • 3) a+b+e=0, c=1 und d=1, wenn R₁, R₄ und R₅ ein Wasserstoffatom und R₈ ein Wasserstoffatom, -CH₃ oder -OCH₃ bedeuten.
2. [Ethoxy-carbonyl-4-methyl-3-butadien-1E,3E]-yl-4′-benzyli­ den-3E-kampfer,
3. [Ethoxy-carbonyl-4-methyl-3-butadien-1E,3E]-yl-4′-benzyli­ den-3E-kampfer,
4. [Ethoxy-carbonyl-4-methyl-3-butadien-1E,3E]-yl-3′-benzyli­ den-3E-kampfer,
5. [Ethoxy-carbonyl-4-butadien-1E,3E]-yl-4′-benzyliden-3E- kampfer,
6. [Ethoxy-carbonyl-4-methyl-4-butadien-1E,3E]-yl-4′-benzyli­ den-3E-kampfer,
7. [Octadecyl-oxy-carbonyl-4-methyl-3-butadien-1E,3E]-yl- 4′-benzyliden-3E-kampfer,
8. [Ethoxy-carbonyl-4-methyl-1-butadien-1E,3E]-yl-4′-benzyli­ den-3E-kampfer,
9. [Ethoxy-carbonyl-4-methyl-2-butadien-1E,3E]-yl-4′-benzyli­ den-3E-kampfer,
10. [Carboxy-4-methyl-2-butadien-1E,3E]-yl-4-benzyliden-3E- kampfer,
11. [Carboxy-4-butadien-1E,3E]-yl-4′-benzyliden-3E-kampfer,
12. [Carboxy-4-methyl-3-butadien-1E,3E]-yl-4′-benzyliden- 3E-kampfer,
13. [Carboxy-4-methyl-3-butadien-1E,3E]-yl-3′-benzyliden- 3E-kampfer,
14. [Carboxy-4-methyl-3-butadien-1E,3Z]-yl-4′-benzyliden- 3E-kampfer,
15. [Carboxy-4-methyl-1-butadien-1E,3E]-yl-4′-benzyliden- 3E-kampfer,
16. [Carboxy-4-methyl-4-butadien-1E,3E]-yl-4′-benzyliden-3E- kampfer,
17. [N-Ethyl-carbamyl-4-methyl-3-butadien-1E,3E]-yl-4′-benzy­ liden-3E-kampfer,
18. [Piperidyl-carbonyl-4-methyl-3-butadien-1E,3E]-yl-4′- benzyliden-3E-kampfer,
19. [N-p-Hydroxy-phenyl-carbamyl-4-methyl-3-butadien-1E,3E]- yl-4′-benzyliden-3E-kampfer,
20. [N-Hydroxy-2-ethyl-carbamyl-4-methyl-3-butadien-1E,3E]- yl-4′-benzyliden-3E-kampfer.
21. Arzneimittel, das mindestens eine Verbindung der allgemeinen For­ mel (I) nach Anspruch 1 enthält oder daraus besteht.
DE19843445712 1983-12-16 1984-12-14 Ungesaettigte kampferderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung auf dem gebiet der pharmazie und der kosmetik Granted DE3445712A1 (de)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
LU85144A LU85144A1 (fr) 1983-12-16 1983-12-16 Derives insatures du camphre,leurs procedes de preparation et leur application dans le domaine therapeutique et cosmetique

Publications (2)

Publication Number Publication Date
DE3445712A1 DE3445712A1 (de) 1985-06-27
DE3445712C2 true DE3445712C2 (de) 1992-09-17

Family

ID=19730197

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE19843445712 Granted DE3445712A1 (de) 1983-12-16 1984-12-14 Ungesaettigte kampferderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung auf dem gebiet der pharmazie und der kosmetik

Country Status (12)

Country Link
US (1) US4766235A (de)
JP (2) JPH0613459B2 (de)
AU (1) AU582132B2 (de)
BE (1) BE901277A (de)
CA (1) CA1247122A (de)
CH (1) CH663950A5 (de)
DE (1) DE3445712A1 (de)
FR (1) FR2556718B1 (de)
GB (1) GB2151618B (de)
IT (1) IT1179512B (de)
LU (1) LU85144A1 (de)
NL (1) NL191736C (de)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
LU87036A1 (fr) * 1987-11-04 1989-06-14 Oreal Esters cycloaliphatiques insatures d'antibiotiques macrolidiques et lincosamidiques,leur procede de preparation et compositions pharmaceutiques et cosmetiques les contenant
DE59706311D1 (de) * 1996-03-13 2002-03-28 Basf Ag Cinnamylidencampherderivate und ihre verwendung als uv-a lichtschutzmittel
DE19701448A1 (de) * 1997-01-17 1998-07-23 Basf Ag Arylaminomethylencampherderivate

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
LU67061A1 (de) * 1973-02-19 1974-09-25
GB1575370A (en) * 1977-03-15 1980-09-17 Oreal Benzylidene-camphors processes for their preparation and cosmetic compositions containing them
FR2528420A1 (fr) * 1982-06-15 1983-12-16 Oreal Nouveaux 3-benzylidene camphres, leur procede de preparation et leur utilisation pour la protection contre les rayons uv
LU85139A1 (fr) * 1983-12-14 1985-09-12 Oreal Nouveaux derives du 3-benzylidene camphre,leur procede de preparation et leur utilisation en tant qu'agents de protection contre les rayons uv et en tant que medicaments

Also Published As

Publication number Publication date
AU3682384A (en) 1985-06-20
FR2556718A1 (fr) 1985-06-21
NL191736B (nl) 1996-01-02
DE3445712A1 (de) 1985-06-27
GB8431611D0 (en) 1985-01-30
JP2505103B2 (ja) 1996-06-05
JPS60152436A (ja) 1985-08-10
JPH0613459B2 (ja) 1994-02-23
US4766235A (en) 1988-08-23
GB2151618A (en) 1985-07-24
GB2151618B (en) 1987-12-02
CA1247122A (fr) 1988-12-20
CH663950A5 (fr) 1988-01-29
NL191736C (nl) 1996-05-03
IT8424045A0 (it) 1984-12-14
IT1179512B (it) 1987-09-16
BE901277A (fr) 1985-06-14
JPH0733707A (ja) 1995-02-03
FR2556718B1 (fr) 1986-08-01
NL8403805A (nl) 1985-07-16
AU582132B2 (en) 1989-03-16
LU85144A1 (fr) 1985-09-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE3685528T2 (de) Aromatische polycyclische derivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung in pharmazeutischen und kosmetischen zubereitungen.
AT394362B (de) Verfahren zur herstellung von neuen 2,6-disubstituierten naphthalin-derivaten
DE3690187C2 (de) Naphthalinderivate mit retinoider Wirkung, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische und kosmetische Mittel
AT395714B (de) Verfahren zur herstellung von neuen aromatischen heterocyclischen verbindungen
DE3534564C2 (de) Naphthalinderivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische und kosmetische Mittel
DE3740575C2 (de) Lipophile quaternäre Ammoniumsalicylate und diese enthaltende pharmazeutische und kosmetische Mittel
DE3321679C2 (de)
DE3708060C2 (de) Aromatische Benzopyranyl- und Benzothiopyranyl-Verbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie diese enthaltende Arzneimittel und kosmetische Zubereitungen
DE3531722C2 (de) Benzonorbornen-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende, pharmazeutische und kosmetische Mittel
DE69205725T2 (de) Iminoderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung in der Human- und Tiermedizin und in der Kosmetik.
EP0412387A2 (de) Diarylacetylene, ihre Herstellung und Verwendung
DE69004134T2 (de) Benzyl-Cyclanon-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende kosmetische und pharmazeutische Zusammensetzungen.
DE3707245C2 (de) 2,3,4,4a-Tetrahydro-4a,10,10-trimethyl - 1H-3, 9b - methandibenzofuranderivate, Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen und pharmazeutische und kosmetische Mittel, die diese Verbindungen enthalten
DE2102172C3 (de) Neue Mittel zur Behandlung und Pflege der Haut
DE3711546C2 (de) Aromatische Verbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische und kosmetische Zubereitungen
DE3445365C2 (de) 3-Benzylidenkampferderivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende kosmetische Mittel
DE69600093T2 (de) Biaromatische Amidderivate, diese enthaltende pharmazeutische und kosmetische Zusammensetzungen und ihre Verwendung
EP0449099B1 (de) Neue Retinoide, ihre Herstellung und Verwendung für Heilmittel
DE69232270T2 (de) Benzimidazol-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre anwendung in den gebieten therapeutik und kosmetik
DE3717389B4 (de) Neue naphthylaromatische Verbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung in der Human- und Veterinärmedizin und in der Kosmetik
DE3445712C2 (de)
DE2818351C2 (de) N-[2-(&amp;alpha;-Naphthoxy)-isobutyryl]-aminosäuren, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Mittel
DE68915094T2 (de) Benzofuranverbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung, diese enthaltende pharmazeutische und kosmetische Zusammenstellungen und Verwendung dieser Zusammenstellungen.
DE3605309C2 (de) Ungesättigte cycloaliphatische Derivate und diese enthaltende pharmazeutische und kosmetische Zusammensetzungen
DE3529032C2 (de) In 1-Stellung substituierte 4-Methoxy-2,3,6-trimethylbenzolderivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische und kosmetische Mittel

Legal Events

Date Code Title Description
8110 Request for examination paragraph 44
D2 Grant after examination
8364 No opposition during term of opposition