NO752015L

NO752015L -

Info

Publication number: NO752015L
Application number: NO752015A
Authority: NO
Inventors: K H Buechel; M Plempel
Original assignee: Bayer Ag
Priority date: 1974-06-22
Filing date: 1975-06-06
Publication date: 1975-12-23
Also published as: BE830467A; IE41170L; DK280975A; DE2430039A1; ZA753978B; DE2430039C2; TR18548A; US4472421A; LU72768A1; JPS5112940A; AU499071B2; IL47531A0; FR2275194B1; JPS6220167B2; CA1050430A; IL47531A; IE41170B1; AU8231575A; NL7507333A; IT1045040B

Description

Azolantimykotika som kosmetisk middel.

Oppfinnelsen vedrører anvendelsen av kjente azolantimykotika som kosmetisk middel, spesielt som tilsetning til hårpleiemidler.

Anvendelsen av azolderivater som legemidler er allerede kjent (sammenlikn bl.a. belgisk patent 720 801,

belgisk patent 7 kl 310,

US-patent 3 737 548,

DOS 1 911 646,

belgisk patent 750 724,

DOS 2016 839, DOS 2 044 621, DOS 2 05.3 080,

belgisk patent 778 973,

belgisk patent 804 092,

arzneimittelforschung 2, årgang 21/1971»side 256-257).

Videre er det allerede kjent forskjellige msttoLiteer

som skal bekjempe kosmetisk forstyrrende samt syke forandringer av hodehuden og hår.

Således anvendes pyridonderivater som l-hydroksy-2-pyridoner som antiflassmidler (sammenlikn DOS 2 234 009) eller salicylsyrederivater som salieylsyre-2retyl-heksandiol-(l,3)-estere til bekjempelse av flass og seborre (sammenlikn US-

patent 2 523 867). i;;;;.

Den kløestillende virkning ved seborreiske tilstan-der er omtalt for krotonyl-N-etyl-o-toluidin (sammenlikn O.Saipt, Wiener med. Wschr. 102, 413 (1952)).

Som bekjempelse av mikrospori med trifenyl-dodecyl-^fosfoniumbromid beretter F. Asbeck (sammenlikn Z. Haut- og Ges-chlechtskrankheiten 14, 117 (1956)).

Videre er det kjent at kolloida! svovel er virksomt"ved seborre, flass, akne og infeksjoner (sammenlikn A.J. Wojwod, J. gen. Microbiol. 10, 509 (1954)).

I preparatene med kolloidalt svovel er det tvangs-messig inneholdt polytionsyrer som etter kliniske angivelser viser virkning ved seborre og akne (sammenlikn J.R. Delaney og andre, J. Michigan St. Med. Soc. 50, 1236 (l95l)). En ulempe ved polytionater er imidlertid deres store ubestandighet.

Dessuten er virkningen for alle midler overfor pityrosporum ovale enn sporesopp (Sprosspilz) som må ansees som en av hovedårsakene for syklige endringer av huden, spesielt hodehuden ikke alltid tilfredsstillende resp. ikke tilstede.

Det ble nå funnet at de som azolantimykotika meget kjente azolforbindelser viser sterk virkning overfor de samlede på grunn av pityrosporum ovale forårsakte eller medforårsakte hudforandringer.

Overraskende er denne virkning meget sterkere og mere intens enn det som var å vente i henhold til teknikkens stand. De virksomme stoffer ifølge oppfinnelsen medfører således en be-rikelse av. farmasien, spesielt kosmetikken.

Grunnstrukturen av azolforbindelsene består av et sentralt karbonatom med en eventuelt substituert azolrest (imidazol, triazol). De gjenblivende substituenter ved karbonatomet kan være: - eventuelt substituert fenyl, idet 2 fenylringer kan være forbundet med hverandre (f.eks. over -(CH„) -, -CH=CH-, 0 eller S således at det f.eks. fremkommer fluoren-, dibenzosykloheptan- eller (tio)-xanten-derivater). - 5- eller 6-leddede eventuelt substituerte hetero-sykler med N, 0 eller S som heteroatom,

- alifatiske asykliske eller alisykliske rester

- funksjonelle grupper som f.eks.'ester-, eter-, alkinyl-, alkenyl-, keto-, hydroksy- amino-grupper .

Azolantimykotika som skal anvendes ifølge Oppfinnelsen er delvis allerede kjent (sammenlikn

belgisk patent 720 801,

US-patent 3 737 531,

belgisk patent 7^1 310,

US-patent 3 737 5^8,

-US-patent 3 711 487,

DOS 1 911 646,

belgisk patent 750 724,

DOS 1 949 012,

belgisk patent 762 463,

belgisk patent 764 700,

belgisk patent 765 585,

US-patent 3 732 242,

belgisk patent $70 662, <:

belgisk patent 771 584,

belgisk patent 772 402,

belgisk patent 774 621,

belgisk patent 776 212,

belgisk patent 778 973,

DOS 2 140 865,

belgisk patent 797 100,

belgisk patent 800 914,

belgisk patent 804 092,

belgisk patent 805 209,

belgisk patent 805 210)

delvis er det gjenstand for tidligere søknader (sammenlikn tysk søknad P 23 244 24 av 15.5.1973,

tysk søknad P 23 333 55 av 29.6.1973,

tysk søknad P 23 470 57 av 18.9.1973,

tysk søknad P 23 501 21 av 4.10.1973,

tysk søknad P 23 501 24 av 5.10.1973,

tysk søknad P 23 585 92 av 23.10.1973).

Ennå ikke kjente azolderivater kan fremstilles

etter de metoder slik de er omtalt i de nevnte patenter.

Som eksempler på de virksomme stoffer ifølge oppfinnelsen skal det nevnes (sammenlikn tabellene 1 till3)s

De virksomme stoffer ifølge oppfinnelsen har en sterk virkning overfor pityrosporum ovale. Pityrosporum ovale er en sporesopp som bare parasiterer i de øverste hudsjikt hos mennesket spesielt ved overfet hud. Det gjelder som årsak for følgende hudendringer som ikke ansees som hudsykdommer:

1) pityriasis simplex

2) pityriasis oleosa

3) pityriasis circinata

og de som hudsykdommer gjeldende i

seborreisk dermatitis samt

acne vulgaris (som følgekim).

De samlede på grunn av pityrosporum ovale forår-saktekeller medforårsakte hudendringer sammenfattes under over-begrepet "seborre".

Ved seborre finner man dessuten av følgekimer:

staph. albus og

korynebakterier samt

maiasse<g>ia furfur.

Sistnevnte er også kjent som frembringer av

erythrasma og pityriasis versicolor.

Seborre vidt utbredt og ofte medårsak for hår-avfall og flassdannelse spesielt på hodehuden.

Seborreisk eksemer er ofte i ansiktsområdet, derfor ubehagelig og forstyrrende. Det er intet medisinsk, men et kosmetisk problem.

Pityrosporum ovale ble tatt i kultur og MHK-bestemmelsene startet med flertall av azolderivater. Veksten av pityrosporum ovale er vesentlig langsommere enn f.eks. av candida-typer eller torulopsis - 3 til 5 dager. Den krever som spesialnæringsmedium Abbe's medium.

Arbeidsgang:

1. ) Fremstilling av fortynningsrekker av hvert preparat:

6,4 mg preparat oppløses 1 1 ml dimetylformamid pro analysis og blandes med 9 ml Aqua dest. = H^O. 1 ml inneholder 640 meg preparat. Tar man 2 ml og setter det til 2 ml H^O, får man en konsentrasjon på 320 mcg/ml. Går man stadig frem videre får man følgende fortynningsrekke på mcg/ml: 640 - 320 - 160 - 80 - 40 - 20 - 10 - 5 - 2,5 - 1,25 - 0,625 - 0,313 - 0,156 - 0,078 - 0,039 - 0,02 - 0,01 -

2. ) Fylling av reagensglass:

Hver gang 0,5 ml av den eventuelle fortynning ifylles i

reagensglass.

3. ) Fylling med nærindsmedium:

Man benytter abbe's medium.

Recept: 15,0 g maltekstrakt (firma Diamalt)

+ 2,5 g pepton (firma BBL.<1>)

+ 10,0 g oksegaile (firma Merck)

+ 20,0 g Agar-Agar (firma Difco)

+100,0 g Tween 40-blanding<*>

+900,0 g aqua dest.

<*>Tween 40-blanding: 100 ml Tween 40 (firma Merck) + 400 ml Aqua dest. + 25 g glycerol ren (firma Merck), blanding, deretter oppfylling ad 1000 ml Aqua dest.

Her vang 200 ml abbe<1>s medium fylles i nærings-bunnflasker. Til forbruk flytendegjøres den på forhånd bereg-nede mengde av abbe's medium i damppotte, avkjøles håndvarm og. tilsettes hver gang til smårør 4,5 ml. En annen person har hver gang-det lille rør og ruller det mellom hendene som en kjøkken-røring. På denne måte oppnår man en god gjennomblanding av pre-paratfortynningen og næringsmediet. Med en gang bringes hvert rør i skråstilliiig på samme type som man ellers fremstiller skrå agar.

Utkonsentrasjonene av de eventuelle preparater mcg/ml prøvemedium utgjør da: 64-32-16-8-4-2-1- 0,5 - 0,25 - 0,125 - 0,062 - 0,031 - 0,016 - 0,008 - 0,004 - 0,002 - 0,001.

Som.kulturkontroll og næringsmediumkontroll tjener hver gang ett rør istedenfor preparat hver gang innfylles 0,5 ml H20.

4. ) Dyrkning med pityrosporum ovale:

Det benyttes en kultur som har vokst i 3 uker i Benham<1>s fluidmedium ved 28°C„

Recept for Benham's fluidmedium:

1,0 g KH2P04

0,5 g MgSO^7H2o

1,25 g' asparagin

500 ml aqua dest.

500 ml 4$ Tween 80 i HgO

med innstilling med NaOH til pH 6,4.

Etter ak næringsmediet i alle rør var godt stiv-net lar man det over hver skrå^late løpe 0,1 ml kultur unntatt røret med næringsmediumkontroll. Dette blandes med 0,1 ml fys. NaCl-opp©løsning.

5. ) Dyrkning og avlesning:

Dyrkningen foregikk ved 28°C. Etter 3 dager viser det seg på kultorkontrollrørene en kimvekst som var optimal etter 5 dager.

MHK = minimal hemmkonsentrasjon og P-Hg = partialhemming (vekstlangsomgjøring sammenliknet til kontrollen med ca. 90$, d.v.s. har bare vokst ca. 10$ av kimene) avleses i sammenlikn til kontroll.

Selvsagt må alle arbeider som vanlig i mikrobiologien gjennom-føres under sterile betingelser, d.v.s. f.eks. sterile rør, p pipetter, næringsmedium osv.

I følgende tabell 14 er det oppstillet verdiene MHK = minimal hemmkonsentrasjon og P-Hg = partialhemming av et representativt utvalg av azolantimykotika ifølge oppfinnelsen.

Etter disse foreliggende resultater kan de virksomme stoffer ifølge oppfinnelsen med god begrunnelse anvendes som tilsetning til kosmetika og hårvann, da zolgruppen jo også er virksom overfor Staph. albus og corynebakterier i området

på 2"U"/ ml.

De virksomme stoffer ifølge oppfinnelsen kan anvendes i de forskjelligste kosmetiske tilberedninger. Som eksempel skal det nevnes følgende hårpleie- og friseringsmiddel: Hårvakssåper, hårkrem, hårvann, hårkurer<f. hårolje, hårpomade, hårbrillantiner, spesielt hårskyllemidler og shampoos. Som hudpleiemidler kan nevnes: såper, flytende kremer og hudgeleer, hudoljer, hudfunksjonsoljer, ansiktsvann samt adstringenter og deodoranter.

Ved virksomstofftilberedninger som shampoos kan disse foreligge i klartflytende, opakflytende, gelaktig, krem-formede eller pulverformede.

For en hver vekselvirkning er shampoo med hår-og (hode)-hud er det avgjørende om de til shampoo til grunn liggende syntetiske vaskeaktive forbindelser (detergentier) er anjon

eller katjonaktive eller ikke-jonogene tensider eller om det dreier seg om kombinasjoner av disse stoffer.

Som eksempler på slike anjoniske vaskeaktive stoffer skal nevnes. C^Q-C^Q-alkyl- og alkylen-karboksylater, alkyl-eterkarboksylater, fettalkohoisulfater, fettalkoholetersulfater, alkylolamidsulfater og -sulfonater, fettsyrealkylolamidpoly-glykoletersulfater, alkansulfonater og hydroksyalkansulfonater, olefinsulfonater, acylester av isetionater, a-sulfofettsyre-estere, alkylbenzensulfonater, alkylfenolglykoletersulfonater, sulfosuccinater, sulforavsyrehalvester og -diestere, fettalkohol-eterfosfater, eggehvitte-fettsyre-kondensasjonsprodukter, alkyl-monoglyceridsulfater og -sulfonater, alkylglyceridetersulfonater, fettsyre-metyllaurider, fettsyre-sarkosinater, sulforiciolater. Disse forbindelser og deres blandinger benyttes i formnav deres vannoppløselig eller i vann dispergerbare salter eksempelvis natrium-, kalium-, magnesium-, ammonium-, mono-, di- og trieta-nolammonium- samt analoge alkylolammonium-salter.

Egnede katjoniske tensider er eksempelvis kvartære ammonium-salter som Bi-(C^Q-C,,^-alkyl)-dimetyl-ammonium-klorid eller--bromid, fortrinnsvis Bi-^C-^-C^g-alkyl )-dimetyl-ammonium-klorid eller -bromid, C^Q-C^-alkyl-dimTejtyl-etyl-ammonium-klorid eller -bromid, C-^Q-C^^-alkyl-trimetyl-ammonium-klorid eller -bromid, fortrinnsvis cetyl-trimetyl-ammonium-klorid eller -bromid og C,jQ-C,j,j-alkyl-trimetyl-ammonium-klorid eller bromid-, S-^Q-Cg^-alkyl-dimetyl-benzyl-ammonium-klorid eller -bromid, fortrinnsvis C^-C^g-alkyl-dimetyl-benzyl-ammonium-klorid, N-(C^q-C^g-alkyl) -pyridinium-klorid eller -bromid, fortrinnsvis ^-(C-j^-C^g-alkyl)-pyridinium-klorid eller -bromid, N-(C^Q-C^g-alkyl)-isokinolinium-klorid, -bromid eller -monoa lkylsulfat, N-(Clp-C^-Alkyloyl-colaminof ormylme tyl)-pyridinium-klorid, ^-( C^-G-^g-alkyl)-N-metyl-morf olinium-klor4.d, -bromid eller -monoalkyl-sulfat, N- (C-^-C^g-alkylJ-N-etyl-morfolinium-klorid, -bromid eller -monoalkylsulfat, C-^^-C^g-alkyl-pentaoxetyl-ammonium-klorid, diisobutyl-fenoksyetoksyetyldimetylbenzylammonium-klorid, salter av N,N-dietylaminoetylstearylamid og -oleylamid med saltsyre, eddiksyre, melkesyre, sitronsyre, fosforsyre, N-acyl-amidoetyl-N,N-dietyl-N-metyl-ammonium-klorid, -bromid eller -monoalkylsulfat og N-acylamidoetyl-N,N-dietyl-N-benzyl-ammonium-klorid, -bromid eller -monoalkyl-sulfat idet acyl fortrinns-

vis betyr stearyl eller oleyl.

Ikke-jonogene detergenter kan bare anvendes med tilsetningsstoff da de har en liten skumvirkning. Til disse hører lyofile høyeremolekylære estere av alifatiske flerverdi-alkoholer med alifatiske polykarbonsyrer samt polyglykolester av fettsyrer. I detalj skal nevnes: f ettalkoholetoksylater. (alkylpolyetylenglykoler ) , alkylfenolpolyetylenglykoler, alkylmerkaptgnpolyetylenglykoler, fettaminetoksylater (alkylaminopolyetylenglykoler), fettsyre-etoksylater (acylpolyetylenglykoler), polypropylenglykol-etoksylater ("Pluronic"), fettsyrealkylolamider (fettsyre-amidpolyetyJenglykoler) , saccaroseestere, sorbitestere og poly-glykoletere.

Eksempler for til shampoos tilsettbare amfoten-sider er: N- (C-^-C^g-alkylJ-P-aminoprépionater og N- (C-j^-^iS"" alkyl)-|3-iminodipropionat er som alkali- og mono-, di- og tri-alkylol-ammonium-salter, N-acylamidoalkyl-N,N-dimetyl-aceto-betain, SEog^Øinnsvis N-(Cg-C^g-acyl)amidopropyl-N,N-dimetyl-acetobetain, C^-C-^g-alkyl-dimetyl-sulfopropyl-betain, amfo-tensider på basis imidazolin (handelsnavn: "Miranol", "Steinapon", fortrinnsvis natriumsaltet av 1-(B-karboksy-metyloxetyl)-1-(karboksymetyl)-2-lauryl-imidazolinium, aminoksyder f.eks. C^£-C^g-alkyldimetylaminoksyd, fettsyreamidoalkyl-dimetyl-aminoksyd.

Tilberedningen ifølge oppfinnelsen kan dessuten inneholde ytterligere kosmetikk i en vanlig tilsetning f.eks. luktstoffer, farvestoffer også slike som samtidig farver håret eller toner håret, oppløsningsmidler, uklarhetsmidler eller perleglansmidler, eksempelvis estere av fettsyrer med polyoler, magnesium- og sinksalter av fettsyrer, dispersjoner på basis blandingspolymere, fortykningsmidler som natrium-, kalium-, ammoniumklorid, natrium-sulfat, fettsyrealkylolamider, cellu-losederivater, naturlig gummi, videre planteekstrakter, egge-hvittederivater som gelatin, kollagenhydrolysater, polypeptider av naturlig og syntetisk basis, eggeplomme, lecitin, lanolin og lanolinderivater, fett, oljer, fettalkoholer, silikoner, desodorerende midler, antimikrobiell virksomme stoffer, anti-seborreisk virksomme stoffer, stoffer med keratolytisk og keratoplastisk virkning, som eksempelvis svovel, salicylsyre,

enzymer.

De ovennevnte katjonaktive tensider kan også

være inneholdt i andre tilberedninger som f.eks. i hårskyllemidler, hårkurer og hårregenereringsmidler samt i vannfrie oljeaktige tilberedninger, som hårolje, hårpomade og hårbrillantiner. Tilberedningen av de antimykotiske virksomme azolderivater kan også tilbys i form av vandige eller vandige alkoho-liske hårvann, vannbølgelosjoner (leggevann), også slike i gelform og i aerosolform som hårspray samt i form av hårpleie-og frisørkrem og -geler.

Som alkoholer anvendes fortrinnsvis etanol og isopropanol.

Fremstillingen av disse som også alle tidligere allerede nevnte tilberedninger foregår på i og for seg kjent måte ved sammeflolanding av de enkelte komponenter under tilsetning av de virksomme stoffer ifølge oppfinnelsen, og til den eventuelle tiBzberedningsart tilpassede videreforarbeidelse.

De virksomme stoffer ifølge oppfinnelsen inne-holdende forskjellige kosmetiske tilberedninger kan anvendes på-vanlig måte, fortrinnsvis ved inngniing og innmassering i hodehuden.

De virksomme stoffer ifølge oppfinnelsen, spesielt forbindelsene (l) til (8) i tabell lk kan fortrinnsvis være inneholdt<1>! konsentrasjoner mellom 0,1 til 1$ i de forskjellige tilberedninger. Innen dette området blir konsentra-sjonene av de spesielle tilberedninger etter deres anvendelses-formål. Bestemte tilberedninger som f,eks. konsentrater som skal fortynnes før anvendelse kan også ha høyere konsentrasjoner.

Eksempelvis skal det nevnes følgende tilberedninger :

Eksempel A; shampoo (flytende)

Eksempel B; shampoo (flytende)

Eksempel C: (krem) shampoo Eksempel D: shampoo (i aerosolform)

Eksempel E: shampoo (pulver)

Eksempel F: hårvann Eksempel G: leggevann Eksempel H; hudolje

Sammenblanding oppvarmes ved 90°C inntil I har oppløst seg, deretter kald røring.

Eksempel I: ansiktsoppløsning

A: oppvarming til 85° inntil I har oppløst seg, deretter avkjøling ved 70°C.

B: oppvarming til 70°C, deretter innemulgeres A i B og

homogeniseres.

Eksempel K: krem

A: Oppvarming til ca. 80°C inntil I har oppløst seg, deretter avkjøling til 70°C.

B: Oppvarming til 75°C og A innemulgeres i B.

Eksempel L; krem

A: Oppvarming til ca. 80°C inntil I er oppløst, deretter

avkjøling til 70°C.

B: Oppvarming til 75°C, deretter innemulgert i A.

K. j emiske f remstillingseksempler.

Eksempel ( l)

Blanding: 15,25 g (0,05 mol) /l-brom7-/l-(4<1>-klor)-fenoksy7-3-dimetyl-butan-on(2)

12 g (0,18 mol) imidazol

De to komponenter blir etter oppløsning i 120 ml acetonitril oppvarmet 18 timer til kokning under tilbakeløp. Etter avdestillering av oppløsningsmidlet i vakuumet, blandes i residuet med 150 ml vann og den vandige fase behandles deretter ennu 3 ganger med hver gang 3° ml vann, tørkes og opp-løsningsmidlet avdestilleres i vakuum. Etter residuets om-kryst allis er ing fra omtrent 400 ml ligroin får man 10,5 g (72$ av det teoretiske) /l-imidazolyl7-/l-(4<1>-klor)-fenoksy7-3-dimetyl-butan-on(2) med sm.p. 135°C.

Det som utgangsmaterial anvendte l-brom-/l-4<1->klor)-fenoksy7-3-d:unetyl-butan-on(2) fåes av 4-klorfenol og brompinakolon og etterfølgende bromering med brom ved l40°C (sm.p. 80°C).

Eksemplene (2) og (3) fremstilles tilsvarende.

Eksempel ( 4).

605 g (2 mol) /l-(4"-klorfenyl)-fenoksy7-3,3-dimetyl-butan-2-on oppløses i 3 1 metylenklorid. Dertil drypper man ved 40°C i løpet av 2 til 3 timer 170 ml (2,1 mol)

<*>sulfurylklorid og lar det deretter omrøre i 15 timer ved denne temperatur. Deretter avdestilleres oppløsningsmidlet i vakuum og residuet oppløses i 1,5 1 metyl-etyl-keton. Denne oppløs-ning drypper man under svak avkjøling ved 20°C til en suspen-sjon av 280 g (4 .mol) imidazol og 280 g (2 mol) pulverisert pottaske 13 1 metyl-etyl-keton. Etter 48 timers omrøring ved værelsestemperatur, avdestilleres oppløsningsmidlet. Residuet opptas 13 1 metylenklorid og vaskes 4 ganger med hver gang 1 1 vann, tørkes deretter over natriumsulfat og oppløsningsmidlet

avdestilleres i vakuum. Den gjenblivende olje omkrystalliseres fra 1 1 diisopropyleter.

Dette råprodukt av baseeoppløses i ca. 1,2 1 metylenklorid. Man blander forsiktig med 550 ml ca. 4n eteri-sk saltsyre og avdestillerer deretter oppløsningsmidlet. Den gjenblivende olje blandes med 1 1 eddikester og oppvarmes idet det inntrer spontan krystallisasjon. Etter en halv times oppvarming frasuges varmt, vaskes med litt eddikester og tørkes i vakuum. Etter 2 gangers omkrystallisering fra aceton får man 210 g (26$ av det teoretiske) /l-imidazolyl-(l27-/l-(4"-klor-fenyl)-fenoksy7-3» 3-dimetyl-butan-2-on-hydroklorid med sm.p. 148-150°C.

Utgangsprodukt.

280 g (2 mol) pulverisert pottaske suspenderes i 2 1 metyl-etyl-keton. Hertil har man 409 g ( 2 mol) 4'-klor-hydroksybifenyl og oppvarmes til kokning. Deretter tildrypper man i løpet av 1 time 260 g (2 mol) a-klorpinakolon og opp-varmer i 15 timer under tilbakeløp. Etter avkjøling frasuges det faste residu, vaskes og omkrystalliseres fra ligroin. Man får 513 g (79$ av det teoretiske) /l-(4'-(4M-klorfenyl)-fenok-sy7-3»3-dimetyl-butan-2-on med sm.p. 90°C.

Eksempel ( 5)

29,1 g (0,1 mol) 2-(2,4-diklorfenoksy)-1-hydroksy-4,4-dimetyl-pentan-3-on opptas i 200 ml toluen, hertil dryppes 10,2 g (0,l4 mol) imidazol og reaksjonsblandingen kokes 3 timer under vannutskiller. Deretter avdestillerer oppløsningsmidlet i vakuum, den dannede olje blandes med 100 ml vann og ekstra-heres 2 ganger med hver gang 100 ml metylenklorid.

Den organiske fasen vaskes med 2 ganger 50 ml vann, tørkes over natriumsulfat og oppløsningsmidlet avdestilleres i vakuum.

Man får en olje, som opptas i 50 ml eter og blandes med 50 ml - med tørr klorhydrogen mettet eter. Oppløsnings-midlet avdestilleres i vakuum, den resulterende olje opptas med en blanding av 500 ml ligroin og 300 ml eddikester og oppvarmes under tilbakeløpskokning. Etter forsiktig avhelling av den blandede oppløsning og avkjøling av denne, faller det ut 18,5 g (49$ av det teoretiske) 2-(2,5-diklorfenoksy)-4,4-dimetyl-l-(l-imidazolyl)-pentan-3-on-hydroklorid som farveløse krystaller som utvinnes ved frafil tæring.

Sm.p. 118°C.

Utgangsstoff.

26,1 g (0,1 mol) 1-(2,4-diklorfenoksy)3,3-dimetyl-butan-2-on oppløses i 200 ml etanol, hertil haes 20g (0,24 mol). kO%- lg formaldehydoppløsning og derettercca.5 ml 10$-ig natronlut inntil pH Reaksjonsblandingen oppvarmes 3 timer under tilbakeløp og oppløsningsmidlet avdestilleres i vakuum. Den dannede utfelling frafiltreres og vaskes godt etter med petroleter. Filtratet inndampes i vakuum. Det blir tilbake en olje: rått 2-(2,4-diklorfenoksy)-1-hydroksy-k,4-dimetyl-pentan-3-on.

Claims

1. Kosmetisk middel, karakterisert ved et innhold av minst ett azolantimykotikum.

2. Fremgangsmåte til fremstilling av et kosmetisk middel, karakterisert ved at man sammen-blander minst et azolantimykotikum med inerté. ikke toksiske farmasøytisk egnede bærestoffer.

3. Fremgangsmåte, til behandling av hudforandringer, karakterisert ved at man appliserer azolantimykotika på mennesker eller dyr som er sykelig av slike hudforandringer.