DE2430039A1

DE2430039A1 - Azolantimykotika als kosmetische mittel

Info

Publication number: DE2430039A1
Application number: DE2430039A
Authority: DE
Inventors: Karl-Heinz Dr Buechel; Manfred Dr Plempel
Original assignee: Bayer AG
Current assignee: Bayer AG
Priority date: 1974-06-22
Filing date: 1974-06-22
Publication date: 1976-01-08
Also published as: IL47531A; BR7503886A; FR2275194B1; AU499071B2; GB1502144A; NO752015L; DD121712A5; FI751849A; IT1045040B; FR2275194A1; DE2430039C2; IL47531A0; ZA753978B; NL7507333A; LU72768A1; BE830467A; TR18548A; HK70478A; IE41170L; SE7507017L

Description

Bayer Aktiengesellschaft 2 a 30 039

Zentralbereich Patente. Marken und Lizenzen

509 Leverkusen. Bayerwerk

ii(Pha)

Azolantimykotika als kosmetische Mittel

Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung von weitgehend bekannten Azolantimykotika als kosmetische Mittel, insbesondere als Zusatz zu Haarpflegemitteln.

Die Verwendung von Azolderivaten als Arzneimittel ist bereits

bekannt (vergleiche u.a.

Belgische Patentschrift 720 801, Belgische Patentschrift 741 310, US - Patent 3 737 548, Deutsche Offenlegungsschrift 1 911 646, Belgische Patentschrift 750 724, Deutsche Offenlegungsschrift 2 016 839, Deutsche Offenlegungsschrift 2 044 621, Deutsche Offenlegungsschrift 2 053 080, Belgische Patentschrift 778 973, Belgische Patentschrift 804 092,

Arzneimittelforschung 2, Jahrgang 21/1971, Seite 256-257).

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609882/0850

Weiterhin sind bereits verschiedene Mittel "bekannt, die kosmetisch störende, sowie krankhafte Veränderungen der Kopfhaut und Haare bekämpfen sollen.

So werden Pyridonderivate, wie 1-Hydroxi-2-pyridone, als Antischuppenmittel eingesetzt (vergleiche Deutsche Offenlegungsechrift 2 234 009) oder Salicylsäurederivate, wie Salicylsäure-2-äthyl-hexandiol-(1,3)-ester zur Bekämpfung von Schuppen und Seborrhoe empfohlen (vergleiche Amerikanisches Patent 2 323 867).

Eine juckreizstillende Wirkung bei seborrhoischen Zuständen ist für Crotonyl-N-äthyl-o-toluidin beschrieben [vergleiche O.Saipt, Wiener med. Wschr. 102, 413 (1952)].

•Jber die Bekämpfung von Mikrosporie mit Triphenyl-dodecylphosphoniumbromid berichtete Έ¹. Asbeck [vergleiche Z. Haut- und Geschlechtskrankheiten 1_4, 117 (1956)].

Außerdem ist bekannt, daß kolloidaler Schwefel bei Seborrhoen, Schuppen, Akne und Infektionen wirksam ist [vergleiche A. J. Vlojwod, J. gen. Microbiol. _10>_f 509 (1954) ] .

In den Präparaten mit kolloidem Schwefel sind zwangsläufig Polythionsäuren enthalten, die nach klinischen Angaben bei Seborrhoe und Akne Wirkung zeigen [vergleiche J.R. Delaney u.a., J. Michigan St. Med. Soc. 50, 1236 (1951)] . Ein Nachteil der Polythionate ist jedoch ihre große Unbeständigkeit.

Außerdem ist die Wirkung aller Mittel gegen Pityrosporum ovale, ein Sproßpilz, der als eine der Hauptursachen für krankhafte Veränderungen der Haut , insbesondere der Kopfhaut, angesehen werden muß, nicht immer befriedigend bzw. nicht gegeben.

Es wurde gefunden, daß die als Azolantimykotika weitgehend bekannten Azolverbindungen starke Wirkung gegen die gesamten durch Pityrosporum ovale verursachten oder mitverursachten Hautveränderungen zeigen.

Le A 15 754 - 2 -

509882/0850

Überraschenderweise ist diese Wirkung weitaus stärker und intensiver als es nach dem Stand der Technik zu erwarten war. Die erfindungsgemäßen Wirkstoffe stellen somit eine Bereicherung der Pharmazie, insbesondere der Kosmetik dar.

Das Grundgerüst der Azoverbindungen besteht aus einem zentralen Kohlenstoffatom mit einem gegebenenfalls substituierten Azolrest (Imidazol, Triazol). Die verbleibenden Substituenten am Kohlenstoffatom können sein:

gegebenenfalls substituiertes Phenyl, wobei zwei Phenylringe miteinander verknüpft sein können (z.B. über -(GH₂)_n-, -GH=OH-, O oder S, so daß sich z.B. Fluoren-, Dibenzocycloheptan- oder (Thio)-Xanthen-Derivate ergeben),

fünf- oder sechsgliedrige, gegebenenfalls substituierte Heterocyclen mit N, O oder S als Heteroatom,

aliphatische acyclische oder alicyclische Reste

funktionelle Gruppen, wie z.B. Ester-, ither-, Alkinyl-, Alkenyl-, Keto-, Hydroxy-, Amino-G-ruppen.

Die erfindungsgemäß zu verwendenden Azolantimykotika sind zum Teil bereits bekannt (vergleiche

Belgisches Patent 720 801, US-Patent 3 737 531,

Belgisches Patent 741 310, US-Patent 3 737 548,

US-Patent 3 711 487,

Deutsche Offenlegungsschrift 1 911 646, Belgisches Patent 750 724, Deutsche Offenlegungsschrift 1 949 012, Belgisches Patent 762 463, Belgisches Patent 764 700,

Belgisches Patent 765 585, . US-Patent 3 732 242,

Belgisches Patent 770 662, Belgisches Patent 771 584, Belgisches Patent 772 402, Belgisches Patent 774 621,

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509882/0850

Belgisches Patent 776 212,

Belgisches Patent 778 973, Deutsche Offenlegungsschrift 2 140 865,

Belgisches Patent 797 100,

Belgisches Patent 800 914,

Belgisches Patent 804 092,

Belgisches Patent 805 209,

Belgisches Patent 805 210),

zum Teil sind sie Gegenstand von früheren Anmeldungen (vergleiche

Deutsche Patentanmeldung P 23 244 24 vom 15.5.1973, Deutsche Patentanmeldung P 23 333 55 vom 29.6.1973, Deutsche Patentanmeldung P 23 470 57 vom 18.9.1973, Deutsche Patentanmeldung P 23 501 21 vom 4.10.1973, Deutsche Patentanmeldung P 23 501 24 vom 5.10.1973, Deutsche Patentanmeldung P 23 585 92 vom 23.10.1973).

Noch nicht bekannte Azolderivate können nach den Methoden hergestellt werden, wie sie in den genannten Patentschriften beschrieben sind.

Als Beispiele für die erfindungsgemäßen Wirkstoffe seien genannt (vergleiche die Tabellen 1 bis 13) :

Tabelle 1

-Ή A

R' -C-R-¹ R²

R , R² R³ R⁴ Schmelzpunkt-⁰O

Phenyl Phenyl Phenyl

p-Toluol Phenyl Phenyl

o-Ohlorphenyl Phenyl Phenyl

m-Trifluormethylphenyl Phenyl Phenyl

p-Uitrophenyl Phenyl Phenyl

Le A 15 754 - 4 -

S09882/0850

H	226-227
H	128
H	140
H	156
H	160-170

co cn ο

f¹ Fortsetzung Tabelle φ

R¹	R²	R⁵	a"	Schmelzpunkt G
p-Ghlorp henyl	m-Fluorphenyl	Phenyl	H	116
4-Methylphenyl	2-Pyridyl	Phenyl	H	144-145
2-Äthoxyphenyl	2-Pyridyl	Phenyl	H	123-125
4-Chlorphenyl	2-Pyridyl	4-Fluorphenyl	H	138
Phenyl	4-Pyridyl	Phenyl	CH₃	175-178
Phenyl	4-Pyridyl	Phenyl	H	217-218 Ir_f
Phenyl	4-Pyridyl	Phenyl	H	186-200 Lactat *
4-Chlorphenyl	Phenyl	1-Imidazolyl	H	140
2-Fluorphenyl	4-Fluorphenyl	1-Imidazolyl	H	129
4-Fluorphenyl	4-Nitrophenyl	1-Imidazolyl	H	198
Phenyl	Phenyl	1-(2-Methyl)-imidazolyl	GH₃	193
4-Bromphenyl	Phenyl	1-(2-Äthyl)-imidazolyl	G₂H₅	128
4-Ghlarphenyl	4-Chlorphenyl	1-(2-Methyl)-imidazolyl	GH₃	220
2,3-Dichlorphenyl	Phenyl	Phenyl	H	128
2-Methyl-4-chlorphenyl	Phenyl	Phenyl	H	158-162
2-Chlorphenyl	Phenyl	2-Chlorphenyl	H	180
3,4-Kimethylphenyl	Phenyl	2-Pyridyl	H	96 κι»
2,6-Dimethylphenyl	Phenyl	2-Pyridyl	H	1 20 Hydrochlorid "f*T
2,3-Dimethylphenyl	Phenyl	4-Pyridyl	H	154 O CD CO

Tabelle 2

	B	R	0	Y	Schmelz-
A	1-Imidazolyl	H		-	punkt ⁰C
Phenyl	1-Imidazolyl	II	-	197-199
4-Bromphenyl	1-Imidazolyl	H	-(CH₂)₂-	181-184
4 -Oil i-orphenyl	1-Imidazolyl	H	-0-	216-218
lhenyl	1-Imidazolyl	H	—S—	160-162
Phenyl	1-Imidazolyl	H	-CH=CH-	179-181
Phenyl	1-Imidazolyl	H	-	208-211
3-Pyridyl	1-Imidazolyl	H	-(GH₂)₂-	80- 85
3-Pyridyl	1-Imidazolyl	H	-(0H₂)₂-	147-149
4-Fluorphenyl	1-Imidazolyl	H		Salicylat 137-138
4-Methylthio-				Hydrochlorid
phenyl	1-Imidazolyl	H	-	ab 90 (Zers.)
-COOCH₃	1-Imidazolyl	Cl	-	150
-COOGH, 3	1-Imidazolyl	H	-	205-210(Zera.)
-GOOG₃H₇(n)	1 -(1,2,4-Iriazolyl)	H	-	85,
-GOOCH₃	1-(1,2,4-Iriazolyl)	H	—	140-145
-GOOG₂H₅	1-(1,2,4-Triazolyl)	Cl	—	133
-GOOGH₃	1-Imidazolyl	H	-	90(Zers.)
-COOC₄H₉	1-Imidazolyl	H	-	Hydrochlorid 158 (Zers,)
-OH₃	1-Imidazolyl	H	-	139
-CH(CH₃)₂	1-Imidazolyl	Cl	-	125
-O₂H₅	1-Imidazolyl	Cl	—	Hydrochlorid 215
-CH₃	1-Imidazolyl	H	-GH=GH-	130
-CH₃	1-Imidazolyl	H	-CH₂-CH₂-	188
-CH₂-GH=GH₂	- 6 -			Hydrochlorid 168
Le A 15 754	509882/085

Tabelle 3

A	B	X	4-i¹	Schmelz punkt ⁰C
4-Pyridyl	Cyclohexyl	H	90
Phenyl	t-Butyl	4-Cl	137
4-Chlorphenyl	t-Butyl	4-Cl	chlorid
Phenyl	Allyl	H	80
Phenyl Phenyl	t-Butyl Cyclopropyl ,	2,5-(CH₃)₂ 3-CH₃	112 A-zc Hydro— ^IDO chlorid
4-Methylphenyl	1-Methylcyclohexyl	4-CH₃	151
Phenyl	t-Butyl	3-CH₃, 4-Cl	95
Phenyl	2-Thienyl	4-i¹	144-145
Phenyl	3-(5-Methyl)- isoxazolyl	3-CF₃	69
Phenyl	2-(1-Methyl)-imidazolyl H	200
Phenyl	'5-(3,4-DiChIOr)- isothiazolyl	95

Phenyl Phenyl

Phenyl

4-Fluorphenyl Le A 15 754

Cl

-O

209

142-146

198

Hydrochlorid 86

5 09882/0850

Tabelle 4

(GH₂)

R	Phenyl	X	Y	m	Schmelz punkt C
Phenyl	H	OGH₃	0	155
2-Methylphenyl	H	OCH₃	0	145 Sulfat
Phenyl	H	OCH₃	0	148
Phenyl	H	OC₁₀H₂₁	0	48
Phenyl	H	NH(CH₃)₂	0	202
Phenyl	H	N 0	0	Hydrochlorid 118
4-Chiorphenyl	H	ΓΛ	0	173
4-Methoxyphenyl	4-Gl	OCH₃	0	132
Phenyl	4-OCH₃	OCH₃	0	131
GH(CH₃)₂	H	{\f\* TT \J\jfi Xl c"	1	75
Phenyl	H	f\f\ TT	1	Chlorhydrat 194
4-Chlorphenyl	H	GH₃	0	105
3-Methylphenyl	H	Phenyl	0	136
H	Phenyl	0	120

Le A 15 754

509882/0850

Tabelle 5

Schmelzpunkt

3-NO,

5-G1

2-01

4-F

4-01

2-01

4-GN

210

205

84

125

Tabelle 6

E	A	509882	B	X	Schmelz punkt ⁰C
GH	Phenyl	Phenyl	-	173
GH	2S- (IT«-Methylimidazolyl)	Phenyl	-	134
GH	Phenyl	Phenyl	-S-	162-164
GH	Phenyl	Phenyl	-GO-	131-135
GH	Phenyl	Phenyl	-0-	141-144
GH	1,5-Dimethylpyrazol-3-yl	Phenyl	-0-	60
CH	4-Chlorphenyl	4-Ghlorphenyl	-0-	136
IT	Phenyl	Phenyl	-S-	137-139
IT	2'-(N'-Methylimidaz olyl)	Phenyl	-	135
Le A	15 754	9 -
	/08B0

Tabelle 7

Phenylazolylfettsäurederivate

CH_x OH₀-CH

I 3 / 2

COO-GH-OH₀-N

COO-CH₂-CH₂-IT(CH₃)₂ * 2 HCl

_al_

fs

COO-OH-OH₂-II (OH,)

Le A 15 754

- 10 -509882/08S0

Tabelle

44.

-A Y

R¹ τ?²

χι Ii

Schmelzpunkt

Phenyl Phenyl Phenyl Phenyl Phenyl Phenyl Phenyl Phenyl Phenyl Phenyl Phenyl Phenyl -G(GH,).

H CH₃-GH₂-CO-

H H H H

GH₃-SO₂-

GH

, -(^VsO₂NH-GO- H

CH,-NHGO-N-G0-³

H H H

-G(CH₃)₃ CH₃-GO-

Phenyl G

Phenyl CH₃-GO-

4-Gl

H H H H H H H H H

GH₃ GH,

GH₃ H

H H

-0- 144

-0- 74

-0- 128

-0- 132 ■

-0- 87

-0- 137

-0- 148

-0- 140

-0- 138

-0- 148

-0- 154

-0- 203

-0- 130

-0- 70

-S- 126

-PO₂- * ^⁰⁰⁰^

-NH- 173

Le A 15

- 11 -

6Q9882/08S0

Tabelle

,1 „-.

^= c—c—ν f

R¹ Schmelzpunkt C

Phenyl Phenyl Phenyl Phenyl

—OH₂-

Phenyl	Öl,	103-104
4-Chlorphenyl		87-87,5
3-Nitrophenyl	Öl,	44- 46
C(CH₃ )₃	n^⁵ 1.6019
Phenyl	136
Phenyl	η?? 1.5755

CH

Phenyl

Öl

1.5852

63-64

Phenyl

83-84

Le A 15 - 12 -

609882/0860

Tatfelle 10

v/3.

-A Σ

Schmelzpunkt

Thienyl	-00-
Phenyl	-OH₂
4-Ohlorphenyl	-OH₂
Thienyl	-σο-
Tabelle 11

-OGH

-ON

X²

117
Hydrochlorid 82

)₂ 161

0-OHOH₃-OH₂-N(OH₃)₂ Öl

E¹ R²

Schmelzpunkt ⁰C

H H

4-01 4-01

Le A 15 754

GH,

r~\

\_y

"Öl¹-

so,

-00OC₂H₅

- 13 _ 141-143 159-163 219-220

166-168 156-158

50S882/08S0

Fortsetzung Tabelle 11

χ¹ χ²

R R Schmelzpunkt ⁰C

SO₀

W ²

103-104

Le A 15 754 - 14 -

509882/0850

Irr

Tabelle 12

Az

fi¹ X G—Y

Az

η Χ

Schmelzpunkt ⁰C

(£} βθ
co
KJI

1-Imidazolyl

01

0 -0-

0 -Ö-

0 -S-

-CO-

-C(OH)₂-

-Ol

οι-Λ~^

01

-CO-

01

-C(CH,), H

OE

218

135 **

Hydroclilorid 124

Öl

O O GO CO

Fortsetzung Tabelle

Az

η Χ R²

■ζ Schmelzir punkt ⁰C

- 1-Imidazolyl

O -O- -GO-

-G(GH_x).

98-102

1-Imidazolyl 1-Imidazolyl 1-Imidazolyl

O -O- -G(OH)₉-

O -O- -GO-

Gl

-G(GH₃)₃ H

Hydrochlorid 155

126

106

1-Imidazolyl 1-Imidazolyl 1-Imidazolyl

O -O- -CO-

_o- -σο

_o- ~co-

Gl

σ(0Η₃)₃	O	Hydro- chlorid 208
	H	Hydro- chlorid 127
σ(0Η₃)₃	H	102-106 Q
		039

Fortsetzung Tabelle

Az

ο 3

Schmelz-Ounkt

Y-I 1-Imidazolyl 1-Imidazolyl

1-Imidazolyl

1 -Ο

Ι -Ο

-CO-

Cl Cl

Cl

•ΟΗ,

-C(CH,). H

Hydrochlorid 180-183

rlydro-

chlorid 147-150

-C(CH₃)₃ H 111-112

1-Imidazolyl 1-Imidazolyl 1-Imidazolyl 1-Imidazolyl

Ι -Ο

Ι -O-

1 —Ο—

-CO-

OH

^σΗ

-C(CH,), H

-C(CH₃)₃ H

NO,

105-107

Hydro-

chlorid 135

Hydrochlorid 143-147

122-123 CD CO CO

(D _Λ

Ui -ο

Ul

Fortsetzung Tabelle Az

η Χ R²

Schmelzpunkt °σ

1-Imidazolyl

1 -0-

-(1,2,4-Triazolyl) 0 -0-

OO

-(1,2,4-Triazolyl) O -O

-(1,2,4-Triazolyl) 0 -0-

-CO-

-CO-

-(1 ,2,4-Triazolyl) O -O- -00-

-00-

-CO-

Cl

Ol

GH,

V~\ 7

-01 H

Hydrochlorid 148-150

101-104

94-96

145

-C(CH,), H 105-106

1-(1,2,4-Triazolyl) 1-(1,2,4-Triazolyl)

-0-

)C=NOH

C(OH)₁

Γ)

Cl ßl

or *σι

TT

1S7

206-20^r

(D >

VJl

-O
VJl

-P-

Fortsetzung Tabelle 12

Az

η Χ

, Schmelzer puiikt ⁰G

1-(1,2,4-Triazolyl) 0 -0-

-GO-

Sulfat
141

GÖ
<3Ö

1-(1,2,4-Trlazolyl) O

|-(1,2,4-Triazolyl) O -O-

-GO-

-GHOH-

ο-

113-117

-(1,2,4-Triazolyl) O -0-

-GHOH-

-G(GH₇).

99-110 *

-(1,2,4-Triazolyl) O -0-

-GHOH-

—G ί ^ ^τ·? ^

133-135

-(1,2,4-Triazolyl) O -0-

-CCH_xOH-

-G(GH₇;).

101-103

1 -(1 , 2,4-T-riazolyl)

G -O-

-(1,2,4-Triasolyl) O -0

-GGIU0Ξ-

-CHDI-

Cl

Ή,;₃

142-144

Portsetzung Tabelle

Az

1-Imidazolyl Schmelz-,

0 -0-

145-147

GD OD OO SO K) "*N O OO

1-Imidazolyl

-O- -CHOH- Br-<;_

0 -0- -GHOH

0 -0- -CHOH-

0 -0-

-OHOH-

Cl-

-C(CH₃)₃ H

173-174

_O(CH₃)₃ H 145-150

136-148 ·

Hydro-

σ(ΟΗ,), Η Chlorid

^v 3^3 190-210

1-Imidazolyl

0 -0- -CHOH- Cl

-(1,2,4-Triazolyl) 1 -0-

-00-

-C(CH₃)

159-160

42 -44 ο

JFort Setzung Tabelle

Schmelzpunlct C

■Ρ* 1-(1,2,4-Triazolyl) 1 -O- -00-

-0(OH₃)₃ H 63-65

01

-(1,2,4-Iriazolyl) 1 -0- -00-

1-(1,2,4-Triazolyl) 1 -O- -00-

-(1,2,4-Triazolyl) 1 -0- -ÖH0H-

,2,4-Triazolyl) 1 -0- -OHOH-

^Ο2^ΝΛ-

-O(OH₃)₅ Ξ 73-74

C(OH₃)₃

97-98

-O(CH₃)₃ H 106-108

H 132-134

-(1,2,4-Triazolyl) 1 -0- -0H0H- Ρ

H 121-122

1-(1,2,4-Iriazolyl) 1 -0-

-C(CH-), K

150

t-¹ (O

ffortSetzung Tabelle

Az

VJl

O CD CO

-P- 1-Imidazolyl

1-Imidazolyl

• 1-Imidazolyl IV) (V)

1-Imidazolyl

η Χ

R¹

yr Schmelz-IT punkt⁰C

1 -0- -CHOH-

1 -Ο

Ι -Ο

-CHOH-

-CCH₅OH- Cl-// v>—

-0- -C(CH₂-CgH₅)OH

-C(CH₃)₃ H 162-163

-C(CH₅)₃ H 163-164

155

H 179-181

Tabelle 13

r. OO—NH—CH—CCl,

Schmelzpunkt C

:oH₃)₃

Cl

-CH-C₂H₅ GH,

110-112 114-118

152-154 170-171

156-158

Le A 15 754

- 23 -

B09882/0860

Die erfindungsgemäßen Wirkstoffe weisen eine starke Wirkung gegen Pityrosporum ovale auf. Pityrosporum ovale ist ein Sproßpilz, der nur in den obersten Hautschichten des Menschen parasitiert, besonders bei überfetteter Haut. Er gilt als Ursache für folgende Hautveränderungen, die nicht als Hautkrankheiten betrachtet werden:

1) Pityriasis simplex

2) Pityriasis oleosa

3) Pityriasis circinata

und der als Hautkrankheiten geltenden

seborrhoischen Dermatitis sowie der Acne vulgaris (als Begleitkeim).

Die gesamten durch Pityrosporum ovale verursachten oder mitverursachten Hautveränderungen werden unter dem Oberbegriff 'Seborrhoe' zusammengefaßt.

Bei der Seborrhoe findet man außerdem an Begleitkeimen:

Staph. albus und
Corynebakterien sowie Malassezia furfur.

Letztere sind auch als Erreger des Erythrasma und der Pityriasis versicolor bekannt.

Seborrhoe ist weitverbreitet und häufig Mitursache für Haarausfall und Schuppenbildung, besonders auf der Kopfhaut.

Seborrhoische Ekzeme sind auch im Gesichtsbereich sehr häufig, daher lästig und störend. Sie sind kein medizinisches, sondern ein kosmetisches Problem.

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509882/0850

Pityrosporum ovale wurde in Kultur genommen und die MHK Bestimmungen mit einer Vielzahl von Azolderivaten angesetzt. Das Wachstum von Pityrosporum ovale ist wesentlich langsamer als z.B. von Candida - Arten oder Torulopsis - 3 bis 5 Tage. Es benötigt als Spezialnährboden Abbe's Medium.

Arbeitsgang:

1.) Herstellung der Verdünnungsreihe vom jeweiligen Präparat: 6,4 mg Präparat werden in 1 ml Dimethylformamid p.a. (pro analysi) gelöst und mit 9 ml Aqua dest. = H₂O versetzt. 1 ml enthält jetzt 640 meg Präparat. Entnimmt man 2 ml und gibt sie zu 2 ml H₂O, bekommt man eine Konzentration von 320 mcg/ml. Verfährt man immer so weiter, erhält man folgende Verdünnungsreihe von mcg/ml:

640 - 320 - 160 - 80 - 40 - 20 - 10 - 5 - 2,5 - 1,25 0,625 - 0,313 - 0,156 - 0,078 - 0,039 - 0,02 - 0,01-

2.) Beschickung der Reagenzgläser:

Je 0,5 ml der jeweiligen Verdünnung werden in Reagenzgläser eingefüllt.

3.) Beschickung mit Nährmedium:

Man benutzt Abbe's Medium.

Rezept: 15,0 g Malzextrakt (Fa. Diamalt) + 2,5 g Pepton (Fa. BBL) + 10,0 g Ochsengalle (Fa. Merck) + 20,0 g Agar-Agar (Fa. Difco) + 100,0 g Tween 40-Gemisch*) + 900,0 g Aqua dest.

*) Tween 40-Gemisch: 100 ml Tween 40 (Fa. Merck) + 400 ml Aqua dest. + 25 g Glycerin, reinst (Fa. Merck), mischen, dann auf 1000 ml Aqua dest. auffüllen.

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Je 200 ml Abbe's Medium werden in Nährbodenflaschen gefüllt. Zum Verbrauch wird die vorher errechnete Menge an Abbe's Medium im Dampftopf verflüssigt, handwarm abgekühlt und jedem Röhrchen 4,5 ml zugesetzt. Eine zweite Person nimmt das jeweilige Röhrchen in Empfang und rollt es zwischen den Händen wie einen Küchenquirl. Auf diese Weise erzielt man eine gute Durchmischung der Präparatverdünnung und dem Nährmedium. Sofort wird jedes Röhrchen in Schräglage gebracht in der gleichen Art, wie man sonst Schrägagar herstellt.

Die Endkonzentrationen des jeweiligen Präparates mcg/ml Testmedium betragen dann:

64-32-16-8-4-2-1- 0,5 - 0,25 - 0,125 - 0,062 0,031 - 0,016 - 0,008 - 0,004 - 0,002 - 0,001.

Als Kultur-Kontrolle und Nährmedium- Kontrolle dienen je 1 Röhrchen, bei denen statt Präparat je 0,5 ml H₂O eingefüllt werden.

4.) Beimpfung mit Pityrosporum ovale:

Wir benutzten eine Kultur, die 3 Wochen in Benham's E'luid-Medium bei 28⁰C gewachsen war.

Rezept für Benham's Fluid-Medium:

1,0 g KH₂PO₄

0,5 g MgSO₄. 7H₂O
1,25 g Asparagin
500 ml Aqua dest.
500 ml 4 % Tween 80 in H₂O mit NaOH auf pH 6,4 einstellen.

Nachdem in allen Röhrchen das Nährmedium gut erstarrt ist, läßt man über jede Schrägfläche 0,1 ml Kultur laufen, ausgenommen das Röhrchen der Nährmedium-Kontrolle. Dieses wird mit 0,1 ml phys. NaCl-Lösung versetzt.

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5.) Bebrütung und Ablesung:

Die Bebrütung erfolgt bei 28°C. Nach 3 Tagen zeigt sich auf dem Kulturkontroll-Röhrchen ein Keimwachstum, das nach 5 Tagen optimal ist.

Die MHK = minimale Hemmkonzentration und die P-Hg = Partialhemmung (Wachstumsverlangsamung im Vergleich zur Kontrolle um ca. 90 %_t d.h. es sind nur ca. 10 % der Keime gewachsen), werden im Vergleich zur Kontrolle abgelesen.

Selbstverständlich müssen alle Arbeiten - wie in der Mikrobiologie üblich - unter sterilen Bedingungen durchgeführt werden, d.h. z.B. sterile Röhrchen, Pipetten, Nährmedien usw.

In der folgenden Tabelle 14 sind die Werte - MHK = minimale Hemmkonzentrationen und P-Hg = Partialhemmungen von einer repräsentativen Auswahl der beanspruchten Azolantimykotika zusammengestellt.

Nach diesen vorliegenden Ergebnissen können die erfindungsgemäßen Wirkstoffe mit guten Begründungen als Zusatz zu Kosmetika und Haarwässern verwendet werden, zumal die Azol-Gruppe ja auch gegen Staph. albus und Corynebakterien im Bereich von 2 γ/mcg wirksam ist.

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2430033

Tabelle 14:

MHK- und P-Hg-Werte von Pityrosporum ovale gegenüber verschiedenen Azol-Derivaten

Verbindung
(Beispiel Nr.)

Ablesung nach 3 Tagen

MHK mcg/ml

P-Hg* mcg/ml

Ablesung nach 5 Tagen

MHK mcg/ml

g mcg/ml

(1)

(2) Cl-/' >0-CH-C0»C(CH₃ )

₃ )₃

(3) Br-^Vo-CH-CO-C ( CH₃ ),

χ HCl

(5) CI-(^Vo-CH-CO-C(CH₃ )₃

Cl JL² χ HCl

(6) Cl-<^>-0-CH-C0-C(CH₃)₃

Cl

(7)

9H OH <1

<1

Le A 15

- 28 -

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Fortsetzung Tabelle 14

Verbindung (Beispiel Nr.)

Ablesung nach 3 Tagen

MHK
meg/ml

P-Hg*
meg/ml

Ablesung nach 5 Tagen

MHK mcg/ml

P-Hg mcg/ml

(8)

6 I!—M

^HC1

(9)

(10)

COOCH₃
f-ιολ // \\J/ Vs_n ou pn nfnxi ^

(13 J

16

<1

16

<1

Le A 15

- 29 -

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2430033

Fortsetzung Tabelle

Verbindung (Beispiel Nr.)

Ablesung nach 3 Tagen

MHK mcg/ml

g
mcg/ml

Ablesung nach 5 Tagen

MHK mcg/ml

P-Hg mcg/ml

C₂H₅

(14)

(15) CO-CH₃

(16)

^:N

(17) // WnW/ Cl

(18)

CH₃

Le A 15 754 32

32

> 64

- 30 -

64

16

> 64

32

>64

32

> 64

16

32

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2430033

Fortsetzung Tabelle 14

ν».

MHK- lind P-Hg-Werte von Pityrosporum ovale gegenüber verschiedenen Azol-Derivaten

Verbindung
(Beispiel Nr.)

Ablesung nach 3 Tagen

MHK
mcg/ml

P-Hg*
mcg/ml

Ablesung nach 5 Tagen

MHK mcg/ml

P-Hg mcg/ml

Cl

(19) Cl-// ^V-O-C-CH-C(CH₃)

(20)

(21)

(22)

Br

¹N

Br

> 64

64

> 64

64

Die Partialhemmung wurde konstatiert, wenn das Wachstum der Kulturen im Vergleich zur Kontrolle um wenigstens 90 % reduziert war.

Le A 15 754

- 31 -

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Die erfindungsgemäßen Wirkstoffe können in den unterschiedlichsten kosmetischen Zubereitungen verwendet werden. Als Beispiele seien folgende Haarpflege- und Frisiermittel erwähnt: Haarwaschseifen, Haarcremes, Haarwasser, Haarkuren, Haaröle, Haarpomaden, Haarbrillantinen, insbesondere Haarspülmittel und Shampoos. Als Hautpflegemittel seien genannt: Seifen, flüssige Cremes und Hautgelees, Hautöle, Hautfunktionsöle, Gesichtswässer sowie Adstringentien und Desodorantien.

Bei der Wirkstoffzubereitung als Shampoos können diese klarflüssig, opak-flüssig, gelartig, cremeförmig oder pulverförmig vorliegen.

Für jegliche Wechselwirkung der Shampoos mit Haar und (Kopf-) Haut ist entscheidend, ob die den Shampoos zugrunde liegenden synthetischen waschaktiven Verbindungen (Detergentien) anion- oder kationaktive oder nichtionogene Tenside sind, oder ob es sich um Kombinationen dieser Stoffe handelt.

Als Beispiele für derartige anionische waschaktive Substanzen seien genannt: C₁Q-C20"-Alkyl- und Alkyl en-carboxylate, Alkyläthercarboxylate, Fettalkoholsulfate, Fettalkoholäthersulate, Alkylolamidsulfate und -sulfonate, Fettsäurealkylolamidpolyglykoläthersulfate,.Alkansulfonate und Hydroxyalkansulfonate, Olefinsulfonate, Acylester von Isäthionaten, a-SuIfofettsäureester, Alkylbenzolsulfonate, Alkylphenolglykoläthersulfonate, Sulfosuccinate, Sulfobernsteinsäurehalbester und -diester, Fettalkoholätherphosphate, Eiweiß-Fettsäure-Kondensationsprodukte, Alkylmonoglyceridsulfate und -sulfonate, Alkylglyceridäthersulfonate, Fettsäure-methylauride, Fettsäure-sarkosinate, Sulforicioleate. Diese Verbindungen und deren Mischungen werden in Form ihrer wasserlöslichen oder in Wasser dispergierbaren Salze benutzt, beispielsweise der Natrium-, Kalium-, Magnesium-, Ammonium-, Mono-, Di- und Triäthanolammonium-, sowie analogen Alkylolammonium-Salze.

Geeignete kationische Tenside sind beispielsweise quartäre Ammonium-Salze wie Di-(C₁Q-C₂A-Alkyl)-dimethyl-ammonium-chlorid

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oder -bromid, vorzugsweise Di-(C^₂-C₁₈-Alkyl )-dimethyl-ammonium-chlorid oder -bromid; C₁Q-C₂^-Alkyl-dimethyl-äthylammonium-chlorid oder -bromid; C₁₀-C₂^-Alkyl-trimethylammonium-chlorid oder -bromid, vorzugsweise Cetyl-trimethylammonium-chlorid oder -bromid und C_2Q-C₂₂-Alkyl-trimethylammonium-chlorid oder -bromid; C₁Q-C₂^-Alkyl-dimethyl-benzylammonium-chlorid oder -bromid, vorzugsweise C.₂~C>.q-Alkyl-dimethyl-benzyl-ammonium-chlorid; N-(C^Q-C^Q-Alkyl)-pyridiniumchlorid oder -bromid, vorzugsweise N-(C₁₂-C^^-Alkyl)-pyridinium-chlorid oder -bromid; N-(C₁₀-C₁₈-Alkyl)-isochinoliniumchlorid, -bromid oder -monoalkylsulfat; N-(C₁₂-C_1Q-Alkyloylcolaminoformy!methyl)-pyridinium-chlorid; N-(C₁0"^_{1 8}~Alkyl)-N-methyl-morpholinium-chlorid, -bromid oder -monoalkylsulfat; N-(C₁2-C₁Q-Alkyl)-N-äthyl-morpholinium-chlorid, -bromid oder -monoalkylsulfat; C₁5-C₁g-Alkyl-pentaoxäthyl-ammonium-chlorid; Diisobutyl-phenoxyäthyoxyäthyldimethylbenzylammonium-chlorid; Salze des N,N-Diäthylaminoäthylstearylamids und -oleylamids mit Salzsäure, Essigsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Phosphorsäure ; N-Acylamidoäthyl-N,N-diäthyl-N-methyl-ammoniumchlorid, -bromid oder -monoalkylsulfat und N-Acylamidoäthyl-Ν,Ν-diäthyl-N-benzyl-ammonium-chlorid, -bromid oder -monoalkylsulf at, wobei Acyl vorzugsweise für Stearyl oder Oleyl steht.

Nichtionige Detergentien können nur mit Zusatzstoffen verwendet werden, da sie eine geringe Schaumwirkung aufweisen. Zu ihnen gehören lyophile höhermolekulare Ester von aliphatischen mehrwertigen Alkoholen mit aliphatischen Polycarbonsäuren sowie Polyglykolester von Fettsäuren. Im einzelnen seien beispielsweise genannt:

Fettalkoholäthoxylate (Alkylpolyäthylenglykole); Alkylphenolpolyäthylenglykole; Alkylmercaptanpolyäthylenglykole; Fettaminäthoxylate (Alkylaminpolyäthylenglykole); Fettsäureäthoxylate (Acylpoyläthylenglykole); Polypropylenglykoläthoxylate (Pluronic ); Fettsäurealkylolamide (Fettsäureamidpolyäthylenglykole); Saccaroseester; Sorbitester und der Polyglykoläther.

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Beispiele für den Shampoos zusetzt»are Amphotenside sind: N~(^C12~^C1 «"^-^νΐ)-ß-aminopropionate und N-(C^2-C₁₈-Alkyl)-ß-iminodipropionate als Alkali- und Mono-, Di- und Trialkylolammonium-Salze;, N-Acylamidoalkyl-NjN-dimethyl-acetbetain, vorzugsweise N-(Cg-C₁₈-Acyl)amidopropyl-N.N-dimethyl-acetobetain; C^-C-is-Alkyl-dimethyl-sulfopropyl-betain; Amphotenside auf Basis Imidazolin (Handelsname: Miranol®, Steinapon®, vorzugsweise das Natrium-Salz des l-(ß-Carboxy-methyloxäthyl)-1-(carboxymethyl)-2-lauryl-imidazoliniums; Aminoxide z.B. C^p-C^ o-Alkyldimethylaminoxid, Fettsäureamidoalkyl-dimethylaminoxid.

Die erfindungsgemäßen Zubereitungen können außerdem weitere in der Kosmetik gebräuchliche Zusätze enthalten, z.B. Riechstoffe, Farbstoffe, auch solche, die gleichzeitig die Haare färben oder tönen, Lösungsmittel Trübungsmittel oder Perlglanzmittel, beispielsweise Ester von Fettsäuren mit Polyolen, Magnesium- und Zink-Salze von Fettsäuren, Dispersionen auf Basis Mischpolymerer, Verdickungsmittel wie Natrium-, Kalium-, Ammoniumchlorid, Natrium-sulfat, Fettsäurealkylolamide, Cellulosederivate, natürliche Gummen, ferner Pflanzenextrakte, Eiweißderivate wie Gelatine, Collagenhydrolysate, Polyeptide auf natürlicher und synthetischer Basis, Eigelb, Lecithin, Lanolin und Lanolinderivate, Fette, Öle, Fettalkohole, Silicone, desodorierende Mittel, antimikrobiell wirksame Substanzen, antiseborrhoeisch wirksame Substanzen, Stoffe mit keratolytischer und keratoplastischer Wirkung, wie beispielsweise Schwefel, Salicylsäure, Enzyme.

Die oben erwähnten kationaktiven Tenside können auch in anderen Zubereitungen enthalten sein, wie z.B. in Haarspülmittein, Haarkuren und Haarregenerierungsmitteln sowie in wasserfreien öligen Zubereitungen, wie Haaröl, Haarpomade und Haarbrillantine. Die Zubereitungen der antimykotisch wirksamen Azolderivate können auch in Form von wäßrigen und wäßrig-alkoholischen Haarwässern, Wasserwellotionen (Haarfestiger), auch solcher in Gelform, und in Aerosolform als Haarspray, sowie in Form von Haarpflege- und Frisiercremes und -gels dargeboten werden.

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/να

Als Alkohole werden vorzugsweise Äthanol und Isopropanol eingesetzt.

Die Herstellung dieser wie auch aller vorher bereits erwähnten Zubereitungen erfolgt in an sich bekannter Weise durch Zusammengehen der einzelnen Komponenten unter Zugabe der erfindungsgemäßen Wirkstoffe und einer der jeweiligen Zubereitungsart angepaßten Weiterverarbeitung.

Die die erfindungsgemäßen Wirkstoffe enthaltenen verschiedenen kosmetischen Zubereitungen können in üblicher Weise angewendet werden, vorzugsweise durch Einreiben und Einmassieren in die Kopfhaut.

Die erfindungsgemäßen Wirkstoffe, insbesondere die Verbindungen (1) bis (8) in Tabelle 14 können vorzugsweise in Konzentrationen zwischen 0,1 bis 1 % in den verschiedenen Zubereitungen enthalten sein. Innerhalb dieses Bereiches richten sich die Konzentrationen der speziellen Zubereitungen nach ihrem Anwendungszweck. Bestimmte Zubereitungen, wie z.B. Konzentrate, die vor der Anwendung zu verdünnen sind, können auch höhere Konzentrationen aufweisen.
Beispielsweise seien die folgenden Zubereitungen genannt:

Beispiel A; Shampoo (flüssig)

Natriumlauryläthersulfat 50,0 % Kokosfettsäurediäthanolamid 5,0 % Wasser 44,0 %

Azolantimykotika 1,0%

Konservierungsmittel,
Farbstoff, Parfüm q.s.

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Beispiel B; Shampoo (flüssig)

Monoäthanolammoniumlaurylsulfat 50,0

Öls äur e diäthanolami d 3,5 Wasser 45,5

Azolantimykotika 1,0

Konservierungsmittel,
Farbstoff, Parfüm q.s.

Beispiel C; Shampoo (Creme)

Natriumsalz des Kondensationsproduktes aus gesättigten Fettsäuren mittlerer Kettenlänge und Methyltaurin (ca. 30%ig

aus Aktivsubstanz) 70,0 %

Natriumsalz des Kondensationsproduktes aus höhermolekularen gesättigten Fettsäuren und Methylaurin (ca. 30%ig an Aktivsubstanz) 15,0 96

Fettsäurepoylglykolester (als Trübungsmittel) 3,0 %

Natriumsalz des Kondensationsproduktes aus gesättigten Fettsäuren mittlerer Kettenlänge und Sarkosin (ca. 65%ig an Aktivsubstanz) 3,0 %

Wasser 8,0 %

Azolantimykotika 1,0 %

Konservierungsmittel, Farbstoff, Parfüm q.s.

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Beispiel D; Shampoo (in Aerosolform)

Natriumlauryläthersulfat (27-28%ig an Aktivsubstanz)

Natriumlaurylsulfat (> 90%ig an Aktivsubstanz)

Kokosfettsäurediäthanolamid

Azolantimykotika Wasser

Konservierungsmittel, Farbstoff, Parfüm

55,0

Abfüllung: 92% Shampoo obiger Zusammensetzung

8% Treibmittelgemisch: Dichlordifluormehtan / 1.1.2.2-Tetrafluordichloräthan (40:60)

Beispiel E: Shampoo (Pulver)

Natrium-öleylmethyltaurid (ca. 64%ig an Aktivsubstanz) 32,0 %

Natrium-tripolyphosphat oder Natriumhexametaphosphat 3,0 %

Natriumsulfat, getrocknet 64,0 %

Azolantimykotika 1,0 %

Antibackmittel, z.B. Calciumstearat oder hoch disperse amorphe Kieselsäure oder

Produkte auf Basis Ca0/P₂0₅/Si0₂,

Parfümöl, Farbstoff q.s.

Beispiel F: Haarwasser

Isopropanol Vitamin H Diisopropyladipat Parfümöl H + R Wasser Inosit Azolantimykotika'

50,0 96 0,2 % 1,0 % 1,0 %

47,0 % 0,3 % 0,5 %

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• 3?.

Beispiel G: Haarfestiger

Mischpolymerisat aus 50 Teilen Vinylacetat

und 50 Teilen N-Vinylpyrrolidon (ca. 50%ig

an Aktivsubstanz in isopropanolischer

Lösung) 6,0 %

Isopropanol 45,0 %

Azolantimykotika 0,5 %

Pentaoxäthylstearylammonium-chlorid 2,0 % (ca. 20%ig an Aktivsubstanz)

Parfümöl q.s.

Wasser ad 100,0

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Chemische Herstellungsbeispiele Beispiel (1)

Ansatz: 15,25 g (0,05 Mol) [1-Brom]-[1-(4'-chlor)-phenoxy]-

3-dimethyl-t>utan-on( 2) 12 g (0,18 Mol) Imidazol

Die beiden Komponenten werden, nach Auflösen in 120 ml Acetonitril, 18 Stunden am Rückfluß zum Sieden erhitzt. Nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels im Vakuum wird der Rückstand mit 150 ml Wasser versetzt, und die wäßrige Phase wird danach noch dreimal mit je 30 ml Wasser behandelt, getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert. Nach dem Umkristallisieren des Rückstandes aus ungefähr 400 ml Ligroin erhält man 10,5 g (72 % der Theorie) [1-Imidazolyl]-f1-(4'-chlor)-phenoxy]-3-dimethyl-butan-on(2) vom Schmelzpunkt 135⁰C.

Das als Ausgangsmaterial verwendete 1-Brom-[1-4'-chlor)-phenoxy]-3-dimethyl-butan-on(2) wird aus 4-Chlorphenol und Brompinakolon und anschließender Bromierung mit Brom bei 140⁰C erhalten (Schmelzpunkt 80⁰C).

Die Beispiele (2) und (3) werden entsprechend hergestellt.

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S09882/08S0

Beispiel (4)

0-CH-CO-C(CH₃)3

χ HCl

605 g (2 Mol) [1-(4^f-(4"-chlorphenyl)-phenoxy]-3,3-dimethylbutan-2-on werden in 3 1 Methylenchlorid gelöst. Dazu tropft man bei 40⁰C in 2 bis 3 Stunden 170 ml (2,1 Mol) Sulfurylchlorid und läßt anschließend 15 Stunden bei dieser Temperatur rühren. Danach wird das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert und der Rückstand in 1,5 1 Methyl-äthyl-keton gelöst. Diese Lösung tropft man unter leichter Kühlung bei 20⁰C zu einer Suspension von 280 g (4 Mol) Imidazol und 280 g (2 Mol) gepulverter Pottasche in 3 1 Methyl-äthyl-keton. Nach 48-stündigem Rühren bei Raumtemperatur wird das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand wird in 3 1 Methylenchlorid aufgenommen und viermal mit je 1 1 Wasser gewaschen, anschließend über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert. Das zurückbleibende Öl wird aus 1 1 Diisopropyläther umkristallisiert.

Dieses Rohprodukt an Base wird in ca. 1,2 1 Methylenchlorid gelöst. Man versetzt vorsichtig mit 550 ml ca. 4n ätherischer Salzsäure und destilliert anschließend das Lösungsmittel ab. Das zurückbleibende öl wird mit 1 1 Essigester versetzt und erhitzt, wobei spontane Kristallisation eintritt. Nach 1/2-stündigem Erhitzen wird heiß abgesaugt, mit wenig Essigester gewaschen und im Vakuum getrocknet. Nach zweimaligem Umkristallisieren aus Aceton erhält man 210 g (26 % der Theorie) f -1 - Imidazolyl- (i)]-f1-(4' - (4"-chlorphenyl) -phenoxy] -3,3-dimethyl-butan-2-on-hydrochlorid vom Schmelzpunkt 148-150⁰C.

Ausgangsprodukt

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280 g (2 Mol) gepulverte Pottasche werden in 2 1 Methyläthyl-keton suspendiert. Dazu gibt man 409 g(2 Mol) 4'-Chlor-hydroxybiphenyl und erhitzt zum Sieden. Danach tropft man während 1 Stunde 260 g (2 Mol) a-Chlorpinakolon zu und erhitzt 15 Stunden lang unter Rückfluß. Nach dem Erkalten wird der feste Rückstand abgenutscht, gewaschen und aus Ligroin umkristallisiert. Man erhält 513 g (79 % der Theorie) [1-(4^l-(4"-chlorphenyl)-phenoxy]-3,3-dimethyl-butan-2-on vom Schmelzpunkt 90⁰C.

Beispiel (5)

Cl-^)-O-CH-CO-C(CH₃);

CH₂ χ HCl

29,1 g (0,1 Mol) 2-(2,4-Dichlorphenoxy)-1-hydroxy-4,4-dimethylpentan-3-on werden in 200 ml Toluol aufgenommen, dazu 10,2 g (0,14 Mol) Imidazol zugetropft und die Reaktionslösung 3 Stunden am Wasserabscheider gekocht. Danach wird das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert, das erhaltene Öl wird mit 100 ml Wasser versetzt und zweimal mit je 100 ml Methylenchlorid extrahiert.

Die organische Phase wird mit zweimal 50 ml Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert.

Man erhält ein Öl, das in 50 ml Äther aufgenommen und mit 50 ml - mit trockenem Chlorwasserstoff gesättigtem - Äther versetzt wird. Das Lösungsmittel wird im Vakuum abdestilliert, das resultierende Öl mit einem Gemisch aus 500 ml Ligroin und 300 ml Essigester aufgenommen und unter Rückfluß zum Sieden erhitzt. Nach dem vorsichtigen Abgießen der entstandenen Lösung und Abkühlen derselben fallen 18,5 g (49 % der Theorie) 2-(2,5-Dichlorphenoxy)-4,4-dimethyl-1-(1-imidazolyl)-pentan-3-on-hydrochlorid als farblose Kristalle aus, die durch

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Abfiltrieren gewonnen werden. Schmelzpunkt: 118⁰C.

Ausgangs stoff

0- CH- CO- C ( CH₃)

OH

26,1 g (0,1 Mol) 1-(2,4-Dichlorphenoxy)-3,3-dimethyl-butan-2-on werden in 200 ml Äthanol gelöst, dazu 20 g (0,24 Mol) 40%ige Formaldehydlösung und danach etwa 5 ml 10%ige Natronlauge bis zum p_H 9 zugegeben. Die Reaktionsmischung wird 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt und das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert. Der entstandene Niederschlag wird abfiltriert und mit Petroläther gut nachgewaschen. Das Filtrat wird im Vakuum eingeengt. Zurück bleibt ein Öl: rohes 2-(2,4-Dichlorphenoxy)-1-hydroxy-4,4-dimethyl-pentan-3-on.

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Claims

Patentansprüche ι

1) Kosmetisches Mittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an mindestens einem Azolantimykoticum.

2) Verfahren zur Herstellung eines kosmetischen Mittels, dadurch gekennzeichnet, daß man mindestens ein Azolantimykoticum mit inerten, nichttoxischen, pharmazeutisch geeigneten Trägerstoffen vermischt.

3) Verfahren zur Behandlung von Hautveränderungen, dadurch gekennzeichnet, daß man Azolantimykotica Menschen oder Tieren appliziert, die an solchen Hautveränderungen erkrankt sind.

LeA 15 754 - 43 -

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